En statistisk erkjennelse

En betraktning om hvordan manglende vidsyn i planleggingen av en klinisk intervensjonsstudie medførte en ydmyk erkjennelse av behov for signifikant hjelp.

KYRRE EEG EMBLEM PhD. Forskergruppeleder og leder for diagnostisk fysikk, Klinikk for Radiologi og Nukleærmedisin,

Oslo Universitetssykehus

INGE CHRISTOFFER OLSEN PhD. Statistikker, Forskningsstøtte

Oslo Universitetssykehus

PETTER BRANDAL, MD PhD. Overlege, forskergruppeleder og leder for nevroonkologi,

Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus EN STUDIE BLIR TIL

Som mangeårige kreftforskere med fokus på nye behandlingsmetoder og medisinsk avbildning, har vi vært så heldige å komme i posisjon til å søke større nasjonale og internasjonale finansieringskilder. Dette har vært en lang og innholdsrik «utdanning» hvor det stadig har blitt klarere for oss hvor kompleks, avansert og ressurskrevende en godt gjennomført klinisk intervensjonsstudie, og tilhørende søknadsprosess, faktisk er. Detaljplanleggingen og behovet for å tenke gjennom alle tekniske, faglige og ikke minst praktiske aspekter av en studie er påfallende. Dette arbeidet starter gjerne flere år før studien faktisk blir finansiert og gjennomføres. Over tid medfører det heldigvis et kunnskapsgrunnlag som gjør det lettere å utforme nye studier og ikke minst veilede andre. Likevel beviste en «signifikant» oppvåkning i en pågående forskningsstudie med kortnavnet ImPRESS at to av tekstens forfattere (Emblem og Brandal) fremdeles er langt fra utlært.

EN ERKJENNELSE Vår bakgrunn og våre faglige interesser dekker grenselandet mellom fysikk, tall og kvantitative analyser på den ene siden (Emblem) og medisin og biologi på den andre (Brandal). Med delvis opplært og delvis tillært kunnskap om grunnleggende biostatistikk og styrkeberegning, anså vi oss som forholdsvis kapable til å utforme et tilstrekkelig statistisk grunnlag for ImPRESS-studien. Derfor utførte vi selv de statistiske vurderingene i ImPRESSsøknaden. I ettertid ser vi at her var det så definitivt et behov for først å se seg selv i speilet. Når vi helt naturlig setter høye faglige krav til eget fagfelt og egen kunnskapsforståelse – hvorfor skulle vi ikke gjøre det samme for alle andre deler av studien, inkludert statistikk? Et større medisinsk forskningsprosjekt krever samarbeid innen mange fagfelt. Hvorfor skulle ikke statistikk få samme oppmerksomheten i planleggingen som biologi, medisin, brukermedvirkning og detaljer om MR? Et ærlig svar her er prioritet under stort tidspress. Det stod klart for oss at det var andre deler av søknaden som hadde større svakheter for at den i det hele tatt skulle bli konkurransedyktig. Men med fasit i hånd – kanskje dette ikke var så klart likevel?

FULLSTENDIG REVURDERING AV STUDIEDESIGN På Oslo universitetssykehus er vi så heldige at vi har en egen avdeling med fagekspertise innen biostatistikk: Forskningsstøtte. Under et møte med deres statistiker (Olsen) tidlig i skriveprosessen for studieprotokollen til Legemiddelverket, ble det fort klart at det vi anså som en gjennomtenkt studiedesign og tilhørende styrkeberegning ikke nødvendigvis var helt vanntett. Opprinnelig design var riktignok ikke feil, men det var rom for forbedringer som var viktige for studien. På samme måte som andre fagfelt utvikler seg kontinuerlig, gjør også forskningen omkring statistikk og optimal studiedesign det. I vårt tilfelle fantes det rett og slett en nyere og bedre måte å utforme studien på enn vi andre var klar over.

