Vigilancia epidemiológica de infecciones con virus parotiditis en Chile: Diagnóstico de laboratorio durante el brote en los años 2018
y 2019
Monserrat B alanda1a* Héctor San Martín1b Francisco Roldán1c Deyanira Vidal1c Jorge Fernández2d Eugenio Ramírez1e
1Sección Virus Oncogénicos, Instituto de Salud Pública de Chile, Santiago, Chile.
2Subdepartamento Genética Molecular, Instituto de Salud Pública de Chile, Santiago, Chile.
aBioquímica, Msc.
bMédico Veterinario, Msc.
cTécnico de laboratorio clínico.
dBioquímico, PhD.
eBioquímico
Resumen
La parotiditis infecciosa afecta principalmente a niños y se caracteriza por una inflamación de las glándulas parótidas.
La introducción de la vacuna trivírica disminuyó notablemente los casos en Chile.
Objetivo: en los años 2018 y 2019 se registró un brote de parotiditis en personas de 20 a 35 años de edad. Aquí se presentan los hallazgos de laboratorio, realizados por el Instituto de Salud Pública, en el programa de vigilancia epidemiológica de parotiditis durante este brote.
Materiales y métodos: entre enero de 2018 y marzo de 2019
se analizó la presencia de IgM e IgG anti virus parotiditis mediante ELISA en el plasma de 592 casos sospechosos de infección viral. En 69 casos se evaluó el ácido nucleico viral en orina/saliva mediante qRT-PCR y secuenciamiento del gen viral sh en las muestras positivas.
Resultados: el 19,8% (n= 117) y 95,9% (n= 568) de los casos fue IgM o IgG positivo, respectivamente. Los casos IgM positivos 56,4% (n= 66) fueron hombres y 43,6% (n=51) mujeres. Los casos se distribuyeron entre 1 y 90 años de edad; aunque el 42,7% (n= 50) tuvo entre 20 a 29 años de edad. El secuenciamiento genético en 20 casos mostró la presencia de los genotipos G y N.
Conclusiones: los hallazgos de laboratorio fueron vitales para el diagnóstico certero de casos y definición del brote en el programa de Vigilancia Epidemiológica de Parotiditis.
Palabras
clave: Brotes de Enfermedades, Genotipo, Inmunoglobulina M, Paperas
Abstract: Epidemiological Surveillance of Mumps Virus Infections in Chile: Laboratory Diagnosis During the Occurrence of the 2018 and 2019 Outbreak
Mumps infections primarily affect childhood and the hallmark of infection is swelling of the parotid glands. The mumps cases decreased noticeably in Chile with the introduction of the triple virus vaccine.
Aim: During 2018 and 2019, an outbreak occurred and affected persons between 20 and 35 years old. In the present work are the laboratory findings, carried out by the Institute of the Public Health, in the epidemiological surveillance program for mumps during this outbreak.
Methods: Between January 2018 and March 2019, 592 suspected cases of viral infection were analyzed for the presence of anti-mumps virus IgM and IgG. 69 cases were analyzed by qRT-PCR to evaluate the presence of viral nucleic acid in urine and saliva samples and sequencing of viral gene sh was performed.
Results: The 19,8% (n= 117) and 95,9% (n= 568) of the cases were IgM and IgG positive, respectively. 56,4% (n= 66) of the IgM positive cases were men and 43,6% (n=51) were women. The distribution of the cases was between 1 to 90 years old, nevertheless 42,7% (n=50) had 20 to 29 years old. Genetic sequencing showed the presence of G and N genotype in 20 cases.
Conclusions: The laboratory findings were essential for the accurate diagnosis of cases and the establishment of the outbreak by the epidemiological surveillance program.
Palavras-chave: Disease Outbreaks, Immunoglobulin M, Genotype, Mumps
La parotiditis es una infección aguda, que se presenta principalmente durante la niñez. El agente causal es el virus parotiditis, que pertenece a la familia Paramixoviridae, género Rubulavirus. Es un virus envuelto compuesto por una molécula de hebra simple de ARN de polaridad negativa1,2. En la envoltura se distinguen las proteínas F, HN y SH. La tipificación genética del virus se basa en la secuencia del gen sh, el más variable del genoma1. En la actualidad se han descrito 12 genotipos, designados desde la A hasta la L3, los que no difieren en la serología por neutralización.
La parotiditis afecta una gran variedad de órganos y tejidos. La transmisión es mediante contacto directo, gotitas de saliva o secreciones de personas infectadas1. Alrededor de 7 a 10 días después de la infección, el virus se puede diseminar al bazo y a los nódulos linfáticos. Luego de 18 días, se ven afectadas las glándulas salivales, genitales, páncreas, riñones y sistema nervioso central4. Los pacientes son capaces de infectar a partir de 1 a 2 días antes del inicio de síntomas y continúa por varios días. El virus puede ser aislado desde muestras de saliva a partir de 7 días antes hasta 9 días después del inicio de síntomas5. Existen casos de infección asintomática que también pueden transmitir el virus.
La vacunación es la principal estrategia para la prevención. Existe una vacuna de virus atenuado que se emplea en conjunto con la vacuna contra el sarampión y la rubéola, (SRP). Desde la introducción de la vacuna en Chile en 1990, la tasa de incidencia disminuyó de 198 a 4 casos por 100.000 habitantes en los últimos años6. En Chile se utiliza la vacuna SRP, que incorpora la vacuna de parotiditis Leningrado-Zagreb, que corresponde al genotipo N, la cual hasta el año 2021 se administró en una dosis al año de edad y un refuerzo en el primer año escolar6, esta última dosis se adelantó a los 3 años de edad durante el año 2022. En el año 2021, la cobertura de SRP en Chile fue de 90,6% en la primera dosis y de 55,3% en el refuerzo7.
A pesar de la efectividad de la vacuna, cada cierto tiempo, en el mundo se producen brotes de la enfermedad8,9. Esto se generaría por múltiples razones, entre ellas, disminución de la inmunidad y eficacia de las vacunas, la cual puede variar debido a la cepa utilizada, dosificación y cobertura10.
En el presente trabajo se presentan los hallazgos de laboratorio realizados en el Instituto de Salud Pública, durante el brote que se presentó en el país durante 2018 y 2019.
Materiales y métodos
Pacientes y muestras clínicas
Todos los casos estudiados (n= 592) correspondieron a pacientes sospechosos de infección con virus parotiditis de acuerdo a la sintomatología y al programa de vigilancia del Ministerio de Salud de Chile. A cada uno de los pacientes atendidos en los centros de salud pública y privada se extrajo 3 a 5 mL de sangre en un tubo con EDTA. Además, se tomó una muestra de 3 mL de orina y/o 1 mL de saliva. Las muestras fueron enviadas al Instituto de Salud Pública junto al formulario general de envío de muestras clínicas, con los antecedentes clínico-epidemiológicos del paciente.
De acuerdo al programa de vigilancia epidemiológica de parotiditis, los pacientes fueron clasificados como:
Casos sospechosos: pacientes que acudieron a un centro de salud debido a que presentaron alguna sintomatología asociada a parotiditis.
Caso probable: paciente con sintomatología asociada a infección por virus parotiditis, pero que presentó IgM negativa, es decir, que no se confirmó una infección aguda o reciente.
Caso confirmado: paciente con sintomatología asociada a infección por virus parotiditis y que mostró IgM positivo, es decir, se confirmó la presencia de una infección aguda o reciente.
Preparación de muestras
Las muestras de sangre con EDTA fueron centrifugadas por gradiente de densidad utilizando medio separador de linfocitos (Cellgro, 25-072-CV), para así obtener el plasma que fue utilizado para la determinación por ELISA. Las muestras de orina y saliva, fueron almacenadas a −20°C hasta su utilización. El descongelamiento de estas muestras se realizó de forma paulatina, luego fueron centrifugadas a 5.000 xg. Posteriormente, se mezcló 1 mL de orina o saliva con 2 mL de tampón de lisis NucliSens Lysis Buffer (Biomerieux, 200292) para la extracción de los ácidos nucleicos.
Serología
Para la determinación de anticuerpos IgG e IgM en muestras de plasma se utilizó el estuche comercial SERION ELISA classic Mumps Virus IgG/IgM (Serion, ESR103G y ES-
R103M). Los procedimientos se realizaron de acuerdo a las instrucciones del fabricante.
