SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Lupusnephritis: Cyclophosphamid versus Tacrolimus

Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis (LN) kommen jenseits von oft hochdosierten Glukokortikoiden (GK), Mycophenolat Mofetil (MMF), Cyclophosphamid (CYC) und Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus als Initialtherapien in Betracht. Chinesische Experten um Zhaohui Zheng und Zhangsuo Liu, Zhengzhou, verglichen nun in einer unverblindeten Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie Tacrolimus als Alternative zum mit Nebenwirkungen behafteten CYC – jeweils in Kombination mit GK.

In die parallel-kontrollierte, 24-wöchige Open-label-Studie wurden 299 Patienten (88 % Frauen, im Mittel 34 Jahre) mit systemischem Lupus erythematodes und einer aktiven LN der Klasse III, IV, V, III+V oder IV+V aus 35 Zentren in China eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 auf eine Ersttherapie mit oralem Tacrolimus 4 mg/Tag (2x 2 mg/Tag; mit Dosis-Adjustierungen, um Talspiegel von 4-10 ng/ ml zu erhalten) oder i.v. CYC (Zieldosis 0,5–1,0 g/m2), jeweils in Kombination mit Prednison, randomisiert. Primärer Endpunkt war ein komplettes oder partielles renales Ansprechen in Woche 24.

Im Ergebnis erreichten in Woche 24 unter Tacrolimus und CYC 49,6 vs. 36,3 % der LN-Patienten ein komplettes Ansprechen (Proteinurie <0,5 g/24 h, Serumalbumin ≥3,5 g/dl und stabile Nierenfunktion), während 33,3 bzw. 38,7 % ein partielles Ansprechen (Proteinurie <3,5 g/24 h und Abnahme um >50 % von Baseline, Serumalbumin ≥3,0 g/ dl und stabile Nierenfunktion). Den primären Endpunkt (komplettes oder partielles renales Ansprechen) in Woche 24 erreichten 83,0 % der Patienten unter Tacrolimus gegenüber 75,0 % im i.v. CYC-Arm (Δ7,1 %; 95% KI -2,7 bis 16,9 %), womit die vorab definierten Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit erfüllt wurden. Ein sogar signifikanter Vorteil von Tacrolimus gegenüber i.v. CYC zeigte sich im Rückgang des SLEDAI-Scores von Baseline bis Woche 24 um -8,6 bzw. -6,4 Punkte (Δ-2,2; 95% KI -3,1 bis -1,3). Überdies war Tacrolimus mit einer im Vergleich signifikanten Verbesserung der 24 h-Proteinurie assoziiert, ob sich daraus auf ein potenziell langfristig günstigeres renales Outcome schließen lässt, sei dahingestellt. Schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 18,5 vs. 24,6 % der Patienten verzeichnet, am häufigsten waren Infektionen (8,9 vs. 16,2 %). Bei allen Limitationen der Studie könnte Tacrolimus somit eine praktikable Alternative zu i.v. CYC (oder ggf. auch MMF) darstellen. m

Quelle: JAMA Netw Open 2022; 5(3): e224492

Therapieziele werden oft verfehlt – mit Konsequenzen

Der ungedeckte Bedarf bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit den derzeit verfügbaren Therapien ist bekannt, wurde aber in nur wenigen Studien quantifiziert. Die Definition von Treat-to-target (T2T)-Endpunkten und anderer Grenzwerte für eine unkontrollierte Krankheitsaktivität bieten eine Chance, die Zahl unzureichend behandelter Patienten genauer zu bestimmen. Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen der Asia-Pacific Lupus Collaboration, erfassten nun in einer großen, 13 Länder umfassenden Kohorte die Prävalenz der Krankheitskontrolle und deren Assoziation mit dem Outcome.

Die Daten wurden prospektiv in einer SLE-Längsschnittkohorte (Japan, China, Südostasien, Ozeanien) im Zeitraum von 2013 bis 2019 gesammelt. Ein „Unmet need” wurde definiert als das Nicht-Erreichen eines Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) zu jedem Zeitpunkt, das Vorliegen eines Zeit-adjustierten mittleren SLEDAI-2K-Score >4 oder einer jemals berichteten hohen Krankheitsaktivität (HDAS; SLEDAI 2K ≥10). Die gesundheitsspezifische Lebensqualität (HRQoL) wurde mit dem SF36 (v2)Fragebogen und akkumulierende Organschädigungen mit dem SLICC-ACR SLE Damage Index (SDI) erfasst. Insgesamt 3.384 SLE-Patienten aus 23 Zentren wurden über 30.313 Visiten nachverfolgt, das mediane Follow-up betrug 2,4 Jahre. Immerhin 813 Teilnehmer (24 %) erreichten niemals einen LLDAS. Der mediane SLEDAI 2K betrug 3,0, bei 34 % der Patienten lag er bei über 4,0. Bei 25 % der Studienteilnehmer wurden Episoden einer HDAS dokumentiert. Jedes einzelne Kriterium eines „unmet need” war stark mit Damage, höheren Glukokortikoid (GK)-Dosierungen und schlechteren HRQoL assoziiert. Auch zeigte sich eine signifikante Assoziation mit einer höheren Mortalität bei Patienten, die niemals einen LLDAS erreichten (adj.Hazard ratio, HR 4,98, 95% KI 2,0712,0; p<0,001) und jemals im Status einer HDAS waren (adj. HR 5,45, 95% KI 2,7510,8; p<0,001).

