PSORIASIS-ARTHRITIS Bimekizumab überzeugt in zwei großen

Phase-III-Studien

Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) steuert der duale Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab, ein monoklonaler IgG1-Antikörper, nach zwei auf dem EULAR-Kongress 2022 in Kopenhagen vorgestellten positiven Phase-III-Studien den Weg zur Zulassung an. Die 24-Wochen-Daten der 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie BE OPTIMAL mit bDMARD-naiven Patienten mit aktver PsA wurde nun von Iain McInnes, Glasgow (Großbritannien), und Kollegen publiziert. Einen Tag später folgten die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BE COMPLETE, in der Bimekizumab bei PsA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren geprüft wurde.

Die in 135 Zentren bzw. Praxen in 14 Ländern durchgeführte BE OPTIMAL-Studie setzte sich aus einer 16-wöchigen doppelblinden und sich anschließenden 36-wöchigen therapieverblindeten Phase zusammen. In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit PsA-Diagnose seit ≥6 Monaten gemäß den CASPAR-Kriterien. Die 852 bDMARD-naiven Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3; ≥1 aktive psoriatische Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese) (im Mittel 48,7 Jahre, BMI 29,2, 46,8 % Männer, Zeit seit Diagnose 5,9 Jahre, SJC/ TJC ca. 17/9,2) wurden (stratifiziert nach Region und Anzahl knöcherner Erosionen zu Baseline) im Verhältnis 3:2:1 auf s.c. Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W) (n=431), Placebo (n=281) oder s.c. Adalimumab 40 mg Q2W (n=140) als aktive Referenz randomisiert; ab Woche 16 wechselten die PlaceboPatienten auf Bimekizumab 160 mg Q4W. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen in Woche 16 (mit Non-Responder Imputation, NRI), sekundäre Endpunkte (hierarchisch strukturiert) in Woche 16 waren der ΔHAQ-DI, das PASI90-Ansprechen, ΔSF-36 PCS, minimale Krankheitsaktivität (MDA) sowie die radiografische Progression (ΔvdH-mTSS) und die Resolution von Enthesitis (LEI) und Daktylitis (LDI). Die Analyse der Effektivität erfolgte in der Intention-to-treat (ITT)-Population, die der Sicherheit bei allen Teilnehmern, die ≥1 Dosis der Therapie erhalten hatten. Bis Woche 16 bzw. 24 blieben 821 (96,4 %) bzw. 806 (94,6 %) der Patienten in der Studie.

bDMARD-naive PsA: Auf Augenhöhe mit Adalimumab

Der primäre Endpunkt eines ACR50-Ansprechens in Woche 16 wurde unter Bimekizumab signifikant erreicht (44 vs. 10 %, Odds ratio, OR 7,1; p<0,001; Adalimumab 46 %), ebenso alle hierarchischen sekundären Endpunkte. Noch größer war die Differenz in Woche 16 etwa im PASI 90-Ansprechen (61 vs. 3 %, OR 63,0; p<0,001; Adalimumab 41 %) (Abb.). Die Veränderung im HAQ-DI ab Baseline betrug -0,26 vs. -0,09 (p<0,001), unter Adalimumab -0,33. Eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) zu Woche 16 erreichten 45 vs. 13 % der Patienten (OR 5,4; p<0,001), unter Adalimumab waren es ebenfalls 45 %. Zu einer vollständigen Resolution von Enthesitis und Daktylitis in Woche 16 kam es bei 50 vs. 35 % (p=0,0083) bzw. 76 vs. 51 % (p=0,0022) der Betroffenen (Adalimumab: 50 bzw. 82 %). Bis Woche 24 erreichten unter Bimekizumab und Adalimumab 65/71 %, 46/ 47 % und 29/30 % ein ACR20/50/70-Ansprechen, die in Woche 16 auf Bimekizumab umgestellte Patienten holten rasch auf. Ein PASI 75/90/100-Ansprechen in Woche 24 erreichten analog 81/59 %, 73/47 % bzw. 56/38 %. Eine MDA wiesen in Woche 24 49 bzw. 48 % der Patienten auf. Konsistent wurde zudem eine Hemmung der strukturellen Progression nachgewiesen. Zu therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen (UE) kam es bis Woche 16 zu 60 vs. 49 % der Patienten (Adalimumab 59 %), schwere UE waren bis Woche 24 sehr selten (je 4 % bei durchgehender Bimekizumab- bzw. AdalimumabTherapie). Schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Malignitäten blieben die Ausnahme (<1 %). Bimekizumab-assoziierte Candida-Infektionen waren mit 4 % nach 24 Wochen selten. (1)

