T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ
Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.
PROSINEC 2021
UEG Week Virtual 2021 Z kongresu UEG Week Virtual 2021
Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci
Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK?
Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe
Zaměřeno na budoucnost, aby děti mohly být zase dětmi. Přípravek Humira je podáván již v 6 indikacích u pediatrických pacientů.
21121303 inzerce Humira podpora pacientu GH6 A4.indd 1
1-4
13.12.2021 12:33
21 12:33
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
1
Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři,
1
letošní výroční kongres Sjednocené ev ropské gastroenterologie UEG Week Virtual 2021 potvrdil, že léčba idiopa tických střevních zánětů má již v ru kou potřebné nástroje k tomu, aby se mohla soustředit na dlouhodobé cíle managementu onemocnění včetně kva lity života samotných pacientů Dovolila bych si v této souvislosti oci tovat slova prof. Milana Lukáše z nedáv ného kongresu České gastroenterolo gické společnosti ČLS JEP: „Už jsme překročili horizont klinické remise, tedy bezpříznakového období, a zamě řujeme se na dosažení dlouhodobé kli nické remise, remise bez podávání kor tikosteroidů, na endoskopické slizniční hojení – a před branami klinické praxe je histologická remise, která se pova žuje za nejpřesnější marker zaručují cí pravděpodobně dlouhodobý efekt.“ Věříme, že vás v situaci, která nasta la poté, co Evropská léková agentura letos v září vydala bezpečnostní revizi SPC tofacitinibu, malé molekuly inhi bitoru Janusových kináz, zaujmou ak tualizované informace o jeho účinnosti a hlavně bezpečnosti v reálném světě klinické praxe. A také o tom, čím se pa cienti s IBD liší od populace studované v ORAL Surveillance, na jejímž zákla dě k plošné změně SPC došlo. Z obsahu bych vás ještě ráda upo zornila na data z dlouhodobého sle dování pacientů léčených inhibito rem IL12/23 ustekinumabem. Vyplývá z nich obecné poznání, že histologic ké a endoskopické ukazatele mohou pomoci predikovat výsledky, včetně endoskopické závažnosti a rozsahu onemocnění, přetrvávající histologic ké aktivity u pacientů v remisi a sliz ničního hojení.
CROHNOVA NEMOC
Z kongresu UEG Week Virtual 2021
ULCERÓZNÍ KOLITIDA 4
Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.
Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s. r. o.
2
Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci
Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK?
ULCERÓZNÍ KOLITIDA 7
Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe
Z kongresu UEG Week Virtual 2021 Přinášíme výběr důležitých sdělení z hlavního programu letošního setkání Spojené evropské gastroenterologie (UEG). Záchyt CRC během pandemie covid-19 klesl o 40 procent Počet nově diagnostikovaných případů kolorektálního karcinomu (CRC) během pandemie covid19 meziročně dramatic ky klesl. Studie prezentovaná v progra mu kongresu UEG Week Virtual 2021 po rovnávala data ze španělských nemocnic z prvního roku pandemie s údaji z před chozího roku. Z 1385 případů CRC dia gnostikovaných během dvouletého obdo bí byly téměř dvě třetiny (868 případů, 62,7 %) diagnostikovány v předpandemic kém roce z 24 860 kolonoskopií. Naproti tomu během pandemie bylo diagnosti kováno pouze 517 případů (37,3 %), což také znamenalo pokles počtu provede ných kolonoskopií o 27 % na 17 337. Pacienti, u nichž byl diagnostiko ván CRC v období od 15. března 2020 do 28. února 2021, byli starší než ti v před pandemickém roce, častěji již měli příznaky, více komplikací a byli dia gnostikováni v pokročilejším stadiu one mocnění. Podle autorů studie je tento propad důsledkem pozastavení scree ningových programů a odložení neur gentních kolonoskopických vyšetření bě hem pandemie. Méně karcinomů bylo v tomto období zachyceno screeningem – pouze 22 (4,3 %) případů oproti 182 (21 %) v předpandemickém roce. Během pandemie bylo více pacientů diagnostikováno na základě symptomů (81,2 % diagnóz) ve srovnání s rokem před pandemií (69 %). Významně přibylo pa cientů s vážnými symptomy pokročilého
onemocnění (perforace střeva, abscesy, neprůchodnost střeva a krvácení vyža dující hospitalizaci). Tyto případy tvořily 10,6 % nově diagnostikovaných pacientů před pandemií a 14,7 % během pandemie. Přibylo i nově diagnostikovaných CRC sta dia IV během pandemického roku (19,9 vs. 15,9 % v předchozím roce). „Přestože tyto údaje pocházejí pouze z části populace Španělska, je velmi pravděpodobné, že ke stejnému poklesu nových diagnóz CRC došlo i všude jinde na světě, kde byl zastaven screening a byly odkládány operace – zejména v zemích, které byly onemocněním covid-19 silně zasaženy,“ konstatovala vedoucí studie Dr. María José Domper Arnalová a doda la: „Obávám se, že ztrácíme příležitost diagnostikovat pacienty v časných stadiích CRC a že to bude mít zásadní dopad na výsledky léčby a přežití nemocných.“ Bolesti břicha po jídle a jejich souvislost s úzkostí a depresí Dosud nejkomplexnější obraz o prevalen ci bolestí břicha po jídle, její společenské zátěži a vlivu na kvalitu života pacientů s těmito překvapivě častými zažívacími obtížemi přináší studie, která byla po prvé prezentována v programu kongre su UEG Week Virtual 2021. Autoři využili rozsáhlou databázi Rome Foundation Global Epidemio logy Study zahrnující údaje od více než 54 000 osob z 26 zemí světa. Responden ti byli dotazováni, zda trpěli bolestmi břicha a zda to souviselo s jídlem. Byli
Ediční řada: Terapie v gastroenterologii | prosinec 2021 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka a odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Gastroenterologie a hepatologie č. 6/2021 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital
www.facebook.com/terapie.digital
2
