Kliniske studier etter nasjonal handlingsplan. Hurra! Hva nå?

CHRISTIAN KERSTEN Overlege, PhD

Onkolog og koordinator Utprøvingsenheten ved onkologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus

Seniorforsker Sørlandet Sykehus Antall kliniske studier med legemiddelutprøving finansiert av industrien ble mer enn halvert fra 2000 til 2010, for så å ligge nokså stabilt etter det.1 En rapport fra 2017 påpekte verdien av kliniske studier med legemiddelutprøving for økonomien på sykehusene og samfunnet, helsemessige gevinster for pasienter og utviklingsmessige konsekvenser for faget.2 Riksrevisjonen konkluderte i år med at «I) Pasienters tilgang til kliniske behandlingsstudier er ikke god nok, II) Kliniske behandlingsstudier er ikke tilstrekkelig integrerte i pasientbehandlingen, III) Mange styrer i helseforetak og regionale helseforetak har lite oppmerksomhet rettet mot forskning.»3 Norge fikk nylig også en «Nasjonal handlingsplan for kliniske studier» som først og fremst representerer et meget viktig kulturelt veiskille, ettersom industri-initierte studier går fra å være uglesett til å bli aktivt ønsket. 1

I den nasjonale handlingsplanen kommer noen konkrete mål for de neste fem årene: Innen 2025 skal 5% av alle pasienter (også ikke-onkologiske!) inkluderes i kliniske behandlings-studier og antall studier skal ha økt med 50% sammenlignet med 2021.

For å oppnå dette medfølger det noen konkrete tiltak, som for eksempel etablering av NorTrials, som finansieres med friske midler på 30 mill NOK, for å legge til rette for kliniske studier innen alle fag i hele Norge. Videre loves det utvikling av verktøy for å måle studieaktiviteten, noe som forhåpentligvis etter hvert fører til at aktiviteten innen kliniske studier også måles like aktivt som andre innsatsstyrte aktiviteter i helsevesenet.

Ettersom den nasjonale handlingsplanen representerte en etterlengtet oppfordring om mer samarbeid for kliniske studier, var offentliggjøringen forbundet med mye velfortjent applaus. Dessverre er tiltakene i denne handlingsplanen etter min mening langt fra nok for å oppnå målene.

Kliniske studier blir stadig mer komplekse, og vellykket gjennomføring av studiene krever spesialkompetanse i standarder, prosedyrer, regelverk og datahåndtering. Det krever

også et godt samarbeid på tvers av avdelingene på samme sykehus og på tvers av helseforetakene, særlig i en tid med mer kompleks diagnostikk og krav til bruk av forskjellige IT-systemer. En fungerende infrastruktur med spesialisert personell og egnete lokaler for kliniske behandlingsstudier er en forutsetning for at disse kan bli en integrert del av pasientbehandlingen. Mangel på kapasitet, kompetanse og infrastruktur, både ved kliniske avdelinger og avdelinger med støttefunksjoner, utgjør en risiko for at studier ikke kan gjennomføres. Det er således et behov for å få på plass insitamenter med positiv feedback-loop for kliniske studier og logistikk som støtter opp om forskere og forskningsmiljøer som ønsker å delta i kliniske studier.

Mange kliniske utprøvningsenheter er i all hovedsak finansiert via eksterne midler fra industri-initierte studier. Inntekter fra studiene er basert på en fremdriftsrapportering for hver enkelt studie generert ut fra antall inkluderte pasienter i den enkelte studien, hvilket er beheftet med stor risiko og større svingninger enn vanlig klinisk drift og uforutsigbarhet i inntektsgrunnlaget for deltakende avdelinger. I tillegg er det ofte usikkerhet med hensyn til oppstart og varighet av studiene. Det er derfor avgjørende med god oversikt og styringsmulighet over inntektene. Mindre kliniske avdelinger er svært sårbare for uforutsigbarheten i den nåværende type finansiering og sammen med økt kompleksitet i studiene gjør det at små miljøer i økende grad takker nei til deltakelse i kliniske studier. Dermed blir det forskjell i pasienters tilgang til nye medikamenter og viktig kompetansebygging uteblir for de kliniske miljøene.

Økonomien i utprøvningsenhetene må være robust nok til å kunne håndtere forsinkelser i studieoppstart og bidra til finansiering av akademiske studier som ofte ikke er selvfinansierende for deltakende perifere sykehus. Inntekter og oppbygging av infrastruktur fra industri-initierte studier må kunne bidra til finansiering av forskerinitierte studier. Det bør derfor av faglige og økonomiske grunner tilstrebes en balanse mellom forskerinitierte studier og industri-initierte studier i helseforetakene. Også for industrien vil det være en etterlengtet vinn-vinn-situasjon med flere faglig og økonomisk robuste miljøer.

