Immunterapien som har holdt stand i et halvt århundre: Bacillus Calmette-Guérin (BCG

Innen immunterapi for kreft, har Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en rekordlang historie. Ved BCG var det angivelig også for første gang i historien at det ble gjort preklinisk forskning før det ble startet anvendelse hos mennesker. De første eksperimentene med BCG i kreftbehandling ble gjort for over 50 år siden og BCG har fått en veldokumentert plass i det onkologiske behandlingsrepertoaret for tidlig blærekreft.

RENÉ VAN HELVOIRT Onkolog

Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus Kristiansand BCG SOM VAKSINE

BCG er en levende, svekket variant av Mycobacterium Bovis (bakterien som forårsaker tuberkulose hos spesielt storfe, men som også kan gjøre mennesker syke). I årene fra 1908 til 1919 jobbet legen Albert Calmette og hans assistent Camille Guérin ved Pasteur instituttet i Lille, Frankrike, med dyrkning av forskjellige tuberkulose- stammer i håp om å kunne lage en vaksine mot tuberkulose. De oppdaget av Bovis bakteriene, som grodde på et medium som blant annet inneholdt glyserin og potetmel, oppførte seg mindre virulent. Etter 13 år og hele 239 subkulturer, endte de opp med stammen som siden har vært kjent som BCG. Den hadde mistet sin virulens helt: i prekliniske studier forble samtlige dyr som Calmette smittet med BCG helt symptomfrie. I 1921 ble BCG for første gang brukt hos mennesker med vaksinering som mål. Og -med suksess. Vaksinen ga også en effektiv beskyttelse mot Mycobacterium tuberculosis. I begynnelsen var det imidlertid fremdeles skepsis blant leger og det ble ikke bedre etter en dramatisk hendelse i Lübeck, Tyskland, i 1930. Hele 240 spebarn ble vaksinert med en BCG stamme og nesten alle fikk tuberkulose og 72 barn døde. Det viste seg at denne BCG-stammen var kontaminert med en virulent stamme som laboratoriet ved en feiltagelse hadde plassert i samme inkubator. Det var ikke før etter 2. verdenskrig at et vaksinasjonsprogram ble lansert i den vestlige verden.

BCG I KREFTBEHANDLING Tanken bak å anvende BCG i kreftbehandling var for å se om BCG kunne gi en generell aktivering av immunsystemetsom igjen forhåpentligvis kunne motvirke progresjon av kreft. En av observasjonene som støttet opp under denne tankegangen var en rapport fra biologen Raymond Pearl fra Johns Hopkins, Baltimore, som ble publisert i American Journal of Hygiene i 1929. Han fant en betydelig lavere forekomst av kreft blant pasienter med tuberkulose, sammenlignet med jevnaldre uten tuberkulose. Og omvendt, en lavere forekomst av aktiv tuberkulose blant kreftpasienter, sammenlignet med pasienter med andre sykdommer (6,6% versus 16,3%). Han konkluderte med at det så ut som om der var en form for antagonisme mellom disse to sykdommene. På 1950-tallet startet Lloyd Old, Donald Clarke og Baruj Benacerraf ved Memorial Sloan Kettering, New York, eksperimenter i mus. De smittet mus med BCG og transplanterte deretter carcinomer i disse. Mus som var smittet var adskillig

Albert Calmette (1863 - 1933)

Pasteur instituttet i Lille, Frankrike, 1899

Camille Guérin (1872 - 1961)

mer resistente mot disse transplanterte carcinomene, sammenlignet med mus i kontrollgruppen. De skrev om sine funn i Nature i 1959 og det vil si at antitumor effekten av BCG ble først vitenskapelig påvist hos dyr, før det ble startet eksperimenter hos mennesker. I juli utgaven av Cancer i 1969 publiserte Sokal og Aungst sine resultater på behandling av 50 pasienter med avansert Hodgkins lymfom. 25 av disse pasientene fikk tilleggsbehandling med BCG. Median overlevelse hos BCG-behandlete pasienter var 25 måneder, mens det var 10,6 måneder i kontrollgruppen.

I samme tidsperiode prøvde den berømte franske onkologen og immunologen Georges Mathé seg på BCG hud-inokulering i kombinasjon med subkutane injeksjoner av strålebehandlete leukemiske celler hos pasienter med akutt leukemi som hadde gått i remisjon etter kjemoterapi. Formålet var å oppnå en mer langvarig remisjon. BCG inokulering i huden ble gjort gjennom 20 overfladiske 5 cm lange kutt i huden. Prosedyren ble gjentatt hver fjerde til syvende dag. Av 20 pasienter som ble behandlet med denne «immunterapien», var det 8 pasienter som etter 11 måneder observasjonstid fremdeles var i remisjon. Samtlige av de 10 kontroll pasientene hadde fått tilbakefall innen den tiden.

