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PARTNERSHIP/PARTENARIAT Discovery behind blockbuster Pfizer-Trillium deal started at UHN and SickKids
Discovery behind blockbuster Pfizer-Trillium deal started at UHN and SickKids L’UHN et SickKids à l’origine du mariage de géants entre Pfizer et Trillium
by/par Shawn Jeffords & Ania Jones, University Health Network Communications
“DON’T EAT ME”
It’s a simple biological message whispered by crafty cancer cells to the immune system as they attempt to spread, grow and avoid destruction.
But the complex work to understand and control that signal which gives those dangerous cells the power to hide has taken decades of research to understand. Last year, the story took a new twist when it spurred pharmaceutical giant Pfizer Inc.’s acquisition of Trillium Therapeutics in a US$2.22 billion deal.
The groundbreaking research that led to the deal started at UHN’s Princess Margaret Cancer Centre and The Hospital for Sick Children (SickKids).
A key collaboration between scientists at both hospitals focused on the cell signal receptor CD47 and its “Don’t Eat Me” axis – research that resulted in the creation of a molecule to shut down the protective mechanism used by cancer cells to evade destruction.
Drs. John Dick, Senior Scientist, and Jean Wang, clinician-scientist, both at the Princess Margaret, and Dr. Jayne Danska, Senior Scientist at SickKids, did biological and pre-clinical research that led to the development of TTI-621, a SIRPα fusion protein that targets the signal receptor CD47, thus bolstering the immune system’s ability to destroy cancer stem cells.
TTI-621 became a key technology at the Trillium Therapeutics start-up, licensed with support from Commercialization at UHN and Industry Partnerships & « NE ME MANGEZ PAS ».
Il s’agit d’un simple message biologique « chuchoté » au système immunitaire par des cellules cancéreuses rusées alors qu’elles tentent de se propager, de croître et d’éviter d’être détruites.
Néanmoins, il a fallu des décennies de recherche pour comprendre et maîtriser ce signal, qui donne à de dangereuses cellules le pouvoir de se cacher. L’histoire de cette découverte a pris une nouvelle tournure l’an dernier, lorsque Pfizer a fait l’acquisition de Trillium Therapeutics dans le cadre d’une transaction d’un montant de 2,22 milliards de dollars américains.
Les recherches de pointe à l’origine de cette acquisition ont débuté au Princess Margaret Cancer Centre et au Hospital for Sick Children (SickKids) de l’University Health Network.
Une collaboration clé entre les scientifiques des deux hôpitaux a porté sur le récepteur de signaux cellulaires CD47 et son mode « Ne me mangez pas ». Le fruit de ce travail a abouti à la création d’une molécule permettant de désactiver le mécanisme de protection utilisé par les cellules cancéreuses pour éviter d’être repérées et détruites.
M. John Dick, Ph. D., chercheur principal, et la Dre Jean Wang, chercheuse clinicienne, tous deux du Princess Margaret Cancer Centre de l’University Health Network, ainsi que Mme Jayne Danska, Ph. D., chercheuse principale à SickKids*, ont effectué des recherches biologiques et précliniques qui ont conduit au développement du TTI-621, une protéine hybride SIRPα qui cible le récepteur de signaux CD47, renforçant ainsi la capacité du système immunitaire à détruire les cellules souches cancéreuses.
Le TTI-621 est devenu une technologie clé pour la jeune pousse Trillium Therapeutics, qui s’est vu octroyer une licence, avec le soutien de Commercialization at UHN et de Partenariats et commercialisation avec l’industrie (IP&C) à SickKids, en vue de l’éventuelle mise en marché de la protéine SIRPα, avec pour mission de veiller à que celle-ci puisse être transformée en traitements destinés aux patients atteints de cancer. Les travaux en ce sens ont attiré l’attention du géant pharmaceutique Pfizer l’année dernière, qui a alors décidé d’aller de l’avant et d’acquérir Trillium, avec l’objectif de
DR. JAMES TILL & DR. ERNEST MCCULLOCH REFINED THE DEFINITION OF STEM CELLS AND ESTABLISHED AN ENTIRELY NEW FIELD OF MEDICINE. TODAY, MANY RESEARCHERS ARE BUILDING ON THE FOUNDATION LAID BY THESE TWO REMARKABLE MEN. LEARN MORE:
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Biophysicist Dr. James Till and hematologist Dr. Ernest McCulloch began their professional partnership at the Ontario Cancer Institute, now Princess Margaret Cancer Centre, in Toronto. In the late 1950s, they transformed the world’s understanding of tissue renewal by confirming the existence of stem cells – the master cells of a tissue or organ – and laid the foundations for regenerative medicine that has the potential to treat serious conditions such as blindness, paralysis and cancer. M. JAMES TILL, PH. D., ET LE DR ERNEST MCCULLOCH ONT PRÉCISÉ CE QU’ÉTAIENT LES CELLULES SOUCHES ET FONDÉ UN DOMAINE MÉDICAL ENTIÈREMENT NOUVEAU. AUJOURD’HUI, QUANTITÉ DE CHERCHEURS S’APPUIENT SUR LES BASES JETÉES PAR CES DEUX HOMMES REMARQUABLES. DÉCOUVREZ LEUR HISTOIRE ICI :
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Le partenariat du biophysicien James Till et de l’hématologue Ernest McCulloch a débuté à Toronto, à l’Institut ontarien du cancer, qui s’appelle désormais le Princess Margaret Cancer Centre. Ensemble, à la fin des années 1950, ils ont confirmé l’existence des cellules souches – les cellules maîtresses des tissus et des organes –, transformant ainsi la compréhension que nous avons des tissus de l’organisme et établissant les fondements de la médecine régénérative, qui pourrait permettre le traitement de troubles aussi graves que la cécité, la paralysie et le cancer.
