Trening og kreft

At vi i det hele tatt snakker om trening og fysisk aktivitet i en kreftsetting, må kunne kalles et paradigmeskifte innen anbefalinger som blir gitt ved kreftsykdom. Ikke at man nødvendigvis skal trene som supermosjonister når man blir kreftsyk, men at det i dag anbefales aktivitet innenfor tålegrensen heller enn utelukkende ro og hvile er et stort skritt. Både nasjonalt og internasjonalt er det i dag flere kliniske studier som stadig gir bedre grunnlag for spesifikke anbefalinger ved ulike kreftsykdommer og -behandlinger. Parallelt etableres det ulike tilbud hvor pasienter kan få oppfølging og hjelp til trening, både i og utenfor sykehusene. Slik er det også her i Norge.

TORMOD SKOGSTAD NILSEN Forsker

Institutt for fysisk prestasjonsevne, Norges idrettshøgskole STATUS PÅ FELTET TRENING OG KREFT

Den senere tid har forskning dokumentert flere gunstige effekter av trening i alle deler av kreftforløpet. Trening kan være nyttig før behandling, så kalt «prehabilitering», for å forberede seg på det man skal gjennom. Studier har vist at trening kan forebygge flere bivirkninger og ivareta fysisk form under behandling. Og trening er også en selvsagt komponent i rehabiliteringen i etterkant av flere kreftformer.

En årsak til at mange klinikere likevel har vært avventende med å anbefale trening og fysisk aktivitet til pasienter i kreftbehandling, kan ha vært knyttet til usikkerhet om dette har vært trygt eller ei. Dette med rette vil jeg si, for pasientene skal jo ofte gjennom tøffe runder med behandling. Skal man da trene i tillegg? Det er i hovedsak rapportert veldig få alvorlige hendelser i kliniske studier. I en metaanalyse som ble publisert i 2018, gjennomgikk vi litteraturen og undersøkte primært effekt av utholdenhetstrening på kardiorespiratorisk form i kreftsetting.1 En annen hensikt med analysen var imidlertid å undersøke om uønskede hendelser ble rapportert i studiene, og i så fall hvilke hendelser som hadde oppstått under treningen. Litt skuffende var det at kun 30 studier (63%) rapporterte at eventuelle uønskede hendelser ble registret, men til sammen ble det rapportert om 44 hendelser blant de 30 studiene. Dette var i hovedsak mindre alvorlige hendelser som svimmelhet, akutte skader som overtråkk og lignende, samt noen tilfeller av brystsmerter. Det ble imidlertid rapportert om én alvorlig hendelse: et akutt hjerteinfarkt hos en mann med prostatakreft som deltok i en treningsgruppe under pågående strålebehandling. Hendelsen inntraff tidlig i treningsperioden, rett etter den tredje treningsøkten. Det må likevel understrekes at det til sammen var data fra 3.632 deltakere i analysen, og kun denne ene alvorlige hendelsen ble rapportert.

Siden metaanalysen vår har det blitt publisert en viktig studie som ble stoppet nettopp på grunn av høy forekomst av uønskede hendelser. TAST-studien, som ble ledet av Lene Thorsen ved Oslo universitetssykehus, var designet for å undersøke effekt av trening blant pasienter med testikkelkreft som ble behandlet

med cellegift.2 Etter planen skulle 94 deltakere inkluderes i studien, og disse skulle randomiseres enten til en treningsgruppe, som skulle trene en kombinasjon av utholdenhetstrening og styrketrening med instruktør, eller til en kontrollgruppe som fikk standardbehandling foruten informasjon om fysisk aktivitet. Studien ble imidlertid stoppet etter at 17 deltakere var inkludert (ni i intervensjonsgruppen og 8 i kontrollgruppen), siden to av deltakerne i treningsgruppen opplevde lungeemboli og en tredje fikk et akutt hjerteinfarkt. Forfatterne diskuterer at tromboemboliske hendelser er en kjent bivirkning ved cisplatinbasertcellegiftbehandling, og at høyintensiv utholdenhetstrening (intervalltrening) kan føre til at blodplatene lettere danner blodpropper. Dette kan ha forsterket risikoen for slike hendelser ved cisplatin-behandling. Det er likevel vanskelig å konkludere på bakgrunn av denne studien da utvalget ble begrenset. Forfatterne peker på at andre treningsintervensjoner har vært gjennomført hos denne pasientgruppen uten uønskede hendelser, men hvor treningen har vært gjennomført med noe lavere intensitet. Dette kan være en pragmatisk tilnærming hvis pasienter ønsker å trene mens de står på slik behandling.

