Lederen har ordet

Kjære kollega!

Dette året har blitt annerledes enn vi trodde. Da jeg skrev lederen for forrige utgave, i begynnelsen av januar, var det få som ante noe om SARS-CoV2 og COVID-19 pandemien som skulle ramme hele verden. Hverdagen og livene våre har siden definitivt blitt forandret. Kanskje ikke for godt, men mye vil være annerledes en god stund fremover.

I den første fasen av pandemien var det mye som var usikkert, også for vår onkologiske virksomhet og våre pasienter. Legeforeningen, blant annet med representasjon av Norsk Onkologisk Forening, hadde i denne fasen en viktig funksjon ved å gi faglige innspill til myndighetene. Heldigvis ser det per dags dato ut som om betydningen av covid-19 for onkologisk virksomhet har vært mindre enn vi initialt fryktet. La oss håpe at det forblir slik inntil det foreligger en vaksine og pandemien er offisielt overstått. Vi vet at «alt blir bra» til slutt J!

Selv om kliniske studier og onkologisk forskning har blitt påvirket og noe forsinket i denne perioden, går likevel verden videre og forskningsresultater ruller inn nesten som før. De store kongressene og mellomstore møtene imidlertid, må vi nok regne med ikke vil komme i gang igjen som fysiske møter innen overskuelig fremtid, særlig ikke i USA men heller ikke nasjonalt. Mindre, lokale møter vil nok bli gjennomført igjen i høst. Og disse møtene er veldig viktige. Noen ganger innser man ikke betydningen av noe før man mister det. Det å møte kollegaer til faglig dialog og ikke minst hyggelig sosialt samvær kan ikke overvurderes. Hverdagen skal sakte men sikkert returnere til Helse-Norge og det innebærer også at noen prosesser skal videreføres. Særlig evaluering av systemet «Nye Metoder» er noe NOF kommer til å følge nøye med på og være aktiv med høringsinnspill. Enn så lenge er det utlyste oppdraget å granske systemet, som vil si at vi neppe kan forvente et resultat i år, men hvordan dette systemet kommer til å se ut i fremtiden vil ha stor betydning for beslutningsprosesser og innføringen av nye innovative legemidler.

I tillegg til dette er regjeringen i ferd med å legge frem en ny strategi for å øke kliniske studier og forskningsaktivitet i Norge. Dette vil selvsagt være meget avgjørende for oss også, og vi skal jobbe for å få mest mulig støtte og optimale forutsetninger for fremtidens kreftforskning.

Jeg håper at alle har hatt en god sommer med #norgesferie og har ladet batteriene for høsten som venter. På vegne av styret ønsker jeg alle en god start etter ferien. Ikke nøl med å ta kontakt med meg direkte hvis dere har spørsmål eller ønsker - og hold motet oppe.

