RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neues Therapieprinzip auf dem Prüfstand

Im Hinblick auf die rheumatoide Arthritis (RA) gab es zuletzt nur wenige echte Neuigkeiten in Bezug auf vielversprechende Therapiekandidaten auf Zytokin-Ebene. Äußerst interessant erscheint in diesem Kontext die Ergebnisse einer von Frank Buttgereit, Berlin, und Kollegen publizierten 24-wöchigen, internationalen, randomisierten, doppelblinden, Doppel-Dummy, aktiv-kontrollierten Phase-IIa Proof-of-Concept-Studie zu dem neuen Anti-TNF (Adalimumab)/Glukokortikoid-Rezeptor-Modulator (GRM)Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) ABBV-3373, das eine verbesserte Wirksamkeit bei weniger Nebenwirkungen verspricht.

In der Studie wurden Patienten mit moderat bis schwer aktiver RA trotz Methotrexat (MTX)-Therapie im Verhältnis 2:1 auf i.v. ABBV-3373 100 mg für 12 Wochen, gefolgt von Placebo für 12 Wochen (n=31), oder (hoch dosiertes) s.c. Adalimumab 80 mg alle 2 Wochen für 24 Wochen randomisiert (n=17), mit der letzten Dosis in Woche 10 bzw. 22. Bei Patienten auf stabiler Glukokortikoid (GK)-Dosis ≤7,5 mg/Tag) zu Baseline musste dieses bis Woche 4 ganz ausgeschlichen werden. Primärer Endpunkt war die Verbesserung im DAS28-CRP bis Woche 12.Präspezifizierte Vergleiche erfolgten zudem gegen historische Adalimumab 80 mg-Daten alleine und kombiniert mit den aktuell erhobenen Studiendaten. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderungen im CDAI, SDAI und DAS28-ESR bis Woche 12, sowie (in Woche 12) ein DAS28-CRP ≤3,2 und das ACR50-Ansprechen. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) wurden bis Woche 24 erfasst. 96 bzw. 85 % der Teilnehmer schlossen die 12-wöchige aktiv-kontrollierte- bzw. 24-wöchige doppelblinde Extensionsphase ab.

Positive Phase-II-Daten für Anti-TNF/GRM-Konjugat

Im Ergebnis bot das Antikörper-Konjugat bei vergleichbarer Ausgangssituation (Demografie, Krankheitscharakteristika) eine signifikante Verbesserung im mittleren DAS28-CRP in Woche 12 gegenüber der prä-spezifizierten historischen Adalimumab-Kohorte (-2,65 vs. -2,13; p=0,022) und schnitt auch besser als der kombinierte und historische Adalimumab-Arm ab (-2,65 vs. -2,29; Wahrscheinlichkeit 89,9 %) (Abb.), numerisch zeigte sich auch ein Vorteil gegenüber dem alleinigen In-Trial-Adalimumab (-2,51). Beide Therapiearme (ABBV-3373 und In-Trial-Adalimumab) waren der synthetischen Placebogruppe signifikant überlegen (-0,91; p<0,001).

Für die sekundären Endpunkte zeigte sich eine größere Effektivität von ABBV-3373 im Vergleich zur historischen AdalimumabKohorte; mit einer prädizierten Wahrscheinlichkeit von 79,399,5 % traf dies für den Vergleich mit der kombinierten In-Trialund historischen Adalimumab-Kohorte zu. Fast 55 % der Teilnehmer erreichten unter ABBV-373 in Woche 12 einen DAS28CRP ≤3,2, dieser blieb bei 70 % bis Woche 24 (trotz Wechsel auf Placebo) erhalten. Die Sicherheitsprofile von ABBV-373 und In-Trial-Adalimumab waren vergleichbar, TAUE traten unter dem ADC bis Woche 12 seltener auf (35,5 vs. 70,6 %). Es gab 2 schwere Infektionen unter ABBV-3373 und keine unter In-Trial-Adalimumab. Auch kam es zu einem anaphylaktischen Schock unter ABBV-3373, woraufhin die Dauer der i.v.-Applikation von 3 auf 15-30 min. gesteigert wurde. Es gab keine negativen Effekte auf die HPA-Achse, zu achten sein wird auf die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern.

ABBV-3373, n=31

ADA 80 mg historische Daten, n=30

ADA historisch/In-Trial, n=17

ADA 80 mg In-Trial, n=17 Placebo, n=96

Abb.: Veränderung im DAS28-CRP, SDAI und CDAI von Baseline bis Woche 12 unter ABBV-373, Adalimumab (ADA; In-Trial, historisch und kombiniert) und Placebo

Die Daten dieser Pilotstudie geben durchaus Anlass zur Hoffnung auf eine potenziell bessere Effektivität des neuen Antikörper-Konjugats gegenüber der alleinigen Anti-TNF-Therapie –auch gibt es Anhaltspunkte, dass (kaum Wirkverlust zwischen Woche 12 und 24) eine zeitliche Streckung der Applikation möglich sein könnte. Erst eine Phase-IIb- (oder Phase-III)-Studie wird hier weiteren Aufschluss geben. Inzwischen wurde zudem ein leicht modifiziertes Anti-TNF/GRM-ADC (ABBV-154) entwickelt, dass eine s.c.-Applikation ermöglicht, und bei RA, Polymyalgia rheumatica und Morbus Crohn evaluiert wird. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42415