Patologia

EMICRANIA

Un disturbo dalle tante facce

Rossella Giordano*

Tantissime malattie comuni ai due sessi spesso incidono diversamente su uomo e donna, l’emicrania è una di queste. Si tratta di una patologia molto diffusa e Sanità, il Professor Walter Ricciardi, e inizialmente guidato dal Professor Walter invalidante, che colpisce il 12% degli adulti in tutto il mondo, con una prevalenza 3 volte maggiore nelle donne, tanto da rappresentare una patologia di grande interesse nell’ambito della “Medicina di Genere” (MdG). Poiché l’impatto sociale ed economico che questa malattia ha sulla società è abbastanza rilevante, il Centro di Riferimento per la Medicina di Genere dell’ISS ha deciso di effettuare una serie di studi in collaborazione con il CERGAS SDA Bocconi School of Management, per valutare le conseguenze sanitarie, sociali ed economiche di una malattia di genere, e fornire informazioni molto importanti sulle possibili azioni da intraprendere da parte del Servizio Sanitario Nazionale. Tutto questo si è tradotto nella creazione di un “libro bianco”, all’interno del quale sono presentati i risultati dell’indagine. Unico in Europa, il Centro di Riferimento per la Medicina di Genere dell’ISS si conSigura come polo di ricerca d’eccellenza e motore propulsore per lo sviluppo clinico-sanitario della MdG in Italia. Ciò anche e soprattutto grazie al recente decreto entrato in vigore il 15 febbraio 2018 (“Applicazione e diffusione della medicina di genere nel Servizio Sanitario Nazionale”, art. 3 della Legge 11 gennaio 2018 n. 3, “Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonché disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della Salute”), che afSida all’ISS la stesura di un piano sanitario dedicato. Il Centro ha infatti il compito di individuare le basi Sisio-patologiche responsabili delle differenze di genere e sviluppare una rete di centri italiani che si occupino di MdG implementandola a livello europeo. Fortemente voluto dal Presidente dell’Istituto Superiore di Malorni, il Centro è ora diretto dalla Dottoressa Alessandra Care [1]. Lo studio delle differenze tra i sessi e lo sviluppo di una medicina speciSica per donne e uomini rappresentano oggi il principale obiettivo del Centro. D’altronde, tutti i maggiori organismi internazionali, compresi gli organismi istituzionali europei, hanno raccomandato che le attività di ricerca, sia preclinica che clinica, tengano conto di queste differenze, promuovendo lo sviluppo di una medicina di precisione e personalizzata, di una medicina quindi sempre più “su misura” per ciascun individuo.

CLASSIFICAZIONE DELLE CEFALEE

L’emicrania, comunemente chiamata ma di testa, è una delle varie forme di cefalea, cioè quel dolore localizzato all’interno del capo o alla base del collo, (periostio del cranio, muscoli, nervi, arterie e vene, tessuti sottocutanei, occhi, orecchie, seni paranasali e mucose), e che si manifesta come conseguenza di alterazioni di meccanismi e processi Sisiologici che coinvolgono strutture sensibili allo stimolo del dolore. Secondo la classiSicazione fatta dalla International Headache Society e approvata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) — “ClassiSicazione internazionale delle cefalee” (ICHD) — esistono più di 200 varietà di cefalee, che a loro volta vengono suddivise in 2 tipi: cefalee primarie e cefalee secondarie [2].

*Farmacista

Figura 1. George Cruikshank. The Head Ache. 1819. The Metropolitan Museum of Art, New York.

Cefalee primarie

Le cefalee primarie non sono quasi mai provocate da un’unica causa, ma spesso rappresentano il risultato tra predisposizione genetica, cause endogene e fattori scatenanti. Tra i meccanismi endogeni vi possono essere: alterazioni dei vasi sanguigni della testa (dilatazione, restrizione, compressione di arterie e vene); inSiammazione delle meningi; inSiammazione dei nervi cranici; sbalzi ormonali (soprattutto nelle donne); inSiammazione e contrattura dei nervi extracranici e cervicali. Le cause scatenanti invece sono: stress Sisico o emotivo; abuso o mancato consumo di sostanze che causano leggere dipendenze come caffè, tabacco e alcol; intolleranze alimentari; iperglicemia o al contrario calo di zuccheri; postura scorretta; sbalzi climatici. Tra le forme più comuni di cefalee primarie ricordiamo le seguenti. Cefalea tensiva. È la forma più comune di mal di testa e si manifesta come risultato di una contrazione continua e involontaria dei muscoli della testa, del collo e delle spalle, dovuti a stati di tensione, ed è caratterizzata da attacchi di durata variabile tra la mezz’ora e la settimana. Spesso è il frutto di una condizione di stress o ansia o di una postura scorretta. È caratterizzata da un dolore bilaterale e costrittivo (il famoso cerchio alla testa) a livello occipitale o in tutto il capo, e l’intensità del dolore va da lieve a moderata. Emicrania. Costituisce il secondo tipo più comune di cefalea primaria e colpisce prevalentemente le donne, può presentarsi anche in età infantile. Il dolore tende ad esordire lentamente su un solo lato della testa, coinvolgendo generalmente la regione frontale sopra l'occhio e la tempia, Sino a diventare intenso e pulsante, e causare sintomi come nausea, vomito, fotofobia (sensibilità alla luce), fonofobia (sensibilità al suono) e/o osmofobia (sensibilità agli odori). Per questo motivo, molte persone con l'emicrania preferiscono riposare in una stanza buia e silenziosa. Il mal di testa può anche diffondersi ad entrambi i lati e, di solito, peggiora con il movimento.