Extracción de ácidos nucleicos
La purificación de ARN de las muestras de orina y saliva fue realizada mediante extracción automática en equipo NucliSens EasyMag (Biomerieux, 280140). El ARN obtenido fue almacenado a −80°C hasta la realización del análisis. La extracción de ácidos nucleicos del control positivo y negativo para la detección por qRT-PCR, se realizó mediante la misma metodología.
qRT-PCR
La amplificación mediante qRT-PCR se realizó en un volumen final de 20 µL. La concentración final de los reactivos fue: 1X Brilliant II SybrGreen QRT-PCR Master Mix (Agilent Technologies, 600825), 0,8 µL RT/RNase Block Enzyme Mixture (Agilent Technologies, 600825), 0,25 µM de cada partidor y la mezcla se llevó a un volumen final de 16 µL con agua libre de nucleasas. Cada amplificación se realizó con 4 µL de ARN. Los partidores utilizados fueron Mumps-3 (5´-CAGGATCCAATTCAAGCACA-3´) y Mumps-4 (5´-AATCTTGGTGTTCCATCCCC-3´), dirigidos al gen np del virus parotiditis11. El tamaño del amplicón fue de 112 pb. Se utilizó el termociclador Agilent Technologies MX3005P y el perfil térmico fue: 55 °C/15s, 95 °C/10s, 45 ciclos de 95 °C/15s, 53 °C/20s y 72 °C/25s, seguido de la curva de disociación realizada entre 70 °C y 95 °C. Se utilizaron los controles negativos; agua libre de nucleasas y células K562 (cultivo celular no infectado con virus parotiditis) y el control positivo proveniente de la vacuna trivírica SRP (Trimovax Merieux, Sanofi Pasteur, cepa parotiditis Urabe AM-9).
Secuenciamiento genético
El análisis mediante secuenciamiento genético se utilizó un fragmento de 316 pb del gen sh del virus parotiditis. Fue realizado con el kit Big Dye Terminator V.3.1 en el equipo 3500 Genetic Analyzer (Applied Biosystems). El análisis informático fue realizado utilizando la secuencia de referencia AY685920.1 para el genotipo N y MF522141.1 para el genotipo G.
Análisis estadístico
Se utilizó el programa GraphPad Prism, Versión 8.0.1. para realizar los gráficos de distribución etaria y geográfica, cálculos de porcentajes, media, valor p y desviación estándar de las edades.
Resultados
Características epidemiológicas de los pacientes
Durante 2018 y 2019 se recibieron en la Sección Virus Oncogénicos, 831 muestras de sangre de 592 casos sospechosos de parotiditis. Las muestras fueron evaluadas para determinar la presencia de IgM e IgG anti virus parotiditis mediante ELISA. Del total de casos estudiados, en 117 (19,8%) se detectó la presencia de IgM, es decir, casos confirmados. En 475 (80,2%) casos no se detectó IgM, es decir, casos probables (Tabla 1). Del total de casos confirmados, el 56,4% (n=66) fueron hombres y 43,6% (n=51) mujeres y la media de las edades fue 28,09 ± 12,17 años. Del total de los casos probables, el 60,4% (n=287) fueron hombres y 39,6% (n=188) fueron mujeres y la media de las edades fue 24,92 ± 13,98 años. La sintomatología más frecuente fue la inflamación de las glándulas parótidas, presentándose en 79,6% (n=378) y 72,6% (n=85) en los casos probables y confirmados, respectivamente. Otros sín -
tomas detectados fueron fiebre, orquitis y meningitis (Tabla 1). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en la media de las edades con un valor p de 0,0251 y en la presentación de meningitis y orquitis donde se obtuvo un valor p de 0,0308 y 0,0386 respectivamente (Tabla 1).
Serología y qRT-PCR según los días post inicio de síntomas
Se evaluó los resultados obtenidos por serología y por qRT-PCR, según los días transcurridos desde el inicio de los síntomas hasta la obtención de la muestra.
Del total de casos analizados por serología (n= 592), 365 (61,7%) presentaron síntomas entre 1 a 5 días previo a la toma de muestra, de los cuales, 303 resultaron con IgM negativa, y de éstos, 293 además presentaron IgG positiva y 10 con IgG negativa (Tabla 2). De los casos confirmados con sintomatología los primeros 5 días (n= 62), 58 resultaron simultáneamen -
Tabla 1. Epidemiología de los casos probables y confirmados evaluados a través del programa de vigilancia epidemiológica de parotiditis, brote años 2018 y 2019. Edad (media ± DS), cantidad (porcentaje), (*p value: 0,0251; 0,0386; 0,0308; respectivamente).
Casos probables (n= 475)
Casos confirmados (n= 117)
Edad (años)*
Hombre
Mujer
Sintomatología
24,92 ± 13,98 28,09 ± 12,17
te IgM e IgG positivas y 4 fueron sólo IgM positiva. La diferencia entre la cantidad de casos probables y confirmados fue menor a medida que aumentó el tiempo desde el inicio de síntomas hasta la toma de muestra. Así, cuando transcurrieron 16 o más días, en 6 casos se definió como confirmados versus 3 como casos probables (Tabla 2).
Con respecto a los resultados obtenidos mediante qRT-PCR, en 48 casos presentaron los síntomas entre 1 a 5 días previo a la toma de muestra, en 11 de ellos el qRT-PCR fue positivo. De las 88 muestras analizadas mediante qRT-PCR, 20 resultaron positivas y 68 negativas (Tabla 2).
Distribución etaria de los pacientes
El rango etario de los casos sospechosos de parotiditis fue entre 1 a 90 años. Del total de los casos, el 95,9% (n= 568) fue IgG positivo y el 19,8% (n= 117) fue IgM positivo. La mayor frecuencia de casos se encontró entre los 20 a 29 años de edad, donde 289 (48,8%) casos fueron IgG positiva y 50 (42,7%) casos fueron IgM positiva. No se detectaron casos IgM positivos entre los 60 y 89 años. En el rango etario 90-99 años, se determinó un sólo caso confirmado, el cual corres -
pondió a una paciente de sexo femenino de 90 años con sintomatología de parotiditis unilateral (Figura 1).
Distribución geográfica de los casos
Las muestras recibidas provinieron de centros de salud públicos y privados distribuidos por todo el país. Las regiones que presentaron mayor cantidad de casos confirmados fueron Los Lagos con 34 (29,1%) y La Araucanía con 27 (23,1%). Las regiones que no presentaron casos confirmados fueron la región de Arica y Parinacota, O’Higgins, Ñuble, Aysén y Magallanes (Figura 2).
Genotipificación
Se analizaron mediante qRT-PCR un total de 88 muestras de orina o saliva provenientes de 62 casos confirmados (Tabla 3).
Del total de casos del 2018 (n= 408), 87 fueron IgM positivos, con una media de edad 29,45±11,87 (Tabla 3). Se realizaron 44 qRT-PCR a muestras de orina y saliva, 34 (77,2%) muestras no se logró detectar el ARN viral y 10 (22,7%) muestras fueron positivas, las que muestras fueron secuenciadas y en 9 de ellos se logró
Tabla 2. Resultados de serología y qRT-PCR considerando los días transcurridos desde el inicio de síntomas hasta la toma de muestra. Cantidad (porcentaje).
DÍAS POST INICIO DE SÍNTOMAS
1 a 5 días
6 a 10 días
11 a 15 días 16 días o más
determinar la presencia del genotipo G (Tabla 3). En una de las muestras se informó muestra insuficiente, por lo que no se logró determinar el genotipo.
Durante el año 2019 se analizaron 184 casos, 30 (16,3%) resultaron positivos para IgM, donde la media de edad fue 24,13±12,3 años. Se analizaron mediante qRT-PCR 44 muestras de orina y saliva de 30 casos con IgM positiva, resultando 34 muestras negativas (77,2%) y 10 muestras positivas (22,7%). Todas las muestras positivas fueron secuenciadas, determinándose en todas las muestras genotipo N (Tabla 3).
Discusión
La parotiditis es una enfermedad infecciosa que antes de la vacunación causaba morbilidad y mortalidad, con brotes epidémicos cada dos a cinco años10. La
incorporación de la vacuna disminuyó significativamente la incidencia de parotiditis. En Estados Unidos disminuyó un 98% desde el inicio de la vacunación en 1977, hasta una tasa de 0,1 por 100.000 habitantes en 200112. Chile tiene una población altamente inmunizada, con cobertura desde 2016 al 2021 para la primera dosis de SRP, entre 89-96%7,13. La cobertura para la segunda dosis durante los mismos años, varía desde 93% al 55,3%. La mayor disminución se produjo en 2021, posiblemente afectado por la pandemia de COVID-19. La vacuna SRP es segura y la presentación de efectos adversos severos es muy infrecuente14,15. En este estudio se reportó el caso de un paciente masculino de 1 año de edad que desarrolló una meningoencefalitis 15 días post vacunación con SRP16.
En Chile la parotiditis es una enfermedad de notificación obligatoria diaria. Hasta 2016 se mantenía una
Figura 1. Distribución etaria de los casos IgG positiva e IgM positiva presentados durante el brote ocurrido en los años 2018 y 2019. Las barras en color gris representan los casos con IgG positiva. Las barras en color negro representan los casos con IgM positivo.