Diskusjonen med statistiker Olsen gikk hovedsakelig ut på at vi opprinnelig så for oss en forholdsvis komplisert studiedesign hvor pasientene skulle gå av/på medisin for å etablere en tilstrekkelig kontrollgruppe. I tillegg ønsket vi å teste flere dosenivåer av studiemedisinen. Hver delstudie

hadde også sitt eget studieforløp hvor tidsintervallene mellom undersøkelsestidspunktene varierte. Alt dette var fullt mulig å gjennomføre, men ville samtidig gjøre det mer utfordrende med hensyn på logistikk og ikke minst tid på MR-maskinene. Olsen foreslo derfor en mer oppdatert studiedesign som på engelsk kort og godt omtales som ‘an individual stepped-wedge, randomized, assessorblinded, dose-finding single-center trial on three indications’. Gevinsten var ikke bare et mer spisset fokus på de spørsmål vi virkelig ville ha svar på, det var også en klar reduksjon i antallet studiedeltakere vi trengte for å nå de primære endepunktene. Det nye designet tillot oss å gå fra fire til tre delstudier (pasientgrupper), og fra 205 ned til 153 studiedeltakere. Dette tilsvarer en reduksjon på 25%.

For gjennomførbarheten av studien var nok reduksjonen i det totale antallet studiedeltakere det viktigste. Likevel var det en annen erkjennelse som gjorde mest inntrykk på oss. Vår opprinnelige styrkeberegning tok utgangspunkt i erfaringer og effektstørrelser fra tidligere, internasjonale studier vi har tatt del i. Det som ikke kom like tydelig frem her var seleksjonen og ekskluderingen av studiedeltakere før de ble «synlige» i våre innsamlede data. Det var rett og slett en gjeldende faktor at studiedeltakere i disse gamle studiene ikke nødvendigvis representerte den virkelighet vår nye studie nå befant seg i. Og igjen viste en revidert gjennomgang av strykeberegningen at det var rom for å tenke både bredere og mer inkluderende omkring inklusjonskriteriene. Den nye styrkeberegningen viste at vi faktisk kunne kutte enda mer ned på inklusjonsantallet. Likevel valgte vi å holde antallet på 153 personer for dermed å kunne inkludere en mer homogen pasientgruppe. Dette inkluderte studiedeltakere med en sykdomshistorie som ellers ville gjort dem uaktuelle for studien fordi inklusjon av dem normalt ville ha medført for stor variasjon i pasientgruppen. Studien vår hadde med ett fått større overføringsverdi.

STATISTIKERENS ROLLE I KREFTSTUDIER OG MULIGE UTFORDRINGER Er ikke vår «signifikante» erkjennelse egentlig en selvfølgelighet? En fagekspert innen statistiske metoder og påfølgende anvendelse av disse vil naturlig nok kunne bidra til å bedre utforme og forstå data, måle usikkerhet og på denne måten avdekke årsakssammenhenger. Likevel, en opplagt utfordring og begrensning her er ressursbehovet for å kunne inkludere statistisk ekspertise tidlig i skriveprosessen. Som i vårt tilfelle: en forskningsstudie springer gjerne ut av en liten gruppe fagpersoner eller forskere med det de mener er en spennende ide. Et lite forskningsmiljø vil i mange tilfeller ikke ha store økonomiske muskler og vil derfor ofte ikke prioritere å kjøpe profesjonelle statistiske tjenester. Vi vil likevel argumentere for at dette er vel anvendte penger i en tidlig prosjektfase, og da helst før tildeling. En dårlig designet og utført studie er både vanskeligere å få støtte til og ikke minst kostbar å gjennomføre. Spesielt for pasientnær forskning kan det således i våre øyne være like vel anvendte penger å bruke litt av tilgjengelige oppstartsmidler til å inkludere statistisk fagekspertise, som å kjøre enda en pilotstudie. I mange tilfeller kan slik fagekspertise også være gratis tilgjengelig. Dette er tilfellet for Forskningsstøtte på Oslo Universitetssykehus, hvor det arbeides ut fra et viktig prinsipp om at alt arbeid som gjøres for en studie frem til innlevert søknad forblir ubetalt hvis ikke søknaden får tildeling. Dette er en gratis tilgjengelig tjeneste for alle i helseregionen. Forskere har derfor ingenting å tape på å ta kontakt med statistiker så tidlig som mulig i planleggingsfasen. Ved større institusjoner og utlysninger kan det derfor være vel så avgjørende at forskningsledere tilser at det er rom for innspill fra statistiker i planleggingsfasen av deres studier. Tilsvarende kan det være nødvendig å avse noen midler i tildelingen til statistisk analyse under, og etter, datainnsamlingen. På lik linje med en godt planlagt gjennomføring, vil en korrekt gjennomført etteranalyse og datahåndtering også styrke studiens kvalitet. Vi vil til og med påstå at studien kan bli signifikant bedre!

