Norske forskerinitierte studier innen hode-/halskreft og CNS-kreft

ÅSE BRATLAND Onkolog, Seksjonsoverelege

Hode-halsseksjonen OUS Radiumhospitalet

Medvirkende forfattere: SIGRUN DAHL EINAR DALE CECILIE AMDAL, PETTER BRANDAL HANNE BLAKSTAD ØRE-NESE-HALS KREFT NORwegian prospective ultrasound study of CARotid RADiation-induced lesions in neck cancer patients (NOR-CARRAD) Studien er et samarbeid mellom Nevrologisk avdeling, Øre-nesehals (ØNH) avdelingen – begge Rikshospitalet, og Seksjon for hodehals onkologi ved Radiumhospitalet. Carotisstenose og økt forekomst av hemodynamisk eller embolisk betinget hjerneinfarkt etter strålebehandling mot halsen er kjent. Imidlertid er risikofaktorer for utvikling av stråleindusert stenose, og optimal oppfølging og behandlingsstrategi for pasienter med stråleskade i carotis uavklart. Per i dag har man ingen rutiner for oppfølging av dette hos pasienter som får strålebehandling for ØNH-kreft. Måling av intima media tykkelse (IMT) muliggjør tidlig deteksjon av endringer i karveggen. IMT er en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom generelt, og cerebrovaskulære hendelser spesielt. Stråleindusert carotisstenose ser ut til å progrediere raskere enn annen aterosklerosebetinget stenose. Det er rapportert om signifikant økt meanIMT i arteria carotis communis etter strålebehandling mot halsen. I NOR-CARRAD studien inkluderes pasienter <65 år med HPV positiv orofarynxcancer som får kurativt rettet (kjemo-)radioterapi. Nevrolog vil utføre ultralyd av arteria carotis før og etter strålebehandlingen, for å vurdere om det foreligger karveggskade og utvikling av prematur aterosklerose/stenose hos pasientene. Pasientene vil følges opp i fem år. Strålebehandlingen gis i henhold til standard retningslinjer, og a. carotis bilateralt blir tegnet inn som risikoorgan slik at det kan vurderes om stråledose og volum er av betydning for utvikling av karveggskade og komplikasjoner. Studien åpnet 1. mai 2021.

Dosepaintingstudien Moderne lineærakseleratorer kombinert med PET/CT gjør det mulig å forbedre strålebehandlingen av hode- halskreft ytterligere. 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) PET/CT viser de områdene av tumor der det er høyest opptak av radioaktivt sukker og dermed sannsynligvis mest aktivt kreftvev. En ny metode går ut på at det gis høyere stråledoser til de tumorområdene med høyt FDGopptak (”dose painting”). I studier i

utlandet har man sett økt forekomst av stråleskade i munnslimhinne etter at det har blitt gitt “dose painting”. Ved Oslo universitetssykehus har vi allerede gjennomført en pilotstudie på 7 pasienter; «RAdiotherapy with FDG-PET guided Dose-PAINTing for primary head and neck cancer -The RADPAINT pilot study» (NCT03847480). En pasient som brukte et antitrombotisk medikament, opplevde en alvorlig blødning fra slimhinnen inntil svulstvevet mot slutten av strålebehandlingen. Det er usikkert om dette også ville ha skjedd hvis pasienten hadde fått vanlig strålebehandling. Vi planlegger nå en ny pilotstudie RADPAINT-2 der bruk av antitrombotisk medikament er eksklusjonskriterium. Hovedmålet er å kontrollere at vår ”dose painting” er en trygg behandling før vi går videre med en randomisert studie. Vi vil inkludere 10 pasienter, og studien starter trolig før sommeren 2021.