HVILKE EFFEKTER KAN VI FORVENTE AV TRENING VED KREFTSYKDOM? Det er selvsagt et komplekst spørsmål som hadde krevd flere innlegg her for å besvare, med alle nyanser og forbehold som måtte inngått. Vi har imidlertid belegg for å svare kort på noe: • Trening kan forebygge tap av fysisk funksjon under behandling, og kan føre til bedre funksjon etter behandling.3 - «Trening» har imidlertid spesifikke effekter, slik at trener man utholdenhet så påvirkes hjertet og utholdenheten i muskulaturen. Trener man styrke, er det muskelstyrken og i noe grad muskelmassen som påvirkes. - Ut fra forventede bivirkninger eller seneffekter av behandlingen, kan dette være nyttig å tenke på når vi skal gi råd til pasienter.

• Trening påvirker livskvaliteten til personer som gjennomgår behandling for kreft. - En omfattende gjennomgang av litteraturen peker på at livskvalitet er det endepunktet som oftest rapporteres i studier på feltet.4 - Generelt er det godt kunnskapsgrunnlag for å hevde at trening har positiv effekt på livskvalitet,3 men det er likevel viktig å være klar over at effektstørrelsene som blir beregnet i metaanalyser viser små til moderate effekter.4

• Trening kan redusere omfanget av kreftrelatert fatigue, og ser ut til å være ett av de mer effektive tiltakene vi kjenner til.5 - Det er vanlig at pasienter randomisert til treningsgruppene rapporterer lavere nivåer av fatigue sammenlignet med pasienter i kontrollgruppene. - Størrelsen på effektene som rapporteres av trening syntes

imidlertid også her å være små til moderate.5 - En Svensk trenings-studie blant kvinner som gjennomgikk behandling for brystkreft (OptiTrain-studien), viste imidlertid at det var kvinner som rapporterte de høyeste fatiguenivåene ved inklusjon som fikk størst utbytte av treningen.6

Det kan være nyttig å ha med i bakhodet når klinikere vurderer om pasienten skal anbefales trening eller ikke.

Vi kan derfor si at trening, generelt sett, syntes å være trygt i kreftsettinger, og at trening har effekt på klinisk relevante endepunkter. På bakgrunn av dette har forskjellige organisasjoner publisert aktivitetsanbefalinger ved kreftsykdom. Sist ut var American College of Sport Science (ACSM), som samlet et internasjonalt ekspertpanel fra feltet bak en felles uttalelse.3 Før det har også Oncology Society of Australia7 og en arbeidsgruppe under Cancer Care Ontario8 utviklet kliniske retningslinjer for sine respektive land. De ulike arbeidsgruppene har gjennomgått litteraturen på feltet og utarbeidet retningslinjer på bakgrunn av forskningen som er tilgjengelig. Anbefalingene er derfor ganske like. I hovedsak anbefales aktivitet opp til tålegrensen, og det oppfordres til å være fysisk aktiv i samme omfang som i de generelle aktivitetsanbefalingene: enten 150 minutter med lett til moderat aktivitet per uke, eller 75 minutter med moderat til hard aktivitet per uke. ACSM legger i tillegg til at styrketrening bør være med i planen, da flere behandlingsmodaliteter kan

Aktiv mot kreft og Pusterom Visjonen til Aktiv mot kreft (aktivmotkreft.no) er at trening skal bli en naturlig del av kreftbehandlingen. For å få til det har stiftelsen Aktiv mot kreft tilrettelagt for trening både under og etter kreftbehandling på flere måter. Aktiv mot kreft gir forskningsmidler til studier på trening og kreft i Norge og i USA. Sammen med spesialhelsetjenesten har de etablert Pusterom (treningsrom) på flere norske sykehus. Her får pasientene tilbud om veiledet trening både under behandlingen, og i en periode etter behandlingen. Ansatt i Pusterommene gir også nettbasert veiledning i form av Pusterommet Live.