Insitamenter for kliniske studier har vært og er fortsatt stort sett fraværende og en vellykket gjennomføring av kliniske studier er i stor grad preget av dugnadskultur og ildsjeler.

Driften av kliniske studier bør være en integrert del av pasientbehandlingen og den bør organiseres så personuavhengig som mulig for å ivareta en robust drift og for å involvere alle leger i avdelingen. For å oppnå dette behøves forskningsledelse-, forskningssykepleier- og forskningssekretær-kompetanse, samt gradvis utvikling av forskjellige insitamenter, på klinikk-, avdelings-, tumorgruppe- og også individnivå. Slike insitamenter kan være tid og andre ressurser til faglig fordypning, bedret effektivitet, nettverk, innflytelse over forskningsmidler, etc. For å oppnå disse målene kreves målrettet og kontinuerlig lederoppfølging som etterspør forskningsrelaterte mål. Handlingsplanen oppfordrer til å tenke i disse banene.

Men hvor skal midlene komme fra? NorTrials initiativet er bra, men er på langt nær nok til å oppnå de skisserte målene.

Det er understreket i den nasjonale handlingsplanen for kliniske studier at det skal komme en dreining av ressurser mot prioritering av kliniske studier som skal systematiseres. Det nevnes også i den nasjonale handlingsplanen at «Ledere på alle nivåer bør bruke handlingsrommet som ligger i regelverket og legge til rette for at miljøene som har inntekter fra industristudier kan bruke slike inntekter til å styrke sin studieaktivitet.»

Hva kan ledere gjøre uten flere friske midler fra regjeringen? - Synliggjøre medikamentbesparelser gjennom kliniske studier for å styrke kritisk infrastruktur.

Selv om de fleste kostnadene og inntektene er kjente ved budsjettering og kontraktinngåelse finnes det en viktig potensiell kilde til større økonomiske innsparinger som ikke er synliggjort godt nok i dag, og som dermed ikke brukes proaktivt nok som et insitament for økt deltakelse i kliniske studier

Særlig innenfor onkologien har det vært mange oppslag om økende bruk av høykostmedisin. Medikamentkostnader for pasienter som deltar i kliniske studier hvor medikamentene blir betalt av industrien er en reell innsparing for helseforetakene fordi pasientene ellers hadde fått dyr standardbehandling betalt av sykehuset. Innsparingspotensialet vil for enkelte studier kunne overgå inntektene ellers i studiene og vil kunne bidra til å drifte bærekraftige utprøvingsenheter. For å kunne realisere handlingsplanen med en dobling av antall kliniske studier innen 2025 må helseforetakenes infrastruktur styrkes, og ledere må ha det nødvendige handlingsrommet og budsjettmidler til å utvide virksomheten. En delvis tilbakeføring av friske midler fra studier til de involverte enhetene og støtteavdelingene som driver disse studiene, vil kunne ha en positiv og attpåtil selvforsterkende effekt. Et slikt system bør utvikles for å skape transparente insitamenter og bør settes i system.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

Årets Onkolog 2021

NOF inviterer til nominering Årets Onkolog 2021

Prisen, som skal deles ut av NOF ved hvert årsmøte, gis til en onkolog eller lege under spesialisering i onkologi, som på en eller annen måte har utmerket seg gjennom klinisk praksis og/eller god forskningsinnsats og/eller på en annen måte gitt et viktig bidrag til det onkologiske fagfeltet i Norge. Det legges vekt på at kandidaten har bidratt til å skape et godt arbeidsmiljø. Kandidaten må være medlem i NOF.

Aktuelle kandidater med begrunnelse for forslaget meldes inn til NOF ved styreleder Daniel Heinrich.

Prisen vil bli delt ut på Onkologisk Forum 2021 og består av kunst til en verdi av 10.000 kr pluss diplom.