Tungespacerstudien Pasienter som får strålebehandling for kreft i munnhule eller bihule, kan få betydelige bivirkninger. En metode for å redusere stråledosen til normalvev er å skape større avstand mellom målvolum og risikoorgan. Hvis man benytter en romoppfyllende protese (tungespacer) i munnen under strålebehandlingen, vil det bli større avstand mellom gane og tunge. Ved strålebehandling av tumor i tunge er det i praksis aldri behov for samtidig å strålebehandle ganen. Det samme gjelder for tunge ved strålebehandling av tumor i gane eller bihule. Vi gjennomførte i 2018 en pilotstudie (NCT04337853) der 5 pasienter med tungecancer fikk strålebehandling med tungespacer levert av en kommersiell aktør. Tungespaceren var godt tolerert. Vi har nå startet en ny studie; «Pasientrapporterte utfall ved bruk av tungespacer under strålebehandling av kreft i munnhule eller bihule – Tungespacerstudien». Dette er en «non-inferiority» studie der vi ønsker å vise at pasientene ikke får vesentlig ubehag av tungespaceren i behandlingsperioden sammenliknet med kontrollpasienter. Symptomer måles med spørreskjema (QLQH&N35). Vi vil inkludere 150 pasienter. I perioden januar 2020 til mars 2021 har vi inkludert nesten 60 pasienter. Hvis tungespaceren er godt tolerert, vil den bli innført som en rutinemessig del av strålebehandlingen ved OUS for kreft i munnhule eller bihule.

REPORT: REirradiation and PD-1 blockade on Recurrent squamous cell head and neck Tumors Plateepitelkarsinomer i hode-hals slimhinner behandles aggressivt med multimodal behandling, både kjemoradioterapi, hypoximodulator og kirurgi. På tross av omfattende behandling forekommer lokoregionale residiv i tidligere behandlet område. Residivene er utfordrende å behandle, og behandlingsmulighetene er begrensede. Vi har gjennomført en fase I studie hvor vi behandlet lokoregionale tilbakefall med rebestråling til 60 Gy gitt i kombinasjon med immunterapi med antistoff mot PD-1 (nivolumab). Studien åpnet i august 2017, inklusjonen var ferdig i desember 2020. Totalt 20 pasienter fra hele landet er inkludert. Det er fortsatt pasienter under behandling. Immunterapi har blitt gitt før, under og i inntil ett år etter gjennomført strålebehandling. Nivolumab administreres hver andre uke, og det har vært en doseeskalering fra 1,0 mg/ kg til 3,0 mg/kg. Strålebehandlingen har blitt gitt hyperfraksjonert, med to daglige behandlinger på 1,5 Gy og 10 fraksjoner pr uke (fem behandlingsdager) til maksimal stråledose 60 Gy over totalt fire uker. Residiv i operert og bestrålt vev er vanskelig å diagnostisere radiologisk med CT- og MR- undersøkelse. Vi har i denne studien valg å bruke PET-CT til utredning, strålebehandling og oppfølging. Det er tatt flere vevsprøver i behandlingsforløpet. Hensikten er å analysere hvilke molekylærbiologiske og immunologiske endringer som skjer i svulsten ved både stråle- og immunbehandling. Formålet med studien er å se på tolerabilitet, med primært endepunkt forekomsten av toksisitet. Som sekundært endepunkt vil vi se på progresjonsfri overlevelse, responsrater og varighet av respons.

Reduksjon av behandlingsrelaterte seneffekter ved modell-basert pasientseleksjon for avansert foton- og protonterapi av kreft i hode-hals området -Normal Tissue Complication Probability (NTCP) modellen brukt ved hode-hals kreft. Studien er en prospektiv registreringsstudie utgående fra Haukeland universitetssykehus. NTCP modellen overfører dosevolum parametere for risikoorganer (OAR) til sannsynligheten for en gitt bivirkning/toksisitet. Formålet med studien er å finne en modell som best mulig kan forutsi risikoen for et utvalg bivirkninger; dysfagi, xerostomi og oral mukositt, hos hode-hals kreft pasienter. NTCP modellen kan brukes til å optimalisere stråleplanlegging og vil etter hvert være viktig for å velge mellom foton- og protonbehandling. Inklusjon av hode-halskreft pasienter fra Oslo ble avsluttet ved utgangen av 2020.

RIOT studien- Re-Irradiation or Other Treatment of patients with Head and Neck Cancer unsuited for radical radiotherapy Prospektiv observasjonsstudie av pasienter med hode-halskreft som ikke var kandidater for radikal strålebehandling grunnet residiv, dårlig allmenntilstand eller utbredt sykdom. Målet er å undersøke effekt og bivirkninger ved behandlingen med fokus på helserelatert livskvalitet (HRQL), toksisitet og overlevelse. Vi ser spesielt på effekt av hyperfraksjonert strålebehandling hos pasienter med residiv og effekt av hypofraksjonert strålebehandling hos pasienter med avansert sykdom. Kliniske data ble innhentet og pasientene svarte på HRQL spørreskjemaene EORTC QLQ-C30 og EORTC QLQ H&N35 før start, ved slutt av behandling, ved 3 og 6 mnd. og deretter hver 6 måned i 3 år. Rekruttering ble avsluttet i juni 2019. 150 pasienter er inkludert, og siste fase av oppfølgingen pågår nå. Pasienter behandlet for residiv med hyperfraksjonert strålebehandling og pasienter behandlet med hypofraksjonert strålebehandling analyseres hver for seg.