Etter tiden på Pusterommet er det viktig at pasientene finner et godt treningstilbud i sitt nærmiljø. Aktiv mot kreft, Norges Idrettshøgskole og Oslo Universitetssykehus etablerte i 2014 et deltidsstudium - Trening og Kreft ved Norges idrettshøgskole. Studiet ble opprettet for å øke kunnskapen om trening for mennesker som har avsluttet kreftbehandling. De som tar utdanningen, blir AKTIVinstruktører. Å trene med en AKTIVinstruktør gjør det mulig for deg å komme i gang, eller fortsette trening under kyndig veiledning.

tære på muskelmassen, og foreslår styrketrening to ganger per uke.

HVORDAN SKAL MAN SÅ GÅ FREM FOR Å FÅ TIL TRENING? Det er nok mange spørsmål som melder seg i tiden rundt en kreftdiagnose, og «hvordan skal jeg trene» er kanskje ikke det som ligger lengst frem i spørsmålsrekken. Men mange pasienter er interessert i hva de kan gjøre selv, og da er trening ett av flere tiltak som bør trekkes frem. Da kan det være nyttig med et par huskeregler.

• Litt er bedre enn ingenting. - Det er omtrent 30% av den voksne befolkningen i Norge som oppfyller anbefalingene for fysisk aktivitet,9 så sjansene er store for at personen dere snakker med ikke er så veldig fysisk aktiv. Det å få til 150 eller 75 minutter fysisk aktivitet per uke kan dermed være uoverkommelig. - Men det å få til noe kan ha stor verdi! Hvis vi ser til epidemiologiske studier, ser man som regel størst effekt på de harde endepunktene som mortalitet10 og forekomst av hjerte- og karsykdom11 hos respondenter som rapporterer litt trening. Noen studier finner noe tilleggseffekt av moderate mengder av trening, men den største forskjellen fra responderer som trener lite eller ingenting finner vi hos de som trener litt.

• Det finnes hjelp å få! Det er ganske gjennomgående i litteraturen at man finner best treningseffekt i studier hvor deltakerne har fått oppfølging av instruktør. - Stiftelsen Aktiv mot kreft jobber blant annet med å etablere

Pusterom, eller treningssentre, på norske sykehus som har et visst volum av pasienter med kreft (Se faktaboks). - På Pusterommene møter pasientene kvalifiserte instruktører og personer i samme situasjon. Instruktørene kan svare på mange kjente og ukjente problemstillinger. I tillegg foregår det mye erfaringsutveksling mellom deltakerne som bruker

Pusterommene. - AKTIVinstruktører er fysioterapeuter, idrettsutdannede, og personlige trenere som har tatt en utdanning på høyere nivå, som har videreutdannet seg innen trening for personer som har gjennomgått kreftbehandling.

Disse jobber blant annet i

Frisklivssentraler, i kommunene, på treningssentre, på fysikalske institutter og andre relevante steder rundt om i landet.

• Noen er kanskje i overkant motiverte. Da må man kanskje heller holde litt tilbake. - Hvis man står foran et tøft behandlingsforløp, er det kanskje ikke tiden for «formtopping».

Målet bør kanskje være at man skal begrense tapet av sin fysiske form? At man skal redusere risikoen for fatigue? Eller at man skal fylle tiden med aktiviteter som gir mestring og positive opplevelser? - «Start low, progress slow» er et slagord som ofte gjentas når vi snakker om trening og kreft. Med dette menes at man bør legge listen så pass lavt at deltakeren mestrer utfordringene i starten, og at man bruker lengre tid enn normalt før treningsdosene økes. - «Syngeterskel» og «snakketerskel» kan være nyttige begreper å kjenne til hvis dere skal gi råd om fysisk aktivitet. Når vi går en vanlig tur, kan vi gjøre dette samtidig som synger

uten videre problemer. Men dette blir brått vanskelig hvis vi holder samme hastighet opp en bratt bakke. Da har vi kommet over «syngeterskelen». Hvis vi i tillegg øker tempoet noe, kan det fort bli vanskelig å snakke hele setninger uten opphold siden ventilasjonen øker. Da har vi passert «snakketerskelen». Hvis dere vurderer det som hensiktsmessig at pasientene bør trene med lav intensitet, kan dere introdusere «syngeterskelen». Hvis ikke pasienten bør trene med hard intensitet, kan nevne at hun/han bør kunne snakke hele setninger under turen. Men hvis dere mener at pasienten bør kunne «dra på litt», kan dere be henne/han dra på litt i bakkene, og gjerne bli så andpusten at hele setninger blir vanskelige. Intensitet over «snakketerskelen» tilsvarer omtrent sone 4-5 på Olympiatoppen sin intensitetsskala, og egner seg fint for intervalltrening.12