IgM PositivoIgG Positivo
Arica y Parinacota Tarapacá Antofagasta Atacama Coquimbo Valparaíso Metropolitana
Maule Ñuble Bio Bio Araucanía Los Ríos Los Lagos Aysén Magallanes
REGIÓN DE CHILE
t asa de notificación entre 4,7 y 7,4 por 100.000 habitantes. En 2017 comenzó un ciclo epidémico que alcanzó una tasa de 33,0 casos por 100.000 habitantes. Este brote siguió en aumento durante 2018, donde la tasa llegó a 80,2 casos por 100.000 habitantes17. Durante 2019 comenzó una disminución, aunque se notificaron 40 casos por 100.000 habitantes18. Brotes similares se presentaron durante esos años en el mundo, como Canadá19,20, Irlanda21 y Australia22. La edad promedio en los brotes presentados en el mundo, indicaban que los adolescentes y adultos jóvenes eran los grupos más afectados23,24. En este estudio, la edad promedio de los pacientes, tanto de los casos probables como confirmados, fue entre los 20 y 29 años. Según diferentes estudios, lo brotes se presentan en personas que ha transcurrido un tiempo mayor a 10 años desde que recibieron la segunda do -
sis de la vacuna SRP(25,26).
Durante el brote de 2018 y 2019, en el laboratorio se recibieron 592 casos con sintomatología y sospechosos de infección aguda con virus parotiditis. De estos casos, sólo 117 (19,8%) presentó IgM positiva. Estos resultados confirman estudios previamente realizados en poblaciones altamente inmunizadas contra virus parotiditis, como es el caso de la población chilena, donde se reporta presencia de IgM en el 4,7 a 23% de los casos sospechosos27,28. Sin embargo, en sujetos no vacunados la detección de IgM se eleva a un 66,7%27. En consecuencia, la pesquisa de IgM en brotes en poblaciones altamente inmunizadas no sería de gran utilidad para discriminar entre un caso confirmado o probable. Según diferentes estudios, cerca del 94% de niños vacunados desarrolla anticuer-
Figura 2. Distribución geográfica de los casos confirmados durante los años 2018 y 2019
O’Higgins
pos contra parotiditis29. Los ensayos de ELISA no pesquisan anticuerpos neutralizantes, en consecuencia, no es factible estudiar adecuadamente la inmunidad contra el virus29. Algunos estudios han señalado una baja neutralización a los virus de los brotes por parte de los anticuerpos producidos post vacuna30, lo que se generaría por las diferencias antigénicas en las proteínas que participan en el reconocimiento viral de las cepas vacunales y circulantes en los brotes epidémicos31,32.
La parotiditis está asociada principalmente a la inflamación de las parótidas. Cerca del 30% de las personas son asintomáticas o presentan leve sintomatología. Las complicaciones se presentan de forma infrecuente, dentro de las cuales podemos encontrar; orquitis 10-20%, meningitis 5-10% y encefalitis en menos de 0,1% de los casos5 Estas afecciones se ven aplacadas en población altamente inmunizada33.
El algoritmo de diagnóstico establecido en el laboratorio del programa de vigilancia epidemiológica de parotiditis, indica que a todas las muestras de plasma recibidas se les debe realizar análisis serológico de IgG e IgM y a aquellas muestras con resultado IgM
positivo, se les realiza qRT-PCR a las respectivas muestras de orina y/o saliva. En estudios realizados previamente se determinó que la sensibilidad de qRTPCR en muestras de saliva en población altamente inmunizada fue 79%, en comparación al 24,5% de IgM27. Nuestros resultados demuestran que de 44 muestras analizadas por qRT-PCR durante 2018, 10 fueron positivos y en 9 de ellas se secuenció genotipo G. Este resultado se correlaciona con un estudio publicado en Chile, donde se reporta de un caso clínico de una paciente adulta de sexo femenino con sintomatología asociada a infección con virus parotídeo, donde se obtuvo resultado de secuenciamiento genotipo G34. Este genotipo fue similar al descrito en el mismo período en brotes en América del Norte y Europa35,36. En 2019, de las 44 muestras analizadas mediante qRTPCR, en 10 se obtuvo un resultado positivo, siendo todas las muestras del genotipo N, utilizado actualmente en la vacuna. En 6 de estos casos donde se obtuvo como resultado la presencia del genotipo N, se informó vacunación con SRP previa a la presentación de síntomas, lo que explicaría la presencia de este genotipo. En los 4 casos restantes, no se obtuvo la información de vacunación con SRP previo al inicio de síntomas.
Tabla 3. Genotipificación de los casos confirmados. a: Media de la edad de los casos IgM positivos (± DS). b: Rangos etarios con mayor frecuencia con IgM positiva; cantidad (porcentaje). c: Total de qRT-PCR realizados a muestras de orina o saliva para los casos IgM positivos. d: Días post inicio de síntomas: días transcurridos desde el inicio de síntomas hasta la toma de muestra para todas aquellas muestras que fueron analizadas por qRT-PCR e: Número total de muestras a las que se realizó secuenciamiento f: Muestras donde se obtuvo con resultado de genotipificación.
Año 2018 (n= 408) IgM Positiva
(años)
Rango etariob
Año 2019 (n= 184)
Positivo
1-5 días post inicio síntomasd
La baja sensibilidad del 22,7% obtenido tanto el año 2018 como el 2019 en el qRT-PCR, no se explicaría debido al tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de síntomas hasta la toma de muestra, debido a que del total de muestras analizadas por qRT-PCR, el 43,2% y el 65,9% de las muestras analizadas el 2018 y 2019 respectivamente, fueron obtenidas entre 1 a 5 días post inicio de síntomas, lo que se contradice con lo planteado en algunos estudios, que indican que, el mayor porcentaje de resultados positivos mediante qRT-PCR se obtiene en muestras obtenidas entre 1 a 5 días después del inicio de los síntomas37. Un factor que podría haber afectado la baja sensibilidad obtenida en nuestro estudio, es que las muestras recibidas
son enviadas desde diferentes centros a lo largo del país, lo cual podría afectar la homogeneidad en las condiciones de envío y, en consecuencia, la viabilidad de las muestra38.
En Chile en enero de 2019, el Programa Nacional de Inmunizaciones inició la Campaña de Vacunación contra Parotiditis, cuyo objetivo fue la población entre los 20 y los 24 años. La campaña se justificó basada en el brote de parotiditis ocurrido desde 2016 que afectó principalmente este grupo etario. Debido a que algunos casos informaron vacunación con SRP previo al inicio de síntomas, explicaría los resultados obtenidos en la genotipificación de muestras el 2019,
donde todas resultaron genotipo vacunal N. A diferencia de la genotipificación realizada el 2018, previo a la campaña de vacunación; cuyas muestras fueron todas del genotipo G. Estos resultados demuestran la importancia de la genotipificación viral para el conocimiento de las cepas circulantes en los brotes y la implementación de estrategias de salud pública para el control y prevención de las infecciones virales.
Financiamiento: Este proyecto ha sido financiado por el Instituto de Salud Pública de Chile.
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Recibido: 23 de Noviembre de 2023; Aprobado: 13 de Julio de 2024
*Correspondencia: Monserrat Balanda / mbalanda@ispch.cl Avenida Marathon #1000, Ñuñoa, Santiago.
a Bioquímica, Msc. b Médico Veterinario, Msc. c Técnico de laboratorio clínico. d Bioquímico, PhD. e Bioquímico.
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Consenso latinoamericano sobre la importancia de un sistema de gestión de datos microbiológicos para apoyar el programa de optimización de uso de antimicrobianos (PROA): Recomendaciones basadas en la evidencia. Parte 2
Christian José Pallares Gutiérrez1, 2, 3, Germán Esparza4, 5, 6, 7, Rodolfo Ernesto Quirós8, 9, Gabriel Levy10, Paola Lichtenberger11, 12, 13 , Dona Benadof14, 15, Patricia Angeleri16, 17, 18, Mónica Thorman19, Pedro F. del Peloso20, 21, 22, Flavia Rossi23, 24, 25, David de Luna26, 27, 28, Luis Enrique Hercilla29, 30, Paulo Francisco Castañeda31, 32, Jorge Aníbal Reyes Chacón33, 34, 35, 36, Joaquín Rincón37, 38, 39, 40, María Virginia Villegas41
1Jefe del Comité de Infecciones de la Clínica Imbanaco, grupo Quironsalud. Cali. Colombia.
2Profesor de la Vicerrectoría de Investigación Universidad El Bosque, grupo Resistencia Antimicrobiana y Epidemiología Hospitalaria (RAEH). Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.
3Profesor del Departamento de Salud Pública y Epidemiología de la Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
4Profesor de Microbiología Médica y Antimicrobianos de la Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
5Profesor de Infectología de la Universidad del Rosario. Bogotá, Colombia.
6Consultor internacional en resistencia antimicrobiana de OPS/OMS, Washington, D. C, Estados Unidos de América.
7Programa de Proeficiencia en Microbiología de PROASECAL. Bogotá, Colombia.
8Coordinador de la plataforma PROAnet. Chone, Ecuador.
9Director médico del Sanatorio Las Lomas. Buenos Aires, Argentina.
10Jefe de Infectología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina.
11Profesora de Medicina de la Universidad de Miami, Miller School of Medicine. Miami, Estados Unidos de América.
12Directora del posgrado de Infectología del Jackson Memorial Hospital/University of Miami. Miami, Estados Unidos de América.