Seneffekter hos overlevere etter øre-,nese-, halskreft Dette er en tverrsnittsstudie, hvor 265 overlevere behandlet for mer enn 5 år siden er inkludert. Hensikten med studien er å kartlegge et bredt spekter av seneffekter hos langtidsoverlevere etter kreftbehandling. Overlevere etter øre-,nese-, halskreft behandlet ved Oslo universitetssykehus fra 20082012 ble invitert til etterkontroll. Det ble innhentet pasientrapporterte data, utført klinisk undersøkelse, undersøkelse av tenner og munnhule hos tannlege, blodprøver, audiometri og undersøkelse av ernæringsstatus, medisinsk sykehistorie og stråledata. Innhenting av data ble fullført i oktober 2020.

PROCCA Protons contra cancer Tverrfaglig forskningssamarbeid mellom fire fakulteter ved Universitetet I Oslo og Oslo universitetssykehus. Målet er å etablere en plattform for tverrfaglig forskningssamarbeid innen protonterapi. I tillegg å studere basalbiologiske faktorer som kan påvirke effekt og bivirkninger av protonterapi, utvikle og teste nye protonterapiteknikker og undersøke langtidseffekter etter standard strålebehandling for å bedre seleksjon av pasienter til protonterapi. Vi benytter data fra 265 pasienter fra seneffektstudien inn i dette prosjektet.

EORTC 1629 - Late toxicity and long-term quality of life in head and neck cancer survivors Internasjonal multisenter tverrsnittstudie hvor 12 land deltar. Undersøker HRQL hos langtidsoverlevere (mer enn fem år etter behandling) og ser på forskjeller mellom behandlingsmodaliteter og sammenlikner HRQL ett år etter behandling. 148 norske pasienter er inkludert i denne pågående studien.

Munntørrhetsstudien Samarbeidsprosjekt med odontologisk fakultet. 30 pasienter med munntørrhet mer enn ett år etter avsluttet behandling ble undersøkt ved odontologisk fakultet. Innsamling av data er avsluttet.

CNS-KREFT ImPRESS-losartan studien (Imaging Perfusion Restrictions from Extracellular Solid Stress) En kreftsvulst kan påvirke de biomekaniske egenskapene til omkringliggende vev, og rask vekst kan gjøre at bindevevet rundt kreftsvulsten blir deformert. Hypotesen som ligger bak denne studien er at disse mekaniske kreftene reduserer oksygeneringen til kreftsvulstens mikromiljø, noe som fører til økt behandlingsresistens. Losartan er en angiotensin IIreseptorantagonist som i prekliniske studier har vist å redusere de biomekaniske kreftene i kreftsvulster, noe som igjen bedrer blodtilførsel ved at blant annet sammenklemte blodårer åpnes opp. Intensjonen med ImPRESS er derfor at losartan vil gjenopprette vevstrukturen i- og omkring kreftsvulsten, for dermed å bedre oksygeneringen og indirekte gjøre kreftbehandlingen mer effektiv. Hovedformålet med denne studien er å bruke magnetisk resonans (MR) til å vurdere blodtilførsel og biomekaniske krefter (blant annet stivhet) i kreftsvulsten før og under kreftbehandling i kombinasjon med losartan. Blodtilførselen måles med MR-perfusjon som ved standard undersøkelse og stivheten måles med MR-elastografi som er en ny avbildningsteknikk hvor en kombinerer MR med eksternt påførte hjernevibrasjoner.

