Et virus som endret oss alle

Det er midten av juni og i skrivende stund er 16 personer innlagt med covid-19 infeksjon på norske sykehus. Ved sarkom-seksjonen på Radiumhospitalet, hvor jeg jobber, har vi så langt ikke hatt en eneste positiv test eller corona-syk pasient. Likevel har viruset preget hverdagen vår.

KATHRINE VANDRAAS Spesialist i onkologi

Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus 12.03.20: sjefen kom på morgenmøtet i dag. Han ba oss umiddelbart flytte oss en meter fra hverandre og ta av ringer og klokker. Han sa at det ikke ville bli morgenmøter fremover og at han ikke kom til å treffe oss i plenum på mange måneder. Vi skal sette opp prioriteringsliste for kreftbehandling. De yngste og de med størst sjanse for kurasjon settes først. Kun én linje palliativ kjemoterapi skal tilbys og bare én strålefraksjon, ikke ti, ved smertefulle skjelettmetastaser. Kliniske studier stanses.

Fra 12.mars var det som om noen skiftet bakgrunnsbildet i vår kliniske hverdag. Plutselig var alt preget av en usynlig fiende, en bølge som var på vei, men som ingen riktig visste når ville komme. Som resten av Oslo Universitetssykehus gikk vi ned i aktivitet - stanset planlagte kontroller og radiologiske undersøkelser, erstattet pasientmøter med telefonsamtaler, og gikk i alarmberedskap. Det var ikke lenger lov for hele legegruppen å delta på røntgen- eller MDT-møter, vi dannet team av to leger; i tilfelle en ble syk skulle det andre teamet steppe inn. Vi hadde seksjonsmøtene våre på Facetime. Min erfarne seksjonsleder koblet seg på hver morgen, og vi andre trakk litt på smilebåndet da vi kun så håret hennes og lysstoffrøret i taket. Så var det bare å begynne å vente.

16.03.20: vi måtte fortelle en pasient på post i dag at behandlingen ikke virker og at han skal dø. Fordi han hadde feber dagen før, lå han på isolat i påvente av test-svar. Kona hans fikk ikke være tilstede. Hun var med på Skype på pasientens mobil, og vi satt i fullt gult beskyttelsesutstyr. Jeg hadde aldri truffet dem før, men kunne ikke håndhilse på han før budskapet skulle formidles. Vi stod inntil veggen, i trygg avstand (for oss). Og da tårene kom, vurderte jeg å gå nærmere – legge hånden min på hans, slik jeg ville gjort, men tanken på min hanske-kledde, upersonlige berøring la jeg raskt fra meg. Da vi gikk ut ble han liggende igjen alene.

Per dags dato har ikke covid-19 hatt de konsekvensene i Norge som man fryktet. Kanskje vil det komme, kanskje ikke. Bølgen vi derimot har blitt rammet av utgjøres av pasientene som enten ble utsatt eller som selv avlyste avtalene sine, og som vi nå forsøker å ta hånd om igjen. Har noen fått dårligere kreftbehandling som et resultat? Uten tvil.

26.03.20: vi sender ikke lenger pasienter til protonbestråling i utlandet. Det gjelder både barn og voksne pasienter. Foreldre blir fortvilte når behandlingsplanen til ungene deres endres. De snur hver en stein men grensen til Tyskland er stengt og sykehuset prioriterer uansett sine egne. Hvilken konsekvens vil valget få 10, 20, 30 år frem i tid for dem det gjelder? Ny kreftsykdom? Vi vet ikke.

Det var en mental test å holde seg rolig da situasjonen var uavklart og panikken gryende. Også helsepersonell blir redde. Man fryktet italienske tilstander på norske sykehus, og angsten for eget ve og vel bragte frem ukjente sider i velkjente kollegaer.

01.04.20: i en lege-gruppe på Facebook er stemningen opphetet. Det distribueres

informasjonsmateriell om hvordan leger flest skal håndtere respiratorer. Stemningen dirrer. Forsøk på å roe gemyttene blir møtt med kontant avvisning og videolinker til sykehus i Madrid. Jeg melder meg ut av gruppen. Min rolige, sindige kollega drar tidlig fra jobb for å sikre seg hvetemel og gjær – det er visst tomt i hele Oslo.

På skolen til datteren min spritet de ungenes hender så mye at hun utviklet hissig kontaktdermatitt og kom gråtende hjem med åpne sår på hendene. Det ble stjålet antibac fra sengeposten. Norske leger forskrev hydroxychloroquine til seg og sine til lagrene var tomme. Munnbind ble solgt på Finn.no til tusenvis av kroner. På løpetur mottok jeg høylytte beskyldninger for å bedrive hensynsløs smittespredning.

På NRK i beste sendetid stod en kollega og sammenlignet corona med krigsskipet Blucher; et skip lastet med dødelig smitte med strak kurs mot oss alle, og vi fikk høre at tiden allerede var løpt fra oss. I en periode var det så stille på Radiumhospitalet at man nærmest kunne høre en knappenål falle. Sykehuset skulle være «coronafritt» og adgangskontrollen var streng. Et provisorisk telt og brakke utenfor fungerer som test-poliklinikk. Vakter ved inngangsdøren stopper alle uten ID-kort eller gyldig grunn fra å komme inn.

03.04.20: jeg stod i kø på Meny i kveld bak en mann bare noen år eldre enn meg. Jeg holdt min meter avstand, men han følte at de to jentene som stod foran han plutselig kom han for nære. Med ett skrek han til dem; «hold da for helvete meteren deres! Hører dere meg for faen, dere holder dere unna meg!». De unge jentene så forundret og fortvilet på han, kikket ned på gulvet og trådte varsomt bak skillelinjen markert i gulvet med tape.