Fristen for innmelding er 01.10.2021. Innmelding sendes til NOF: Daniel.Heinrich@sykehuset-innlandet.no

The FIRST immunotherapy to demonstrate overall survival in the first-line maintenance setting for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) as a maintenance treatment2

BAVENCIO + Best Supportive Care (BSC) demonstrated superior overall survival (OS) vs BSC alone in a Phase III study, in patients whose disease had not progressed with platinum-containing chemotherapy2

22.1 months

mOS BAVENCIO + BSC

vs 14.6 months

mOS BSC alone

Hazard ratio (HR): 0.70 (95% CI: 0.56, 0.86); 2-sided P 1=0.0008

Recommended by ESMO Guidelines as part of a preferred regimen as an option for first-line systemic therapy in patients with locally advanced or metastatic UC that has not progressed on first-line platinum-containing chemotherapy.3

I, A ESMO

1. Bavencio SPC avsnitt 5.1. Oppdatert 21.01.2021 2. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1218-1230. doi: 10.1056/ NEJMoa2002788. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32945632. 3. ESMO Guidelines Committee. eUpdate-Bladder cancer treatment recommendations. July 16, 2020. https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/bladder-cancer/eupdate-bladder-cancer-treatment-recommendations4 Accessed January 28, 2021

Bavencio som førstelinjebehandling av voksne med urotelialt karsinom har per nå, 04.05.2021, ikke vært til vurdering hos Beslutningsforum.

Bavencio (Avelumab) Merck. L01X C31, konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 20 mg/ml 10 ml.

Indikasjon: Monoterapi til førstelinjevedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom (UC) som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoterapi.

Dosering: Behandlingen skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Anbefalt dose som monoterapi er 800 mg administrert i.v. infusjon over 60 minutter hver 2. uke. Administrering skal fortsette iht. anbefalt tidsplan frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienten må premedisineres med et antihistamin og paracetamol før de 4 første infusjonene. Dersom 4. infusjon fullføres uten infusjonsrelaterte reaksjoner, kan premedisinering for etterfølgende doser administreres etter legens skjønn. Doseøkning eller dosereduksjon anbefales ikke. Det kan være nødvendig å utsette administreringen eller seponere preparatet basert på individuell sikkerhet og toleranse. (Se SPC pkt. 4.2) Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Interaksjoner: Avelumab metaboliseres hovedsakelig gjennom katabolisme, og farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler forventes ikke.

Advarsler og forsiktighetsregler: Infusjonsrelaterte reaksjoner er vanlige og kan være alvorlige. Pasienten skal derfor overvåkes for symptomer på infusjonsrelaterte reaksjoner inkl. feber, erytem, frysninger, hypotensjon, dyspné, hvesende pust, ryggsmerter, abdominalsmerter og urticaria. Beroende på alvorlighetsgrad skal infusjonshastigheten reduseras, seponeras tillfälligt eller permanent (Se SPC pkt. 4.4). De fleste immunrelaterte bivirkninger (ex. pneumonitt, hepatitt, kolitt, pankreatitt, myokarditt, endokrinopatier og nefritt) kan vare alvorlige men er oftest reversible og kan håndteres med midlertidig eller permanent seponering, administrering av kortikosteroider og/eller støttebehandling. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger skal en adekvat evaluering gjennomføres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen skal avelumab tilbakeholdes og kortikosteroider administreres. (Se SPC pkt. 4.4).

Graviditet: Kan potensielt overføres fra mor til foster og fosterskader hos mennesker kan ikke utelukkes. Avelumab anbefales ikke under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden gjør behandling nødvendig. Kvinner i fertil alder frarådes å bli gravide, og skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 1 måned etter siste dose. (Se SPC pkt. 4.2) Amming: Overgang i morsmelk er ukjent men antistoffer kan skilles ut i morsmelk, og risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Amming frarådes under behandlingen og i minst 1 måned etter siste dose.

Bivirkninger: Sikkerheten til Bavencio® (avelumab) ble undersøkt hos 1738 pasienter med solide tumorer. Disse pasientene fikk Bavencio® (avelumab) 10 mg/kg annenhver uke i forbindelse med kliniske studier. I denne pasientpopulasjonen var de vanligste bivirkningerne tretthet (32,4 %), kvalme (25,1%), diaré (18,9 %), nedsatt matlyst (18,4 %), forstoppelse (18,4 %), infusjonsrelaterte reaksjoner (17,1 %), vekttap (16,6 %) og oppkast (16,2 %).

Oppbevaring og holdbarhet: Før fortynning: Oppbevares i originalpakningen i kjøleskap (2-8°C). Etter åpning og fortynning: Bør av mikrobiologiske hensyn brukes umiddelbart. For utfyllende informasjon om tillberedning/håndtering og administrering se Felleskatalogen.

Listepris: 20 mg/ml 10 ml (hetteglas) 11 541,- R.gr. C. For fullstendig informasjon se Felleskatalogen og SPC (sist endret 21.01.2021). Tekst utarbeidet mai 2021.