13Directora del PROA y jefe del Departamento de Infectología del Hospital de Veteranos de Miami, Florida, Estados Unidos.
14Jefa del Laboratorio Clínico del Hospital de Niños Roberto del Río. Santiago de Chile, Chile.
15Profesora agregada del Departamento de Pediatría y Cirugía Norte, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
16Ex directora nacional de Epidemiología y Análisis de Situación de Salud. Argentina.
17Jefa de la División del Promoción y Protección de la Salud del Hospital General de Agudos «Dra. Cecilia Grierson». Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
18Consultora internacional del Programa Especial de Resistencia a los Antimicrobianos de OPS/OMS. Washington, D. C, Estados Unidos de America.
19Coordinadora del Programa de Prevención de ITS, VIH y Hepatitis en el Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social de la República Dominicana.
20Gerente de Microbiología Clínica y Biología Molecular de la Rede D’Or São Luiz. Brasil.
21Miembro de BrCAST en el Subcomité de Microorganismos sin punto de corte, actuando en laboratorios de análisis clínicos, con énfasis en diagnóstico microbiológico, mecanismos de resistencia bacteriana, identificación bacteriana por espectrometría de masa (MALDI-TOF). Rio de Janeiro, Brasil.
22Miembro de la Comisión de Control de Infecciones Hospitalarias y consultor en el área de Microbiología Clínica.
23Directora del Laboratorio Central de Microbiología del Hospital das Clínicas de la Universidad de São Paulo, HCFMUSP. Brasil.
24Miembro del grupo de Stewardship y del grupo de Infecciones Hospitalarias (HCFMUSP), Brasil.
25Miembro editorial de AAC y ASM.
26Coordinador de las asignaturas Microbiología e Infectología de la Pontificia Universidad Católica Madre y Maestra, PUCMM. República Dominicana.
27Presidente del Comité de Bioseguridad de la Pontificia Universidad Católica Madre y Maestra, PUCMM. República Dominicana.
28Jefe del Servicio de Infectología del Hospital Metropolitano de Santiago, HOMS. República Dominicana.
29Jefe de Departamento y responsable del Comité de Infecciones y PROA del Hospital Nacional Alberto Sabogal. Peru.
30Tutor de Infectología de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Peru.
31Profesor del curso de Medicina Interna del Hospital Médica Sur (por la UNAM). Mexico.
32Coordinador del Programa de Control de Antibióticos del Hospital Médica Sur. Mexico.
33Coordinador de Epidemiología e Infectología del Hospital Quito Sur, Ecuador.
34Líder del Laboratorio de Microbiología y Biología Molecular del Hospital Quito Sur, Ecuador.
35Profesor principal de Microbiología y Virología de la Universidad Central del Ecuador.
36Investigador adjunto del Centro de Investigación para la Salud en América Latina (CISeAL) de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador.
37Jefe del Departamento de Infectología del Hospital para el Niño IMIEM. México.
38Jefe del Departamento de Epidemiologia de Centro Médico Toluca. México.
39Presidente Fundador del Colegio Mexiquense de Infectologia y Microbiología Clínica A. C. México.
40Fundador de la Sub_Especialidad de Infectología Pediátrica en el Hospital para el Niño IMIEM. México.
41Profesora de la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad El Bosque, grupo Resistencia Anti-microbiana y Epidemiología Hospitalaria (RAEH), Colombia.
Resumen
La resistencia antimicrobiana es una amenaza para los logros de la medicina moderna y una de las medidas más efectivas para contrarrestarla son los programas de optimización del uso de antimicrobianos (PROA), en los cuales el laboratorio de microbiología es uno de los principales componentes. La aplicación efectiva de tecnología de la información en los procesos es fundamental, pero existe poca información en Latinoamérica sobre el desarrollo y la articulación de las herramientas tecnológicas para apoyar los PROA. Este consenso, hace recomendaciones sobre la gestión de los datos microbiológicos para la toma de decisiones. En la Parte I, se presentan las re-
comendaciones en cuanto al uso de un sistema informatizado de gestión de datos microbiológicos en la práctica clínica, los requerimientos de datos y de reporte en el laboratorio de microbiología, así como y los contenidos del sistema de gestión de calidad avanzado en el laboratorio. En la Parte II, se discuten los requerimientos de información para la gestión de PROA en estadios intermedios, iniciales y avanzados por el laboratorio y la farmacia; así como la integración del equipo de PROA con el Comité de Prevención y Control de Infecciones y la información para la gestión de PROA a nivel gerencial.
Palabras clave: P ROA, tecnología, informática, antibiograma, informática médica
Abstract: Latin American consensus on the importance of a microbiological data management system to support antimicrobial use optimization program (AMS): evidence-based recommendations.
Part II
Antimicrobial resistance is a threat to the achievements of modern medicine and one of the most effective measures to counteract it is antimicrobial use optimization programs (AMS), in which the microbiology laboratory is one of the main components. The effective application of information technology in the processes is fundamental, but there is little information in Latin America on the development and articulation of technological tools to support AMSs. This consensus makes recommendations on the management of microbiological data for decision making. In the first part, recommendations on the use of a computerized microbiological data management system in clinical practice, data, and reporting requirements in the microbiology laboratory, as well as the contents of the advanced quality management system in the laboratory are presented. In the second part, the information requirements for AMS management in intermediate, initial, and advanced stages by the laboratory and pharmacy are discussed; as well as the integration of the AMS team with the Infection Prevention and Control Committee and the information for AMS management at the management level.
Palabras clave: A ntimicrobial Stewardship Programs, AMS, technology, informatics, antibiogram, medical informatics
Recomendaciones
Recomendación 8
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA en estadio inicial, disponer de la siguiente información debidamente verificada en el laboratorio:
• Transmisión automatizada de datos (resultados de los pacientes) desde analizadores a sistemas de gestión de la información del laboratorio
• Base de datos sobre susceptibilidad antimicrobiana in vitro, conservando los datos crudos
• A nálisis anual de reportes acumulados de susceptibilidad in vitro a los antimicrobianos, basada en los puntos de corte actualizados
• Indicador mensual de hemocultivos (contaminación y positividad)
• M anual de obtención de muestras y guías para la de-
tección de mecanismos de resistencia (carba NP, mCIM/ eCIM, sinergia con EDTA, ácido borónico, etc.)
Nivel de evidencia: Moderado (II) Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
La transmisión automatizada de datos ofrece una excelente ventaja por la rapidez en la disponibilidad de resultados. Al menos tres estudios prospectivos, aleatorizados y controlados han comprobado que reducir el tiempo de respuesta en las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana permite un inicio o cambio oportuno de la terapia antimicrobiana. Esto conlleva una reducción en el número de pruebas adicionales, en los días de hospitalización y en el uso de antimicrobianos, además de una importante reducción en los costos totales1–3.
Por otro lado, la implementación de un sistema automatizado confiere una mejor estandarización, reproducibilidad de los resultados y disminución de la carga de trabajo en los laboratorios, reduciendo tiempos en digitación de resultados y probabilidad de error. Finalmente, muchos de estos sistemas informáticos tienen asociados programas con conexión en red a la farmacia de hospital, por lo que puede correlacionarse el antibiograma con la guía para el uso de un determinado antimicrobiano4–6.
Considerando la gran variabilidad en la distribución de la resistencia antimicrobiana, se hace necesario que cada hospital genere localmente información epidemiológica, con el propósito de guiar las decisiones clínicas y detectar tendencias que permitan establecer medidas para evitar la diseminación de microorganismos multirresistentes7,8. Esto permite comparar porcentajes de resistencia para antimicrobianos y microorganismos específicos, detectar tendencias o cambios por nuevos mecanismos de resistencia y la factibilidad de la aplicación de nuevos puntos de corte9.
El análisis de los informes acumulados de susceptibilidad a los antimicrobianos puede realizarse con una periodicidad al menos anual, especialmente si son utilizados para la elaboración de guías de terapia empírica. Se recomienda analizar datos con mayor frecuencia si se evidencia un gran número de aislados, cuando se incorpora un nuevo antimicrobiano en los paneles de antibiograma y/o en la farmacia del hospital, o cuando se perciben cambios epidemiológicos importantes9. Por otro lado, si el número de aislados es suficiente y los resultados sugieren diferencias significativas, los datos pueden estratificarse por servicio, unidad, mecanismo
de resistencia y tipo de muestra.
Para la optimización de la terapia empírica en áreas con alta endemia de bacilos gramnegativos multirresistentes, pueden usarse softwares epidemiológicos, como WHONET®, para realizar cálculos de susceptibilidad in vitro cruzada entre dos antimicrobianos (ej. amikacina y meropenem), para determinar si su uso combinado es superior a su actividad por separado. Una vez que los resultados del antibiograma estén disponibles, se procede al ajuste de la terapia antimicrobiana.