Med hilsen, Daniel Heinrich Leder Norsk onkologisk forening

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E23 C KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Dabrafenib (som dabrafenibmesilat) 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer. overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Risikoen for leverskade etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon kontinuerlig behandling med enzyminduktorer. Antall berørte legemidler antas å være svært mange og legemiddelgruppene kan med trametinib, av voksne med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Adjuvant behandling av inkluderer (men er ikke begrenset til): Analgetika, antibiotika, kreftlegemidler, antikoagulanter, antiepileptika, antipsykotika, melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, hiv-antivirale legemidler, hormonelle antikonsepsjonsmidler, hypnotika, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med avansert immunsuppressiver, statiner som metaboliseres av CYP3A4. Dabrafenibs effekter på substans-transportørsystemet: Hemmer OATP1B1, NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. OATP1B3 og BCRP in vitro. Samtidig bruk av en enkeltdose rosuvastatin (OATP1B1-, OATP1B3- og BCRP-substrat) med gjentatt dose Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, som monoterapi eller i dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% kombinasjon med trametinib, er 150 mg (2 kapsler à 75 mg) 2 ganger daglig (tilsv. daglig dose på 300 mg). Anbefalt dose av trametinib, økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke klinisk relevant. Kombinasjon med trametinib: Samtidig bruk gir ingen i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/effekt opphører eller uakseptabel kliniske relevante endringer i Cmax og AUC av trametinib eller dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Data mangler. toksisitet utvikles. Ved adjuvant behandling av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, med mindre tilbakefall av sykdom Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkl. teratogene effekter. Bruk bør unngås med mindre eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om nødvendig. Dosejustering eller midlertidig avbrudd anbefales ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller ved mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon nytt primært melanom. Behandlingen bør avbrytes midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og under behandling og i minst 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av oral eller systemisk hormonell prevensjon, bør alternative symptomer på infeksjon. prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en Anbefalte dosereduksjoner: beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at Dosenivå Dabrafenibdose Trametinibdose 1 mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, (som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) (kun i kombinasjon med dabrafenib) som kan være irreversibel. Se preparatomtalen til trametinib ved samtidig bruk. Startdose 150 mg 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig klinisk praksis. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for mer informasjon. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. uveitt, iridosyklitt og iritt, er sett ved behandling med dabrafenib som monoterapi og i midlertidig seponering av dabrafenib være nødvendig, hvis klinisk indisert. Data mangler ved nedsatt nyrefunksjon (kreatinin >1,5 × trametinib for ytterligere informasjon. Hypertensjon: Er sett ved kombinasjon med trametinib hos pasienter med eller uten eksisterende trametinib, se preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejustering. Dosejustering er ikke nødvendig for dabrafenib. Utslett: Er sett hos ca. 24% ved kombinasjon med trametinib. Oftest av grad 1 eller 2, og krever ikke doseavbrudd eller -reduksjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Rabdomyolyse: Er sett ved kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Pankreatitt: Er sett hos <1% ved inoperabel eller metastatisk melanom, og hos ca. 4% ved NSCLC. Uforklarlige smerter i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkl. måling av serumamylase og -lipase. Pasienten bør følges nøye når behandling gjenopptas etter et tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett i kombinasjon med trametinib. Ved symptomer som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Dabrafenib og trametinib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett i kombinasjon med trametinib. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E23. Effekt av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært av CYP2C8 og CYP3A4, og samtidig bruk av sterke CYP2C8-/CYP3A4-hemmere eller -induktorer, kan hhv. øke eller redusere dabrafenibkonsentrasjonen. Alternative legemidler bør vurderes ved samtidig bruk. Unngå samtidig bruk av potente CYP2C8-/CYP3A4-hemmere samt potente CYP2C8-/CYP3A4-induktorer. Effekt av dabrafenib på andre legemidler: Samtidig bruk av warfarin resulterer i redusert warfarineksponering. Dabrafenib er en sterk induktor og kan gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserte samt transporterte legemidler, noe som kan føre til tapt eller redusert effekt. Enzymer som kan bli indusert inkluderer CYP3A4 i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGT (glukuronidkonjugerende enzymer) samt transportproteinet P-gp. Interaksjoner med legemidler som elimineres ved metabolisme eller aktiv transport er forventet, og skal unngås eller brukes med forsiktighet hvis den terapeutiske effekt er av stor betydning for pasienten, og hvis det ikke er enkelt å gjennomføre dosejustering basert på 1. dosereduksjon 