D. Morton var blant de første som testet BCG hos pasienter med malignt melanom. Han publiserte en antimelanoma antistoff titer studie på totalt 63 melanompasienter i Surgery i 1970. Åtte av disse 63 pasientene behandlet han med BCG og hos 5 av disse 8 førte BCG behandling til en stigning i antimelanoma antistoff titer og en midlertidig tumorregresjon. Han konkluderte med at ‘The host immune response to malignant melanoma is an important factor in controlling the progression of this disease’ og at ‘Therefore, immunotherapy may become a useful adjunct to the primary surgical therapy of malignant melanoma.’ Nå, hele 50 år senere, kan man ikke si annet enn at hans konklusjoner står sterkere enn noen gang før. BCG I BLÆREKREFTBEHANDLING Siden blæren er et organ som er lett tilgjengelig for intraluminal behandling, kom A. Moreles på tanken at BCG i form av intraluminale instillasjoner kunne være verdt å forsøke ved tidlig blærecancer. Han utførte en preliminær studie og publiserte den i 1976 i The Journal of Urology. Han behandlet 9 pasienter med ikke-muskel invasiv cancer med intravesikal BCG en gang per uke i 6 uker og fant en komplett respons hos 7 av disse 9. Større randomiserte studier ble deretter utført i regi av den amerikanske South Western Oncology Group (SWOG) og av Memorial Sloan Kettering Hospital (1983-1986) og disse bekreftet effektiviteten av behandlingen, både for in-situ cancere og for overfladisk infiltrerende cancere. SWOG’s studie inkluderte 164 pasienter og sammenlignet BCG med kjemoterapi (adriamycin). 89 av disse pasientene hadde carcinoma-insitu. Bare 19% av BCG- pasientene fikk et tumorresidiv etter en median oppfølgingstid på 15,7 måneder, mens det var 54% residiver hos pasientene som mottok kjemoterapi. Av pasientene med carcinoma-in-situ var det 85% med komplett respons i BCG armen, mot bare 39% i adriamycin armen. Tilsvarende resultater kom fram i de

Tuberculosis bacteria under an electron microscope. (Janice Haney Carr photo courtesy Centers for Disease Control and Prevention (U.S.))

Reklameposter fra det franske helseministeriet

BCG vaksine, bilde fra 1931

andre studiene. Disse studiene danner grunnlaget for dagens evidens baserte behandlingspraksis. Behandlingen består av en induksjonsfase og deretter som oftest en vedlikeholdsfase. Vedlikeholdsbehandling blir anbefalt i de fleste retningslinjene anbefalt med begrunnelsen at de fleste pasientene vil residivere uten, også de med initialt komplett respons. Men det optimale antallet av induksjons instillasjoner og den optimale frekvensen og varigheten av vedlikeholdsbehandlingen er fremdeles ikke avklart.

BCG’s virkningsmekanisme er heller ikke helt avklart. Et intakt immunsystem hos pasienten, en levende BCG stamme og nærkontakt mellom BCG og blærecancercellene former de tre basis-forutsetningene for en vellykket behandling. Ved siden av selve cancercellene, ser det ut som om at også de normale friske blæreveggcellene spiller en rolle i opptaksprosessen av BCG og den påfølgende rekrutteringen av immunsystemet. Det oppstår både cellulære og humorale immunresponser og mange forskjellige typer immunceller og faktorer er sentrale: CD4+ og CD8+ lymfocytter, natural killer cells, granulocytter, TRAIL (tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), IL-2, IL-8, IL-18, IL-12, interferon-γ, og tumour necrosis factor (TNF).

BIVIRKNINGER BCG gir lokale bivirkninger i form av cystitt hos omkring 80% av pasientene. Hematuri og pollakisuri forekommer også frekvent, mens prostatitt og epididymo-orkitt er mer sjeldne. Alvorlig lokal toksisitet sees bare hos under 5% av pasientene. Systemisk bivirkninger kan oppstå hvis BCG blir absorbert, noe som kan forekomme hos noen få prosent. Generell sykdomsfølelse, persisterende feber, influensa-lignende symptomer og kvalme kan oppstå og også artralgi, myalgi og hudutslett er beskrevet. Behandlingsrelaterte dødsfall er ikke rapportert. For å minimalisere risikoen for systemiske bivirkninger venter man alltid minst 2 uker etter en TURT prosedyre før man begynner med behandlingen. Man vil utsette behandlingen i tilfelle pasienten har makroskopisk hematuri, har en aktiv urinveisinfeksjon eller har opplevd en traumatisk blødning i forbindelse med kateterisering.

Litteratur:

Role of urothelial cells in BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. R. Bevers et al. British Journal of Cancer (2004) 91, 607 – 612. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer--a current perspective. G. Redelman-Sidi et al. Nature reviews. Urology, 04 Feb 2014, 11(3):153-162. BCG treatment for bladder cancer, from past to present use. J. Alcorn et al. Int J of Urol Nurs 2015; Vol 9 No 3: 177–186.