På nettavisene rullet non-stop overskriften «Akkurat nå» i signalgult og dødsfall ble oppdatert fortløpende. Man obduserte en sykehjemspasient og fikk opp tallet med én ekstra. Tallene gav ingen mening for ingen har referanse-verdier. Hvor mange dør vanligvis i Norge en vanlig dag? Hvor mange dør av influensa en vanlig sesong? Til vanlig dør rundt 41 000 nordmenn hvert år, over 900 av dem av influensa.

Jeg kan ikke huske sist jeg håndhilste på en pasient, eller gav en kollega eller venn en klem. Barna mine har vendt seg til en ny «corona-hverdag» og holder naturlig avstand til andre mennesker. Hva gjør dette med oss?

Antakelig setter det sine spor. Men jeg tør påstå at corona også har bragt med seg sine positive sider. Det har endret hvordan vi bruker tiden vår. Da alt ble stengt ned, trakk folk inn og var sammen med sine nærmeste. Man gikk på tur i skogen. Brant bål. Snakket sammen. Man følte tydelig hva som betyr noe i livet, når alt kommer til alt. Tidstyvene ble arrestert.

20.04.20. I dag sa de at det var greit for besteforeldre å klemme barnebarna sine. Vi dro til mamma og pappa og ventet nede på gaten. Da Henny (6 år) og Ludvig (9 år) fikk klemme mormor og morfar igjen for første gang på ukesvis,

var det et spesielt øyeblikk for både liten og stor. Gleden over å kunne være nær igjen var sterk.

Gradvis har samfunnet blitt åpnet opp igjen. Usikkerheten rundt fremtiden lurer hele tiden. Er dette egentlig over? Kommer det en vaksine? Utvikles flokk-immunitet? Når blir ting normalt igjen? Noen nye vaner har kommet for å bli – kanskje for alltid, og kanskje er det bra. Litt mer håndhygiene, litt mer avstand, litt mindre eksos og overfylte busser, flere i løpesko og på sykkel i skogen og på vei til og fra jobb. Andre ting håper jeg snart slipper taket; paranoiaen, egoismen, frykten. Jeg ser frem til jeg kan håndhilse på pasienter og pårørende, legge hånden min på deres når situasjonen tilsier det, uten at den er kledd i latex og jeg er pakket inn i gult - legge bort telefonen, skype, zoom og FaceTime, og ha gode samtaler ansikt til ansikt.

Når vi gjør opp status, la oss si fem år frem i tid, kan vi evaluere og gi vår dom over alle tiltak som ble igangsatt denne merkelige, uforglemmelige våren. Noen konsekvenser aner vi ikke rekkevidden av enda. Det jeg vet med sikkerhet er at et virus de færreste av oss har vært i nærheten av, endret oss alle.

Cabometyx «Ipsen» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E26. TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose, og/eller hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. Som monoterapi til behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre ≥65 år: Anbefalt dose er 60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering: Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og/eller dosereduksjon være påkrevd. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene. Glemt dose: Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis. Administrering: Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Effekt på lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) anbefales før behandlingsstart, og nøye overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til kabozantinib bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttforstyrrelser) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn/symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vur¬dering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Preparatet seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved ANNONSE bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende tilleggsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere/hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Pga. høy bindingsgrad til plasmaproteiner, kan interaksjon med warfarin forekomme. INR-verdier bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling. Bivirkninger: Svært vanlige: Blod/lymfe: Anemi, trombocytopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte. Generelle: Asteni, fatigue, mukositt, perifert ødem. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett. Kar: Blødning, hypertensjon. Luftveier: Dysfoni, dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Hypoalbuminemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt. Undersøkelser: Redusert vekt, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT. Vanlige: Blod/lymfe: Lymfopeni, nøytropeni. Gastrointestinale: Dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet. Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, hyperkeratose, kløe, tørr hud. Infeksiøse: Abscess. Kar: Arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose. Lever/galle: Hepatisk encefalopati. Luftveier: Lungeemboli. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelkramper. Nevrologiske: Perifer nevropati (inkl. sensorisk). Nyre/urinveier: Proteinuri. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Økt ALP i blod, økt amylase, økt kolesterol, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT, økte triglyserider. Øre: Tinnitus. Mindre vanlige: Gastrointestinale: Pankreatitt. Lever/galle: Kolestatisk hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose. Nevrologiske: Kramper. Skader/komplikasjoner: Sårkomplikasjon. Ukjent frekvens: Hjerte: Hjerteinfarkt. Kar: Aneurisme, arteriedisseksjon. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ikke fastslått. Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Pakninger og priser: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. Pris pr. 30.06.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Reseptgruppe: C. Refusjon: H-resept: L01X E26_1 Kabozantinib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 - Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Sist endret: 30.06.2020. Basert på SPC godkjent av SLV: 30.04.2020. Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no.

CABOMETYX ® er den

første og eneste behandlingen med dokumentert signifikant effekt på PFS, OS og ORR ved behandling av voksne med mRCC etter tidligere

VEGF-målrettet behandling* ,1,2

ANNONSE

CABOMETYX ® er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC): – hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose – hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling 1

Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene.

* Cabometyx vs everolimus: Progresjonsfri overlevelse (PFS). 7.4 vs 3.9 m. P=0.0001. Total overlevelse (OS). 21.4 vs 16.5 m. P=0.0003. Objektiv responsrate (ORR). 24 vs 4%. P=0.0001.

1. CABOMETYX ® SmPC. ATC-nr.: L01X E26. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.