Im Ergebnis waren das fortgesetzte Verfehlen eines LLDAS, eine hohe durchschnittliche Krankheitsaktivität und HDAS-Episoden häufig bei SLE und mit einem schlechten Outcome inklusive Organschäden, GK-Exposition, verringerter Lebensqualität und höherer Mortalität assoziiert. m

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Geringe Varianz zwischen verschiedenen ANA-Assays

Bei den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für systemischen Lupus erythematodes (SLE) dient ein Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) mit einem Titer von ≥1:80 als Eingangskriterium. Aus Querschnittstudien mit kleineren SLE-Kohorten stammt der Eindruck markanter Unterschiede zwischen den Ergebnissen verschiedener ANA-Assays, die letztlich Einfluss auf die Diagnose und das weitere Follow-up haben könnten. Experten der Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)-Gruppe um May Yee Choi, Calgary (Kanada), verglichen nun drei ANA-Assays in einer Längsschnittanalyse der SLICC-Kohorte.

Bei 805 SLE-Patienten wurden die demografischen, klinischen und serologischen Daten bei Einschluss in die SLICC-Kohorte sowie nach 3 und 5 Jahren erfasst. In einem Labor wurden wurden zwei indirekte ANA HEp-2-Immunfluoreszenzassays (IFA1, IFA2) ein Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) auf ANA und Tests auf weitere SLE-assoziierte Antikörper durchgeführt.

Die Häufigkeit positiver Befunde, Höhe der Titer oder Absorptionseinheiten (AU sowie IFA-Muster wurden mit diversen statistischen Verfahren (McNemar, Wilcoxon und Kappa) miteinander verglichen. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die SLICC-Kohorte wurde eine ANAPositivität (≥1:80) zu 96,1 % durch den IFA1 (medianer Titer 1:1.280), zu 98.3 % durch den IFA2 (medianer Titer 1:2.560) und zu 96,6 % durch den ELISA (median 176,3 AU) ermittelt. Mindestens ein ANA-Assay war bei 99,6 % der Patienten zu Studienbeginn positiv. In Jahr 5 blieb die durch IFAs ermittelte ANA-Positivität hoch (IFA1 95,2 %, IFA2 98,9 %), während sie im ELISA merklich abfiel (91,3 %; p<0,001). Insgesamt gab es zu allen Messzeitpunkten eine Übereinstimmung von >91 % für eine ANA-Positivität und von ≥71 % für eine Übereinstimmung der IFA-Muster zwischen IFA1 und IFA2. Bei Patienten mit de-novo SLE zeigten die drei ANA-Assays somit eine Austauschbarkeit mit hohen prozentualen Anteilen für ANA-Positivität und –Titer oder AU. Jedoch zeigte sich Verlauf des Follow-up über 5 Jahre eine gewisse Varianz bezüglich der ANA-Testleistung, dies betraf primär den ELISA.

In klinischen Situationen, in denen eine SLE-Diagnose in Betracht gezogen wird, kann bei negativer Testung durch entweder den ELISA oder HEp-2-IFA eine Reflextestung sinnvoll sein. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222168

Möglicher neuer Biomarker bei Lupusnephritis identifiziert

Bereits vor einigen Jahren hatten chinesische Experten um Qiang Guo, Shanghai, auf dem ACR erste Daten vorgestellt, die darauf hinwiesen, dass das Galectin-3 Binding Protein im Urin (uG3BP) als ein Biomarker für die Krankheitsaktivität und renale Pathologie bei Lupusnephritis (LN) fungieren könnte. Die Assoziation zwischen dem uG3BP-Spiegel und der renalen Krankheitsaktivität bei LN – klinisch und histologisch – wurde nun von den Autoren in einer Querschnittstudie genauer untersucht.

Bei 119 LN-Patienten sowie 30 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und 27 gesunden Kontrollen wurde G3BP im Urin mittels ELISA sowie die renale Histopathologie bestimmt.

Die uG3BP-Spiegel waren bei Patienten mit aktiver LN signifikant erhöht im Vergleich zu solchen mit inaktiver LN (p<0,001), CKD (p=0,01) und den Kontrollen (p<0,001). Eine ROC-Analyse ergab eine gute diskriminierende Wertigkeit von uG3BP für die Differenzierung zwischen aktiver LN und CKD (AUC=0,7), inaktiver LN (AUC=0,76) und gesunden Kontrollen (AUC=0,87). uG3BP war positiv korreliert mit dem SLEDAI (ρ=0,352; p<0,001), R-SLEDAI (ρ=0,302; p<0,001) und SLICC Renal Activity Score (ρ=0,465; p<0,001), was auf eine potenzielle Rolle als Marker der renalen Krankheitsaktivität hindeutet. Eine Korrelation fand sich auch für klinische Parameter wie die 24 h-Proteinurie, die ESR und den Serum-C3-Spiegel.

Bei Patienten mit einer Proteinurie >3,0 g/24 h waren die uG3BP-Spiegel bei proliferativer LN höher als bei membranöser LN (51,5 vs. 27,1 μg/mg; p=0,04). Sie diskriminierten auch gut zwischen den beiden LN-Typen (AUC=0,72) und korrelierten positiv mit dem Aktivitätsindex der renalen Histologie (ρ=0,389, p=0,008). Im Falle einer Proteinurie ≤3,0 g/24 h erlaubten die uG3BP-Spiegel keine solchen Unterscheidungen. Vorbehaltlich einer Bestätigung auch in anderen LN-Kohorten könnte uG3BP bei LN einen nicht-invasiven Biomarker darstellen, der klinisch und histologisch die Krankheitsaktivität reflektiert. Durch die Assoziation mit aktiven histologischen Veränderungen könnte es potenziell als Surrogatparameter genutzt werden, wenn eine Nierenbiopsie unpraktisch erscheint oder vermieden werden soll. m