NYHET: For pasienter med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600 mutasjon 1,2

GODKJENT i Beslutningsforum 23.sept. 2019 3

Ny studie om bivirkninger publisert i European Journal of Cancer (2019): BRAFTOVI + MEKTOVI tolereres generelt godt, har en lav seponeringsrate og en tydelig sikkerhetsprofil. 4

20

Eksponerings-justert hendelserate per 100 pasient-måneder FEBER 1.7 EAIR* 5 10 15

COMBO 450

ENCO 300 VEM

FOTOSENSITIVITET 0.4 EAIR*

FEBER 1.7 EAIR*

FOTOSENSITIVITET 0.4 EAIR*

Netthinneløsning

0

Kvalme Diaré Oppkast Artralgi HyperNetthinneANNONSE keratose løsning Feber Dysfunksjon Fotoi venstre sensitivitet ventrikkel

AESI (uønsket hendelse av spesiell interesse): COMBO450= encorafenib 450 mg en gang daglig pluss binimetinib 45 mg Feber Dysfunksjon Fototo ganger daglig. EAIR (eksponeringsjustert forekomst): ENCO300=encorafenib 300 mg en gang daglig. VEM=vemurafenib 960 mg to ganger daglig. * EAIR per 100 pasient-måneder = (n * 100) / (total eksponeringstid [i måneder]). i venstre ventrikkel sensitivitet Målet med studien var å fullt ut beskrive bivirkninger fra COLUMBUS-studien som evaluerte den siste BRAF/MEK hemmer kombinasjon encorafenib + binimetinib. Sikkerhetspopulasjonen inkluderte totalt 570 pasienter (encorafenib + binimetinib = 192; encorafenib = 192; vemurafenib = 186). Median varighet av eksponering var lengre med encorafenib + binimetinib (51 uker) enn med encorafenib (31uker) eller vemurafenib (27 uker). 4

BRAFTOVI + MEKTOVI har en median totaloverlevelse på 33,6 måneder vs. 16,9 måneder med vemurafenib, p<0.0001 5,6

BRAFTOVI + MEKTOVI mer enn fordoblet median progresjonsfri overlevelse med 14,9 måneder vs. 7,3 måneder med vemurafenib, p<0.001 5,6

Utvalgt sikkerhetsinformasjon: BRAFTOVI + MEKTOVI anbefales ikke til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. De hyppigst forekommende

bivirkningene (≥ 25 %) hos pasienter behandlet med enkorafenib administrert

samtidig med binimetinib: fatigue, kvalme, diaré, oppkast, netthinneløsning, magesmerter, artralgi, økt blodkreatinfosfokinase (CK) og myalgi. Se preparatomtale (SPC) for anbefalte dosejusteringer. 7,8

For fullstendig informasjon se preparatomtale (SPC) på felleskatalogen.no FK-tekst kommer på de to neste sidene.

BRAFTOVI Pierre Fabre forsiktighet bør utvises. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Samtidig administrering med grapav grad 3 av grad 4 Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal bare tas ved >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast skal ekstra dose ikke tas, men neste dose tas som planlagt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Nedsatt leverfunksjon kan gi økt eksponering for enkorafenib, og forsiktighet bør utvises. Dosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Bruk anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B eller C), og ingen doseanbefalinger kan gis. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen kliniske data om bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Behov for dosejustering kan ikke fastslås, og efruktjuice bør unngås.Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene.Forsiktighetsregler EnAntineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E46 korafenib skal gis i kombinasjon med binimetinib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende binimetinib, se Felleskatalogteksten for denne. BRAF-mutasjonstest: Før KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Enkorafenib 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer. behandlingen igangsettes, må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet Fargestoff: Titandioksid (E 171), rødt, gult og svart jernoksid (E 172). Indikasjoner I kombinasjon med binier kun fastslått ved tumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved metinib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-muvilltype BRAF malignt melanom. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data tasjon. Dosering Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 450 mg (6 kapsler à 75 mg) 1 gang daglig. BehandV600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD): lingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet. Dosejustering ved Det anbefales at venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurderes ved EKG eller MUGA-undersøkelse bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavfør behandlingstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk inbrudd eller seponering av behandling. disert, mens behandlingen pågår. Ved forekomst av LVD under behandlingen, se Felleskatalogteksten for binimetinib. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsikTabell 1: Anbefalte dosejusteringer: tighet skal utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon, LVEF av grad 3-4 eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, bør binimetinib og enkorafenib sepo

Dosenivå Enkorafenibdose neres, og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødning: Blødningsrisikoen kan øke ved samtidig bruk

Startdose 450 mg 1 gang daglig av antikoagulasjonsmidler og antiplatemidler. Blødning grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd eller seponering (se tabell 3) som klinisk indisert. Okulære toksisiteter: Okulære toksisiteter inkl. uveitt, iritt og 1. dosereduksjon 300 mg 1 gang daglig iridosyklitt kan forekomme. Retinal pigmentepitelavløsning (RPED) er sett. Pasienten bør kontrolleres for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser ved hver konsultasjon. Ved symptomer som 2. dosereduksjon 200 mg 1 gang daglig nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Ved forekomst av uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) under behandlingen, se tabell 2. Dersom pasienten utvikler RPED eller