ImPRESS - Imaging Perfusion Restrictions from Extracellular Solid Stress

Formålet med denne studien ved Oslo Universitetssykehus er å bruke Magnetisk Resonans (MR)-undersøkelser til å vurdere blodstrømmen og stivheten i en kreftsvulst før og under standard behandling (kirurgi, strålebehandling og/eller kjemoterapi) i kombinasjon med studiemedisinen losartan. Losartan brukes vanligvis til å behandle høyt blodtrykk. Hypotesen er at losartan også kan redusere trykket i en kreftsvulst og omkringliggende vev, hvilket igjen kan gjøre at tradisjonell kreftbehandling virker bedre. Målet er å inkludere 108 pasienter med primær hjernekreft (glioblastom) og 45 pasienter med hjernemetastase fra lungekreft.

Studien startet 1. januar 2019 og vil pågå til 31. desember 2023. Studien er godkjent av legemiddelverket og regional etisk komite. Les mer om studien på www.cristin.no (studie-ID 631314).

av testosteron nås ved slutten av 1. måned, og serumtestosteron opprettholdes ved injeksjon hver måned (3,75 mg), hver 3. måned (11,25 mg) eller hver 6. måned (22,5 mg). Behandlingseffekt følges ved å måle serumtestosteron og PSA. Langtidsbruk er forbundet med økt bentap og kan føre til osteoporose og økt risiko for benbrudd, som kan gi ukorrekt diagnose av benmetastaser. Behandling kan forlenge QT-intervallet. Ved risikofaktorer for forlenget QT-tid eller -intervall i anamnesen, og ved samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, bør nytte-/risiko, inkl. risiko for torsades de pointes, vurderes før behandlingsstart. Metabolske endringer (f.eks. glukoseintoleranse) eller økt kardiovaskulær sykdomsrisiko kan oppstå. Ved høy metabolsk eller kardiovaskulær sykdomsrisiko anbefales nøye vurdering før behandlingsstart og hensiktsmessig oppfølging under behandling. Gir suppresjon av hypofyse-gonadesystemet. Normal funksjon kommer vanligvis tilbake etter avsluttet behandling. Diagnostiske tester av hypofyse-gonadefunksjonen under og etter avsluttet behandling med GnRH-analoger kan derfor være misvisende. Økt lymfocyttall er sett, og synes å være pga. GnRH-indusert kastrasjon, og indikerer trolig at gonadehormoner er involvert i thymusinvolusjon. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium, dvs. praktisk talt natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bivirkninger/resultat av underliggende sykdom, som svimmelhet, søvnighet og synsforstyrrelser, kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Forsiktighet må utvises ved i.m. bruk ved samtidig antikoagulantiabehandling PULVER OG VÆSKE TIL DEPOTINJEKSJONSVÆSKE, suspensjon 3,75 mg, 11,25 mg og 22,5 våkes ved samtidig bruk av legemidler som påvirker hypofyseutskillelsen av gonadotropimg: Hvert sett inneh.: I) Hetteglass: Triptorelinembonat tilsv. triptorelin 3,75 mg, resp. 11,25 ner. Samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT-intervallet eller som kan indusere mg og 22,5 mg, laktid/glykolidpolymer, mannitol, karmellosenatrium, polysorbat 80. II) torsades de pointes bør vurderes nøye. Ampulle: Vann til injeksjonsvæsker. III) 1 sprøyte og 2 kanyler. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Hjerte/kar: Hetetokter. Hud: Hyperhidrose. KjønnsorIndikasjoner: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig proganer/bryst: Erektil dysfunksjon (inkl. ejakulasjonssvikt, ejakulasjonslidelser). Muskel-skjestatacancer. Behandling av høyrisiko lokalisert eller lokalavansert, hormonavhengig prolettsystemet: Ryggsmerter. Nevrologiske: Parestesi i nedre lemmer. Psykiske: Nedsatt libido. statacancer, i kombinasjon med strålebehandling. Øvrige: Asteni. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Munntørrhet, kvalme. Hjerte/ Dosering: Anbefalt dose: 1 hetteglass à 3,75 mg 1 gang pr. måned (hver 4. uke), 1 hetkar: Hypertensjon. Immunsystemet: Overfølsomhet. Kjønnsorganer/bryst: Bekkensmerter. teglass à 11,25 mg hver 3. måned eller 1 hetteglass à 22,5 mg hver 6. måned. Data viser Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: at ved tilleggsbehandling under og etter strålebehandling ved høyrisiko lokalisert eller loSvimmelhet, hodepine. Psykiske: Tap av libido, depresjon1, humørforandringer1. Underkalavansert, hormonavhengig prostatacancer foretrekkes strålebehandling etterfulgt av søkelser: Vektøkning. Øvrige: Reaksjon på injeksjonsstedet (inkl. erytem, betennelse og langvarig androgen deprivasjonsbehandling fremfor kortvarig. Anbefalt varighet av ansmerte), ødem. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Trombocytose. Gastroindrogen deprivasjonsbehandling ved høyrisiko lokalisert eller lokalavansert prostatacantestinale: Abdominalsmerter, konstipasjon, diaré, oppkast. Hjerte/kar: Palpitasjoner. Hud: cer som får strålebehandling er 2-3 år. Hos pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk Akne, alopesi, erytem, pruritus, utslett, urticaria. Kjønnsorganer/bryst: Gynekomasti, brystprostatakreft som ikke er kirurgisk kastrerte og som får en GnRH-agonist, som triptorelin, og smerter, testikkelatrofi, testikkelsmerte. Luftveier: Dyspné, epistaksis. Muskel-skjelettsystemet: er kvalifisert for behandling med abirateronacetat (androgen¬biosyntesehemmer) eller Artralgi, skjelettsmerter, muskelkramper, muskelsvakhet, myalgi. Nevrologiske: Parestesi. enzalutamid (androgenreseptorfunksjonshemmer), bør behandling med GnRH-agonist Nyre/urinveier: Nokturi, urinretensjon. Psykiske: Insomni, irritabilitet. Stoffskifte/ernæring: fortsette. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Ingen dosejustering. Anoreksi, diabetes mellitus, urinsyregikt, hyperlipidemi, økt appetitt. Undersøkelser: Økt Barn og ungdom: Ikke indisert. Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg. Aseptisk ALAT og ASAT, økt blodkreatinin, økt blodtrykk, økt blodurea, økt γ-GT, vekttap. Øre: Tintilberedning. Kun til engangsbruk. Skal ikke blandes med andre legemidler. Administrenitus, vertigo. Øye: Nedsatt syn. Øvrige: Letargi, perifert ødem, smerte, rigor, somnolens. ring: Settes som én enkelt i.m. injeksjon (alle styrker) eller som én enkelt s.c. injeksjon (3,75 Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Abdominal distensjon, dysgeusi, flatumg). Etter rekonstituering bør suspensjonen injiseres umiddelbart for å unngå utfelling. lens. Hjerte/kar: Hypotensjon. Hud: Blemmer, purpura. Immunsystemet: Anafylaktisk reInjeksjonsstedet bør varieres. Intravaskulær injeksjon må unngås pga. mikrogranulater i aksjon. Infeksiøse: Nasofaryngitt. Luftveier: Ortopné. Muskel-skjelettsystemet: Leddstivhet, suspensjonen. Skal gis under legetilsyn. leddhevelser, stivhet i muskler og skjelett, osteoartritt. Nevrologiske: Nedsatt hukommelse. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for GnRH, dets analoger eller for innholdsstoffene. Psykiske: Forvirringstilstand, nedsatt aktivitet, euforisk humør. Undersøkelser: Økt alkalisk fosForsiktighetsregler: Kan gi nedsatt benmineraltetthet. Samtidig bruk av bisfosfonat kan refatase i blodet. Øye: Unormal følelse i øyet, synsforstyrrelse. Øvrige: Brystsmerter, problemer dusere benmineraltap. Spesiell forsiktighet utvises ved tilleggsrisiko for osteoporose (f.eks. med å stå, influensalignende sykdom, pyreksi. Ukjent frekvens: Hjerte/kar: QT-forlengelse1. kronisk alkoholmisbruk, røyking, langtidsbehandling med legemidler som fører til redusert Hud: Angionevrotisk ødem. Immunsystemet: Anafylaktisk sjokk. Nyre/urinveier: Urininkonbenmineraltetthet, f.eks. antikonvulsiva eller kortikoider, osteoporose i familien, feilernætinens. Psykiske: Angst. Øvrige: Malaise. Trykkfølsom infiltrering på injeksjonsstedet er sett ring). Behandling kan avdekke ukjente gonadotrope hypofyseadenomer, der pasienten (mindre vanlig) etter s.c. injeksjon av andre triptorelinpreparater. Langvarig GnRH-anakan ha hypofyseapopleksi karakterisert ved plutselig hodepine, oppkast, synsforstyrrelser logbehandling sammen med strålebehandling kan gi flere bivirkninger, for det meste GI og oftalmoplegi. Økt risiko for depressive episoder (inkl. alvorlige). Pasienten bør informeknyttet til strålebehandling. res om dette og få egnet behandling ved symptomer. Pasienter med kjent depresjon bør 1 Frekvens basert på klasseeffektfrekvens som er vanlig for alle GnRH-agonister. overvåkes nøye under behandling. Gir initialt forbigående økt serumtestosteron, og kan Pakninger og priser per 13.05.2020: 3,75 mg: 1 sett (hettegl. + amp.) kr 1190,10. 11,25 mg: i enkelte tilfeller gi forbigående symptomforverring de første behandlingsukene. Samtidig 1 sett (hettegl. + amp.) kr 2977,70. 22,5 mg: 1 sett (hettegl. + amp.) kr 5759,70. bruk av et egnet antiandrogen i initial behandlingsfase bør vurderes for å motvirke dette. Refusjon: L02A E04_1 Triptorelin. Refusjonsberettiget bruk: Behandling av lokalavansert Forbigående forverring av prostatakreftsymptomer i form av økte urineringssymptomer eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. Refusjonskode: ICPC: Y77 Ondog forbigående økt metastatisk smerte kan opptre hos noen få (går vanligvis over i løpet artet svulst prostata. ICD: C61 Ondartet svulst i blærehalskjertel. Vilkår nr. 9: Behandlingen av 1-2 uker). Behandles symptomatisk. Forverring av sykdomssymptomer knyttet til spredskal være instituert i sykehus, sykehuspoliklinikk eller av spesialist i vedkommende disiplin. ning, som ryggmargskompresjon og urinveisobstruksjon kan oppstå. Ved ryggmargskompresjon eller nedsatt nyrefunksjon bør standardbehandling startes, i ekstreme tilfeller Reseptgruppe: C. Innehaver av markedsføringstillatelsen: ANNONSE Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB. bør orkiektomi vurderes. Nøye oppfølging kreves de første behandlingsukene, spesielt ved Sist endret: 14.04.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). vertebrale metastaser med risiko for ryggmargskompresjon og ved urinveisobstruksjoner. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 3,75 mg: 13.09.2018. 11,25 mg: 03.08.2017. 22,5 mg: Etter orkiektomi gir ikke triptorelin ytterligere reduksjon i serumtestosteron. Kastrasjonsnivå 03.05.2019 pga. risiko for hematomer på injeksjonsstedet. Forsiktighet utvises og hormonstatus over