r ozděleni do tří skupin: na ty, kteří uved li, že jejich bolesti břicha souvisejí s jíd lem z více než 50 % času, dále ty, kteří uváděli příležitostnou bolest souvisejí cí s jídlem v 10–40 % času, a na ty, kteří nikdy neměli bolest břicha související s jídlem (nebo jen velmi zřídka). Výsledky byly překvapivé. Bolest bři cha v souvislosti s jídlem pociťuje často přibližně 11 % populace (13 % žen a 9 % mužů), nejčastěji mladých lidí ve věku 18–28 let (15 %). Respondenti, kteří uváděli časté bo lesti břicha související s jídlem, také častěji trpěli nadýmáním, abdominál ní distenzí, pocitem plnosti po jídle nebo pocitem příliš rychlého zasycení, zácpou a průjmem. Stejná skupina měla také přítomny vážnější psychické potíže a so matické příznaky, které nebyly gastro intestinálního původu. Celkem 36 % lidí s častou bolestí bři cha související s jídlem trpělo úzkostí – ve srovnání s 25 % ve skupině s příleži tostnými příznaky a s 18 % u těch, kteří bolest břicha související s jídlem neza znamenali. Podobný vztah byl zazname nán i u výskytu depresí (ve výše uvede ném pořadí 35 %, resp. 24 %, resp. 17 %). Dr. Esther Colomierová, autorka stu die a doktorandka na KU Leuven v Bel gii a Göteborgs universitet ve Švédsku, k tomu uvedla, že podle výsledků studie lidé, kteří častěji pociťují bolesti břicha související s jídlem, mají i jiné gastro intestinální příznaky a splňují diagnos tická kritéria pro poruchy interakce na ose střevo–mozek (dříve označované jako funkční střevní poruchy), včetně běžných stavů, jako je syndrom dráždivého trač
UEG WEEK VIRTUAL 2021
níku, nadýmání a abdominální distenze. „Mají také vyšší zátěž psychickými a somatickými symptomy, jako jsou bolest zad nebo dušnost, které způsobují úzkost a snižují kvalitu života,“ dodala. FORTIFY: Risankizumab s.c. je v udržovací léčbě CD superiorní placebu V sekci late breaking abstracts kongresu UEG Week Virtual 2021 byly prezentová ny výsledky randomizované, dvojitě za slepené klinické studie fáze 3 FORTIFY s udržovací léčbou dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou ne mocí (CD) risankizumabem. Tato mono klonální protilátka proti podjednotce p19 interleukinu 23 (IL-23) prokázala dob rou snášenlivost a účinnost v navození klinické remise a endoskopické odpově di oproti placebu v dané indikaci již ve studiích ADVANCE a MOTIVATE. Do studie FORTIFY byli zařazeni pa cienti, kteří v předchozích studiích odpo věděli na 12týdenní intravenózní indukční léčbu risankizumabem. Byli znovu rando mizováni do skupin s podáváním risan kizumabu 180 mg subkutánně (n = 157), risankizumabu 360 mg subkutánně (n = 141), nebo placeba, tzn. že po induk ci již v další léčbě risankizumabem nepo kračovali (n = 164), vždy jednou po osmi týdnech. Koprimárními cílovými ukaza teli v 52. týdnu byla endoskopická odpo věď a klinická remise – definovaná inde xem aktivity Crohnovy choroby (CDAI) v americkém protokolu a frekvencí sto lice/bolestmi břicha (SF/AP) v protoko lu zemí mimo USA. Po roce dosáhlo endoskopické odpo vědi 47 % pacientů užívajících risan
PROSINEC 2021
kizumab 360 mg vs. 22 % z kontrolní placebové skupiny exponované risan kizumabu pouze v indukci (p < 0,001). Významně více pacientů léčených ris ankizumabem 360 mg dosáhlo klinic ké remise oproti placebu – CDAI podle amerického protokolu 52 vs. 41 % (p < 0,01), SF/AP podle protokolu mimo USA 52 vs. 40 % (p < 0,001). Navíc 29 % pa cientů léčených risankizumabem 360 mg dosáhlo hluboké remise ve srovnání s 10 % v kontrolní skupině pouze s in dukcí (p < 0,001). Risankizumab 180 mg byl superiorní oproti placebu v klinické remisi CDAI (55 vs. 41 %; p < 0,01) a v endoskopické od povědi (45 vs. 22 %; p < 0,01). Hluboké re mise s risankizumabem 180 mg po roce dosáhlo 25 vs. 10 % pacientů (p < 0,001). Třikrát více případů adenokarcinomu jícnu u mladých za posledních 30 let Ezofageální karcinom je sedmým nej častějším nádorovým onemocněním na světě, které každoročně způsobí 500 000 úmrtí. Studie provedená v Nizo zemsku u téměř 60 000 pacientů zjisti la, že incidence karcinomu jícnu v zemi stoupla mezi lety 1989 a 2018 z 0,34 na 0,92/100 000 obyvatel. Došlo k průměr nému zvýšení incidence o 1,5 % u mužů a o 3 % u žen. Dramatický nárůst byl pozorován u pacientů mladších 50 let. Autoři se domnívají, že to odráží změ ny životního stylu s kumulací riziko vých faktorů včetně kouření, nekvalitní stravy a nedostatku fyzických aktivit.
Redakce kongresového zpravodajství
CROHNOVA NEMOC
Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci Jak pacientům co nejlépe naplánovat cestu k úspěchu, nad tím se 3. října zamýšleli přednášející satelitního sympozia společnosti Janssen pořádaného v rámci odborného programu kongresu UEG Week Virtual 2021. Prof. Séverine Vermeireová z Katholieke Universiteit Leuven, Belgie, která sympo ziu předsedala, zmapovala hned na úvod ono pomyslné putování krok po kroku. První krok: diagnóza Mantra o tom, že onemocnění je třeba za chytit časně, je hojně opakována – ale co u Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease) znamená „časně“? Prof. Vermeireová se odkázala na tzv. pařížskou definici, kte rá pro účely výběru pacientů do klinických studií pod pojmem „pacienti s časnou CD“
rozumí osoby s délkou trvání onemocnění ≤ 18 měsíců, které dosud neužívaly žádné léky modifikující chorobu (ani imunomo dulátory, ani biologické léky). „Časná účinná léčba snižuje aktivitu zánětu, prodlužuje dobu strávenou v remisi, signifikantně snižuje riziko komplikací a je prevencí poškození střeva, invalidity i budoucí potřeby intestinální resekce. Dokáže tedy změnit přirozený průběh choroby,“ uvedla prof. Vermeireová. Časné užití biologických léků je opro ti pozdní nebo konvenční terapii spoje