100 mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig Bivirkninger I kombinasjon med trametinib 2. dosereduksjon 75 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig Organklasse Bivirkning Organklasse Bivirkning 3. dosereduksjon 50 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig Gastrointestinale Hjerte Svært vanlige Diaré, kvalme, oppkast Vanlige Redusert ejeksjonsfraksjon 1 Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib.Dabrafenibdoser (enten Vanlige Forstoppelse Mindre vanlige Bradykardi som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med Mindre vanlige Pankreatitt Ukjent frekvens Myokarditt dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig er ikke anbefalt. Generelle Hud Svært vanlige Asteni, fatigue, feber, frysninger Svært vanlige Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: Vanlige Influensalignende sykdom Vanlige Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, Grad (CTC-AE) Anbefalte dosejusteringer for dabrafenib (som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) Hud alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandling og overvåk som klinisk indisert. Svært vanlige Alopesi, hyperkeratose, palmar-plantar hudfissurer, hudlesjon, hyperkeratose, Grad 2 (ikke-tolererbar) eller grad 3 Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. erytrodysestesisyndrom, utslett nattesvette, palmar-plantar Grad 4 Seponer permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1. Reduser med 1 Vanlige Aktinisk keratose, erytem, fotoerytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt dosenivå når behandlingen gjenopptas. sensitivitet, hudlesjon, pruritus, tørr hud svetteproduksjon Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør ikke Immunsystemet Mindre vanlige Overfølsomhet (inkl. overfor legemidler) overskride 150 mg 2 ganger daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med trametinib, bør begge doser reduseres eller Mindre vanlige Overfølsomhet Infeksiøse seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RASLuftveier Svært vanlige Nasofaryngitt mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og Svært vanlige Hoste Vanlige Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon. Glemt Muskel-skjelettsystemet pustuløst utslett, urinveisinfeksjon dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i kombinasjon) tas kun hvis >12 Svært vanlige Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet Kar timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nevrologiske Svært vanlige Blødning, hypertensjon Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt Svært vanlige Hodepine Vanlige Hypotensjon, lymfødem leverfunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke Nyre/urinveier Luftveier nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved Mindre vanlige Akutt nyresvikt, nefritt, nyresvikt Svært vanlige Hoste monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering Stoffskifte/ernæring Vanlige Dyspné av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent. Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med Svært vanlige Nedsatt appetitt Mindre vanlige Pneumoni ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved kombinasjon med trametinib, tas trametinib enten med morgenVanlige Hyperglykemi, hypofosfatemi Muskel-skjelettsystemet eller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til trametinib for informasjon ved kombinasjon med dabrafenib. Skal svelges hele med Svulster/cyster Svært vanlige Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Skal ikke blandes med mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner Svært vanlige Papillom i ekstremitet Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler Ved kombinasjonsbehandling med trametinib, les preparatomtalen til trametinib Vanlige Akrokordon (hudtagger), Nevrologiske før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Effekt og sikkerhet er ukjent ved villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og bruk basalcellekarsinom, kutant Svært vanlige Hodepine, svimmelhet av dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av plateepitelkarsinom, seboreisk keratose Nyre/urinveier kombinasjonen hos disse pasientene. Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAFMindre vanlige Nytt primært malignt melanom. Mindre vanlige Nefritt, nyresvikt hemmer er ukjent. Nye maligniteter: Kan forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Øye Stoffskifte/ernæring Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Mindre vanlige Uveitt Svært vanlige Nedsatt appetitt Hudundersøkelse for cuSCC anbefales før behandlingsstart, og deretter månedlig under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter Blod/lymfe Vanlige Dehydrering, hyperglykemi, seponering eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. Tilfeller av cuSCC bør håndteres ved dermatologisk kirurgi eller fortsette Vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, hypofosfatemi, hyponatremi behandlingen uten dosejustering ved kombinasjon med trametinib. Pasienten tilrådes å umiddelbart informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt primært melanom: Tilfeller av inoperabel eller metastatisk melanom er sett i løpet av de første 5 måneder med Gastrointestinale ANNONSE trombocytopeni Svulster/cyster Vanlige Kutant plateepitelkarsinom, papillom, monoterapi. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering. Overvåkning av hudlesjoner bør gjøres som beskrevet for Svært vanlige Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, seboreisk keratose cuSCC. Ikke-kutane maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved kvalme, oppkast Mindre vanlige Akrokordon, nytt primært malignt dabrafenibeksponering. RAS-assosierte maligniteter er sett ved bruk som monoterapi (adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i Vanlige Munntørrhet, stomatitt melanom gallegangen) og i kombinasjon med trametinib (kolorektalkreft, pankreaskreft). Nytte/risiko vurderes nøye før bruk av dabrafenib ved Mindre vanlige Kolitt, pankreatitt Undersøkelser tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med Sjeldne Gastrointestinal perforasjon Svært vanlige Økt ALAT, økt ASAT dabrafenib. Før behandlingsstart bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse, som minst bør inkludere visuell inspeksjon av Generelle Vanlige Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, munnslimhinnen og lymfeknutepalpasjon, samt en CT-undersøkelse av bryst/abdomen. Under behandlingen bør pasienten overvåkes ut Svært vanlige Asteni, fatigue, feber, frysninger, økt γ-GT ifra hva som er klinisk hensiktsmessig, f.eks. hode- og nakkeundersøkelse hver 3. måned og CT-skanning av bryst/abdomen hver 6. måned. influensalignende sykdom, perifert ødem Øye Anal- og bekkenundersøkelser anbefales før og etter behandling, eller når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling og biokjemisk Vanlige Ansiktsødem, mukositt Vanlige Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt undersøkelse av blodet bør utføres som klinisk indisert. Oppfølging mht. ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i Mindre vanlige Korioretinopati, periorbitalt ødem, opptil 6 måneder etter dabrafenibseponering, eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. Unormale funn skal håndteres iht. retinaløsning kombinasjon med trametinib. Dosejustering er ikke nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved manglende Overdosering/Forgiftning Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning. respons på lokal behandling, skal dabrafenib seponeres inntil øyebetennelsen bedres og deretter gjenopptas, redusert med 1 dosenivå. Se Giftinformasjonens anbefalinger: For proteinkinasehemmere L01X E. Egenskaper Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAFDosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Pasienten bør overvåkes rutinemessig for visuelle tegn kinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-kaskaden. Trametinib er og symptomer (som synsendringer, fotofobi og smerter i øynene). Ved synsforstyrrelser, se preparatomtalen til trametinib for veiledning en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig. Feber: Er sett. Utbrudd av signalveien til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer dermed 2 kinaser i denne signalveien, MEK og RAF, og denne kombinasjonen alvorlige, ikke-infeksiøse febrile hendelser (definert som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt fører dermed til en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i nyresvikt av prerenal opprinnelse hos pasienter med normal nyrefunksjon ved baseline) sees vanligvis i løpet av 1. behandlingsmåned. BRAF V600-mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive Disse pasientene responderer godt på midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og standardpleie. Behandlingen bør melanomxenografter. Absorpsjon: Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC avbrytes midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon. Behandling kan reduseres med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til gjenopptas når febertilstanden er løst vha. egnet profylaktisk behandling (NSAID eller paracetamol, ev. kortikosteroider). Hvis feberen er humane plasmaproteiner. Fordeling: Vdss 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av assosiert med andre alvorlige tegn og symptomer, bør dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert dose når febertilstanden er over i.v. mikrodose. Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. I.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert og hvis klinisk hensiktsmessig. Trametinibdosen skal opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Hvis absolutt via CYP2C8 og CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres reduksjon av LVEF er >10% sammenlignet med baseline, og ejeksjonsfraksjonen er lavere enn institusjonens nedre normalverdi, se videre til desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, bidrar både hydroksy- og preparatomtalen til trametinib for dosejusteringer ved kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig. desmetyldabrafenib til dabrafenibs kliniske aktivitet, mens karboksydabrafenibs aktivitet ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Nyresvikt: Er sett hos <1% og generelt assosiert med pyreksi og dehydrering, og responderer godt på midlertidig avbrudd og generelle Primært via feces. 71% gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin. Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk. (boks) kr. behandlingstiltak. Granulomatøs nefritt er sett. Under behandlingen bør serumkreatinin måles rutinemessig. Ved økt kreatinin kan 11107,40. 120 stk. (boks) kr. 46302,00. 75 mg: 28 stk. (boks) kr. 16596,10. 120 stk. (boks) kr. 69387,90. ULN), og forsiktighet skal utvises. Leverbivirkninger: Er sett ved kombinasjon med trametinib, og undersøkelse av leverfunksjonen hver 4. H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for uke i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert, anbefales etter behandlingsstart i kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. hypertensjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. ILD/lungebetennelse: Er sett. Ved kombinasjon med Sist endret: 19.08.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 21.11.2019 Mindre vanlige Pannikulitt Immunsystemet