Desde el punto de vista del PROA, el canal de comunicación de los resultados de microbiología y el uso de informes selectivos e interpretados de los antibiogramas pueden tener un profundo impacto en la elección terapéutica10. Los hemocultivos permiten diagnosticar bacteriemias y fungemias, facilitando la instauración de la terapia dirigida y determinando, en muchos casos, la duración de la terapia antimicrobiana. La obtención adecuada de la muestra y las tasas de contaminación son indicadores importantes para garantizar resultados confiables que se traduzcan en decisiones clínicas acertadas. Hemocultivos contaminados pueden llevar al uso innecesario de antimicrobianos de amplio espectro y enmascarar la presencia de un verdadero patógeno. In-
ternacionalmente se recomienda que el porcentaje de contaminación del hemocultivo sea < 3%11,12.
Finalmente, los hospitales deben estar en la capacidad de detectar los mecanismos de resistencia prevalentes en la región y de mayor impacto clínico, siendo el grupo más importante el de los patógenos prioritarios para la Organización Mundial de la Salud (OMS). En la prioridad I (crítica) se encuentran Acinetobacter baumannii complex y Pseudomonas aeruginosa, resistentes a carbapenémicos, y Enterobacterales resistentes a cefalosporinas y carbapenémicos. En la prioridad II, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) e intermedio o resistente a vancomicina, Enterococcus spp resistente a vancomicina,(ERV) Salmonella spp resistente a fluoroquinolonas y Neisseria gonorrhoeae resistente a cefalosporinas y fluoroquinolonas. En la prioridad II (media) se incluyen Shigella spp resistente a fluoroquinolonas, Streptococcus pneumoniae no susceptible a penicilina y Haemophilus influenzae (Hi) resistente a ampicilina. Teniendo en cuenta la diversidad y diseminación de las β-lactamasas a lo largo del planeta, los laboratorios pueden necesitar utilizar una combinación de pruebas fenotípicas y genotípicas para optimizar la detección de los mecanismos de resistencia enzimática a los carbapenémicos. Se pueden emplear métodos como reacción de
polimerasa en cadena (RPC, en inglés PCR) comercial o inmunoensayo de flujo lateral para buscar la presencia de imipenemasa (IMP), K. pneumoniae carbapenemasa (KPC), Nueva Delhi metalo-β-lactamasa (NDM), OXA-48 y metalo-β-lactamasa Verona codificada por integrón (VIM), por ser las carbapenemasas más frecuentes. También pueden emplearse pruebas de captura como carba NP o mCIM, cuando la sospecha de estas carbapenemasas es elevada y las pruebas moleculares o de inmunoensayo son negativas. Las pruebas de diferenciación basadas en inhibidores como ácido borónico o EDTA permiten inferir las carbapenemasas y diferenciarlas entre serina y metalo carbapenemasas. No obstante, la coproducción de enzimas, un fenómeno muy frecuente en Latinoamérica, reduce drásticamente el rendimiento de estas pruebas.
Recomendación 9
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA en estadio intermedio, disponer de la siguiente información debidamente verificada en el laboratorio:
• El reporte acumulado anual de susceptibilidad in vitro y antibiograma, basado en los puntos de corte actualizados periódicamente y por servicios.
• Indicador mensual de hemocultivos (contaminación y positividad) por servicio.
• Alertas de mecanismos de resistencia por paneles moleculares o flujo lateral al menos en los pacientes más críticos e inmunosuprimidos.
• Distribución de CIM para algunos antimicrobianos en microorganismos específicos de acuerdo con la epidemiología local.
Nivel de evidencia: Moderado (II) Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
La presión selectiva ejercida por el uso frecuente de antimicrobianos en áreas específicas de la institución de salud (p. ej.: UCI, unidades de emergencia, trasplantes, etc.) hace que estos servicios tengan epidemiologías diferentes13–15. Además, los hospitales, como parte de su sistema de gestión de calidad, deben establecer indicadores mensuales de positividad y contaminación de los hemocultivos estratificado por servicios. Es fundamental considerar el número de hemocultivos tomados para diagnóstico de bacteriemia respecto a las guías inter-
nacionales, pues impacta directamente en el índice de positividad (16).
Los pacientes críticos requieren resultados oportunos y adecuados y, en esta línea, disponer de servicio de microbiología las 24 horas facilita la entrega de reportes en tiempo real para la toma de decisiones de alto impacto clínico y epidemiológico. Los hospitales de mediana y baja complejidad pueden segmentar o estratificar el servicio para ofrecer exámenes críticos en forma continua y, de esta manera, los análisis que no requieren urgencia pueden dar más espera. Esto hace parte también de la estrategia conocida como Diagnostic Stewardship, que se refiere a la optimización del diagnóstico microbiológico. Igualmente, establecer canales de comunicación asertiva entre el laboratorio y el PROA debe ser una prioridad para garantizar el éxito de las estrategias propuestas. El uso de alertas y teléfonos inteligentes, así como la comunicación oral o in situ del microbiólogo al médico, ha demostrado ser efectiva para mejorar la atención del paciente y definir la escogencia terapéutica adecuada. Se deben alentar las reuniones periódicas entre médicos expertos en enfermedades infecciosas, intensivistas y microbiólogos para discutir los casos más relevantes y ver qué medidas diagnósticas o terapéuticas adicionales deben tomarse17. Cada hospital debe definir cuál es el método más efectivo para comunicarse y cuáles son los mecanismos de resistencia bacteriana que deben informar al médico prescriptor y al Comité de Infecciones para implementar una terapia efectiva y medidas adicionales en prevención y control de infecciones, como precauciones de contacto con el paciente en caso de ser necesario.
La implementación de metodologías rápidas para la detección de mecanismos de resistencia con impacto clínico tiene beneficios en sobrevida, disminución de los costos de atención y de las IAAS. El uso de pruebas moleculares, pruebas inmunocromatográficas o pruebas colorimétricas se recomienda en situaciones en las cuales la velocidad en el acceso al resultado tiene un mayor impacto. Por ejemplo, bacteriemias por bacilos gramnegativos en el paciente críticamente enfermo, o detección de colonización por SARM porque disminuye la presión selectiva del uso de vancomicina. Las pruebas rápidas se implementan basadas en un protocolo específico y son particularmente útiles para los pacientes con infecciones graves y en los pacientes inmunosuprimidos.
Recomendación 10
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA en estadio avanzado, disponer de la siguiente información
debidamente verificada en el laboratorio:
• El antibiograma acumulado anual basado en los puntos de corte actualizados periódicamente, por servicio y patología.
• Notas individualizadas para la selección racional de antimicrobianos.
• Caracterización de los mecanismos de resistencia.
• Perfil epidemiológico molecular de la resistencia.
Nivel de evidencia: Moderado (II)
Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
Un PROA en estadio avanzado debe disponer, idealmente, del reporte acumulado de susceptibilidad, que incluya los principales antimicrobianos de uso clínico y el tamizaje de nuevos antimicrobianos para conocer su susceptibilidad in vitro y su posible protocolización institucional17. Estos informes deben incluir como mínimo: los antimicrobianos con las categorías S y R, y los porcentajes de los mecanismos de resistencia de interés epidemiológico (como carbapenemasas, BLEE, etc.)18. La interpretación de resultados de los antibiogramas es clave para un PROA exitoso. Los comentarios a pie de página explican el fenotipo y posible mecanismo de resistencia asociado, generan alertas de prescripción para evitar el uso de antimicrobianos con baja probabilidad de éxito clínico y brindan una orientación sobre la necesidad de interconsultar el servicio de infectología o aplicar precauciones de contacto para evitar la diseminación de microorganismos multirresistentes. Se recomienda siempre que estos comentarios sean discutidos y estandarizados por el comité del PROA, que sean cortos, escritos en un lenguaje sencillo y que puedan ser automatizados para evitar digitaciones y errores, y alcanzar el mayor beneficio posible.
Los métodos de diagnóstico rápido reducen significativamente el tiempo de identificación de patógenos y la detección de mecanismos de resistencia específicos, de días a horas, en comparación con las técnicas convencionales. Numerosos estudios han demostrado el impacto del inicio temprano de la terapia apropiada en la supervivencia del paciente. Las pruebas rápidas no solo benefician al paciente individual, pues también contribuyen con la disminución del consumo innecesario de antimi-
crobianos, reducen el tiempo hasta la terapia antimicrobiana dirigida, duración de la estancia hospitalaria y costo relacionado con pruebas adicionales. Algunas plataformas de diagnóstico rápido permiten la identificación de genes que codifican mecanismos de resistencia específicos, principalmente β-lactamasas y carbapenemasas en el caso de bacilos gramnegativos y los genes mecA/ mecC y vanA/vanB en cocáceas grampositivas. El reporte de estos genes, que puede realizarse directamente sobre muestras clínicas, facilita la terapia dirigida precoz, obteniendo los beneficios anteriormente mencionados. No obstante, la detección de estos mecanismos brinda solo una parte de la información y, en casos especiales, el inicio de la terapia empírica apropiada es limitado. Por lo tanto, las recomendaciones más recientes sugieren la inclusión de los genes de resistencia en el panorama epidemiológico institucional. Por ejemplo, establecer tablas indicando el perfil de susceptibilidad de microorganismos negativos para estos genes de resistencia y el perfil de susceptibilidad para microrganismos positivos para estos genes. De manera que si, por ejemplo, una K. pneumoniae aislada de un hemocultivo es positiva para un gen KPC, se conozca el histórico de susceptibilidad de todas las K. pneumoniae KPC positivas en esa institución frente a las alternativas disponibles para su tratamiento como ceftazidima/avibactam, aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tigeciclina, etc. Este ejercicio también puede realizarse con S. aureus y la presencia o ausencia del gen mecA/mecC, para conocer alternativas terapéuticas en infecciones seleccionadas.