no s lepšími klinickými výsledky u do spělých i dětí (nižší míra relapsů, více klinických remisí, vyšší míra dosaže ní slizničního hojení), a to nejen v pro spektivních klinických studiích, ale také v datech z r eálné klinické praxe. Druhý krok: určení cíle Jak připomněla prof. Vermeireová, léčba k cíli (T2T – treat-to-target) již není u idiopatických střevních zánětů (IBD) chimérou. Zejména proto, že le tos Iniciativa pro výběr terapeutických
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
3
Cíle léčby CD a jejich ukazatele
* Výsledky uváděné samotnými pacienty
Upraveno podle prezentace prof. Vermeireové
cíl
kontrola symptomů dosažení nejlepšího protizánětlivého účinku (odpověď) klinická/PRO* odpověď
diagnóza
hluboká remise
modifikace onemocnění
dosažení nejlepší možné remise
změna přirozeného průběhu nemoci
biomarkery
3 měsíce
endoskopické hojení
kvalita života a disabilita
1 rok
těsný monitoring
cílů u zánětlivých střevních onemocnění (STRIDE) při Mezinárodní organizaci pro studium IBD (IOIBD) vydala aktualizaci svých doporučení STRIDE-II (viz schéma). Třetí krok: těsná kontrola onemocnění Důkazy o významu těsného monitoringu jako nezbytného nástroje strategie T2T u IBD se ve studiích sbíraly postupně. Prof. Vermeireová připomněla např. stu dii CALM – vůbec první, která mechanis my striktní kontroly implikovala. Terapeu tické rozhodování v ní bylo řízeno podle objektivních biomarkerů zánětu a klinic kých symptomů, výsledkem byla superio rita v endoskopických a klinických výsled cích oproti symptomaticky vedené léčbě. Studie REACT 1 zase porovnávala účinnost časné kombinace inhibitorů TNF a antimetabolitů s konvenční léč bou CD. Kombinace sice nebyla účinněj ší v kontrole symptomů, ale oproti kon venční léčbě prokazatelně snížila riziko závažných nežádoucích výsledků. Studie REACT 2 již byla zaměře na přímo na koncept T2T. Cílem byla hluboká remise (včetně výsledků zobra zovacích metod). Časné užití k ombinace antimetabolitu s adalimumabem a in tenzifikace léčby založená na ileokolo noskopických výsledcích vedly k lepším výsledkům v podobě snížení rizika kom plikací souvisejících s CD (tedy, jak zdů raznila prof. Vermeireová, koncept T2T prokazatelně vedl k modifikaci průběhu onemocnění) oproti eskalaci léčby zalo žené výlučně na s ymptomech. Čtvrtý krok: perzistence na léčbě Prof. Vermeireová připomněla, že dobrá komunikace s pacientem a jeho aktivní zapojení do rozhodování o léčbě může vést k jeho vyšší perzistenci na ní. Dů ležité podle ní je, aby se lékaři lépe na učili poznávat, co od léčby očekávají sami pacienti, a dokázali to skloubit se svý mi medicínskými cíli a ukazateli, které však mohou být pro nemocné poněkud abstraktní, bez „hmatatelného“ výsledku.
Velmi zajímavá data o tom přinesla studie D. Rubina publikovaná letos v In flammatory Bowel Diseases 2021. Lékaři i jejich pacienti v ní měli uvést tři cíle léč by CD, které jsou pro ně opravdu ty nej důležitější. Na prvním místě se v obou skupinách umístila prevence progrese onemocnění, ovšem s vysokým násko kem mezi pacienty (34 %) oproti lékařům (21 %). Další cíle už byly pro pacienty hůře uchopitelné, a proto jim nepřikládali ta kovou důležitost jako lékaři (histologo -endoskopické zlepšení 13 vs. 2 %, snížení potřeby kortikosteroidů 6 vs. 1 %, endo skopické zlepšení 8 vs. 1 %). Pátý krok: udržitelný úspěch Ustekinumab se podle prof. Vermeireové ukazuje být dobrou volbou i pro dlouho dobé, podle současných dat až pětileté udržení remise. Jsou o tom důkazy po cházející z prodloužené extenze studie IM-UNITI. Původní multicentrická, randomizo vaná, dvojitě zaslepená, placebem kont rolovaná studie fáze 3 s paralelními sku pinami zařadila celkem 1281 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou CD. Byli randomizováni k léčbě ustekinuma bem 90 mg každých dvanáct, nebo osm týdnů, nebo k placebu. Všichni pacienti, kteří v IM-UNITI do končili 44 týdnů udržovací léčby usteki numabem v obou dávkách, byli způsobilí pro vstup do dlouhodobého prodlouže ného sledování až do 252. týdne (paci enti z placebového ramene již dále ne pokračovali). Klíčové zjištění zní, že z pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD, kte ří byli v IM-UNITI randomizováni k subku tánnímu podávání ustekinumabu a pokra čovali v něm i v prodlouženém sledování, bylo po pěti letech v klinické remisi stá le 34,4 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů a 28,7 % s dávkou 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů. Subanalýza ukázala i lepší výsledky ustekinumabu 90 mg s.c. každých osm
týdnů u pacientů, kteří do IM-UNITI vstupovali bez předchozí léčby inhibi tory TNF-α. Na konci randomizované studie jich bylo v remisi 65,4 % a po pěti letech prodlouženého sledování léčby 44,2 % (s ustekinumabem 90 mg kaž dých dvanáct týdnů 56,6 %, resp. 28,3 %). Na datech prezentovaných Ghoshem et al. ve formě posteru v průběhu kongresu ECCO 2019 se navíc ukazuje, že ustekinumab nevyžaduje k dosažení účinku konkomitantní podávání imu nomodulancií. Jak zdůraznila prof. Vermeireová, v dlouhodobém pětiletém prodlouže ní nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály. Byla provedena i integrovaná bezpečnostní analýza ze všech studií fáze 2 a 3 s ustekinuma bem u pacientů s CD i ulcerózní koliti dou. Na základě porovnání s databází SEER (americký program kontroly, epi demiologie a výsledků onkologických onemocnění) bylo očekáváno, že výskyt malignit u všech pacientů léčených ve studiích ustekinumabem (n = 1689, tj. 1068 pacientoroků) by mohl dosáhnout míry 3,57/100 pacientoroků. Skutečnost byla jen 2/100 pacientoroků. Ustekinumab byl účinný i v pětile tém udržení lepší kvality života. Opro ti výchozí hodnotě na začátku otevře ného sledování došlo v 252. týdnu podle specifického dotazníku IBDQ s oběma dávkami ustekinumabu hodnocenými společně ke zlepšení o 5,3 bodu v do méně střevních symptomů, o 5,7 bodu u emočních symptomů, o 2,7 bodu u systémových funkcí a o 2,7 bodu u so ciálních funkcí. „Takže již víme, co bychom spolu s pacienty s CD měli na konci dobře naplánované cesty vždy očekávat – úspěch! V podobě kompletní remise, endoskopického i transmurálního hojení a vynikající kvality života,“ zakon čila svou část prof. Vermeireová. Redakce kongresového zpravodajství