Studien er åpen ved Oslo universitetssykehus og det er planlagt å inkludere 54 pasienter med nydiagnostisert glioblastom, 54 pasienter med residiv av glioblastom og 45 pasienter med hjernemetastaser fra ikke-småcellet lungekreft. Man har hittil inkludert 19 pasienter med nydiagnostisert glioblastom, 7 med residiv av glioblastom og man planlegger å åpne for lungekreftpasienter med hjernemetastaser i august i år. Studien har et såkalt åpen, stepped-wedge design hvor alle pasienter vil bli tilbudt studiemedisinen losartan av ulik styrke og varighet. Studiedeltakerne vil på denne måten fungere som sin egen kontroll. Det primære endepunktet i studien er radiografisk forandring i blodtilførsel og mekaniske krefter i svulsten, mens studien har en rekke sekundære endepunkter som blant annet er MR-responsevaluering, overlevelse, nevrologisk funksjon og behov for steroider.

BORTEM-17 studien (Bortezomib sensitization of recurrent glioblastoma with unmethylated MGMT promoter to temozolomide phase Ib/II) Glioblastompasienter med umetylert 0(6)-metylguaninDNA metyltransferase (MGMT)genpromotor har dårligere effekt av beste tilgjengelige behandling med den alkylerende kjemoterapien temozolomid. Dette skyldes at umetylert MGMT gir et funksjonelt MGMT-enzym som reparerer DNAskaden som temozolomid påfører kreftcellene. Derfor er umetylert MGMT-promotor, i tillegg til å være en negativ prognostisk faktor, også en negativ prediktiv faktor for dårligere respons på temozolomid. Bortezomib er en proteasomhemmer som i prekliniske studier har vist å både redusere MGMT-enzymet i kreftcellene og blokkere autofagiinduserte overlevelsessignaler.

BORTEM-17 studien undersøker om behandling med bortezomib i kombinasjon med temozolomid sensitiserer kreftcellene mot temozolomid, og dermed gir økt overlevelse hos pasienter med tilbakefall av glioblastom. Den nasjonale multisenterstudien utgår fra Haukeland universitetssykehus og aktuelle pasienter har histologisk verifisert glioblastom med umetylert MGMT-promotor med tilbakefall eller progresjon senere enn 12 uker etter avsluttet strålebehandling. Det skal inkluderes totalt 63 pasienter der alle får bortezomib og temozolomid; så langt er 10 pasienter inkludert i fase Ib og 13 pasienter i fase II. Studiens kontrollarm vil være data fra en sammenlignbar historisk gruppe glioblastompasienter primærbehandlet 2015-2017. I studiens fase Ib ble det funnet at behandlingen var både godt tolerert og sikker, i tillegg ble bestemmelse av optimal temozolomid-dosering utført. I fase II er de primære endepunktene progresjonsfri- og totaloverlevelse, mens sekundære endepunkter er klinisk og radiologisk respons på behandlingen samt fysiologiske, molekylære og biokjemiske endringer i blod og tumorvev.

DEN-STEM studien (Open label randomized phase II/III trial of dendritic cell immunotherapy against cancer stem cells in glioblastoma patients receiving standard therapy) I denne studien gis en individualisert terapeutisk kreftvaksine til glioblastompasienter for å stimulere pasientens immunforsvar til å angripe de mest aggressive cellene i glioblastom – kreftstamcellene. Dendrittiske celler er potente antigenpresenterende celler som kan aktivere det ervervede T-celle medierte immunforsvaret. Vaksinen i denne studien består av pasientens egne dendrittceller som modnes og som deretter blir transfektert med mRNA fra kreftstamceller fra pasientens egen svulst, til dette vaksineres det også mot de to kjente tumorassosierte antigenene survivin og hTERT. Dendrittcellene kan så oversette mRNA til protein og presentere antigenene på overflaten. Studien er aktuell for pasienter med nydiagnostisert IDH-villtype glioblastom og umetylert MGMTpromotor. Det er kun pasienter der svulstvev blir høstet under operasjon, med formål å kultivere kreftstamceller, som er aktuelle for studiedeltagelse.

Det er nå inkludert 28 av planlagte 60 pasienter. Pasientene randomiseres 1:1 til enten standardbehandling i form av radiokjemoterapi etterfulgt av adjuvante temozolomid-kurer, eller til intervensjonsarmen i form av radiokjemoterapi etterfulgt av vaksinen som injiseres intradermalt og som vil bli kontinuert så lenge det er vaksine tilgjengelig. Årsaken til at vaksinen ikke kombineres med adjuvant kjemoterapi er at temozolomid ofte induserer lymfopeni, spesielt for T-regulerende celler, som en antar kan redusere immunresponsen. Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse, mens sekundære endepunkter er total overlevelse, livskvalitet, immunologisk respons og uønskede hendelser.

