EN KORT INNFØRING I LEVERENS ANATOMI

Leveren er kroppens nest største organ og veier mellom 1500 og 2000 gram. Den har over 500 funksjoner, deriblant lagring av næringsstoffer fra maten vi spiser og nedbrytning av toksiske stoffer i blod, som medikamenter og alkohol. Videre har leveren den unike egenskapen at den kan hypertrofere og dermed tillate at opptil 75 % kan fjernes uten at den går i svikt, gitt at resterende lever er frisk. Denne egenskapen blir benyttet ved både leverreseksjoner og ved levertransplantasjon med levende donor. Her presenterer vi noen glimt av leverens unike anatomi, fysiologi og patofysiologi.

KIM ERLEND MORTENSEN 1, KRISTOFFER LASSEN 2 OG SHERAZ YAQUB 2,3

1 UNIVERSITETSSYKEHUSET I NORD - NORGE, TROMSØ.

2 OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, RIKSHOSPITALET

3 INSTITUTT FOR KLINISK MEDISIN, UNIVERSITETET I OSLO

KORRESPONDANSE: KIM ERLEND MORTENSEN – KIM.ERLEND.MORTENSEN @ UNN.NO

LEVERENS ANATOMI

Leveren består av åtte segmenter Først så sent som på 1950-tallet kunne den franske anatomen Claude Couinaud beskrive leverens segmentelle oppbygning, basert på avstøpninger av leverens kar og galleveier (1). Han beskrev åtte anatomiske, funksjonelle segmenter (I-VIII), hvor hvert segment har arterie- og portveneforsyning, samt galle- og venedrenasje (Figur 1). Den arterielle forsyningen til leveren er primært fra truncus coeliacus som deler seg i arteria lienalis, arteria gastrica sinistra og arteria hepatica communis. Sistnevnte avgir arteria gastroduodenalis og fortsetter oftest som arteria hepatica propria i leverligamentet og deler seg så i høyre og venstre leverarterie. Videre deler arteriene på høyre og venstre side til henholdsvis bakre og fremre sektor, og i mediale og laterale sektor. Neste arteriedeling går til leversegmentene i disse sektorene. Segment I skiller seg fra høyre (segment V-VIII) og venstre leverhalvdel (segment II-IV) ved å ligge helt dorsalt mot vena cava inferior. Den grenser til både høyre og venstre leverhalvdel og får blodforsyning (arterie og portvene) fra begge halvdeler. Gallegangene i segment I drenerer også til både høyre og venstre lever.

Variantanatomi

Det forekommer ofte variasjoner i både arteriell forsyning til leveren og galledrenasjen. Hos omtrent 25 % er hele eller deler av høyre leverhalvdel forsynt av en arteriegren som avgår direkte fra arteria mesenterica superior. Videre kan venstre leverhalvdel ha arterie som avgår fra arteria gastrica sinistra. Kartlegging av arterietreet før leverreseksjon er essensielt, da skade på kontralateral arterie kan ha katastrofale følger. Kjennskap til arterietreet er også viktig i forbindelse med pankreas- og ventrikkelkirurgi.

Variasjoner i galleveisanatomi er også relativt vanlig. På høyre side ser man ikke sjeldent isolert og lav innmunning av enten fremre eller bakre sektorgang. Dette kan feiltolkes som konfluens av venstre og høyre hovedgang,

TEMA: BENIGNE SYKDOMMER

Leverens anatomi med segmentinndeling. Leveren kan deles i åtte segmenter hvor venstre leverhavdel utgjøres av segment II-IV og høyre halvdel av segmentene V-VIII. PV. Portvene, AH. Arteria hepatica communis, DHC. Ductus hepaticus communis, HV. Høyre levervene, MV. Midtre levervene, VV. Venstre levervene.

Mesteparten av blodet til fosterleveren kommer fra placenta gjennom navlevenen (UV). Navlevenen munner i venstre portvene (VPV) og ca. 25 % av det oksygenrike blodet i umbilikalvenen blir shuntet videre til vena cava inferior (VCI) gjennom ductus venosus (DV), som munner i venstre levervene. Den føtale sirkulasjonen endres etter fødsel ved at umbilikalvenen lukkes og blir til ligmentum teres hepatis og ductus venosus blir til ligamentum venosum.

noe som er en potensielt kritisk ved venstresidig leverreseksjon. Videre vil en lav innmunning (i nivå med ductus cysticus) lett kunne skades ved en kolecystektomi under vanskelige forhold.