PÅGÅENDE STUDIER VED NIH Ved Norges idrettshøgskole (NIH) har vi jobbet med kreftrelatert forskning en god stund, som regel med hensikt å redusere bivirkninger og/ eller seneffekter etter ulike former for behandling. Dette arbeidet har blitt gjort i samarbeid med andre institusjoner med onkologisk kompetanse. For eksempel har vi et langvarig samarbeid med Nasjonal kometansetjeneste for seneffekter etter kreftbehandling, hvor Lene Thorsen har vært sentral siden doktorgradsarbeidet hennes tidlig på 2000-tallet. Siden dette, og på bakgrunn av andre studier som har kommet til i senere tid, har vi etablert en egen forskningsgruppe på «Trening og kreft» ved NIH. Det er en uttalt målsetning at vi skal bidra med relevant forskning av høy kvalitet på dette feltet. Jeg kommer tilbake til noen pågående studier litt lengre nede.

I tillegg til en forskningsstrategi, har vi siden våren 2014 også utdannet «AKTIVinstruktører». Som nevnt over, er dette fysioterapeuter, idrettsutdannende og personlige trenere (med studiepoenggivende utdanning) som har tatt ett av «Trening og kreft»-emnene på NIH. Vi tilbyr i dag to emner innen «Trening og kreft» på NIH: ett deltidsemne for ferdig utdannede som gir 5 studiepoeng, og et litt utvidet valgbart emne for NIH-studenter i femte semester på 10 studiepoeng. Målet er at deltakerne skal få økt kompetanse om trening etter kreftsykdom, og overordnet at vi får etablert et landsdekkende nettverk av trenere som innehar slik kompetanse. Sammen med stiftelsen Aktiv mot kreft, sertifiseres studenter som består emnet som «AKTIVinstruktører». Alle AKTIVinstruktører som ønsker det, kan registrere sine tilbud på nettsidene til Aktiv mot kreft (aktivmotkreft.no/aktivinstruktor). Her kan pasienter og andre finne en AKTIVinstruktør i nærheten av sitt hjemsted. Årlig uteksaminerer vi rundt 100 AKTIVinstruktører, så det kan ta noe tid før absolutt hele landet har tilstrekkelig dekning, men vi jobber med saken!

Det pågår flere studier som omhandler trening og kreft ved NIH for tiden. I noen er vi samarbeidspartnere i multisenterstudier, og andre er det vi som leder. Felles for alle studiene er at temaene omhandler effekt av trening og/eller fysisk aktivitet hos personer som har eller har hatt kreft. I det følgende vil jeg komme inn på studier som beskriver hvordan vi utnytter kapasitetene vi har tilgjengelig på NIH. Men det er likevel verdt å nevne at kolleger ved NIH også er involvert i PhysCan-studien som har vært presentert i Onkonytt tidligere, samt er arbeidspakkeledere og studiemedarbeidere i PACS-studien hvor man blant annet kartlegger fysisk aktivitetsnivå og fysisk form blant unge barnekreftoverlevere.

Vi har en rikholdig lab-park ved NIH, og er godt rustet for forskning innen mange felt. Fra fremragende treningsfasiliteter, til laboratorier for måling av kardiorespiratorisk form (maksimalt oksygenopptak) og muskelstyrke, via ulike mål på kroppssammensetning, lungefunksjons- og blodvolumsmålinger, til biomekanikk og bevegelsesanalyse. I tillegg har vi egne prøvetakningslaber for blod og vevsprøver (primært muskel- og fettbiopsier), med tilhørende laber for histologiske analyser samt proteinmålinger. Vi er med andre ord godt rustet til å besvare mange typer problemstillinger.

