PRIMÄRES SJÖGERN-SYNDROM

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM Erfolgreiche Gehversuche mit Baricitinib in Pilotstudie

Januskinasen (JAKs) spielen eine Schlüsselrolle bei vielen Zytokin-Signalwegen, die in die Pathogenese des primären SjögrenSyndroms (PSS) involviert sind, wie etwa der Typ I-Interferon (IFN)-Pathway oder die Interleukine (IL)-6, IL-17, IL-12 und IL-23. Aus diesem Muster leiteten chinesische Rheumatologen um XiaoMei Leng und Yan Zhao, Peking, ab, dass sich ein Therapieversuch mit dem JAK-Inhibitor Baricitinib in dieser Indikation lohnen könnte. Tatsächlich war in einer Phase-I/II-Pilotstudie eine gute Wirksamkeit des JAK-1/2-Inhibitors erkennbar.

Eingeschlossen in die kleine Pilotstudie wurden 11 PSS-Patienten mit einer mäßigen bis hohen Krankheitsaktivität. Unter einer Therapie mit Baricitinib in niedriger Dosierung (2 mg/Tag) kam es zu einer signifikanten Verbesserung des EULAR pSS Disease Activity Index (ESSDAI)Scores von zu Baseline im Mittel 10,0 auf nur noch 3,4 Punkte nach 6 Monaten. Fast alle (88,9 %) Studienteilnehmer mit verfügbaren Daten erreichten das Kriterium einer minimalen klinisch bedeutsamen Verbesserung (MCID) im ESSDAI-Score (≥3 Punkte). Ein Patient mit Hepatitis B in der Anamnese brach die Behandlung mit dem JAK-Inhibitor nach einem Monat infolge eines Virusrezidivs ab, davon abgesehen wurden aber keine anderen unerwünschten Ereignisse (UE) in der 6-monatigen Studienphase verzeichnet.

Als Konsequenz aus diesen ersten positiven Befunden ist eine prospektive, randomisierte Phase-II-Studie mit 87 Patienten mit aktivem PSS in Planung, die über 24 Wochen im Verhältnis 1:2 auf Hydroxychloroquin (HCQ; 2x 200 mg/Tag) alleine oder in Kombination mit Baricitinib 4 mg/Tag randomisiert werden sollen. Primärer Endpunkt ist der Nachweis einer MCID im ESSDAI nach 12 Wochen, wobei von einem Ansprechen von 30 % unter HCQ und 70 % mit der Kombination ausgegangen wird. Kritisch anzumerken ist hierbei das Fehlen einer echten Kontrollgruppe mit Placebo.

Ob sich die mit Baricitinib verbundenen Hoffnungen tatsächlich erfüllen werden, bleibt abzuwarten – angesichts der beschränkten Therapiemöglichkeiten bei PSS wäre ein positiver Ausgang überaus wünschenswert. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222053

Nur sehr vager Hinweis auf Effektivität von JAK-1-Inhibitor

Den Mangel an effektiven Therapien beim aktiven SS spiegelt auch die Durchführung einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit drei unterschiedlichen Wirkprinzipien wider. Konklusive Ergebnisse bot die von Jacques-Eric Gottenberg, Strasbourg (Frankreich), und Kollegen publizierte internationale Studie nicht – ein womöglich kleines Hoffnungszeichen kann höchstens in Subgruppen für den Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Filgotinib vermerkt werden.

In der multizentrischen Studie erhielten Patienten mit aktivem PSS oder auch sekundärem SS (ESSDAI-Score ≥5) entweder oral Filgotinib 200mg, den Spleen-Tyrosinkinase (SYK)-Inhibitor Lanraplenib 30mg oder den Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Tirabrutinib 40mg oder Placebo – und damit zwei Wirkprinzipien (SYK, BTK), die in der Rheumatologie eigentlich schon ad acta gelegt wurden.

Primärer Komposit-Endpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 12 die protokollspezifischen Kriterien einer Verbesserung (auf Basis des CRP-Werts und SS-assoziierter Symptome) erfüllten, sekundäre Endpunkte waren die Veränderungen ab Baseline im ESSDAI und EULAR SS Patient-Reported Index (ESSPRI).

Zu Baseline betrug bei den insgesamt 150 Patienten der ESSDAI im Mittel 10,1 Punkte und ESSPRI 6,2; 125 Teilnehmer schlossen die 24-wöchige placebokontrollierte Studienphase ab. In Woche 12 erreichten 43,3 % der Patienten unter Filgotinib den primären Endpunkt (p=0,17 vs. Placebo) gegenüber 42,3 % (p=0,16), 34,7 % (p=0,33) und 26,7 % unter Lanraplenib, Tirabrutinib und Placebo. Auch keiner der sekundären Endpunkte wurde erreicht, obwohl mit der SS-Krankheitsaktivität assoziierte Biomarker wie Immunoglobuline zurückgingen. Unter Filgotinib erschien die Verbesserung im ESSDAI stärker in Subgruppen mit einem Baseline-ESSDAI ≥14 oder ohne begleitende DMARD/GlukokortikoidTherapie auszufallen. Die meisten UE waren mild bis mäßig ausgeprägt (Grad 1 oder 2).

Somit wurden weder in Bezug auf den primären noch die sekundären Endpunkte signifikante Vorteile gegenüber Placebo nachgewiesen, das etwas bessere Abschneiden von Filgotinib bei manchen Patienten ist mit großer Vorsicht zu bewerten. m