Senere endringer Begrensede data om dosereduksjon til 100 mg 1 gang daglig. Enkoraferetinal veneokklusjon (RVO) under behandlingen, se preparatomtalen for binimetinib. QT-forlengelse: nib bør seponeres permanent dersom pasienten ikke tolererer 100 mg QT-forlengelse er sett ved bruk av BRAF-hemmere. QT-forlengende effekt av enkorafenib er ikke grundig 1 gang daglig. studert. Generelt tyder resultater på at enkorafenib som monoterapi kan gi mild økning av hjertefrekvens. Bruk av enkorafenib 450 mg 1 gang daglig som monoterapi anbefales ikke. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se Felleskatalogtekst for binimetinib), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig (se tabell 2), bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres (se Felleskatalogtekst for binimetinib). Nye primære kutane maligniteter: Ingen dosejustering av enkorafenib er nødvendig. Nye primære ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner: Permanent seponering av enkorafenib og binimetinib bør vurderes. Ved behandlingsrelatert toksisitet, bør doseringen av enkorafenib og binimetinib reduseres, midlertidig avbrytes eller seponeres. Følgende unntak gjelder når dosereduksjon kun er nødvendig for kun binimetinib, dvs. bivirkninger primært relatert til binimetinib: Retinal pigmentepitelavløsning (RPED), retinal veneokklusjon (RVO), interstitiell lungesykdom/lungebetennelse, hjertedysfunksjon, forhøyet CK og rabdomyolyse samt venøs tromboembolisme (VTE). Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for binimetinib. Resultater fra kombinasjonsstudier av enkorafenib og binimetinib, og en monoterapistudie av enkorafenib, tyder på at enkorafenib kan gi små økninger i korrigert QT-intervall (QT C ). Det er utilstrekkelige data til å utelukke en klinisk signifikant eksponeringsavhengig QT-forlengelse. Pga. potensiell risiko for QT-forlengelse anbefales det å korrigere forstyrrelser i serumelektrolyttbalansen, inkl. magnesium og kalium, og kontrollere risikofaktorer for QT-forlengelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt, bradyarytmi) før behandlingsstart og under behandlingen. Det anbefales å ta EKG før oppstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. QT C -forlengelse kan håndteres med dosereduksjon, avbrudd eller seponering, med korrigering av unormale elektrolyttnivåer og kontroll av risikofaktorer (se tabell 2). Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (inkl. keratoakantom) og nye primære melanomer er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten bør anmodes om umiddelbart å informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Enkorafenib og binimetinib bør fortsettes uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS via mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger: under og ved slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og halsundersøkelse, CT-un dersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som kli

Alvorlighetsgrad av bivirkning 1 Enkorafenib nisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive ikke-kutane maligniteter. Nytte og risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier bør monitoreres før behandlingsstart,

Hudreaksjoner: minst 1 gang i måneden de 6 første månedene, deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 2). Nedsatt leverfunksjon: Etter

Grad 2 Behandling bør fortsettes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres som enkorafenib hovedsakelig metaboliseres og elimineres via lever, kan lett til alvorlig nedsatt leverfunki løpet 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjesjon gi økt eksponering. Bruk ikke anbefalt ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bør gis med nopptas med samme dose. forsiktighet, med redusert dose ved lett nedsatt leverfunksjon, og pasienten bør overvåkes nøyere mht. enkorafenibrelaterte toksisiteter, inkl. klinisk undersøkelse, leverfunksjonstester og EKG, som klinisk hensiktsmessig i løpet av behandlingen. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen tilgjengelige data ved alvorlig nedsatt

Grad 3 Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Økt kreatinin er sett. Nyresmed samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med vikt (inkl. akutt nyreskade og nedsatt nyrefunksjon) er sett, generelt assosiert med oppkast og dehydreredusert dose ved tilbakevendende grad 3. ring. Andre medvirkende faktorer inkluderer diabetes og hypertensjon. Blodkreatinin bør overvåkes som klinisk indisert, og forhøyet kreatinin håndteres ved dosejustering eller seponering (se tabell 3). Pasienten

Grad 4 Bør seponeres permanent. bør sørge for adekvat væskeinntak under behandlingen. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning.

Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES): Pasienten bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner ved synsforstyrrelser eller andre bivirkninger som kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Interaksjoner Enkorafenib metaboliseres hoved

Grad 2 Behandlingen bør fortsettes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes. Ved manglende bedring innen 2 uker til tross for støttebehandling, bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas på samme eller redusert dosenivå. sakelig av CYP3A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (pga. økt enkorafenibeksponering og potensiell økt toksisitet). Dersom samtidig bruk ikke kan unngås, bør pasienten overvåkes nøye. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere, og pasienten bør overvåkes nøye. Samtidig bruk av en CYP3A4-induktor er ikke studert, men reduksjon av enkorafenibeksponering (og svekket effekt) er sannsynlig. Alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør

Grad 3 Behandlingen bør avbrytes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, vurderes. Enkorafenib er både en hemmer og en induktor av CYP3A4. Samtidig bruk med CYP3A4-subbør iverksettes, og pasienten bør revurderes ukentlig. Behandlingen bør strater kan gi økt toksisitet eller tap av effekt av disse legemidlene. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk gjenopptas på samme dosenivå eller med redusert dose ved bedring til av CYP3A4-substrater. Enkorafenib er en UGT1A1-hemmer. Samtidig bruk av UGT1A1-substrater (f.eks. grad ≤1. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) kan gi økt eksponering for disse, og forsiktighet bør utvises. Enkorafenib kan virke hemmende på en rekke transportører. Substrater for OAT1, OAT3, OCT2 (f.eks. furose

Uveitt inkl. iritt og iridosyklitt: mid, penicillin), substrater for OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (f.eks atorvastatin, bosentan), substrater for