Bimekizumab auch nach TNFα-InhibitorVersagen effektiv

BE OPTIMAL-Studie: ACR50- und PASI 90-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo vs. Adalimumab in Woche 16 (1)

In die zweite Phase-III-Studie, BE COMPLETE, gingen aus 92 Zentren und Praxen in 11 Ländern 400 erwachsene Patienten mit aktiver PsA für ≥6 Monate, einem SJC/TJC je ≥3, ≥1 psoriatischen Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese sowie Ver- sagen oder Intoleranz von 1-2 TNFα-Inhibitoren (für Psoriasis oder PsA eingesetzt) ein. Die Teilnehmer (im Mittel 50,5 Jahre, BMI 29,8, 47,5 % Männer, Zeit seit Diagnose 9,5 Jahre, SJC/ TJC ca. 19/10) wurden stratifiziert nach Region und vorherigem TNFα-Inhibitor-Gebrauch für 16 Wochen in einem 2:1-Design auf Bimekizumab 160 mg Q4W (n=267) oder Placebo (n=133) randomisiert. Der primäre Endpunkt war wiederum das ACR50Ansprechen in Woche 16 (mit NRI), die wichtigsten sekundären Endpunkte (hierarchisch) der ΔHAQ-DI, PASI 90, ΔSF-36 PCS und die MDA, zusätzlich wurde die Sicherheit erfasst (identisch wie in BE OPTIMAL analysiert). 97 % der Patienten schlossen die 16-wöchige doppelblinde Studienphase ab.

Der primäre Endpunkt wurde mit 43 vs. 7 % (adjustierte OR 11,1; p<0,0001) signifikant erreicht, das ACR50-Ansprechen war somit fast identisch wie in BE OPTIMAL, obwohl 77 % der Patienten zuvor auf einen TNFα-Inhibitor versagt hatten. Alle hierarchischen sekundären Endpunkte wurden erreicht, so etwa in Woche 16 ein PASI 90-Ansprechen von 69 vs. 7 % (adj. OR 30,2; p<0,0001) und eine MDA von 44 vs. 6 % (adj. OR 13,1; p<0,0001). Das ACR20- bzw. ACR70-Kriterium erfüllten 67 bzw. 27 % der Bimekizumab-Patienten, einen PASI 75/100 82 bzw.

59 %. Auch bei der körperlichen Funktion waren signifikante Vorteile gegenüber Placebo evident (p<0,0001). Wieder zeigte sich ein recht gutes Sicherheitsprofil von Bimekizumab. Alle und schwere UE traten bei 40 vs. 33 % (Placebo) bzw. 2 vs. 0 % der Patienten auf, therapieassoziierte UE bei 13 vs. 3 %. Eine orale Candidiasis trat bei 3 % der Patienten unter Bimekizumab auf, schwerwiegende Infektionen blieben abgesehen von COVID-19 aus, ebenso MACE oder Malignitäten. (2)

Zusammengefasst ist sicher von einer Zulassung des IL-17A/FInhibitors auszugehen, gerade die recht hohen MDA-Raten stechen hervor. Das Hautansprechen ist exzellent, ob aber in puncto PsA wirklich relevant besser als bei IL-23- oder IL-17AInhibitoren, das bleibt offen. Beim Gelenkansprechen fanden sich keine Vorteile gegenüber Adalimumab. Das gute Sicherheitsprofil von Bimekizumab wurde erneut bestätigt, eine häufigere orale Candidiasis scheint kein größeres Problem darzustellen.