MAGUS-studien ble initiert av fysioterapeut Merethe Lia Johansen, ved Kreftklinikken, avdeling for klinisk service ved OUS, og har også sterke bidrag fra Joakim Thorkildsen og Ola-Jacob Norum ved Avdeling for kreftortopedi også ved Radiumhospitalet, samt kollega

Bilde 1: Ganganalyse på instrumentert tredemølle Bilde 2: Test av isokinetisk muskelstyrke i operert bein

Ola Eriksrud ved NIH. Hensikten med MAGUS-studien, som er en pilotstudie, er blant annet å kartlegge gangfunksjon og ulike mål for muskelstyrke hos personer som har vært operert for osteo- eller Ewing sarkom nær kneleddet og fått innsatt en kneprotese. Vi har også inkludert en frisk kontrollgruppe for å gi referanseverdier til observasjonene hos pasientene.

Bakgrunnen for denne studien er at pasientene gjennomgår omfattede kirurgiske inngrep med reseksjon av kneleddet, samt tilhørende knokler og muskelvev, og innsetting av innvendige proteser (tumorproteser eller megaproteser). Til tross for dette blir pasientenes funksjon ofte beskrevet som fremragende i etterkant, men da ofte basert på spørreskjema. De mest brukte skjemaene har dikotomiserte spørsmål som for eksempel om pasienten kan ta på sokker selv, uten at det kommer frem at det kanskje tar 15 minutter å få på sokken. Vi ønsket derfor å kartlegge deltakernes funksjon med objektive målemetoder.

I denne studien bruker vi refleksmarkører og spesielle kamera for å fange bevegelsene til deltakerne i detalj når analyserer gangfunksjonen til deltakerne. I tillegg går deltakerne på en spesiell tredemølle som har kraftsensorer under rullebåndet, eller «båndene» siden det er ett bånd for hvert bein (bilde 1). På den måten kan vi både analysere leddbevegelsene, samt beregne størrelsen på kreftene som påvirker deltakerne mens de går. På bakgrunn av dette kan vi beregne muskelbruk mens deltakerne går på tredemøllen. Vi måler også muskelstyrke i kneleddet og i ankelleddet. I tillegg til maksimal kraft, benytter vi styrkeapparater som tillater kraftmåling gjennom hele bevegelsesutslaget til de ulike leddene (bilde 2).Dette gir nyttig informasjon om hvor i bevegelsesbanen deltakerne utvikler maksimal kraft, og om det er enkelte deler av bevegelsesbanen som er mer utfordrende enn andre. Vi måler også hvor hurtig deltakerne utvikler kraft. Så kalt eksplosiv muskelstyrke er for eksempel helt avgjørende for å unngå fall hvis man skulle snuble. Datainnsamlingen i MAGUS-studien er ferdig, og vi jobber i disse dager med manuskripter. Studien er finansiert av Nasjonalkompetansetjeneste for sarkom.

PROST100- studien bygger videre på PEPC-studien som var en randomisert

kontrollert studie hvor vi undersøkte om styrketrening kunne motvirke tap av muskelmasse som ofte sees ved hormonbehandling for prostatakreft. Resultatene viste at deltakerne i PEPC ble sterkere, men oppnådde kun marginal økning i muskelmasse, faktisk bare en tredjedel av det man kan forvente av menn i samme alder som ikke står på slik behandling. De uheldige endringene i kroppssammensetning som man ofte ser ved hormonbehandling (økt fettmasse og redusert muskelmasse) kan også øke risikoen for diabetes og andre livsstilssykdommer.

I PROST100 ønsker vi å studere bakenforliggende mekanismer for dette. Vi inkluderer to grupper av menn med prostatakreft: en som står på hormonbehandling, og en gruppe som aldri har mottatt slik behandling. Vi måler muskelproteinomsetning, samt cellulære signalveier som bidrar til muskelproteinsyntese og -nedbryting ved å analysere muskelbiopsier tatt før og etter styrketrening. I tillegg undersøker vi om en styrketreningsøkt kan normalisere insulinsensitiviteten hos deltakerne. Dette gjør vi ved at deltakerne spiser en ganske stor porsjon med cornflakes og melk før vi tar blodprøver inntil to timer etter måltidet. Cornflakes gir tilnærmet lik blodsukker-respons som ved en glukosebelastningstest. Deretter gjennomfører deltakerne en styrketreningsøkt, før vi gjentar måltidet med påfølgende blodprøver.