Grad 1-3 Dersom uveitt av grad 1/2 ikke responderer på spesifikk (f.eks. topikal) okulær behandling, eller ved uveitt av grad 3, bør behandlingen med enkorafenib avbrytes og det bør utføres ny oftalmologisk kontroll i løpet av 2 uker. Ved uveitt av grad 1, som bedres til grad 0, bør behandlingen gjenopptas med samme dose. Ved uveitt av grad 2/3, som bedres til grad ≤1, bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Ved manglende bedring bør det utføres ny oftalmologisk kontroll, og behandlingen bør seponeres permanent. BCRP (f.eks. metotreksat, rosuvastatin) eller substrater for P-gp (f.eks. posakonazol) kan få økt eksponering, og bør derfor gis med forsiktighet. Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Ingen humane data. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Enkorafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Kvinnelige pasienter som bruker hormonell prevensjon anbefales derfor å bruke tilleggsprevensjon (barrieremetode, f.eks. kondom) under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Dersom enkorafenib blir brukt under svangerskap, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret. Amming: Ukjent om enkorafenib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som amANNONSE

Grad 4 Bør seponeres permanent, og det bør følges opp med oftalmologisk kontroll. mes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Ingen humane data. Basert på funn fra dyrestudier kan enkorafenib ha innvirkning på fertilitet hos menn. Ettersom klinisk relevans er ukjent, bør mannlige pasienter

QT C -forlengelse: informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese. Bivirkninger Enkorafenib 300 mg som monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, forstoppelse. Hud: Palmar-plantar erytro

QT C F >500 msek og Behandlingen bør avbrytes. Behandlingen bør gjenopptas med redusert dysestesisyndrom (PPES), hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi, erytem, hyperpigmentering i endring ≤60 msek fra dose når QTCF er ≤500 msek. Bør seponeres ved mer enn ett tilbakefall. hud. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, myalgi, smerter i ekstremiteter, ryggsmerter. Nevrologiske: Hobaseline depine, perifer nevropati, dysgeusi. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Svulster/

QT C F >500 msek og økning med >60 msek fra baseline Bør seponeres permanent. cyster: Hudpapillom, melanocytisk nevus. Undersøkelser: Forhøyet γ-GT. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Supraventrikulær takykardi. Hud: Akneiform dermatitt, hudavskalling, lyssensitivitet. Immunsystemet: Overfølsomhet. Muskel-skjelettsystemet: Artritt. Nevrologiske: Ansiktslammelse. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), nytt primært me

Unormale leververdier: lanom. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, kreatininstigning, økt lipase. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Svulster/cyster: Basalcellekarsinom. Undersøkelser: Økt amylase.

Grad 2 (ASAT/ALAT >3-5 Behandlingen bør fortsettes. Ved manglende bedring innen 4 uker bør Øye: Uveitt. Enkorafenib 450 mg i kombinasjon med binimetinib: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Ane× øvre normalgrense behandlingen avbrytes inntil bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer, og mi. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, forstoppelse, magesmerter, diaré. Hjerte/kar: Blødning, hypertens(ULN)) deretter gjenopptas med samme dose. jon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, smerter i ekstremiteter, ryggsmerter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet,

Første forekomst av Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller hodepine. Undersøkelser: Økt CK, økt γ-GT, forhøyede transaminaser. Øye: Nedsatt syn, retinal pigmentegrad 3 (ASAT/ALAT >5 til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør pitelavløsning (RPED). Øvrige: Utmattelse (fatigue), pyreksi, perifert ødem. Vanlige (≥1/100 til <1/10): × ULN og blodbilirubin seponeres permanent ved manglende bedring. Gastrointestinale: Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD), venøs tromboembolisme (VTE). >2 × ULN) Hud: Akneiform dermatitt, PPES, erytem, pannikulitt, lyssensitivitet. Immunsystemet: Overfølsomhet. Ne

Første forekomst av grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN) Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring. vrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Økt alkalisk fosfatase, kreatininstigning, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Ansiktslammelse. Overdosering/Forgiftning Symptomer: Ved enkorafenibdoser 600-800 mg 1 gang daglig ble nedsatt nyrefunksjon (hyperkreatinemi grad 3) sett hos 3

Tilbakevendende grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN) Permanent seponering bør vurderes. av 14 pasienter. Én pasient som tok enkorafenib 600 mg 2 ganger daglig i 1 dag ved en feil (total dose 1200 mg) fikk bivirkninger av grad 1 (kvalme, oppkast og tåkesyn), som gikk over av seg selv. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Behandlingen skal avbrytes, og nyrefunksjon samt bivirkninger monitoreres. Symptomatisk behandling og støttebehandling bør gis etter behov. Siden enkorafenib har moderat grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt. Egenskaper Virkningsmekanis

Tilbakevendende grad 4 Bør seponeres permanent. me: Potent og svært selektiv ATP-kompetitiv lavmolekylær RAF-kinasehemmer. IC50 av enkorafenib mot (ASAT/ALAT >20 × ULN) BRAF V600E, BRAF og CRAF-enzymer er hhv. 0,35, 0,47 og 0,30 nM. Dissosiasjons t 1/2 for enkorafenib er >30 timer, noe som gir forlenget pERK-hemming. Enkorafenib undertrykker RAF/MEK/ERK-kaskaden i 1 NCI CTCAE versjon 4.03. tumorceller som uttrykker flere mutasjonspositive former av BRAF-kinaser (V600E, D og K). Enkorafenib hemmer spesielt cellevekst i BRAF V600E, D og K-mutasjonspositivt melanom. Enkorafenib hemmer ikke Tabell 3: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger: RAF/MEK/ERK-signalisering i celler som uttrykker BRAF villtype. Kombinasjonen av enkorafenib og binimetinib forsinker utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive humane melanomxenografter.