Mekinist «Novartis» C H Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E25

TABLETTER, filmdrasjerte 0,5 mg og 2 mg: Hver tablett inneh.: Trametinibdimetylsulfoksid tilsv. trametinib 0,5 mg, resp. 2 mg, Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bør ikke gis til gravide. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid under mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171). 0,5 mg: Gult jernoksid (E 172). 2 mg: Rødt jernoksid (E 172). behandling, skal det gis informasjon om potensiell fare for fosteret. Fertile kvinner anbefales å bruke sikre prevensjonsmetoder under

Indikasjoner Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med inoperabelt eller metastaserende behandling, og i 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av hormonell prevensjon, anbefales alternative prevensjonsmetoder. melanom med en BRAF V600-mutasjon. Monoterapi har ikke vist klinisk virkning hos pasienter som har progrediert ved tidligere BRAFAmming: Bruk bør unngås. Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om hemmende behandling. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med stadium amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig

III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter som tar kombinasjon med dabrafenib, bør informeres om mulig risiko for svekket dabrafenib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandling bør kun startes og overvåkes av lege med spermatogenese, som kan være irreversibel. erfaring med kreftlegemidler. Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, indisert. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Trametinib senker LVEF. Bør brukes med forsiktighet ved svekket venstre ventrikkelfunksjon pga. ukjent sikkerhet. LVEF bør undersøkes før behandlingsstart, 1 måned etter oppstart og deretter hver 3. måned under behandling. Ved venstre ventrikkeldysfunksjon grad 3/4, eller ved klinisk signifikant reduksjon i LVEF uten bedring innen 4 uker, midlertidig/permanent seponering av trametinib og dabrafenib kreves. Tegn/symptomer skal føre til tilstrekkelig klinisk evaluering og med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Leverbivirkninger: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Undersøkelse av leverfunksjonen anbefales hver 4. uke i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert. Nedsatt leverfunksjon: Se Dosering. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved symptomer som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Trametinib og dabrafenib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Bør brukes med forsiktighet ved risikofaktorer for gastrointestinal perforasjon, inkl. historie med divertikulitt, metastaser i mage-tarmkanalen og samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue, svimmelhet og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E25. Effekt av andre legemidler på trametinib: Metaboliseres primært via deacetylering mediert av hydrolytiske enzymer. Interaksjoner mellom legemidler via disse kan ikke utelukkes, og kan påvirke trametinibeksponeringen. Da det ikke kan utelukkes at sterk hemming av P-gp i leveren kan føre til økt trametinibkonsentrasjon, som er et in vitro-substrat for P-gp, anbefales forsiktighet ved samtidig bruk av sterke P-gp-hemmere. Effekt av trametinib på andre legemidler: Det er lite trolig at trametinib vil ha signifikant innvirkning på farmakokinetikken til andre legemidler via interaksjon med CYP-enzymer eller transportproteiner. Trametinib kan føre til forbigående hemming av BCRP-substrater i tarmen, som kan minimeres ved administrering av legemidlene med minst 2 timers mellomrom. Kombinasjon med dabrafenib: Se preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet Ved kombinasjon med dabrafenib, se også preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet: som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Anbefalt dose dabrafenib, i kombinasjon med trametinib, er Bivirkninger I kombinasjon med trametinib 150 mg 2 ganger daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant Organklasse Bivirkning Organklasse Bivirkning behandling av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår. Blod/lymfe Blod/lymfe