Denne studien ble rammet av nedstigning i forbindelse med pandemien, men vi er i gang med rekruttering og inklusjon igjen nå. Uten om Lene Thorsen ved Nasjonal kompetansetjeneste for seneffekter etter kreft og Avdeling for klinisk service (OUS), er også Kjell Magne Russnes ved Onkologisk avdeling (OUS) sentral i denne studien. Studien ledes av Truls Raastad ved NIH, og er finansiert av Aktiv mot kreft.

Den siste studien jeg vil trekke frem er The CAUSE. Her vil vi undersøke om trening kan påvirke ulike risikofaktorer for hjerte- og karsykdom hos kvinner som tidligere har blitt behandlet for brystkreft. Brystkreftoverlevere randomiseres enten til en treningsgruppe som skal trene utholdenhetstrening med instruktør i fem måneder eller til en kontrollgruppe. I denne studien ønsker vi også å undersøke om kvinner som har blitt behandlet for brystkreft tidligere får «normal» respons på treningen. Vi inkluderer derfor en tredje gruppe som består av kvinner i samme alder som aldri har hatt noen kreftdiagnose, som skal følge samme treningsopplegg som kvinnene i treningsgruppen. Alle deltakerne gjennomgår omfattende kartlegging av ulike risikofaktorer for hjerte- og karsykdom (blant annet kroppssammensetning, fysisk aktivitetsnivå, midjemål og ulike variabler fra blodprøvene), samt fysisk form (her mål to kardiorespiratorisk form), samt begrensende faktorer for kardiorespiratorisk form (lungefunksjon, ekkokardiografi, blodvolum og ulike variabler i muskelbiopsier). Denne studien ble startet høsten 2020, og intervensjonen vil pågå til og med høsten 2022. Studien er finansiert av Kreftforeningen og Aktiv mot kreft. KONKLUSJON Alt i alt har vi kommet et godt stykke på vei, men det er fortsatt mange spørsmål som gjenstår. Men det er tilstrekkelig med holdepunkter for å anbefale trening og fysisk aktivitet, og vi håper at alle pasienter kan få tilbud om veiledning til dette i forbindelse med en kreftdiagnose. Videre forskning vil fortsette å undersøke gjennomførbarhet av trening i ulike kreftsettinger, og det verdt å trekke frem prehabiliteringsprosjektet ved AHUS som en nyvinning. Her har pasienter som skal opereres for kolorektal-kreft blitt møtt av et tverrfaglig opplegg i forkant av operasjon, hvor blant annet trening har inngått. Dette har igjen resultert i godt informerte og fornøyde pasienter, samt kortere liggetid. Om trening viser tilsvarende effekter i forbindelse med andre behandlingsmodaliteter gjenstår å se!