4
UEG WEEK VIRTUAL 2021
PROSINEC 2021
ULCERÓZNÍ KOLITIDA
Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK? „Troufám si říci, že budoucnost léčby pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou je slibná. K dispozici totiž máme stále širší spektrum léků včetně tofacitinibu, první syntetické malé molekuly, která působí jako selektivní inhibitor Janusových kináz a jež prokázala rychlý nástup účinku, efektivitu nezávisle na předchozí biologické terapii, zlepšení kvality života a rovněž dobrou bezpečnost. Tyto důkazy z klinických studií perfektně doplňují důkazy z reálné praxe, které nám pomáhají lépe pochopit risk/benefit profil tofacitinibu,“ konstatoval prof. Silvio Danese, PhD., z Università Vita-Salute San Raffaele, Milán, Itálie, předsedající satelitnímu sympoziu společnosti Pfizer, jež bylo součástí odborného programu kongresu UEG Week Virtual 2021. Na klíčové faktory v procesu klinické ho rozhodování o léčbě ulcerózní koliti dy (UC) se v úvodním vystoupení zamě řil prof. Laurent Peyrin-Biroulet, PhD., z CHRU de Nancy a Université de Lorraine, Francie. Připomněl nejprve, že ruku v ruce s tím, jak se v průběhu času vyvíjely léčebné možnosti UC, se vyvíjely i terapeutické cíle. Již v roce 2015 označila iniciativa STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) patřící pod International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Di seases (IOIBD) za stěžejní dosažení kli nické remise, tj. zlepšení symptomů, jako jsou rektální krvácení nebo frekvence stolice, a endoskopického slizničního ho jení. Aktualizovaná doporučení STRIDE II navíc upozorňují na to, že je nutné dlouhodobě docílit snížení disability, ideálně jejího úplného vymizení, a s tím souvisejícího obnovení kvality života (Turner et al., Gastroenterology 2021). „Pro zhodnocení hlubší úrovně kontroly UC slouží taktéž histologická remise, která však není formálním cílem,“ zdů raznil přednášející. Jako krátkodobé či střednědobé surogátní terapeutické cíle lze podle něj použít některé biomarke ry, např. fekální kalprotektin k posouze ní hojení sliznice a aktivity onemocnění, pokud není proveditelná endoskopie. Re centně publikovaný konsenzus jiné ini ciativy IOIBD nazvané S PIRIT (Selecting Endpoints for Disease-ModIfication Tri als) zase zdůrazňuje, že včasná kontrola UC by měla modifikovat průběh tohoto zánětlivého onemocnění a v konečném důsledku by měla zabránit komplikacím, ať už jde o nutnost operačního výkonu, hospitalizace, trvalé stomie, rozvoj ex
traintestinálních projevů či nádorového onemocnění (Le Berreová et al., Gastro enterology 2021). Ve 21. století chce i pacient s UC lepší kvalitu života „Zejména v současnosti, kdy jsou dostupné přípravky s různým mechanismem působení a různou formou podávání, bychom měli zvažovat všechny zmíněné atributy a měli bychom se snažit o to, abychom naše představy o léčbě UC sladili s představami našich pacientů. A přiznejme si, že mohou být někdy docela odlišné,“ konstatoval prof. Peyrin-Biroulet. V této souvislosti se zmínil např. o práci Rubina et al. zveřejněné v Inflammatory Bowel Diseases 2021, jež poukázala na to, že více než třetina pacientů i gastroente rologů považuje za jeden z klíčových fak torů pro volbu konkrétního léku dosažení setrvalé odpovědi, přibližně pětina pak rychlost nástupu účinku. „O tomto parametru jsme dříve možná tolik nepřemýšleli vzhledem k chronicitě UC, nicméně dnes, kdy usilujeme o časnou kontrolu a změnu průběhu nemoci, je naprosto relevantní,“ zdůraznil přednášející a dodal, že za stěžejní symptomatické cíle pova žují zdravotníci i pacienti rektální krvá cení, diareu a urgenci. Právě urgence je u idiopatických střevních zánětů horkým tématem a podle prof. Peyrin-Birouleta je s podivem, že tento ukazatel v minu losti nebýval v klinických studiích hod nocen vůbec. Jak dále uvedl, převážná většina ne mocných souhlasí s tím, že při výběru terapie má být prioritou taktéž dlouho dobá bezpečnost a zlepšení kvality ži vota (Rubin et al., Inflammatory Bowel
Diseases 2021). „Ve 21. století chceme, aby pacient s UC vedl normální společenský i profesní život – a měli bychom to mít neustále na paměti,“ pozname nal prof. Peyrin-Biroulet s tím, že co do způsobu podávání léčby nemocní kdekoli ve světě jednoznačně preferují perorál ní přípravky před těmi injekčními nebo intravenózními. „Je tedy zřejmé, že existuje poměrně velké množství aspektů, které ovlivňují rozhodování o léčbě UC – a každý z lékařů a každý z pacientů jim přisuzuje různou váhu. A to i s ohledem na skutečnost, v jaké zemi žije, jaký systém zdravotnictví tam funguje, jaké má sociokulturní zázemí a podobně. Proto je tak zásadní, abychom našim pacientům poskytli co nejvíce informací o konkrétních lécích a aby jim pacienti dobře porozuměli, pak totiž můžeme udělat to, co se v angličtině výstižně nazývá ‚shared decision m aking‘,“ konstatoval prof. Peyrin-Biroulet. Předchozí expozice TNF-α není překážkou… Tomu, jakou roli ve výběru správné léč by pro správného pacienta hraje tofaci tinib, inhibitor Janusových kináz (JAK) – především JAK1/3 a v menším rozsahu i JAK2 a TYK2 – se v následující před nášce věnovala prof. Marla C. Dubinsky z Icahn School of Medicine at Mount Si nai, New York, USA. „Než se pustíme do analýzy celkové účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu v klinickém programu OCTAVE, pojďme si připomenout základní charakteristiky s ledovaných jedinců se středně těžkou až těžkou aktivní UC. Je to důležité pro pochopení kontextu dalších prezentovaných údajů a no-
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
5