Commercialization (IP&C) at SickKids to commercialize the SIRPα discovery and ensure it could be developed for treatments to help cancer patients. That work drew the attention of Pfizer last year and its desire to ink the deal to buy Trillium with a special interest in the TTI-621 drug development project.
In its announcement that the acquisition had closed late last year, Pfizer touted TTI-621 as “a key immune checkpoint inhibitor currently in Phase 1b/2 development across several indications, with a focus on hematological malignancies.”
The company says the molecule is also being tested to evaluate clinical potential in solid tumours.
“Pfizer’s decision to buy Trillium Therapeutics is the latest testament to UHN’s commercialization expertise guiding early-stage science to maximum societal impact, and is proof of the world-class science that powers our ecosystem here in Toronto,” says Mark Taylor, Director of Commercialization at UHN.
‘THIS IS A STORY OF REAL DISCOVERY’ ”Over a decade ago, our scientists recognized the potential that targeting this pathway could have in cancer and licensed this compound to UHN spinoff Trillium Therapeutics to best steward its development,” says Dr. Brad Wouters, UHN’s Executive Vice President of Science and Research.
But going back to the earliest experiments, success was hardly assured according to Dr. Dick, who is also Senior Scientist at UHN’s McEwen Stem Cell Institute and Professor of Molecular Genetics at University of Toronto (U of T).
“This is a story of real discovery,” Dr. Dick says. “We ended up in a place that was completely unexpected.”
The three scientists collaborated on a painstaking process that took a decade to create the ideal pre-clinical models for their experiments. It eventually yielded the finding that blocking SIRPα signaling in pre-clinical models of leukemia enabled elimination of human leukemia stem cells, a sub-population of tumour cells that are resistant to standard chemotherapy.
Dr. Stephen Scherer, Chief of Research at SickKids, says the strong collaboration between the three investigators as well as between the two institutions’ commercialization offices was fundamental to accelerating the research.
“SickKids and UHN are globally renowned for pushing the boundaries of scientific discovery,” he says. “Open collaboration throughout the initial innovation process enabled a faster understanding of the underlying science and the visioning of potential clinical applications.”
The implication of the work was that if the signaling could be blocked by a therapeutic agent, it would unleash the patient’s immune system to destroy the cancer cells.
concrétiser le projet de développement du médicament TTI-621.
Dans son annonce lors de l’officialisation de l’acquisition à la fin de l’année dernière, Pfizer a présenté le TTI-621 comme « un important inhibiteur de points de contrôle immunitaire actuellement aux essais de phase 1b/2 relativement à plusieurs indications, notamment les hémopathies malignes ».
La société indique que la molécule est également soumise à des essais évaluant son potentiel clinique contre les tumeurs solides.
« La décision de Pfizer d’acheter Trillium Therapeutics est la plus récente preuve de l’expertise de l’UHN en matière de commercialisation, plus précisément pour ce qui est de mener les découvertes scientifiques de la phase initiale au point où elles ont une incidence majeure dans la société. Elle témoigne aussi du fait que de la science qui alimente notre écosystème ici à Toronto est de classe mondiale », explique Mark Taylor, directeur de la commercialisation à l’UHN.
« Il y a plus de dix ans, nos scientifiques ont reconnu le potentiel qu’avait ce mécanisme par rapport au cancer. Ils ont ainsi accordé une licence pour ce composé à Trillium Therapeutics, une entreprise ayant essaimé de l’UHN, afin de veiller au mieux à son développement. Aujourd’hui, elle poursuit activement ses recherches sur cette nouvelle approche de l’immuno-oncologie dans des essais cliniques, car il y a un réel potentiel de création de nouveaux traitements contre le cancer », affirme Brad Wouters, viceprésident directeur, science et recherche à l’UHN.
Cependant, selon John Dick, si l’on remonte aux résultats des premières expériences, le succès n’était guère assuré.
« On parle ici de l’histoire d’une véritable découverte », dit-il. « Nous nous sommes retrouvés dans une sphère complètement nouvelle et inattendue. »
Les trois scientifiques se sont engagés dans un long processus, très exigeant. Il leur a fallu pas moins d’une décennie pour créer les modèles précliniques qui convenaient à leurs expériences. Ce processus leur a finalement permis de découvrir que le fait de bloquer les signaux SIRP dans des modèles précliniques de leucémie permettait d’éliminer les cellules souches leucémiques humaines, une sous-population de cellules tumorales qui résistent aux traitements de chimiothérapie courants.