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no

Cabometyx «kabozantinib» filmdrasjerte tabletter Reseptgruppe C Indikasjoner: Voksne: Som monoterapi ved behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) som førstelinjebehandling ved intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert RCC. Som monoterapi ved behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Monoterapi: 60 mg 1 gang daglig. Bør fortsettes så lenge klinisk nytte sees eller til uakseptabel toksisitet. Kombinasjon med nivolumab: 40 mg 1 gang daglig i kombinasjon med nivolumab i.v. enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke. Behandling fortsettes inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Se SPC for dosering av nivolumab. Dosejustering: Midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon kan være påkrevd ved mistenkte bivirkninger. Ved monoterapi anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. I kombinasjon med nivolumab anbefales først reduksjon til 20 mg/dag og deretter til 20 mg annenhver dag. Behandlingsavbrudd anbefales ved CTCAE grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet og ved ALAT/ASAT >3 x ULN, men ≤10 x ULN, uten samtidig total bilirubin ≥2 x ULN. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Spesielle pasientgrupper: Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Hepatotoksisitet: Unormale leverfunksjonstester er hyppig sett. Leverfunksjonstester anbefales før behandlingsstart, samt nøye regelmessig overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Overvåkning anbefales for tegn/symptomer på leverencefalopati. Perforeringer og fistler: Alvorlige GI-perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale sykdommer: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige GI-hendelser. Rask behandling, inkl. støttebehandling bør innføres. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: Kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye ved risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Komplikasjoner med sårtilheling: Er sett. Behandling bør stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi hvis mulig. Beslutning om å gjenoppta behandlingen bør baseres på vurdering av sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen, samt ved hypertensiv krise. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Behandling bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Seponeres ved ONJ. Palmar plantar erytrodysestisyndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte behandlingen. Kan gjenopptas med lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKGovervåkning og elektrolyttmåling bør vurderes. Tyreoideadysfunksjon: Måling av tyreoideafunksjonen anbefales ved baseline, samt nøye overvåkning for tegn/symptomer under hele behanlingen. Behandling iht. vanlig medisinsk praksis. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser er sett og tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives dette. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Skal opphøre under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Kan reduseres. Bivirkninger: Monoterapi: Svært vanlige: øvre abdominalsmerte, asteni, mukositt, perifert ødem, blødning, smerte i ekstremitet, hypoalbuminemi, Vanlige: dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, akneiform dermatitt, hyperkeratose, abscess, arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose, hepatisk encefalopati, proteinuri, hyperbilirubinemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi, økt ALP i blod, økt γ-GT. Ukjent: Hjerteinfarkt, arteriedisseksjon, cerebrovaskulær hendelse. Kombinasjon med nivolumab: Svært vanlige: hypertyreoidisme, feber, ødem, øvre luftveisinfeksjon, muskelskjelettsmerte, hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, økt alkalisk fosfatase, leukopeni, hyperkalsemi, hypoglykemi, økt total bilirubin, hypermagnesemi, hypernatremi, proteinuri. Vanlige: Eosinofili, binyreinsuffisiens, kolitt, gastritt, smerte, brystsmerte, atrieflimmer, takykardi, overfølsomhet (inkl. anafylaktisk reaksjon), pneumoni, trombose, hepatitt, pneumonitt, epistakse, pleuraeffusjon, artritt, nyresvikt, akutt nyreskade, tørre øyne, tåkesyn. Mindre vanlige: Autoimmun encefalitt, GuillanBarrés syndrom, myastenisk syndrom. Bivirkninger sett ved både monoterapi og i kombinasjon med nivolumab: Svært vanlige og vanlige: Anemi, trombocytopeni, hypotyreoidisme, abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, fatigue, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, hypertensjon, dysfoni, dyspné, hoste, dysgeusi, hodepine, svimmelhet, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt, redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT, lymfopeni, nøytropeni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet, alopesi, endret hårfarge, erytem, kløe, tørr hud, hyperglykemi, hyperkalemi, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, muskelkramper, lungeembolisme, artralgi, tinnitus, økte triglyserider, økt kolesterol, dehydrering, perifer nevropati.

For mer informasjon, se Felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC)

Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. Tlf.: 00 46 8 451 60 00. E-post: info.se@ipsen.com. Basert på SPC godkjent av SLV: 21.04.2021 Pakninger og priser per 26.05.2021: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Refusjon: H-resept: Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Dato: 28.05.2021.

TAKE CONTROL IN 1L mRCC

NIV O LUMAB

CABOMETYX® NIVOLUMAB

TKI CABOMETYX® + NIVOLUMAB

CPI

Sep 2016

May 2018 NOW APPROVED AND RECOMMENDED ACROSS ALL RISK GROUPS*1,3-5

March 2021 Jan 2019 Apr 2016

2L monotherapy1

Recommended by international guidelines*5-7

(post VEGF-targeted therapy) 1L monotherapy1

Recommended by international guidelines*3-5

(intermediate- and poor-risk patients)

1L combination2

(nivolumab + ipilimumab) Recommended by international guidelines*3-5

(intermediate- and poor-risk patients)

*Recommended by ESMO, EAU and NCCN guidelines.3-5

2L monotherapy2

Recommended by international guidelines*5,7

(post previous treatment)

Indikasjoner Voksne: CABOMETYX® er indisert som monoterapi ved avansert nyrecellekarsinom – som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert nyrecellekarsinom.

1. Cabometyx SmPC. ATC-nr.: L01X E26/felleskatalogen.no. 2. Nivolumab SmPC/felleskatalogen.no. 3. Bedke J, et al. Eur Urol 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.12.005 [Article in press]. 4. Curigliano G, et al, ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.016. 5. NCCN Evidence Blocks™ Version 2.2021 – February 2021. 6. Escudier B, et al. Ann Oncol. 2019; 30(5): 706–20. 7. Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on RCC 2020. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cellcarcinoma/. Accessed January 2021. NCCN Evidence Blocks™ Version 2.2021 – February 2021. 6. Escudier B, et al. Ann Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on RCC 2020. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cell-