vých doporučení pro použití tohoto inhibitoru JAK,“ předeslala prof. Dubinsky. Připomněla, že v klinických studiích s UC byli pacienti léčení tofacitinibem v průměrném věku okolo 40–45 let (cca 7 % bylo 65letých či starších), s průměr nou hodnotu BMI 24,8 kg/m2 (cca 14 % bylo obézních) a přibližně dvě třetiny z nich nikdy nekouřily (Winthrop et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2021; Bur merster et al., RMD Open 2021). Posléze již shrnula nejdůležitější závěry ze studií fáze III OCTAVE Induc tion 1 a OCTAVE Induction 2, kde byli pacienti randomizováni k podávání to facitinibu v dávce 10 mg 2× denně, nebo placeba. Pokud na tuto léčbu odpově děli, byli následně zařazeni do studie fáze III OCTAVE Sustain a znovu rando mizováni k podávání tofacitinibu v dáv ce 10 mg 2× denně, nebo 5 mg 2× denně, nebo placeba. Ukázalo se, že primárního cíle, to znamená remise definované jako celkové skóre Mayo ≤ 2 (s žádným sub skóre > 1 a se subskóre rektálního krváce ní 0 – hodnoceno centrálně endoskopic ky), dosáhlo v 8., resp. 52. týdnu ve všech třech uvedených klinických hodnoceních statisticky významně více nemocných lé čených tofacitinibem v porovnání s pla cebem. Obdobně tomu bylo i v případě klíčových sekundárních cílů, ať už se jed nalo o slizniční hojení definované jako endoskopické subskóre Mayo ≤ 1 (hod noceno centrálně endoskopicky) nebo o setrvalou remisi bez nutnosti podá vání kortikosteroidů (Sandborn et al., NEJM 2017). „Naprosto zásadní informací pro naši praxi je, že pacienti na tofacitinibu dosáhli lepších výsledků nehle-
dě na to, zda u nich v minulosti selhala léčba inhibitory TNF-α, event. ji netolerovali, či nikoli,“ zdůraznila prof. Dubinsky. … jak vyplývá i z nepřímého srovnání léků Upozornila rovněž na post hoc analýzu studií OCTAVE Induction 1 & 2, ze kte ré vyplynulo, že indukční léčba tofaciti nibem má opravdu rychlý nástup účin ku, neboť již po 3 dnech vedla k výrazné k redukci rektálního krvácení a frekven ce stolice (Hanauer et al., Clinical Gast roenterology and Hepatology 2019). „Nesmíme zapomínat ani na to, že většina našich nemocných se především chce dlouhodobě cítit lépe a chce žít kvalitnější život,“ poznamenala přednášející s tím, že ve studii OCTAVE Sustain bylo u pacientů užívajících tofacitinib zacho váno významné zlepšení kvality života související se zdravím až do 52. týdne. „Při absenci ‚head-to-head‘ studií nám mohou síťové metaanalýzy pomoci zorientovat se v tom, jakou terapeutickou sekvenci a v jakých klinických situacích bychom měli zvolit,“ uvedla prof. Dubinsky s odkazem na práci Singha et al., která byla zveřejněna v Cli nical Gastroenterology and Hepatology 2020 a jež porovnávala různé příprav ky první a druhé linie (po předchozí ex pozici inhibitorům TNF-α) léčby střed ně těžké až těžké aktivní UC. „Ukázalo se, že z hlediska navození klinické remise a endoskopického zlepšení u jedinců dosud neléčených biologiky byly všechny srovnávané léky superiorní vůči placebu, přičemž nejvýše postaveným byl infliximab. Naproti tomu v populaci již
předléčených pacientů na tom byly nejlépe ustekinumab a tofacitinib,“ vysvět lila a dodala, že v případě udržovací léč by vykázaly všechny přípravky v tomto nepřímém srovnání podobné výsledky, jednoznačně lepší než placebo. Bezpečnostní otazníky? Populace s RA versus s UC V následující části svého vystoupení se prof. Dubinsky zabývala bezpečností to facitinibu, která se v poslední době stala poměrně skloňovaným tématem. „Víme, že v klinických studiích fáze II, III a v otevřené extenzi bylo aktivně léčeno celkem 1157 nemocných s UC, což představuje 2814 pacientoroků expozice tofacitinibu – průměrná doba t rvání léčby se přitom pohybovala okolo 2,5 roku a u některých pacientů dosáhla až 7,8 roku,“ podotkla s tím, že pozorována byla zejména vyšší míra incidence herpes zoster, která čini la 3,42, resp. 3,62 na 100 pacientoroků pro tofacitinib v dávce 5 mg 2× denně, resp. 10 mg 2× denně, a dále závažných infekcí s incidencí 1,32, resp. 1,89 na 100 pacien toroků. Výskyt malignit, velkých kardio vaskulárních příhod (MACE), perforací gastrointestinálního traktu nebo trombo embolických komplikací byl pro obě dávky nízký, u nemocných užívajících 5 mg to facitinibu 2× denně se dokonce neobjevi ly žádné případy hluboké žilní trombózy ani plicní embolie (Winthrop et al., DDW 2021; Sandborn et al., UEG Week 2020). Důvodem, proč je důležité porozumět bezpečnostním parametrům tofacitini bu, je aktualizované stanovisko Evropské lékové agentury k podávání tohoto inhi bitoru JAK, které bylo formulováno na
Nejdůležitějšími symptomy, které je třeba ovlivnit, jsou podle zdravotníků i pacientů rektální krvácení, urgence a diarea Symptomy, které pacienti s UC (n = 53) vybrali jako nejdůležitější pro léčbu*
Symptomy, které pacienti s UC (n = 775), lékaři (n = 475) a zdravotní sestry (n = 50) vybrali jako nejdůležitější pro léčbu** 27
rektální krvácení 16
urgence
pacienti
30
25
14
19
10 2
13
diarea
13
únava
lékaři
36
11
34
19
12
nadýmání, meteorismus 9
bolesti břicha
sestry
5
inkontinence stolice 3
bolesti kloubů
58 0
0,10
0,20
2
noční probouzení
0,40
0,50
0,60
22 0,70
14 0,80
0,90
podíl pacientů, lékařů a sester označujících daný symptom jako nejdůležitější (%)
bolest anu 0 0
0,30
6
10
20
podíl pacientů označujících daný symptom jako nejdůležitější (%)
30 urgence
bolest
počet užívaných tablet
počet stolic/den
krev ve stolici
nic z uvedeného
* Prospektivní, observační, anonymní studie se 117 ambulantními pacienty s Crohnovou nemocí nebo ulcerózní kolitidou [1] ** Internetový průzkum mezi pacienty s ulcerózní kolitidou, zdravotnickými profesionály (gastroenterology, internisty se specializací gastrointestinální medicíny a IBD / gastroenterologickými sestrami) z pěti evropských zemí ( Francie, Německo, Irská republika, Španělsko, Spojené království) a Kanady [2] 1. Casellas F, et al. Dig Liver Dis. 2017;49(2):152–156. 2. Schreiber S, et al. BMC Gastroenterol. 2012;12:108.