Varios estudios demostraron los beneficios de agregar a los PROA sistemas de identificación rápidos basados en RPC múltiple. En pacientes con bacteriemia y fungemia, se reportó una disminución en el tiempo hasta la terapia antimicrobiana específica y una disminución en la duración de la terapia de amplio espectro; además, mejoran significativamente el desescalamiento antimicrobiano (ej. con RPC multiplex: 21 horas versus control: 34 horas)19,20. Los sistemas de tipificación tradicionales basados en fenotipos, como el serotipo, el biotipo, el tipo de fago o el antibiograma, se han utilizado durante muchos años; sin embargo, los métodos más recientes que examinan la relación de los aislados a nivel molecular pueden diferenciar entre cepas bacterianas muy cercanas21. Los métodos de tipificación molecular moderna, como amplificación de secuencias repetitivas palindrómicas extragénicas (sigla en inglés: REP/PCR), secuencias consenso repetitivas intragénicas de enterobacterias (sigla en inglés: ERIC/ PCR) o secuenciación del genoma completo, aportan
al comité de prevención y control de infecciones para la investigación de brotes mediante la recopilación, el análisis y la interpretación de datos.
Recomendación 11
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA en estadio inicial, disponer de la siguiente información debidamente verificada en la farmacia:
• Guía de terapia empírica (una o dos patologías) y profilaxis antimicrobiana prequirúrgica, de acuerdo con la prioridad de cada hospital, basado en su epidemiología.
• Recomendación de dosis y administración de antimicrobianos.
• Listado de antimicrobianos actualizado.
• Indicadores de consumo de antimicrobianos.
• Inventario actualizado de antimicrobianos.
Nota: La farmacovigilancia es una función fundamental de la farmacia.
Nivel de evidencia: Moderado (II) Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
Cada hospital debe definir qué tanto puede abarcar, basado en el recurso humano disponible para el PROA. El uso de un flujograma que incluya un tratamiento antimicrobiano específico en el manejo de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) ha demostrado, por ejemplo, ser capaz de reducir la duración de la estancia hospitalaria y la terapia antimicrobiana. Además, existe evidencia de que las guías de práctica clínica y los flujogramas que incorporan la epidemiología local mejoran la utilización de antimicrobianos. Otros cuatro elementos referenciados en guías, tanto de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, por sus siglas en inglés), como de la OMS y la OPS, que han demostrado ofrecer claros beneficios son:
• El uso de formatos para formular terapias antimicrobianas.
• El tratamiento acortado.
• L a conversión parenteral a oral.
• L a dosificación optimizada.
Los formularios para autorización de un antimicrobiano son particularmente útiles cuando se requiere profilaxis. En este escenario, existe una tendencia a continuar el curso del tratamiento durante un período innecesariamente largo después de la cirugía y los estudios han demostrado que los formularios de pedido con una fecha de finalización predeterminada han disminuido el consumo de antimicrobianos y sus efectos adversos22.
De acuerdo con la guía publicada por la sociedad IDSA/ SHEA (sigla en inglés para la Sociedad Americana para la Epidemiología del Cuidado de la Salud), para la implementación del PROA, las guías y algoritmos de práctica clínica específicos de cada hospital pueden ser una forma efectiva de estandarizar las prácticas de prescripción basadas en la epidemiología local. Los PROA deben desarrollar esas directrices, en la medida de lo posible, para las patologías infecciosas más comunes. La mayoría de los estudios publicados de guías de práctica clínica han involucrado la neumonía, incluida la NAC y la asociada a la atención en salud en adultos y niños, y las infecciones de piel y tejidos blandos. Varios de estos estudios describieron un proceso interdisciplinario de desarrollo de la guía, junto con una estrategia de difusión e implementación para aumentar el conocimiento y la aceptación de esta23,24. Por lo anterior, un hospital puede iniciar su PROA generando una guía para una o varias patologías comunes, las que deben considerar la epidemiología local e incluir recomendación de dosis y administración de antimicrobianos, así como un listado actualizado de los antimicrobianos disponibles en la institución.
Es importante monitorizar en el hospital el consumo de antimicrobianos de forma global o por áreas y grupos de fármacos, así como establecer comparaciones con otros centros. Finalmente, todo hospital debe tener un inventario actualizado de antimicrobianos alineados con las necesidades de la epidemiología institucional. Es responsabilidad del farmacéutico involucrado en el PROA trabajar dentro de la estructura del Comité de Farmacia y Terapéutica (o su equivalente), para garantizar que la calidad, cantidad y los tipos de agentes antimicrobianos disponibles sean apropiados para la población de pacientes atendidos. Tales decisiones deben basarse en las necesidades de poblaciones especiales de pacientes y la epidemiología institucional. Además, existe la necesidad de incorporar la farmacovigilancia a los PROA. El Programa de la OMS para el Monitoreo Internacional de Medicamentos (PIDM) es una gran red
de farmacovigilancia de países que comparten informes sobre reacciones adversas a medicamentos. Los expertos en farmacovigilancia han sugerido que la RAM es un evento adverso que se pasa por alto. Resultados de la publicación de Habarugira y Figueras24 sugieren que las bases de datos de farmacovigilancia podrían servir como una herramienta para rastrear el uso y la resistencia a los antimicrobianos, especialmente en entornos donde la capacidad de laboratorio aún se encuentra en sus etapas de desarrollo. Los centros nacionales de farmacovigilancia podrían desempeñar un papel proactivo en la estimulación de la notificación de la RAM que pueden ser la base para alertas de sospecha de resistencia.
Recomendación 12
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA en estadio intermedio, disponer de la siguiente información debidamente verificada en la farmacia:
• Guía de terapia empírica (varias patologías prevalentes), basada en su epidemiología.
• Optimización de antimicrobianos según tiempo de terapia (cada 48, 72 horas o 7 días).
• Alertas con base en la política institucional de anti-microbianos: uso inapropiado, interacciones, dosis inadecuada, no disponibilidad de antimicrobianos.
Nivel de evidencia: Moderado (II) Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
Debido a que los resultados microbiológicos no están disponibles durante 24 a 72 horas, la terapia inicial para la infección a menudo es empírica y guiada por la presentación clínica. Por lo tanto, un enfoque común es utilizar agentes antimicrobianos de amplio espectro como terapia empírica inicial (a veces con una combinación de agentes antimicrobianos), con la intención de cubrir múltiples microorganismos posibles, comúnmente asociados con el síndrome clínico específico25. Esto es cierto, tanto para las infecciones adquiridas en la comunidad como en el hospital. La terapia empírica debe considerar lo siguiente: sitio de infección, datos anamnésicos y epidemiológicos sobre la etiología probable, susceptibilidad in vitro de patógenos según la epidemiología local, propiedades farmacocinéticas de antimicrobianos y distribución tisular26.
Los protocolos de uso de antimicrobianos, en una o varias patologías, tienen un carácter más normativo y no necesariamente deben incluir niveles de recomendación basados en la evidencia científica. Para su realización se puede recurrir a las guías de sociedades científicas, pero además es imprescindible un profundo conocimiento de la epidemiología local. Es importante la participación multidisciplinaria, incluyendo todas las especialidades implicadas en el proceso, para así favorecer su aceptabilidad, socialización y posterior seguimiento. Estos protocolos deben, además, actualizarse periódicamente, incluyendo posibles nuevas opciones terapéuticas y adaptándose a los cambios en los patrones de resistencia antimicrobiana. Los protocolos deben incluir el tratamiento de primera línea y al menos un tratamiento alternativo, así como contemplar situaciones particulares como alergia o intolerancia, ajuste por función renal, embarazo, etc. Además, debe contemplarse el tratamiento dirigido y su duración. Con posterioridad al inicio de la terapia empírica, suele haber datos microbiológicos disponibles suficientes para valorar si es necesario hacer modificaciones (paso a vía oral, desescalamiento, escalamiento, ajuste de dosis, suspensión, etc.), y al séptimo día de prescripción usualmente se valora la posibilidad de finalización del tratamiento. La revaluación periódica
del manejo que se hizo inicialmente permite considerar la prescripción del antimicrobiano con dosificación más baja o alta de lo habitual, corregir dosis insuficientes o excesivas, suspender determinadas combinaciones de antimicrobianos o evitar combinaciones redundantes o inadecuadas27.