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være nødvendig. Dosejusteringer anbefales Vanlige Anemi Vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller nytt primært melanom, se preparatomtalen til dabrafenib. Anbefalte Gastrointestinale trombocytopeni dosereduksjoner: Svært vanlige Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, Gastrointestinale

Anbefalte dosereduksjoner: kvalme, munntørrhet, oppkast Svært vanlige Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse,

Dosenivå Trametinibdose Dabrafenibdose Vanlige Stomatitt kvalme, oppkast (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon med trametinib) Mindre vanlige Gastrointestinal perforasjon, kolitt Vanlige Munntørrhet, stomatitt kombinasjon med dabrafenib) Generelle Mindre vanlige Kolitt, pankreatitt

Startdose 2 mg 1 gang daglig 150 mg 2 ganger daglig Svært vanlige Fatigue, feber, perifert ødem Sjeldne Gastrointestinal perforasjon 1. dosereduksjon 1,5 mg 1 gang daglig 100 mg 2 ganger daglig Vanlige Ansiktsødem, asteni, mukositt Generelle 2. dosereduksjon 1 mg 1 gang daglig 75 mg 2 ganger daglig Hjerte Svært vanlige Asteni, fatigue, feber, frysninger, 3. dosereduksjon 1 mg 1 gang daglig 50 mg 2 ganger daglig Vanlige Bradykardi, redusert ejeksjonsfraksjon, influensalignende sykdom, perifert ødem (kun i kombinasjon venstre ventrikkeldysfunksjon Vanlige Ansiktsødem, mukositt med dabrafenib) Mindre vanlige Hjertesvikt Hjerte

Trametinibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig anbefales ikke. Dabrafenibdoser (i Hud Vanlige Redusert ejeksjonsfraksjon kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig anbefales ikke. Svært vanlige Akneiform dermatitt, alopesi, pruritus, Mindre vanlige Bradykardi

Dosejusteringsskjema ut ifra bivirkningsgrad: tørr hud, utslett Ukjent frekvens Myokarditt

Grad (CTC-AE) Anbefalt dosejustering for trametinib (som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) Vanlige Erytem, hudfissurer, palmar-plantar Hud

Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandlingen og overvåk som klinisk indisert. erytrodysestesisyndrom, sprukken hud Svært vanlige Erytem, pruritus, tørr hud, utslett

Grad 2 (ikke tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. Immunsystemet Vanlige Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, eller grad 3 Vanlige Overfølsomhet alopesi, fotosensitivitet, hudfissurer,

Grad 4 Seponer permanent eller avbryt behandlingen inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når Infeksiøse hudlesjon, hyperhidrose, hyperkeratose, behandlingen gjenopptas. Vanlige Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, nattesvette, palmar-plantar pustuløst utslett erytrodysestesisyndrom, pannikulitt

Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør Kar Ukjent frekvens DRESS, generalisert eksfoliativ dermatitt, ikke overskride 2 mg 1 gang daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med dabrafenib, bør begge doser reduseres eller Svært vanlige Blødning, hypertensjon Stevens-Johnsons syndrom seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RASVanlige Lymfødem Immunsystemet mutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) Luftveier Mindre vanlige Overfølsomhet (inkl. for legemidler) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon. Svært vanlige Dyspné, hoste Infeksiøse

Dosejusteringsskjema ved RPED: Vanlige Pneumonitt Svært vanlige Nasofaryngitt

RPED grad 1 Fortsett behandlingen med retinaundersøkelse månedlig inntil RPED er leget. Ved forverring, følg Mindre vanlige Interstitiell lungesykdom Vanlige Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, instruksjonene nedenfor og ta pause i behandlingen i inntil 3 uker. Muskel-skjelettsystemet pustuløst utslett, urinveisinfeksjon