Portvenen som anatomisk landmerke Høyre portvene følger som regel forløpet til høyre leverhalvdels arterie og gallegang. Venstre portvene ligger derimot nærmest ekstrahepatisk og har under fosterlivet vært en del av den føtale sirkulasjonen hvor oksygenrikt blod fra navlevenen gikk via venstre portvene til ductus venosus, som ligger dorsalt for segment II/III og munner i venstre levervene/vena cava inferior (Figur 2). Denne shunten gjør at cirka 25 % av oksygenrikt placentablod omgår leveren. Ductus venosus gjør det mulig å benytte navlevenekateterisering hos nyfødte for å få sentral tilgang. Disse strukturene fra fosterlivet tilbakedannes etter fødselen til ligamentum teres hepatis og ligmentum venosum, og er viktige landmerker i forbindelse med leverkirurgi. Disse ligamentene kan rekanliseres ved portal hypertensjon og er forklaring på fenomenet caput medusae. Den venstre portvenen deles i en horisontaldel (fra delingen mellom høyre og venstre portvene til umbilikalfissuren) og en vertikaldel (umbilikaldel) som ligger i umbilicalfissuren. Ligmentum venosum er festet til overgangen mellom den horisontale og den umbilikale delen av venstre portvene ventralt og til venstre levervene dorsalt (Figur 2). Grenene til segment II, III og IV avgår fra den umbilikale delen av venstre portvene.

Levervener

Blodet i leveren dreneres normalt via tre levervener til vena cava inferior (Figur 1). Venstre og midtre levervene fusjonerer som regel før de munner i vena cava inferior med et felles løp. Hos omtrent 10 % finnes det mer enn én høyre levervene. Det vanligste i slike tilfeller er en separat nedre høyre levervene som drenerer segment V og VI.

TEMA: BENIGNE SYKDOMMER I LEVER OG GALLEVEIER

Leverens Fysiologi Og Patofysiologi

Leverens sirkulasjonsfysiologi

Leveren har dobbel blodforsyning, med tilførsel av cirka 1100 ml blod per minutt fra gastrointestinal traktus (GI-traktus) via portvenen og cirka 400 ml arterielt blod per minutt fra leverarterien (cirka 25 % av minuttvolumet). Til sammen utgjør portal og arteriell flow cirka 1500 ml blod per minutt som tilsvarer ett ml/g lever/minutt. Blodet møtes og blandes i sinusoidene i leverens titall tusener funksjonelle enheter, lobuli, før det tømmer seg til vena cava inferior via tre levervener. Hos friske personer er trykket i porta cirka seks til åtte mmHg og trykket i vena cava ned mot tre mmHg. Dette gir en porto­kaval trykkgradient som gjør at portalt blod strømmer gjennom lever. Den samlede kapasitansen i kartreet er meget stor og medfører at man kan manipulere den portale blodforsyningen til leveren (som ved portveneembolisering, PVE) for å indusere kontralateral hyperplasi uten store trykkstigninger i den delen som nå mottar all portal sirkulasjon. Den lave motstanden skyldes utvidbare portagrener og sinusoider, samt fravær av autoregulering i portalgrenene (2). Derimot reguleres den arterielle gjennomstrømmingen i sinusoidene av presinusoidale arterioler som senker trykket fra i gjennomsnitt 100 mmHg til 2-3 mmHg.

Leveren som et immunologisk organ

Leveren har en viktig immunologisk funksjon. Portalt blod fra GI-traktus inneholder alltid bakteriell tarmflora som hele tiden fanges opp av Kupffer cellene (levermakrofager) spredt langs sinusoidene. På den annen side, så er leveren et av kroppens mest immuntolerante organer som følge av nødvendigheten av en kontrollert og ikke overaktiv immunrespons overfor de multiple ulike antigenene som presenteres for antigenpresenterende celler i leveren hver dag. Ulempen med denne toleransen er at leveren er et relativt immunologisk passivt organ når metastaser først slår seg ned her.

Leverens metabolske funksjon

Leveren har en helt sentral rolle innen metabolismen av karbohydrater, fett, proteiner, hormoner og medikamenter (3). Store mengder ammoniakk dannes under deaminering av aminosyrer i leveren. Ureadannelsen i leveren sørger for at ammoniakk fjernes via urin. Leveren er også helt sentral for metabolismen og konverteringen av aminosyrer og dannelsen av essensielle proteiner, koa­ gulasjonsfaktorer og enzymer. 90 % av alle plasmaproteiner dannes i leveren og ved store proteintap vil leveren kompensere med hepatocyttproliferasjon for å øke produksjonen (3). En av flere forklaringsmodeller bak leverregenerasjon (etter reseksjon) er at den økte metabolske belastningen på restleveren medfører stigning i oksygenradikaler og aktivering av flere transkripsjonsfaktorer (spesielt Nuclear Factor kappa B, NFkB) som initierer en bølge av mitoser i hepatocyttene (4).