En relación con la duración del tratamiento, se han realizado diferentes estudios clínicos controlados aleatorios que comparan ciclos cortos frente a ciclos largos (considerados tradicionales) para una variedad de infecciones bacterianas28. Los ciclos cortos se pueden utilizar de manera segura en pacientes hospitalizados con infecciones comunes, como neumonía, infección del tracto urinario e infección intraabdominal, para lograr una resolución clínica y microbiológica, sin cambios en la mortalidad o la recurrencia29.
Es ideal usar sistemas de apoyo a la decisión clínica, definidos como la utilización de datos de pacientes individuales junto con estadísticas de población y orientación clínica computarizada para proporcionar recomendaciones de manejo específicas del paciente. Las alertas en las historias clínicas electrónicas, por ejemplo, permiten cambiar la forma en que se realizaba la administra-
ción de antimicrobianos para identificar rápidamente las prescripciones que merecen ser revisadas. Es también posible identificar la oportunidad de desescalar los cultivos positivos en pacientes sin antimicrobianos, o los resultados microbiológicos de diagnóstico rápido, interacciones o tratamientos inadecuados de medicamentos y otros errores. Todo esto es identificado por el sistema de alerta de la lista de trabajo del PROA a través de reglas creadas para identificar a los pacientes con oportunidades potenciales de intervención del PROA, permitiendo además abordar más pacientes en cualquier momento y cualquier día30. También se ha demostrado que las alarmas para suspender antimicrobianos mejoran el desescalamiento31.
Recomendación 13
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA en estadio avanzado, disponer de la siguiente información debidamente verificada en la farmacia:
• Indicadores del consumo de antimicrobianos por servicio.
• Algoritmos basados en la integración de los sistemas de recolección de información clínica, microbiológica y farmacológica para la toma de decisiones con el acompañamiento del PROA.
• M onitoreo terapéutico de antimicrobianos.
• A nálisis farmacoeconómicos.
Nivel de evidencia: moderado (II) Fuerza de la recomendación: fuerte
Justificación
Los PROA deben evaluar regularmente las áreas para las cuales se necesitan intervenciones específicas y adaptar sus actividades en consecuencia, así como monitorizar el uso y consumo de antimicrobianos. Los PROA deben considerar la medición del uso apropiado de antimicrobianos dentro de sus propias instituciones, examinando el cumplimiento de las pautas locales o nacionales, particularmente al evaluar los resultados de una intervención dirigida, y compartir esos datos con los médicos para ayudar a mejorar su práctica. Aunque las tasas de infección por Clostridioides difficile o resistencia a los antimicrobianos pueden no reflejar el impacto del PROA (porque esos resultados se ven afectados por la
población de pacientes, la eficacia de los programas de prevención y control de infecciones, entre otros factores), dichas tasas se pueden usar como indicadores para medir las intervenciones dirigidas22. Otro punto clave de las actividades descritas en los PROA es la vigilancia del consumo de antimicrobianos. Esta medición detectará puntos susceptibles de acciones de mejora y el impacto de intervenciones a través de la comparación entre hospitales del mismo nivel de complejidad y el análisis de series temporales en un mismo centro, así como servir de soporte para el estudio del impacto ecológico. Además, permitiría a los PROA detectar cuáles son los problemas potenciales de uso de los antimicrobianos y ayudar a orientar sus esfuerzos en pro a acciones de mejora, así como para valorar el impacto de las medidas efectuadas32. Por su parte, los estudios de prevalencia puntual de uso de antimicrobianos, si bien requieren un esfuerzo mayor, aportan información cualitativa útil para diseñar las intervenciones. Además, los PROA deben participar en la redacción de flujogramas clínicos, pautas y conjuntos de órdenes que aborden el uso de antimicrobianos22.
El monitoreo terapéutico de antimicrobianos (Therapeutic Drug Monitoring, TDM por sus siglas en inglés) es importante en la administración de agentes antimicrobianos, incorporando la farmacocinética (FC) y la farmacodinamia (FD) para definir las exposiciones antimicrobianas necesarias para maximizar la muerte o inhibición del crecimiento bacteriano. En este contexto, hay datos sólidos para algunos antimicrobianos, incluida la relación entre un parámetro FC (como la concentración máxima) y la CIM de las bacterias asociada con el efecto antimicrobiano máximo. La TDM se utiliza para personalizar la dosificación y lograr exposiciones a los antimicrobianos asociadas con una mayor probabilidad de éxito terapéutico y menor toxicidad y selección de resistencia a antimicrobianos33,34. Aunque se emplea con mayor frecuencia para fármacos con una estrecha ventana terapéutica, la necesidad de usar TDM está aumentando debido a la evidencia que demuestra la factibilidad y utilidad del ajuste terapéutico para maximizar el efecto del antimicrobiano al creciente número de pacientes en grupos para los que la FC no se ha estudiado claramente (ej. enfermos críticos, comorbilidades significativas, ancianos, etc.), así como la disminución de la susceptibilidad de los patógenos, que pueden requerir dosis antimicrobianas más altas o infusiones prolongadas para optimizar el desenlace clínico34.
En Latinoamérica, los recursos que pueden ser destinados al gasto farmacéutico y la compra de antimicrobianos son limitados, por lo que es necesario racionalizar
su consumo y priorizar la asignación de estos recursos a las opciones más costo-efectivas. Por otro lado, se requieren estudios de farmacoeconomía para conocer cuál es la eficacia y eficiencia de las diferentes alternativas terapéuticas disponibles y determinar los antimicrobianos que podrían emplearse de forma rutinaria. Esto debe representar un balance entre el precio, la eficacia demostrada con estudios y los eventos adversos, incluyendo toxicidad y presión selectiva.
Se dispone de distintos tipos de estudios de farmacoeconomía: análisis de costo-beneficio, análisis costo-efectividad, análisis costo-utilidad, análisis de minimización de costos y estudios de costo de la enfermedad, pudiendo realizarse a través de diseños prospectivos (acompañando a ensayos clínicos y estudios observacionales), retrospectivos o predictores (a través de modelos farmacoeconómicos), e integrándose en las diferentes fases del desarrollo clínico de los medicamentos. Estos estudios son importantes para la negociación de precios, los costos hospitalarios en medicamentos, la financiación pública y la incorporación de nuevos medicamentos antimicrobianos, así como para lograr que se utilicen rutinariamente los medicamentos con una mejor relación costo-efectividad35.
Recomendación 14
Se recomienda que el equipo PROA integre y articule sus actividades con las del comité de prevención y control de infecciones.
Nivel de evidencia: Moderado (II)
Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
Las medidas de prevención y control de las IAAS pueden evitar o reducir la transmisión de microorganismos en el hospital. La reducción del uso de antimicrobianos a través de los PROA puede reducir o estabilizar las tasas de resistencia a los antimicrobianos. La integración y articulación de los comités de prevención y control de IAAS y PROA puede lograr un mayor impacto al reducir infecciones, disminuyendo la exposición a los antimicrobianos de amplio espectro y reduciendo las estancias hospitalarias que predisponen a las IAAS. Una revisión sistemática y un meta análisis recientes mostraron que los PROA redujeron la incidencia de bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos, SARM y C. difficile, pero el trabajo en equipo del PROA y la prevención y control de infeccio-
nes fue más efectivo que el PROA por sí solo36,37. Teniendo en cuenta la amenaza de la resistencia a antimicrobianos y las dificultades que conlleva su tratamiento, es necesario abordar el manejo de las infecciones de manera integrada con un enfoque multidisciplinario. La ejecución del PROA se considera principalmente como una tarea de microbiólogos clínicos, especialistas en enfermedades infecciosas, junto con farmacéuticos (hospitalarios). Sin embargo, de acuerdo con la atención que el paciente recibe en el hospital, otros actores deben estar involucrados: médicos generales y especialistas, profesionales de enfermería, directores de laboratorios clínicos, tecnologías de la información y el área administrativa, por ser la responsable de gestionar los recursos financieros. Además, los pacientes se mueven entre diferentes hospitales como parte de una red integral de atención médica; por lo tanto, el manejo de infecciones en una institución específica puede impactar en toda la red38.
El diagnóstico microbiológico oportuno y la detección de portadores de MDR son factores determinantes en el éxito de los programas de prevención y control de infecciones y su articulación con el PROA. Esto es particularmente válido para microorganismos de más alto impacto clínico y epidemiológico, como son SARM y los bacilos gramnegativos productores de carbapenemasas, donde su oportuna detección y reporte impacta en las medidas de barrera para contener su diseminación y evitar los brotes, como en el PROA, al permitir la personalización de la terapia más adecuada cuando se requiere.
Con la disponibilidad de pruebas en la cabecera del paciente (o punto de impacto) el tiempo de respuesta para un número creciente de patógenos virales, bacterianos y fúngicos puede reducirse a menos de dos horas, lo que respalda la toma de decisiones clínicas oportunas, ya que arrojan diagnósticos, tanto positivos como negativos, ayudando a diferenciar en muchas ocasiones las causas no infecciosas y virales38.