RPED grad 2-3 Ta pause i behandlingen i inntil 3 uker. Mindre vanlige Rabdomyolyse Kar

RPED grad 2-3 som Gjenoppta behandlingen med en lavere dose (redusert med 0,5 mg), eller seponer hos pasienter som Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Blødning, hypertensjon bedres til grad 0-1 bruker trametinib 1 mg daglig. Vanlige Dehydrering Vanlige Hypotensjon, lymfødem i løpet av 3 uker Undersøkelser Luftveier

RPED grad 2-3 som ikke Seponer permanent. Svært vanlige Økt ASAT Svært vanlige Hoste bedres til minst grad 1 i Vanlige Økt ALAT, økt CK, økt alkalisk fosfatase Vanlige Dyspné løpet av 3 uker i blod Mindre vanlige Pneumonitt

Glemt dose/Oppkast: Glemt trametinibdose tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Glemt dabrafenibdose (ved bruk i kombinasjon) Vanlige Periorbitalt ødem, synssvekkelse, tåkesyn Svært vanlige Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte tas kun hvis >6 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av trametinib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle Mindre vanlige Korioretinopati, papilleødem, retinal i ekstremitet pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller veneokklusjon, retinaløsning Nevrologiske alvorlig nedsatt leverfunksjon og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen Svært vanlige Hodepine, svimmelhet dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør Nyre/urinveier utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effekt ukjent, data mangler. Eldre ≥65 Mindre vanlige Nefritt, nyresvikt år: Justering av startdosen ikke nødvendig, men oftere dosejustering kan være nødvendig. Ikke-europeisk avstamning: Sikkerhet og effekt ukjent. Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved kombinasjon med dabrafenib, tas ANNONSE Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Nedsatt appetitt trametinib enten med morgen- eller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til dabrafenib for informasjon ved kombinasjon med Vanlige Dehydrering, hyperglykemi, trametinib. Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene. hypofosfatemi, hyponatremi