Leversvikt

Den klassiske hyperakutte leversvikten sees ved for eksempel paracetamol­overdose med rask utvikling av hepatisk encefalopati i løpet av én uke. Den akutte leversvikten sees oftest etter primærinfeksjon med Hepatitt B og den subakutte leversvikten sees etter annen medikamentindusert leverskade med utvikling av encefalopati i løpet av uker til måneder. Paradoksalt nok er prognosen best ved hyperakutte tilstander (dersom de behandles). Felles patofysiologisk konsekvens er leverens kompromitterte evne til deaminering av aminosyrer med påfølgende opphoping av ammoniakk i blodet og i hjernen. Dette resulterer i cerebral akkumulasjon av ammoniakk med påfølgende forstyrrelser i nevrotransmisjon, hjerneødem og herniering (5). Ved etablert cirrhose er situasjonen annerledes. Disse pasientene har ofte intrahepatiske shunter som medfører mindre portal blodtilførsel til hepatocyttene. I tillegg har hepatocyttene redusert urea-glutamin syntesekapasitet på grunn av hepatocellulær dysfunksjon (6). Disse pasientene utvikler kun hepatisk encefalopati ved dekompensasjon, men ikke hjerneødem, sannsynligvis på grunn av allerede etablerte kompensasjonsmekanismer som kan motvirke dette (9). Pasienter med akutt leversvikt utvikler ofte multiorgansvikt (hepatorenalt og hepatopulmonalt syndrom). Tall fra King’s College Hospital viser bedret overlevelse etter akutt leversvikt med kun medikamentell intensivbehandling fra 17 til 48 % (1973 til 2008). Ved å legge til levertransplantasjon øker overlevelsen til hele 86 % (6).

En annen årsak til leversvikt kan være postoperativ svikt etter store leverreseksjoner. En vanlig brukt evalueringsmetode av leverfunksjonen er «50-50 kriteriene» (pro-trombin tid < 50 % (= INR > 1,7), serum bilirubin > 50 mikromol/L) målt på dag fem (7). Forekomsten av postoperativ leversvikt er nært korrelert til mengden restlever etter reseksjon (Future Liver Remnant, FLR) og dens beskaffenhet. Et menneske kan overleve med 25 % FLR dersom leveren er helt frisk. Ved leverfibrose, steatohepatitt, fettlever eller postkjemoterapi steatohepatitt (etter oxaliplatin, irinotecan eller bevazicumab) vil grensen for hva som er nødvendig restvolum være betydelig høyere (mellom 30-40 %). Det er rapportert at det er cirka 90 % risiko for å utvikle leversvikt dersom FLR < 25 % (8).

Ved store reseksjoner (opp mot 70 %) øker portvenetrykket betydelig (opp til 20 mmHg). Perfusjonen per gram gjenværende lever femdobles da til fem ml/gram. I slike situasjoner vil FLR kunne svikte dersom den metabolske belastningen blir for stor, kombinert med hyperperfusjon, ødem og parenkymblødning som umuliggjør en adekvat postoperativ regenerasjon (9). Dette sees også ved «small-for-size syndrome» ved levertransplantasjon med bruk av for små graft (10). Ved langvarig og mange Pringle-manøvrere (avklemming av portvene og arterielt blod til leveren) ved leverkirurgi, kan komponenter av iskemi-reperfusjonsskade bidra til parenkymskade. I denne situasjonen blir også leverens immunfunksjon satt ut av spill, noe som utsetter pasienten for sepsis.

Volumet og funksjonen av FLR er altså helt avgjørende i risikovurderingen for postoperativ leversvikt. Utover dette vet en at stort blodtap, høy alder, malnutrisjon og lange operasjoner predisponerer for svikt (8). Etablert cirrhose, men også isolert kolestase er en kjent risikofaktor for postoperativ svikt da dette hemmer regenerasjon (11). Dette betyr at FLR bør være over 40 % hos «leversyke» pasienter for ikke å risikere at pasienten går i leversvikt etter reseksjon. Ved kolestase, kan FLR dreneres preoperativt, men en risikerer da kontaminering av galletreet med økt perioperativ morbiditet.

Hvordan unngå leversvikt etter reseksjon?

CT volumetri vil gi et godt estimat av volumet på FLR, men FLR må beregnes i forhold til kroppsoverflaten (12, 13). Leverfunksjonstester (inkludert INR og albumin) er nødvendig for evaluering av Child-Pugh score, som er direkte korrelert med risiko for svikt. Av funksjonstester er mebrofininscan og ICG-15 tester på leverperfusjon og clearance (14). Transjugulær måling av innkilt levervenetrykk er viktig i preoperativ risikostratifisering av pasienter med cirrhose for å kartlegge underliggende portal hypertensjon. En trykkgradient (relativt til trykket i vena cava) på over 10 mmHg er sterkt korrelert med risiko for dekompensert svikt etter reseksjon og risikoen er høyere enn det pasientenes Child-Pugh score skulle tilsi (15). Ved inadekvat volum av FLR kan dette økes ved enten å embolisere portvenen på kontralateral side, eller å embolisere både portvene og levervene på kontralateral side (dobbelveneembolisering, DVE). Som nødløsning brukes tidvis en kombinert kirurgisk deling av leverparenkym og portvenen (Associated Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy, ALPPS), men hvor man bevarer arteriell sirkulasjon og galle­ og venedrenasje (16-18). Det kommer mer detaljer om disse metodene i en egen artikkel.