Alvorlighetsgrad av Enkorafenib Absorpsjon: T max : 1,5-2 timer. Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble minst 86% av enkorafenibdosen bivirkning absorbert. Proteinbinding: 86,1% in vitro. Fordeling: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske er gjennom

Tilbakevendende eller ikke-tole rerbare bivirkninger av grad 2, Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redu ≤ 1 t 1/2 : 6,32 timer (3,74-8,09 timer). Metabolisme: Metabolisme er primær eliminasjonsvei (ca. 88%), hoved sakelig ved N-dealkylasjon. Andre viktige metabolske veier er hydroksylasjon, karbamathydrolyse, indi eller første forekomst av bivirksert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring. rekte glukuronidering og dannelse av konjugater av glukose. Utskillelse: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til ninger av grad 3 friske ble 47,2% gjenfunnet i feces og urin (1,8% uomdannet i urin). Gjennomsnittlig CL/F var 27,9 liter/

Første forekomst av bivirkninger Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permatime. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares i originalemballasjen for å beskyttes mot fuktighet. av grad 4 nent). Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring. Sist endret: 23.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 23.04.2019

Tilbakevendende bivirkninger

Tilbakevendende bivirkninger Permanent seponering bør vurderes.

Bør seponeres permanent.

snittlig blod-til-plasma-konsentrasjonsratio 0,58 og gjennomsnittlig Vz/F 226 liter. Halveringstid: Median Braftovi, KAPSLER, harde:

Styrke 50 mg

75 mg Pakning Varenr. 28 stk. (blister) 408979

42 stk. (blister) 421014 Refusjon 1 Byttegruppe H-resept -

H-resept - Pris (kr) 2 9078,80

17043,30 R.gr. 3 C

C

MEKTOVI Pierre Fabre Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal ikke tas ved <6 timer til neste dose. Ved oppkast bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nød(ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i blodet >2 × ULN) (ASAT/ALAT >20 × ULN) Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Hvis bivirkningen ikke forsvinner innen 4 uker, bør binimetinib seponeres permanent. 1 NCI CTCAE versjon 4.03. Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger: bivirkning bedring. vendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Siden enkorafenib ikke anbefales ved moderat eller Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E41 alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C), anbefales ikke binimetinib til disse pasientene. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. TABLETTER, filmdrasjerte 15 mg: Hver tablett inneh.: Binimetinib 15 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Ingen tilgjengelige data. Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. KonTitandioksid (E 171), gult og svart jernoksid (E 172). Indikasjoner I kombinasjon med enkorafenib til betraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler Binimetinib skal gis i kombinashandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Dosejon med enkorafenib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende enkoraring Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. fenib, se Felleskatalogtekst for denne. BRAF-mutasjonstesting: Før behandlingen igangsettes må BRAF Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 45 mg (3 tabletter) 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved tumorer som ut(total daglig dose på 90 mg). Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uaktrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Paseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig sienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasienmed dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering. Anbefalt redusert dose er 30 mg tene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom 2 ganger daglig. Ytterligere dosereduksjon anbefales ikke; behandlingen skal seponeres hvis pasienten som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkel-dysfunksjon (LVD): LVD definert som symptomatisk ikke tolererer 30 mg 2 ganger daglig. Dersom bivirkningen som førte til dosereduksjon er effektivt koneller asymptomatisk redusert ejeksjonsfraksjon kan forekomme ved administrering av binimetinib. Det trollert, kan ny doseopptrapping til 45 mg 2 ganger daglig vurderes. Trinnvis doseeskalering til 45 mg anbefales at LVEF vurderes ved EKG- eller MUGA-undersøkelse før behandlingsstart, 1 måned etter, og 2 ganger daglig anbefales ikke hvis dosereduksjonen skyldes venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD) eller deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere, som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Rehvilken som helst annen toksisitet av grad 4. For anbefalinger om dosejusteringer ved ev. bivirkninger, duksjon av LVEF kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering. Sikkerheten er se tabell 1 og 2. Ved behandlingsrelatert toksisitet med kombinasjonen binimetinib/enkorafenib, bør doikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet utvises ved bruk hos seringen reduseres, avbrytes eller seponeres for begge legemidler samtidig. Følgende unntak gjelder disse pasientene. Ved symptomatisk LVD, LVEF av grad 3-4, eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra når dosereduksjonen kun er nødvendig for enkorafenib (bivirkningene primært relatert til enkorafenib): baseline, skal binimetinib seponeres og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødninger: BlødningsPalmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) og QT C -forlengelse. Ved tilfeller, inkl. større blødninger, kan forekomme. Risikoen øker ved samtidig bruk av antikoagulantia og forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for enkorafenib. Dersom behandlingen med blodplatehemmere. Blødninger grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden og som klinisk indisert. Okulære bivirkninger: Okulære bivirkninger, inkl. retinal pigmentepitelavløsning med behandlingsavbrudd (se tabell 1 og 2), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten bini(RPED) og retinal veneokklusjon (RVO), kan forekomme. Binimetinib anbefales ikke ved tidligere RVO. metinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib Sikkerheten er ikke fastslått ved predisponerende faktorer for RVO, inkl. ukontrollert glaukom, okulær avbrytes midlertidig, bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller sykehistorie med hyperviskositets- eller hyperkoagulebinimetinib seponeres. ringssyndrom. Skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Pasienten bør kontrolleres ved hver konsultasjon for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser. Ved symptomer som nedTabell 1: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger: satt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Forekomst av symptomatisk RPED kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Binime