1,00
6
UEG WEEK VIRTUAL 2021
PROSINEC 2021
Data z reálné klinické praxe podporují důkazy z randomizovaných klinických studií o identifikaci pacientů vhodných pro léčbu tofacitinibem
randomizované studie*
schválení tofacitinibu
uživatelé v reálné praxi**
1157
pacientů celkem v:
1
3
1
studii fáze 2
studiích fáze 3
prodlouženém sledování
(~ 1500) pacientů s UC užívajících tofacitinib napříč 21 studiemi
2814,4
až 7,8 roku
pacientoroků expozice léku
trvání léčby (průměr 2,4 roku; rozpětí 0–7,8 roku) variabilnější medicínské podmínky a diverzifikovanější populace pacientů
Kontrolovaná populace pacientů
Důkazy z reálného světa demonstrují, zda jsou výsledky dosažené v randomizovaných klinických studiích pozorovány i v rutinní klinické praxi
Data z randomizovaných klinických studií a důkazy z reálného světa mohou identifikovat pacienty vhodné pro léčbu tofacitinibem
* Data k srpnu 2020 **Studie publikované (v angličtině) k 22. červenci 2021
základě přezkumu dat ze studie ORAL Surveillance u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a doporučení Pharma covigilance Risk Assessment Committee. Požadovaná revize SPC, která vstoupi la v platnost od září letošního roku, ob sahuje mj. doporučení, že pouze v pří padě, že není dostupná žádná vhodná alternativní léčba, smí být tofacitinib podáván u pacientů starších 65 let, ak tivních nebo bývalých kuřáků, s dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s jinými rizikovými faktory pro roz voj malignit. V této souvislosti prof. Dubinsky při pomněla, že randomizovaná, otevřená studie fáze IIIb/IV ORAL Surveillance byla orientována na zhodnocení bezpeč nosti kombinace metotrexátu plus tofa citinibu v dávce 5 mg a 10 mg 2× denně oproti kombinaci metotrexátu s inhibi torem TNF-α u 4362 pacientů se střed ně těžkou až těžkou RA ve věku 50 let nebo starších a s přítomností alespoň jednoho kardiovaskulárního rizikové ho faktoru. Primárním cílem bylo pro kázat non-inferioritu tofacitinibu opro ti inhibitoru TNF-α s ohledem na výskyt MACE a malignit (vyjma nemelanomo vých kožních nádorů). Kritérium non- -inferiority bylo naplněno tehdy, když horní hranice 95% intervalu spolehlivos ti (CI) pro poměr rizik (HR) nepřesáhla hodnotu 1,8. V únoru 2019 ovšem Data Sa fety Monitoring Board zjistila, že u ne mocných léčených tofacitinibem v dávce 10 mg 2× denně byl statisticky významně častěji zaznamenán vznik plicní embo lie a nárůst celkové mortality. Proto do šlo ke změně protokolu a pacienti, kteří
se rozhodli zůstat ve studii, byli převe deni na nižší dávku 5 mg 2× denně. Ze srovnání souhrnných dat pro obě dávky tofacitinibu oproti inhibitoru TNF-α vy plynulo, že předem stanovená kritéria non-inferiority pro výskyt MACE a ma lignit splněna nebyla, tedy že je riziko rozvoje těchto komplikací při podávání inhibitoru JAK vyšší. „Pro dokreslení celé situace je však důležité podívat se na to, jaká populace byla v ORAL Surveillance studována,“ komentovala prof. Dubinsky a zdůraz nila, že pacienti s RA byli v průměrném věku cca 60 let (cca třetina byla 65letých a starších), s průměrnou hodnotou BMI 29,7 kg/m2 (cca 40 % bylo obézních), asi polovinu tvořili (ex)kuřáci a přibližně dvě třetiny se léčily s hypertenzí, pěti na s diabetem a desetina s ischemickou chorobou srdeční. „Pokud si vzpomenete na začátek mé přednášky, je zcela evidentní, že ve studiích s tofacitinibem zaměřených na léčbu UC jsou pacienti výrazně mladší, méně často obézní a méně často kuřáci, což bychom měli zohledňovat i v kontextu zmíněných regulačních omezení,“ shrnula prof. Dubinsky. Reálná praxe potvrzuje konzistentní účinnost… V závěrečném vystoupení prof. Danese prezentoval zkušenosti s podáváním to facitinibu po jeho uvedení na trh, při čemž podotknul, že v 21 studiích z běž né klinické praxe bylo v Severní Americe, Evropě a Asii doposud léčeno přibližně 1500 nemocných s UC. V této souvislos ti upozornil na recentní metaanalýzu hlavních „real-world“ studií, která po
tvrdila účinnost a přijatelnou bezpeč nost tofacitinibu u vysoce refrakterní po pulace 1162 pacientů se středně těžkou až těžkou UC (Taxonera et al., Inflam matory Bowel Diseases 2021). „Asi 90 % z nich již dříve podstoupilo biologickou terapii a bezmála dvě třetiny dostaly dva přípravky s různým mechanismem účinku – monoklonální protilátku proti TNF-α a proti integrinu α4β7. De facto pro každý nový lék platí, že je nejprve podáván v pozdějších liniích, tudíž obvykle u značně předléčených jedinců, a tofacitinib není výjimkou. O to cennější je fakt, že jeho efektivita byla konzistentní s výsledky registračních studií,“ konsta toval přednášející. Ukázalo se totiž, že klinická remise byla v 8. týdnu pozoro vána u 34,7 % nemocných, ve 12.–16. týd nu u 47 % a v 6. měsíci u 38,3 %, remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů u 38,4 %, resp. 44,3 %, resp. 33,6 % paci entů a po roce léčby tofacitinibem stále u takřka třetiny. Bezmála polovina ne mocných rovněž dosáhla slizničního ho jení v 8. a 12.–16. týdnu. Podle prof. Da neseho není překvapením, že pacienti s UC, kteří doposud nebyli léčeni biolo giky (11,6 %), měli v 8. týdnu významně vyšší míru klinické odpovědi než ti, kte ří jim v minulosti byli exponováni (83 vs. 58,1 %; RR 1,38; p = 0,032). „Přesto je u poměrně velké části této velmi refrakterní populace dosažení klinické odpovědi s tofacitinibem možné,“ dodal. Zmínil se taktéž o menší práci, která si dala za cíl porovnat účinnost a bez pečnost tofacitinibu a ustekinumabu (monoklonální protilátky proti IL-12/23) u 81 pacientů s UC, u nichž selhala bio