Forsiktighetsregler Ved kombinasjonsbehandling med dabrafenib, les preparatomtalen til dabrafenib før behandlingsstart. BRAF V600- Svulster/cyster testing: Sikkerhet og effekt er ukjent ved negativ test for BRAF V600-mutasjon. Som monoterapi sammenlignet med BRAF-hemmere: Ca. Vanlige Kutant plateepitelkarsinom, papillom, like effektive mtp. total overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Lavere totale responsrater enn for pasienter behandlet med BRAFseboreisk keratose hemmere. I kombinasjon med dabrafenib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos Mindre vanlige Akrokordon, nytt primært melanom disse pasientene. Behandlingsalternativer bør vurderes. Nye maligniteter: Kan forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved kombinasjon Undersøkelser med dabrafenib. Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC): Er sett ved kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med Svært vanlige Økt ALAT, økt ASAT fjerning. Krever ikke behandlingsjustering. Se preparatomtalen til dabrafenib. Nytt primært melanom: Er sett i kombinasjon med Vanlige Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, dabrafenib. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering. Se preparatomtalen til dabrafenib. Ikke-kutane økt γ-GT maligniteter: Dabrafenib sin virkningsmekanisme kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner. Se Øye preparatomtalen til dabrafenib ved kombinasjon. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved maligniteter ved tilstedeværelse av Vanlige Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt positiv RAS-mutasjon, når det tas i kombinasjon med dabrafenib. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved monoterapi eller i Mindre vanlige Korioretinopati, periorbitalt ødem, kombinasjon med dabrafenib. Økt risiko ved samtidig bruk av antiblodplate- eller antikoagulasjonsbehandling. Behandles som klinisk retinaløsning bør trametinib seponeres permanent. Akutt, alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon pga. myokarditt er sett ved kombinasjon med Overdosering/Forgiftning Symptomer: Ukjent. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis støttebehandling med dabrafenib. Full rekonvalesens ved avsluttet behandling. Vær oppmerksom på muligheten for myokarditt ved nye eller forverrede tegn/ nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger: L01X E25. Egenskaper Virkningsmekanisme: Reversibel, høyselektiv, symptomer på hjerteproblemer. Feber: Er sett. Forekomst og alvorlighetsgrad øker med kombinasjonsbehandling, hvor pyreksi sammen allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i signalveien til ERK. Ved med frysninger, alvorlig stivhet, dehydrering og hypotensjon kan forekomme, og som i noen tilfeller kan gi akutt nyresvikt. Ved melanom og andre krefttyper blir denne signalveien ofte aktivert av muterte former av BRAF, som aktiverer MEK. Trametinib kombinasjon med dabrafenib, og kroppstemperatur ≥38,5°C, se preparatomtalen til dabrafenib for dosejusteringer. Dosejustering av hemmer BRAFs aktivering av MEK og hemmer MEK-kinaseaktiviteten. Hemmer veksten av BRAF V600-muterte melanomcellelinjer trametinib ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Hypertensjon: Sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib hos og viser antitumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-muterte melanomer. Absorpsjon: Tmax 1,5 timer. Gjennomsnittlig absolutt pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandling, og behandles med biotilgjengelighet er 72%. Doseproporsjonal økning i eksponering (Cmax og AUC) ved gjentatt dosering. Cmax ved steady state standardbehandling etter behov. ILD/lungebetennelse: Trametinib bør midlertidig holdes tilbake ved mistanke om ILD eller 22,2 ng/ml. Proteinbinding: 97,4%. Fordeling: Vd 1200 liter. Halveringstid: Terminal t1/2 127 timer etter inntak av en enkeltdose. lungebetennelse, inkl. pasienter under utredning for nye eller progressive pulmonære symptomer og funn som hoste, dyspné, hypoksi, Metabolisme: Hovedsakelig via deacetylering (alene) eller ved mono-oksygenering eller i kombinasjon med biotransformasjon via pleural effusjon eller infiltrater. Seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD eller lungebetennelse. Dosejustering ikke glukuronideringsmekanismer. CYP3A4-oksidering er ansett som en mindre viktig metaboliseringsmekanisme. Deacetyleringen blir nødvendig for dabrafenib. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. tåkesyn, nedsatt synsskarphet, uveitt, iridosyklitt, RPED og RVO, er sett ved mediert av karboksylesteraser, og kan også være mediert av andre hydrolytiske enzymer. Utskillelse: >80% utskilles i feces, <19% i urin. monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Frarådes ved RVO i anamnesen. Sikkerhet ved predisponerende faktorer for RVO er ukjent. Trametinib seponeres permanent ved diagnostisert RVO. Hvis nye synsforstyrrelser sees under behandling, anbefales umiddelbar <0,1% gjenfinnes uforandret i urin. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. Boksen holdes tett lukket. Etter anbrudd: 30 dager ved høyst 30°C. Pakninger og priser: 0,5 mg: 30 stk. (boks) kr. øyeundersøkelse. Følg dosejusteringsskjemaet ved diagnostisert RPED. Ingen dosejustering av dabrafenib etter diagnostisert RVO eller 33102,90. 2 mg: 30 stk. (boks) kr. 99236,30.

RPED. Ingen dosejustering av trametinib nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib etter diagnostisering av uveitt, se preparatomtalen H-resept: L01X E25_1 Trametinib til dabrafenib. Utslett: Sett hos ca. 60% ved monoterapi og ca. 24% ved kombinasjon med dabrafenib, med få tilfeller med doseavbrudd eller Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS -reduksjon. Rabdomyolyse: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved alvorlige tilfeller kan sykehusinnleggelse og spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. indisert behandling. Nyresvikt: Er sett i kombinasjon med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Pankreatitt: Er sett i kombinasjon Sist endret: 19.08.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 21.11.2019

Øye Muskel-skjelettsystemet