Alvorlighetsgrad Binimetinib tinib bør seponeres permanent ved forekomst av RVO (se tabell 1). Dersom pasienten utvikler uveitt i av bivirkning 1 løpet av behandlingen, se Felleskatalogtekst for enkorafenib for veiledning. Rabdomyolyse og økning i

Hudreaksjoner: CK: Særlig oppmerksomhet bør utvises ved nevromuskulære tilstander assosiert med rabdomyolyse og økning i CK. CK- og kreatininnivåer skal overvåkes månedlig de første 6 behandlingsmånedene, og når

Grad 2 Dosen bør opprettholdes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet av 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 2. klinisk indisert. Pasienten skal rådes til å innta tilstrekkelig væske under behandlingen. Avhengig av symptomenes alvorlighetsgrad og grad av økning i CK- eller kreatininnivåer, kan dosereduksjon, doseavbrudd eller permanent seponering være påkrevd (se tabell 1). Hypertensjon: Hypertensjon, eller forverring av eksisterende hypertensjon, kan forekomme. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandlingen, og hypertensjon bør kontrolleres ved bruk av standardbehandling, etter behov. Ved alvorlig hypertensjon anbefales midlertidig avbrudd av binimetinib, til hypertensjonen er under kontroll (se tabell

Grad 3 Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter 2). Venøs tromboembolisme (VTE): Kan forekomme. Binimetinib skal brukes med forsiktighet ved risiko gjenopptas med samme dose dersom dette er 1. forekomst, elfor eller tidligere VTE. Utvikling av VTE eller lungeembolisme i løpet av behandlingen, bør behandles med ler gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3. doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD): Kan forekomme. Ved mistenkt pneumonitt eller ILD bør behandlingen avbrytes. Det gjelder også ved nye

Grad 4 Bør seponeres permanent. eller progressive lungesymptomer eller funn som bl.a. hoste, dyspné, hypoksi, retikulær opasitet eller

Okulære bivirkninger: lungeinfiltrat (se tabell 1). Binimetinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert pneumonitt eller ILD. Nye primære maligniteter: Nye primære maligniteter, kutane og ikke-kutane, er sett

Symptomatisk retinal pigmentepitelavløsning (RPED) (grad 2/3) Behandlingen bør avbrytes i opptil 2 uker, og ny oftalmologisk kontroll bør utføres (inkl. evaluering av synsskarphet). Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas ved samme dose. Ved bedring til grad 2 bør behandlingen gjenopptas ved lavere dose. Ved manglende bedring til grad 2 bør behandlingen seponeres permanent. ved bruk av BRAF-hemmere, og kan forekomme. Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), inkl. keratoakantom, er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen og i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten skal få beskjed om å umiddelbart informere legen ved utvikling av nye hudlesjoner. Behandling med binimetinib/enkorafenib bør fortsette uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS gjennom mutasjon eller andre mekanismer. Før behand

Symptomatisk RPED (grad 4) Bør seponeres permanent. lingsstart, under og på slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelassosiert med nedsatt synsskarpse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, het (grad 4) som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive, ikke-kutane maligniteter. Nytte/risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert

Retinal veneokklusjon (RVO) Bør seponeres permanent. med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier, inkl. forhøyet ASAT/ALAT, kan fore

Kardiale hendelser: komme. Leververdier bør overvåkes med leverfunksjonsprøver før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene og deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med

Reduksjon venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) av grad 2, eller asymptomatisk, absolutt reduksjon i LVEF som er >10% fra baseline og under nedre normalgrense (LLN) LVEF bør vurderes hver 2. uke. Hvis asymptomatisk: Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Behandlingen bør gjenopptas ved redusert dose hvis LVEF er ≥ LLN og absolutt reduksjon fra baseline er ≤10% innen 4 uker. Dersom LVEF ikke bedres innen 4 uker, bør behandlingen seponeres permanent. doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Nedsatt leverfunksjon: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei for binimetinib. Laktoseintoleranse: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Interaksjoner Andre legemidlers effekt på binimetinib: Metaboliseres primært ved UGT1A1-mediert glukuronidering. Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner mediert via UGT1A1 er lite sannsynlig, men siden dette ikke er studert, bør UGT1A1-induktorer (som rifampicin og fenobarbital) og -hemmere (som indinavir, atazanavir, sorafenib) brukes med forsiktighet. Binimetinibs effekt på andre le