PRO-GLIO-studien (PROton versus photon therapy in IDHmutated diffuse grade II and III GLIOmas) Protonterapi er en skånsom måte å gi strålebehandling på ved at friske organer rundt en svulst får lavere stråledose enn ved den mer brukte fotonbestrålingen. Hjernen er et strålefølsomt organ og det er derfor antatt å være en fordel for de fleste hjernesvulstpasienter å få protonterapi. Pasienter med IDHpositive diffuse grad II og III gliomer har imidlertid diffust avgrenset svulstsykdom og kan i verste fall få dårligere effekt av protonterapi enn fotonbasert strålebehandling. Med PRO-GLIO ønsker man å forsikre seg om at så ikke er tilfelle og det gjøres ved at pasientene randomiseres til protonterapi eller fotonstråling.

Primærendepunktet er såkalt first intervention free survival (FIFS) som er en erstatning for det mer grove progresjonsfri overlevelse. Dersom primærendepunktet nås, det vil si at protonterapi gir non-inferior FIFS, vil man gå videre med analyse av de to sekundære nøkkelendepunktene fatigue og nevrokognitiv funksjon. Man har i tillegg definert en hel rekke andre sekundære endepunkter som inkluderer ulike overlevelses-, PROMS-, nevrokognitive og helseøkonomiske parametere. Med PRO-GLIO ønsker man altså å vise at protonterapi er trygt for pasienter med IDH-positive diffuse grad II og III gliomer, at behandlingsmodaliteten gir bedret funksjonsnivå og livskvalitet for pasientene, samt at det er helseøkonomisk fornuftig bruk av fellesskapets ressurser. Studien åpner til høsten og vil inkludere pasienter fra hele Norge og Sverige.

UTVALGT PRODUKT OG SIKKERHETSINFORMASJON FOR ERLEADA®

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning på elektronisk meldeskjema: www.legemiddelverket.no/ meldeskjema

INDIKASJONER

• Til voksne menn til behandling av ikke-metastaserende, kastrasjonsresistent prosta takreft (nmCRPC) som har høy risiko for å utvikle metastaserende sykdom. • Til voksne menn til be handling av metastaserende, hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med androgen deprivasjonsterapi (ADT).

DOSERING

Voksne (inkl. eldre) menn: Behandlingen skal innledes og overvåkes av legespesialist med erfaring innen medisinsk behandling av prostatakreft. Anbefalt dose er 240 mg (4 tabletter) 1 gang daglig. Medisinsk kastrasjon med gonadotropinfrisettende hormonanalog (GnRHa) skal fort sette under behandlingen hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel bivirkning skal doseringen utsettes fremfor å seponere behandlingen permanent, inntil symptomene bedres til grad ≤1 eller opprinnelig grad, og deretter gjenopptas med samme dose eller om nødvendig, redusert dose (180 mg eller 120 mg).

KONTRAINDIKASJONER

Overfølsomhet for innholdsstoff ene. Kvinner som er eller kan bli gravide.

BIVIRKNINGER

Svært vanlige bivirkninger (≥1/10) er diaré, fatigue, hudutslett, hetetokter, hypertensjon, artralgi, fraktur, og fall.

Vis forsiktighet ved behandling av pasienter med: • Krampeanfall: Ikke anbefalt ved krampeanfall i anamnesen eller andre disponerende faktorer. • Fall og frakturer: Økt risiko for fall og frakturer. Pasienten skal evalueres for frakturer og fallrisiko før behandlingsstart, og videre overvåkes og behandles for frakturer iht. etablerte behandlingsretningslinjer, og bruk av skjelettspesifi kke legemidler skal vurderes.

MONITORERING

Ingen laboratorieundersøkelser utover rutineundersøkelsene som følger diagnosen prostatakreft er nødvendig.

PAKNINGER, PRISER OG REFUSJON

Pakninger og priser: Tabletter; fi lmdrasjerte 60 mg: Hver tablett inneholder: Apalutamid 60 mg, hjelpestoff er. Fargestoff : Sort og gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171); 112 stk.1 (kalenderpakn.) 512560; 37292,20 kr.

Refusjon: 1H-resept: L02B B05_1 Apalutamid. Refusjonsberettiget bruk: Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse.

Basert på SPC 02/2021. For utfyllende informasjon se felleskatalogen.