Quellen:

1 Lancet 2023; 401(10370): 25-37

2 Lancet 2023; 401(10370): 38-48

Zugabe von Methotrexat zu Ustekinumab ohne Zusatznutzen

Aktuell von Frank Behrens, Frankfurt/M., und Kollegen publiziert wurde die deutsche Phase-IIIb-Studie MUST, die bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) randomisiert-kontrolliert die Frage adressierte, ob sich die Zugabe von Methotrexat (MTX) zu einem bDMARD, hier dem Interleukin (IL)-12/23-Hemmer Ustekinumab, lohnt. Die Antwort war ein relativ eindeutiges Nein.

Bei aktiver PsA wird MTX oft als Firstline-DMARD bei aktiver PsA eingesetzt, dessen Rolle in einer Kombination mit einem bDMARD nach erforderlicher Therapieeskalation ist aber strittig. Zur Klärung dieser Frage designte das Team deshalb ein an 22 deutschen Zentren durchgeführtes randomisiertes, placebokontrolliertes, auf Nicht-Unterlegenheit angelegtes Investigator Initiated Trial (IIT) zur Evaluation der Effektivität von Ustekinumab alleine oder in Kombination mit MTX (fortlaufend oder neu initiiert) bei Patienten mit aktiver PsA. Ziel war der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf Arthritis (DAS28 in Woche 24)und der Vergleich der Wirksamkeit auf verschiedene PsA-Domänen. In die Studie wurden im 1:1- Verhältnis 173 Patienten mit aktiver PsA (TJC ≥4, SJC ≥4 und DAS28 ≥3,2) auf Ustekinumab plus MTX (n=88) oder Placebo (n=85) randomisiert mit Stratifizierung bezüglich ihrem MTX-Status (MTX-vorbehandelt: verblindete Fortführung oder Austausch gegen Placebo; MTX-naiv: verblindete Initiierung von MTX oder Placebo). Primärer Endpunkt war ein Nachweis der Nicht-Unterlegenheit der UstekinumabMonotherapie (mit einer Marge von 12,5 %) im DAS28-ESR in Woche 24, der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine Nicht-Unterlegenheit im DAS28-ESR in Woche 52. In die 24-Wochen-Analyse gingen 166 Patienten ein (n=87 vs. 79), zu 42 % handelte es sich um Frauen, das mittlere Alter betrug 48,2 Jahre.

In Woche 24 ging der DAS28-ESR auf 3,1 (plus MTX) vs. 2,9 (plus Placebo) zurück, eine Nicht-Unterlegenheit der Ustekinumab-Monotherapie wurde damit im Therapievergleich nachgewiesen (stratifizierte Mann-Whitney-Schätzung 0,5426; 95% KI 0,4545–0,6307). Eine Nicht-Unterlegenheit der UstekinumabMonotherapie (plus Placebo) zeigte sich für den DS28-ESR auch nach 52 Wo- chen. Auch bezüglich anderer Parameter wie Psoriasis, Enthesitis oder Daktylitis waren in Woche 24 keine relevanten Unterschiede erkennbar. Innerhalb der Subgruppen beeinflussten weder die Initiierung noch der Entzug von MTX die Effektivität von Ustekinumab. Die Kombination mit MTX bot mehr unerwünschte Ereignisse (UE), schwere UE waren mit je 9 % auf identischem Niveau. Im Falle von Ustekinumab, dessen gute Effektivität in dieser IIT bestätigt wurde, beeinflusste also weder die Zugabe noch der Entzug von MTX dessen Wirksamkeit in puncto Arthritis, Enthesitis, Daktylitis, Haut, Lebensqualität und Funktion. Für IL-17A- und IL-23-Inhibitoren dürfte wohl ähnliches gelten, bei TNFα-Inhibitoren könnte begleitendes MTX eine etwas größere Rolle spielen. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2023; 5(1): e14-e23