Stephen Scherer, le directeur de la recherche à SickKids, affirme que l’étroite collaboration qui a uni les trois chercheurs et les bureaux de la commercialisation des deux établissements a été un facteur déterminant en ce qui a trait à l’accélération de la recherche. « SickKids et l’UHN sont réputés dans le monde entier pour repousser les limites de la découverte scientifique. Une collaboration ouverte tout au long du processus d’innovation initial a permis une compréhension plus rapide des données scientifiques sous-jacentes et des perspectives d’applications cliniques potentielles », affirme-t-il.
The findings had wide-ranging implications beyond just leukemia treatment.
Further research in the labs of Drs. Dick, Wang and Danska led to the development of a molecule that defeats the inhibitory “Don’t Eat Me” signal, unleashing macrophages – a type of white blood cell powering the immune system’s disease fighting response – on the cancer cells.
“Our molecule unblinds the immune system so it can attack the aberrant cancer cells and destroy them,” says Dr. Wang, who is also a staff hematologist at the Princess Margaret and Associate Professor in the Department of Medicine at U of T.
“Normal cells are much less reliant on this signaling axis because they don’t have the abnormal characteristics of cancer cells.
COLLABORATION DRIVEN BY A SHARED CURIOSITY
The research teams say Pfizer’s acquisition of Trillium Therapeutics could help ensure that their work is further developed, advancing to one day realize its full potential as a novel immunotherapy in the treatment of many different cancers.
Dr. Danska says the scientific collaboration between the three investigators was driven by a shared curiosity to find the biology behind a puzzling observation.
“We discussed this curious finding multiple times and decided to use a combination of scientific approaches and novel models we had each developed to find the source,” says Dr. Danska, Senior Scientist in the Genetics & Genome Biology Program and Associate Chief, Faculty Development and Diversity at SickKids Research Institute, and Professor in the Departments of Immunology and Medical Biophysics at U of T.
“There were no preconceptions – we followed the results and made the discovery.
“I’m hoping that a well-resourced company like Pfizer will be able to take this into all the potential avenues where it might make an impact,” Dr. Dick says. “We’re talking about products that are useful for patients.
“That’s the ultimate goal here.”
L’objectif était d’arriver à ce que les signaux puissent être bloqués par un agent thérapeutique, afin que le système immunitaire du patient se mette à détruire les cellules cancéreuses. Les conclusions de cette étude ont eu des répercussions importantes, au-delà du seul traitement de la leucémie.
D’autres recherches au sein des laboratoires de nos trois chercheurs ont permis la mise au point d’une molécule qui déjoue le signal inhibiteur de la phagocytose, envoyant ainsi les macrophages – un type de globules blancs qui agit dans la réponse du système immunitaire à la maladie – attaquer les cellules cancéreuses.
« Cette molécule permet au système immunitaire de “voir” les cellules cancéreuses anormales et de les détruire », explique Jean Wang, clinicienne-chercheuse au Princess Margaret Cancer Centre. « Les cellules normales dépendent beaucoup moins de cette “voie de signalisation”, car elles ne présentent pas les caractéristiques anormales des cellules cancéreuses. Autrement dit, lorsque l’on interrompt le signal “don’t eat me”, le système immunitaire a tendance à repérer d’abord les cellules cancéreuses.
Ce n’est pas tous les chercheurs qui ont la chance de faire passer leur découverte du laboratoire au chevet du patient », déclare la Dre Wang. « C’est vraiment très prometteur. »
Selon les équipes de recherche, l’acquisition de Trillium Therapeutics par Pfizer pourrait favoriser la poursuite de leurs travaux, afin que leur découverte puisse un jour atteindre son plein potentiel en tant que nouvelle immunothérapie pour le traitement de toutes sortes de cancers.
Selon Jayne Danska, la collaboration scientifique entre les trois chercheurs a été motivée par la curiosité. Chacun d’eux souhaitait découvrir ce que pouvait bien cacher le phénomène déroutant qu’il avait observé.
« Nous avons discuté de cette curieuse découverte à plusieurs reprises et avons décidé d’utiliser une combinaison d’approches scientifiques et de nouveaux modèles que nous avions chacun développés pour arriver à nos fins. Nous n’avions pas d’idées préconçues. Ce sont les résultats qui nous ont menés à faire cette découverte », explique-t-elle.
« Notre approche témoigne de ce qui se passe véritablement lorsque l’on tente de répondre à des questions de biologie fondamentale en laboratoire. Le riche écosystème de recherche de SickKids et de l’UHN nous a permis de résoudre l’énigme, de démontrer le potentiel thérapeutique de notre découverte et de nous associer à l’industrie pour en faire une application clinique », conclut-elle.
« J’espère qu’une entreprise disposant de bonnes ressources comme Pfizer sera en mesure d’exploiter toutes les voies potentielles où notre découverte pourrait jouer un rôle important », précise John Dick. « Il s’agira de créer des produits qui sont utiles aux patients. C’est là l’objectif ultime ».