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
logická léčba (Dalal et al., Inflammato ry Bowel Diseases 2021). „Ukázalo se, že mezi oběma přípravky nebyly velké rozdíly, což může být pro naši každodenní praxi užitečná informace, ačkoli se jednalo jen o malý hodnocený soubor,“ komentoval prof. Danese s tím, že ve 12.–16. týdnu byl u tofacitinibu i usteki numabu zaznamenán podobný podíl ne mocných, kteří dosáhli „steroid-free“ remise (43,9 a 40 %) či klinické odpovědi (46,3 a 48,6 %), u těch léčených inhibito rem JAK byla navíc častější endoskopic ká remise (28 vs. 16,7 %), ale také vyšší vý skyt nežádoucích účinků (11,1 vs. 5,6 %). … a dobrý bezpečnostní profil tofacitinibu Co se týká „real-world“ bezpečnosti, vrátil se prof. Danese k metaanalýze Taxonery, která potvrdila známý bez pečnostní profil tofacitinibu. Incidence jakýchkoli, resp. závažných nežádoucích účinků činila 26 %, resp. 4,4 %, přičemž přibližně u 3 % nemocných byl hlášen
7
herpes zoster, naopak nebyly zazname nány žádné tromboembolické příhody, MACE ani malignity. K podobným zá věrům došla i metaanalýza Lucaciuo vé et al. zahrnující 830 pacientů, jejíž preprint byl zveřejněn letos v dubnu na serveru medRxiv, ovšem s tím rozdílem, že u dvou pacientů se vyskytl žilní trom boembolismus a u jednoho onkologic ké onemocnění jiné než nemelanomový kožní nádor. „Robustní data u jedinců se středně těžkou až těžkou UC nám pak poskytuje nedávno zveřejněná postmarketingová studie. V průběhu 27měsíčního sledování, což odpovídá 8916 pacientoroků expozice tofacitinibu, bylo evidováno celkem 12 103 nežádoucích účinků, z toho 1839 závažných a 18 fatálních,“ upřesnil přednášející s tím, že míra výskytu závažných infekcí či infes tací byla 3,28 na 100 pacientoroků, závaž ných vaskulárních komplikací 1,26, zá važných respiračních komplikací 0,74, novotvarů 0,55 a závažných kardiovas
kulárních příhod 0,5 (Rubin et al., DDW 2021, abstrakt 130). Žádná nová bezpeč nostní rizika zjištěna nebyla, bezpeč nost tofacitinibu je přitom nadále sledo vána v rámci systému farmakovigilance. „Reálná praxe tedy perfektně doplňuje důkazy o účinnosti a snášenlivosti tofacitinibu, jaké jsme mohli pozorovat v randomizovaných klinických studiích fáze II, III a v otevřené extenzi, kde byla mj. prokázána jeho efektivita bez ohledu na předchozí selhání anti-TNF-α terapie, dále rychlý nástup účinku, zlepšení kvality života a rovněž dobrá bezpečnost,“ konstatoval prof. Danese a dodal, že „real-world“ evi dence pomáhá identifikovat pacienty, kte ří jsou pro podávání tofacitinibu nejvhod nější: „Jak jsme již slyšeli, vždy musíme zvažovat také preference našich nemocných, abychom ve správný čas dokázali vybrat ten správný lék.“
Redakce kongresového zpravodajství
ULCERÓZNÍ KOLITIDA
Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe Pacienti, kteří po indukci ustekinumabem dosáhli klinické remise, endoskopického zlepšení nebo nižší míry zánětu, mají vyšší pravděpodobnost dobrých klinických/endoskopických výsledků i při udržovací léčbě ustekinumabem. Totéž platí i pro pacienty, kteří po indukční léčbě ustekinumabem dosáhli histologicko-endoskopického slizničního hojení – nového klinického cílového ukazatele, který dokáže predikovat následné klinické výsledky. Výše uvedené věty jsou pravděpodobně hlavním sdělením, které zaznělo 4. října v průběhu jednoho ze satelitních sym pozií pořádaných společností Janssen u příležitosti kongresu UEG Week Vir tual 2021. Co vše obnáší personalizovaný pří stup k managementu ulcerózní kolitidy (UC) a její léčbě, shrnul v první přednáš ce prof. Alessandro Armuzzi z Università Cattolica del Sacro Cuore e la Fonda zione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma, Itálie. Jak připomněl, samotný koncept pa togeneze idiopatických střevních zá nětů (IBD) je postaven na individuál ním riziku – genetické faktory a faktory prostředí jsou spouštěčem toho, proč je narušena funkce bariéry sliznice a epitelu, čímž dochází k přenosu mi
krobiálních produktů do tkáně střeva, kde se následně spouští aktivace imu nitních buněk. Ulcerózní kolitida je progresivní one mocnění, jehož dopady pro pacienty pře sahují „pouhé“ symptomy. Potvrdily to mj. výsledky francouzské studie BIRD PRO, v níž sami nemocní ve 40–60 % re portovali podle několika standardizova ných a validovaných dotazníků (IBD spe cifických i obecných) horší kvalitu života, těžkou únavu, depresi či sníženou pra covní produktivitu a presenteismus. Identifikace mechanismů podílejících se na rozvoji chronického zánětu s sebou přinesla i nové možnosti léčby – po inhi bitorech TNF-α, inhibitorech interleuki nu IL-12 a IL-23, inhibitorech Janusových kináz či adhezních molekul (integrinu α4β7, MAdCAM-1) se pozornost soustředí
i na sfingosin-1-fosfát, E-kadherin či transplantaci střevní mikrobioty. S je jich pomocí lze v managementu IBD dů sledně uplatňovat koncept léčby k cíli (T2T – treat-to-target) – viz doporučení STRIDE-II v jiném článku této kongreso vé přílohy. Histologicko-endoskopické hojení a další pokroky dosažené při inhibici dráhy IL-12/23 Interleukiny IL-12 a IL-23 hrají zásadní roli v diferenciaci T buněk. Ustekinu mab je plně humánní IgG1κ monoklonál ní protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, společnou podjednotku IL-12 a IL-23. Tím ustekinu mab brání těmto cytokinům navázat se na receptorový protein exprimovaný na povrchu imunitních buněk.