Reduksjon LVEF av grad 3/4, eller Bør seponeres permanent. LVEF bør vurderes hver 2. uke inntil gemidler: Binimetinib er en svak OAT3-hemmer, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av sensitive symptomatisk venstre ventrikkelbedring. substrater (som pravastatin eller ciprofloksacin). Graviditet, amming og fertilitet Kvinner som kan bli dysfunksjon gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Graviditet: Ingen

Rabdomyolyse/økning i CK: humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Binimetinib er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret. Amming: Ukjent om binimetinib eller metabolitten utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas ANNONSE

Grad 3 (CK >5-10 × øvre normal grense (ULN)), asymptomatisk Dosen bør opprettholdes, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert. en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Ingen humane data.Bivirkninger Bivirkninger er sett i kombinasjon med enkorafenib. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Magesmerter, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse. Hjerte/kar: Blødninger, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skje

Grad 4 (CK >10 × ULN), asymp tomatisk Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert. ≤1, og det bør lettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, forhøyede transaminaser, økt γ-GT. Øye: Svekket syn, RPED. Øvrige: Pyreksi, perifert ødem, fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale:

Grad 3/4 (CK >5 × ULN) med muskelsymptomer eller nedsatt nyrefunksjon Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1. Dersom bivirkningen forsvinner innen 4 uker, bør behandlingen gjenopptas ved redusert dose, hvis ikke bør binimetinib seponeres permanent. Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon, venøs tromboembolisme. Hud: Lysfølsomhet, akneiform dermatitt, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), erytem, pannikulitt. Immunsystemet: Overfølsomhet. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Kreatininstigning, økt alkalisk fosfatase, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsys

Venøs tromboembolisme (VTE): temet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Facialisparese. Overdosering/Forgiftning Symptomer: 80 mg gitt 2 ganger daglig var assosiert med okulære hendelser (korioretinopati) og hudreaksjoner (akneiform derUkomplisert dyp venetrombose Behandlingen bør avbrytes. Ved bedring til grad ≤1 bør behandmatitt). Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering bør pasienten få støttebehandling og (DVT) eller lungeembolisme (PE) lingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent om nødvendig overvåkes på hensiktsmessig måte. Siden binimetinib har høy grad av binding til plasgrad ≤3 ved manglende bedring. maproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt. Egenskaper Virkningsmekanisme: Reversibel PE grad 4 Bør seponeres permanent. hemmer av aktiveringen av mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 og 2 (MEK1 og MEK2). Virker ikke-kompetitiv mht. ATP. IC 50 av binimetinib mot MEK1 og MEK2 er 12-46 nM i cellefrie systemer. Unormale leververdier: MEK-proteiner er oppstrøms regulatorer i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK), som fremmer cellevekst. Ved melanom og andre krefttyper blir denne mekanismen ofte aktivert av muterte Grad 2 Dosen bør opprettholdes. Ved manglende bedring innen 2 uker former av BRAF som aktiverer MEK. Binimetinib hemmer aktiveringen av MEK gjennom BRAF, og hem(ASAT/ALAT >3-5 × ULN) bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1 eller baseline, og mer dermed MEK-kinaseaktiviteten. Binimetinib hemmer veksten av BRAF V600-mutasjonspositive mederetter gjenopptas ved samme dose. lanom-cellelinjer og har anti-tumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-mutasjonspositivt melanom. Kombinasjon med enkorafenib: Både binimetinib og enkorafenib hemmer MAPK-signalveien, noe som gir Første forekomst av grad 3 Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 høyere anti-tumoraktivitet. Kombinasjonen forsinker også utvikling av resistens i BRAF V600E-mutas(ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i blod >2 × ULN) eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring. jonspositive, humane melanomxenografter. Absorpsjon: Gjennomsnittlig T max : 1,5 timer. Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble minst 50% av binimetinibdosen absorbert. Proteinbinding: 97,2% in vitro. Fordeling: Vz/F: 374 liter. Halveringstid: Median t 1/2 er 8,66 timer (8,1-13,6 timer). Metabolisme: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei. Utskillelse: Etter en Første forekomst av grad 4 Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres peruendret). (ASAT/ALAT >20 × ULN) manent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring. Sist endret: 11.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 30.10.2018 Tilbakevendende grad 3 Permanent seponering bør vurderes.

Styrke Pakning Varenr. Refusjon 1 Byttegruppe Pris (kr) 2 R.gr. 3

Tilbakevendende grad 4 Bør seponeres permanent. 15 mg 84 stk. (blister) 175004 H-resept 31961,20 C

Grad 2 Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1

Grad 3/4 Permanent seponering.

Alvorlighetsgrad av Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3 Binimetinib

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende enkeltdose på 45 mg til friske ble gjennomsnittlig 62,3% eliminert via feces, og 31,4% via urinen (6,5% Mektovi, TABLETTER, filmdrasjerte: - 1 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 2 Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 3 Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Referanser:

1. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 4.1. 2. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 4.1. 3. https://nyemetoder.no/metoder/encorafenib-braftovi-i-kombinasjonmed-binimetinib-mektovi (Lest 07.10.2019) 4. Gogas HJ, Flaherty KT, Dummer R, et al. Adverse events associated with encorafenib plus binimetinib in the COLUMBUS study: incidence, course and management, European Journal of Cancer 119 (2019) 97-106. 5. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 5.1. 6. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 5.1. 7. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 4.8. 8. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 4.8.