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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2021
AXIALE SPONDYLOARTHRITIS
Tofacitinib überzeugt in Phase-III-Studie bei AS Nach Versagen von oder Kontraindikation gegen NSAR bestand bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) lange nur die Wahl zwischen einer Anti-TNF-Therapie oder einem IL-17A-Inhibitor. Nachdem mit Upadacitnib nun der erste präferenzielle Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Einzug in diese Indikation gehalten hat, wiesen die zunächst auf dem ACR Convergence 2020 von Atul Deodhar, Portland (USA), als Late breaking-Abstract vorgestellten Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu dem bei Psoriasis-Arthritis bereits zugelassenen Multi-JAK-Inhibitor Tofacitinib auf eine gute Wirksamkeit auch bei AS hin. Tofacitinib hatte bereits vor einigen Jahren durchaus gute Daten in einer Phase-II-Studie bei AS geliefert, war aber zunächst in dieser Indikation nicht weiterverfolgt worden.
In der internationalen Phase-III-Studie wurden 269 erwachsene Patienten mit aktiver AS (gemäß den modifizierten New York-Kriterien) und unzureichendem Ansprechen (oder Unverträglichkeit) von ≥2 NSAR für 16 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag oder Placebo randomisiert (ca. 83 % Männer, im Mittel 41 Jahre, Krankheitsdauer ca. 13,5 Jahre, ASDAS-CRP ca. 3,8, BASDAI ca. 6,4, ungefähr 77 % waren bDMARD-naiv, ungefähr 22 % hatten auf ≤2 TNFα-Inhibitoren versagt und 1 % hatten zuvor ein bDMARD erhalten ohne inadäquates Ansprechen). Im Anschluss erhielten bis Woche 48 auch die Placebo-Patienten open-label Tofacitinib. Getestet wurden vier Wirksamkeits-Endpunkt-Cluster in hierarchischer Reihenfolge zur Kontrolle auf Fehler der 1. Art: 1) das ASAS20-Ansprechen in Woche 16 als primärer Endpunkt, das ASAS40-Ansprechen in Woche 16 als wichtigster sekundärer Endpunkt, die Veränderung von Baseline bis Woche 16 (∆) im ASDAS-CRP, hsCRP, ASQoL, SF 36v2 PCS, BASMI und FACITF-Score und 2) die Veränderung von Baseline bis Woche 16 in den ASAS-Komponenten: PtGA, Rückenschmerz, BASFI und Entzündung (Morgensteifigkeit), 3) das ASAS20-Ansprechen im zeitlichen Verlauf und 4) das ASAS40-Ansprechen im zeitlichen Verlauf.
p<0,0001 60
Tofacitinib Placebo
56,4
Patienten (%)
50
p<0,0001 40,6
40 30
29,4
20 12,5
Gute Wirksamkeit bis Woche 48 Den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreichten signifikant mehr Patienten auf Tofacitinib (56,4 vs. 29,4 %; p<0,0001). Ebenso überlegen war es im ASAS40-Ansprechen in Woche 16 (40,6 vs. 12,5 %; p<0,0001) (Abb.) sowie ∆ASDAS-CRP (-1,46 vs. -0,37), hsCRP (-1,05 vs. -0,09), ASQoL (-4,03 vs. -2,01), SF 36 PCS (6,69 vs. 3,14), BASMI (-0,63 vs. -0,11) und FACIT-F (6,54 vs. 3,12; alle p<0,001), den ASAS-Einzelkomponenten ( je p<0,0001) sowie ASAS20/40-Ansprechen im zeitlichen Verlauf (außer ASAS40 in Woche 2; sonst p≤0,0001). Das Ansprechen blieb stabil bis Woche 48, so erreichten Patienten mit durchgängiger Tofacitinib-Therapie, oder solche, die in Woche 16 darauf umgestellt wurden, zu 65,4 bzw. 60,3 % ein ASAS20- und zu 50,4 bzw. 44,9 % ein ASAS40-Ansprechen. Bis Woche 16 kam es bei 54,9 vs. 51,5 % der Patienten unter Tofacitinib bzw. Placebo zu unerwünschten Ereignissen (UE), bei 1,5 vs. 0,7 % zu schweren UE; 2,3 vs. 0,7 % brachen die Therapie vorzeitig ab. Bis Woche 48 setzten sich diese Sicherheitstrends fort. Bei drei Patienten kam es zu hepatischen Ereignissen (2,3 %), bei weiteren dreien zu einem Herpes Zoster (2,3 %), bei einem (0,8 %) zu einer schweren Infektion (Meningitis). Nach dem Wechsel von Placebo auf Tofacitinib kam es bei zwei Patienten (1,5 %) zu einem nicht schwerwiegenden Herpes Zoster. Es kam weder zu schweren kardiovaskulären Ereignissen, Thromboembolien, Malignitäten, opportunistischen Infektionen noch Todesfällen. Insgesamt zeigte Tofacitinib bei bekanntem Sicherheitsprofil bei AS-Patienten ein rasches, klinisch relevantes Ansprechen, auch wenn dieses womöglich nicht ganz an das Niveau von TNFa- oder IL-17A-Inhibitoren heranreicht. Der Weg für eine künftige Zulassung könnte, sobald auch gute röntgenologische Langzeitdaten vorliegen, dennoch gebahnt sein. m
10 0 ASAS20
ASAS40
Abb.: Phase-III-Studie zu Tofacitinib: Signifikant überlegenes ASAS20/40-Ansprechen in Woche 16 versus Placebo
Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219601