8
Prof. Armuzzi připomněl, že v ran domizované, dvojitě zaslepené, place bem kontrolované, multicentrické stu dii fáze 3 UNIFI navodil ustekinumab v indukční osmitýdenní fázi v dávce ~ 6 mg/kg i.v. u pacientů se středně těž kou až těžkou UC signifikantně více kli nických remisí oproti placebu (15,5 vs. 5,3 %; p < 0,001). Z pacientů, kteří od pověděli na indukci, dosáhlo ve studie UNIFI po 44 týdnech udržovací léčby ustekinumabem v dávce 90 mg s.c. ka ždých osm týdnů 43,8 % pacientů, resp. v dávce 90 mg s.c. každých dvanáct týd nů 38,4 % pacientů (oproti 24 % užívají cích placebo; p < 0,001 pro oba). U 97 % pacientů, kteří dosáhli remise po roce léčby ustekinumabem, se jednalo o re misi bez potřeby kortikosteroidů. Prof. Armuzzi s odkazem na publikaci Lobatóna et al. v UEG Journal (2018) zdů raznil, že bez ohledu na dosažení klinic ké i endoskopické remise může být u pa cienta s UC stále přítomna histologická aktivita onemocnění. Proto novým cílo vým ukazatelem, který se jeví být predik torem budoucích výsledků léčby UC, je tzv. histologicko-endoskopické slizniční hojení složené z histologického zlepše ní (definovaného jako infiltrace neutro fily u < 5 % krypt, nepřítomnost destruk ce krypt a nepřítomnost erozí, ulcerací ani granulační tkáně) plus endoskopic ké zlepšení (hodnota endoskopického skóre Mayo 0 nebo 1). Po 44 týdnech udržovací léčby ve stu dii UNIFI dosáhlo histologicko-endosko pického slizničního hojení 45,9 % pacien tů s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů, resp. 38,8 % s ustekinuma bem 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů vs. 24,1 % s placebem (p < 0,001, resp. p = 0,002). Pro srovnání – samotného histologic kého zlepšení bylo v téže studii UNIFI po 44 týdnech dosaženo (ustekinumab 90 mg s.c. každých osm týdnů / každých dvanáct týdnů vs. placebo) u 59,3 / 54 % vs. 32,9 % (p < 0,001 pro oba) a endosko pického zlepšení u 51,1 / 43,6 % vs. 28,6 % (p < 0,001 / p = 0,002) Dosažení histologicko-endoskopické ho slizničního hojení již po osmitýdenní indukci ustekinumabem bylo navíc spo jeno s celkově lepšími výsledky: ► klinická odpověď ve 44. týdnu (defino vaná jako ≥ 30% zlepšení oproti výcho zímu stavu a o ≥ 3 body s dalším po klesem subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s hodnotou tohoto sub skóre 0–1) 84 % pacientů s histologic ko-endoskopickým zlepšením po in dukci vs. 52 % pouze s endoskopickým zlepšením po indukci (p = 0,0038), ► klinická remise ve 44. týdnu (Mayo skóre ≤ 2 body s žádným z jednotli vých subskóre > 1) 61 % s histologicko
UEG WEEK VIRTUAL 2021
-endoskopickým zlepšením po indukci vs. 39 % pouze s endoskopickým zlep šením (p = 0,0983), ► klinická remise bez potřeby kortiko steroidů ve 44. týdnu 58 % s histolo gicko-endoskopickým zlepšením po indukci vs. 35 % pouze s endoskopic kým zlepšením (p = 0,0628). V dlouhodobém prodloužení studie UNIFI do 92. týdne dosáhlo symptomatické re mise s ustekinumabem 90 mg s.c. kaž dých osm týdnů / každých dvanáct týd nů (s tím, že od 56. týdne byla povolena úprava dávky) 83,2 / 78,8 %, z toho se ve více než 97 % případů jednalo o symp tomatickou remisi bez potřeby kortiko steroidů. Klíčová zjištění ze studie UNIFI jsou tedy podle sdělení prof. Armuzziho ná sledující: ► Histologické a endoskopické ukazate le mohou pomoci predikovat výsledky, včetně endoskopické závažnosti a roz sahu onemocnění, přetrvávající his tologické aktivity u pacientů v remi si a slizničního hojení. ► Pacienti, kteří po indukci ustekinu mabem dosáhli klinické remise, endo skopického zlepšení nebo nižší míry zánětu, mají vyšší pravděpodobnost dobrých klinických/endoskopických výsledků i při udržovací léčbě usteki numabem. ► Totéž platí i pro pacienty, kteří po in dukční léčbě ustekinumabem dosáhli histologicko-endoskopického sliznič ního hojení – nového klinického cílo vého ukazatele, který dokáže prediko vat následné klinické výsledky. Hledání optimální rovnováhy risk/benefit (nejen) biologické léčby IBD Nejsledovanějším nežádoucím účinkem spojeným zejména s léčbou inhibitory TNF-α jsou závažné infekce, včetně tuber kulózy a reaktivace virové hepatitidy typu B. Jak ale připomněla prof. Ailsa Harto vá ze St Mark’s Hospital and Academic Institute, Londýn, Velká Británie, všich ni pacienti nemají riziko infekce stejné. V úvahu je třeba brát individuální ri zikové faktory infekce jak modifikovatel né (užívání kortikosteroidů, malnutrice, aktivní onemocnění, kombinovaná léč ba), tak nemodifikovatelné (věk, komor bidity, dlouhotrvající onemocnění a také historie infekcí v anamnéze). Jak dále demonstrovala prof. Harto vá, jsou to často právě modifikovatelné rizikové faktory, které určují míru bez pečnostního rizika. V publikaci Singha et al. (Clinical Gastroenterology and He patology, 2020) bylo prokázáno, že opro ti inhibitorům TNF-α v monoterapii zvy šuje jejich kombinace s imunosupresivy
PROSINEC 2021
riziko infekcí 1,19násobně, s kortikoste roidy 1,64násobně a s kortikosteroidy plus imunosupresivy 1,35násobně. Vyšší míra závažných infekcí (a her pes zoster) je spojena i s léčbou IBD in hibitorem Janusovy kinázy tofacitinibem, jak vyplývá z analýzy klinického studij ního programu OCTAVE (Lopez-Sanro man et al., Gastroenterology and Hepa tology, 2021). Významnou limitací anti-TNF-α léčby je sekundární ztráta odpovědi u pacien tů. Metaanalýza 39 studií léčby pacien tů s UC adalimumabem, resp. 16 studií s infliximabem (Fine et al., Gastroen telogy and Hepatology, 2019) ukázala, že sekundární ztráta odpovědi postih la 20,3 %, resp. 13 % z nich. Zajímavý pohled na bezpečnost léků s jiným mechanismem účinku, než je in hibice TNF-α, poskytla publikace A sschera et al. (Alimentary Pharmacology & The rapeutics, 2020). Vyplývá z ní, že komor bidity a délka onemocnění jsou těmi faktory, které jsou u pacientů léčených vedolizumabem a ustekinubam spoje ny s horšími bezpečnostními výsledky, nikoli věk. Celkový bezpečnostní profil usteki numabu (Hanauer et al., Journal of Crohn’s and Colitis 2020) je velmi příz nivý, což je možno brát v úvahu při vý běru léčby v časných liniích. Výskyt zá važných infekcí při podávání placeba činí 3,97/100 pacientoroků, s ustekinu mabem v obou dávkách hodnocených společně 4,21/100 pacientoroků (s dáv kou 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů 5,98 a každých osm týdnů 3,13). Roční sledování (Ghosh et al., Drug Safety, 2019) pacientů užívajících usteki numab napříč indikacemi (psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova nemoc) ukázalo, že bezpečnostní profil zůstává konzistentní v průběhu celé této doby a byl srovnatelný s bezpečnostními vý sledky podávání placeba v registračních studiích (cca 6000 pacientů). Prof. Hartová tedy závěrem shrnula, že zvažování bezpečnosti a účinnosti různých typů léčby v souvislosti s pacien tovými riziky komplikací může významně pomoci optimalizovat léčbu IBD. Bezpeč nostní data by měla být vždy porovná vána v kontextu účinnosti – v případě ustekinumabu vyjádřené především do sažením stabilní dlouhodobé remise bez potřeby kortikosteroidů u pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu (po pěti le tech 89,5 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů a 83,3 % každých osm týdnů).
Redakce kongresového zpravodajství