Recomendación 15
Se recomienda, para una adecuada gestión del PROA, disponer de la siguiente información a nivel gerencial, de acuerdo con el grado de desarrollo del programa:
• Reporte anual del cumplimiento de las metas del PROA
• Resultados de la autoevaluación del programa
• A horros en costos directos
• A nálisis de costo-beneficio/costo-efectividad de las intervenciones del PROA
Nivel de evidencia: Moderado (II) Fuerza de la recomendación: Fuerte
Justificación
Un PROA avanzado con un nivel de excelencia, debería realizar un análisis periódico sobre el nivel de cumplimiento de los objetivos, en función de los indicadores medidos, con realización de planes de mejora y elaboración de nuevos objetivos, y, según estos, medición de las DDD en función de los antimicrobianos usados o administrados, el DOT para áreas o antimicrobianos específicos y en población pediátrica, e informes acumulados de susceptibilidad in vitro a los antimicrobianos basados en puntos de corte actualizados. También es necesario realizar evaluaciones de calidad de prescripción de antimicrobianos mediante estudios longitudinales que permitan la identificación de áreas de intervención o el impacto de estas, al menos en áreas o para situaciones específicas seleccionadas según los indicadores de consumo, resistencia o datos clínicos. Como indicadores de resultado pronóstico se deberían incluir al menos uno relacionado con efectos adversos y al menos dos relacionados con el pronóstico. El PROA deberá considerar la evaluación de las necesidades formativas de los prescriptores, el registro de intervenciones sobre terapia antimicrobiana por los miembros del equipo de PROA, así como el análisis de los indicadores para diseño de estrategias con inclusión de actividades formativas en los objetivos individuales de las áreas y los especialistas. Un PROA de nivel avanzado debería tener, idealmente, disponibilidad de al menos un integrante del equipo PROA las 24 horas del día, todos los días. El PROA avanzado debería contar con el monitoreo de la adherencia a las guías de profilaxis prequirúrgica, terapia empírica y dirigida, auditorías de prescripción en tiempo generalizadas en todo el hospital y sistemas expertos de apoyo a la prescripción en función de la epidemiología local y datos de los pacientes27. Una revisión sistemática demostró que los PROA podían compensar o reducir los costos al tiempo que mejoraban algunos resultados de los pacientes, lo que sugiere un alto valor para ciertos sistemas de asistencia hospitalaria. Los resultados también sugieren que los costos asociados con la puesta en marcha y la implementación del PROA son potencialmente com -
pensados por ahorros de costos posteriores. Además, numerosas revisiones sistemáticas y meta análisis han demostrado que tales programas tienen efectos beneficiosos sobre los días de hospitalización, los patrones de resistencia y la incidencia de infecciones. Estos datos respaldan el valor de los PROA junto con las medidas de control de infecciones39. De 54 estudios reportados en la investigación de Nathwani y cols.39, 49 midieron 58 resultados generales relevantes de ahorro de costos. La mayoría de estos estudios se realizó en hospitales medianos con 150-500 camas (26%). Los estudios variaron ampliamente en la moneda informada, así como en el ahorro anual de costos, aunque la mayoría de los estudios (65%) midió los costos en dólares estadounidenses; el ahorro promedio de costos en los estudios en dólares estadounidenses fue de USD 435,000 (rango: USD 9,110-USD 2,1 M) por año para el hospital o USD 732 (rango: USD 250-USD 2,640) por paciente. El ahorro del costo promedio en los estudios en euros fue de €41,500 (intervalo: €19,000 -€66,200) por año para el hospital o €198 (intervalo: €40-529 €) por paciente. El ahorro de costos promedio en los estudios valorados en libras esterlinas fue de £144,000 (rango: £7,20-£286,000) por año para el hospital o £304 (rango: £2,47-£1,000) por paciente. Frente a costo-efectividad, un estudio reportó a corto plazo que la implementación del PROA reduce el consumo de antimicrobianos con un beneficio neto de €71,738. A largo plazo, el mantenimiento del programa supone un costo adicional para el sistema de €107,569. El costo por resistencia evitada fue de €7,342 y el costo por años de vida ganados (LYG) fue de €9.788. Los resultados del análisis de sensibilidad probabilística mostraron que había una probabilidad de más de 90% de que un PROA fuera rentable a un valor de €8,000 por años de vida ganados40.
Conclusión
La RAM es una amenaza en salud pública creciente. Los PROA constituyen una solución que busca, dentro de sus objetivos estratégicos, disminuir el surgimiento de MDR, pero esto solo se logrará conociendo la epidemiología microbiológica, sus cambios y tendencias. Para esto es necesario optimizar el diagnóstico microbiológico en el laboratorio. La inclusión de la tecnología de la información en el laboratorio de microbiología permitirá aumentar la precisión de los datos, disminuir los tiempos de espera y mejorar la integralidad de las pruebas de microbiología, garantizando un diagnóstico oportuno y temprano en el paciente, optimizando la calidad y seguridad en la
atención. La gestión de datos microbiológicos para la toma de decisiones es un pilar fundamental de los PROA para luchar contra la RAM.
Filiaciones: pueden consultarse en la Parte I de este documento (página 669)
Glosario
CIM Concentración inhibitoria mínima
BLEE β-lactamasas de espectro extendido
CLSI (por sus siglas en inglés) Instituto Americano de Estándares Clínicos y de Laboratorio
DOT (por sus siglas en inglés) días de terapia
EUCAST (por sus siglas en inglés) Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana
FC Farmacocinética
FD Farmacodinamia
IAAS Infecciones asociadas a la atención de la salud
LOT (por sus siglas en inglés) tiempo de terapia
MDR Microorganismos multidrogorresistentes
OMS Organización Mundial de la Salud
OPS Organización Panamericana de la Salud
PROA Programas de Optimización del Uso de Antimicrobianos
RAM Resistencia antimicrobiana
RPC Reacción de la polimerasa en cadena
SDD Susceptibilidad dosis dependiente
TDM (por sus siglas en inglés) monitoreo terapéutico de los antimicrobianos
UCI Unidad de cuidados intensivos.
Agradecimientos: Los autores agradecen a API y bioMérieux por su apoyo y auspicio.
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Correspondencia a: Christian José Pallares Gutiérrez i cako@hotmail.com
Coordinación editorial: Integralis HGS (doctores Daniel Rodríguez y María Stella Salazar), Colombia.
Conflictos de interés: C. J. P. G. ha actuado como consultor, conferencista y ha recibido apoyo financiero como pa-
trocinio de investigación y asistencia científica de Pfizer, S. A. S., Merck Sharp and Dohme, Westquimica, BioMérieux y 3M durante los años 2020 al 2023. M. V. V. B. ha actuado como consultor y conferencista, y ha recibido apoyo financiero para patrocinio de investigación y asistencia científica, y patrocinio para actividades educativas por parte de P fizer S. A. S, Merck Sharp and Dohme (MSD), Westquímica y BioMérieux durante los años 2020 al 2023. G. E. ha actuado como consultor y conferencista, y ha recibido apoyo financiero para patrocinio de investigación, asistencia c ientífica y actividades educativas por parte de Pfizer, S. A. S., Merck Sharp and Dohme (MSD), BioMérieux, Stendhal y Becton Dickinson (BD) durante los años 2020 al 2023. D. de L. ha recibido patrocinio para actividades educativas y honorarios como ponente por parte de Pfizer, S. A. S. durante los años 2020 al 2023. P. F. de P. ha actuado como consultor y conferencista, y ha recibido apoyo financiero para patrocinio de investigación, asistencia científica y actividades educativas de Pfizer, S. A. S., Merck Sharp and D ohme (MSD), Becton Dickinson (BD), BioMérieux, Cepheid y Beckman Coulter durante los años 2019 al 2023. L. E. H. ha recibido patrocinio para actividades educativas y honorarios como ponente de BioMérieux durante los años 2020 al 2023. P. F. C. ha actuado como conferencista para Pfizer, S. A. S. durante los años 2020 al 2023. J. A. R. C. ha actuado como consultor para BioMérieux durante los años 2020 al 2023. D. B. ha actuado como consultor y conferencista, y ha recibido apoyo financiero como patrocinio de investigación, asistencia científica y actividades educativas de BioMérieux durante los años 2020 al 2023. G. L. ha s ido conferencista para BioMérieux durante los años 2020 al 2023. P. A. ha recibido apoyo financiero para patrocinio de actividades educativas por parte de BioMérieux durante los años 2020 al 2023. R. E. Q. ha actuado como consultor y conferencista, y ha recibido apoyo financiero para patrocinio de investigación y asistencia científica por parte d e Merck Sharp and Dohme (MSD) y BioMérieux durante los años 2020 al 2023. P. L. ha actuado como consultor para la Organización Panamericana de Salud (OPS) durante los años 2020 al 2023. M. T. ha actuado como consultor para la Asociación Panamericana de Infectología (API) durante los años 2020 al 2023. F. R. ha actuado como consultor y conferencista para Merck Sharp and Dohme (MSD), BioMérieux y S nibe durante los años 2020 al 2023.
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