Tutto ciò, ovviamente, limita il paziente nello svolgimento delle abituali attività quotidiane. Si manifesta con attacchi ricorrenti, ma che si presentano con una frequenza molto variabile (da pochi episodi all'anno a 2-3 attacchi alla settimana). Un attacco emicranico può durare da quattro ore a tre giorni. Le cause esatte sono ancora sconosciute, ma la teoria principale attesta l'origine neurovascolare del disturbo. Alcuni stimoli inducono un'alterazione del sistema di regolazione del dolore, che a sua volta provoca cambiamenti nei vasi sanguigni del cervello. Inoltre, il mal di testa può essere innescato da una serie di fattori scatenanti come: squilibri ormonali (emicrania mestruale), alimenti (cioccolato, formaggi stagionati o additivi alimentari), cause ambientali, astinenza da caffeina, mancanza di sonno, fumo, alcol ecc. L'emicrania può manifestarsi con o senza aura. L'aura consiste in una serie di sintomi transitori di tipo neurologico (disturbi visivi, sensoriali e della parola), che precedono e accompagnano particolari forme di emicrania [3]. Cefalea a grappolo.È la forma più grave di cefalea e generalmente colpisce gli uomini, soprattutto se fumatori, e gli adulti sopra i vent’anni. Si caratterizza per il dolore lancinante solo su un lato della testa, rimane generalmente uguale nel caso di attacchi ricorrenti. L’episodio ha una durata che va dai 15 minuti alle 3 ore e può ripetersi più volte nel corso della giornata. Il caratteristico dolore alla testa può essere associato ad altri sintomi ben deSiniti, come lacrimazione, arrossamento congiuntivale, abbassamento della palpebra, rinorrea e congestione nasale. A differenza dell'emicrania, la cefalea a grappolo non si accompagna quasi mai a nausea o vomito. Le possibili cause alla base del disturbo devono essere ancora completamente deSinite, ma si ritiene siano implicate alcune alterazioni ormonali e nervose, con potenziale coinvolgimento dell'ipotalamo (ciò spiegherebbe perché gli attacchi e la periodicità degli stessi si presentano con una cadenza precisa). I principali fattori scatenanti sono: jet lag, stress, alterazioni dei ritmi di sonno-veglia, fumo ed eccessivo consumo di bevande alcoliche [4].

Cefalee secondarie

Le cefalee secondarie sono invece la conseguenza di altre condizioni patologiche, infatti spesso molte malattie vengono scambiate per mal di testa in quanto il mal di testa stesso è un sintomo di quella manifestazione. A tal riguardo possiamo citare la sinusite, la faringite, l’otite e il trauma cranico; ma le cefalee secondarie possono essere causate anche da condizioni patologiche molto gravi e, specie se si associano ad altri sintomi allarmanti, non devono essere trascurate. La diagnosi precoce e la cura tempestiva permettono, infatti, di limitare il disturbo all'origine del mal di testa, prima che questo degeneri divenendo rischioso per la vita (come nel caso di emorragie intracerebrali e ictus). Fortunatamente, le cefalee secondarie "pericolose" rappresentano solo una piccola percentuale dei casi. Se il dolore alla testa si manifesta improvvisamente, con un'intensità peggiore rispetto a quanto si sia mai sperimentato, e se questo si associa ad altri sintomi che non possono essere riferiti al mal di testa, è necessario riferire urgentemente la condizione al proprio medico. Questo può stabilire se si tratta di una cefalea primaria occasionale e isolata oppure può richiedere ulteriori accertamenti diagnostici per risalire all'origine del mal di testa [5].

INQUADRAMENTO CLINICO DELL’EMICRANIA

Secondo l’OMS, «l’emicrania non è un sintomo ma è una malattia neurologica che afSligge soprattutto il sesso femminile e rappresenta la terza patologia più frequente e la seconda più disabilitante del genere umano». Nonostante la letteratura su questo argomento sia abbastanza vasta, l’emicrania rimane comunque una malattia poco conosciuta e sottotrattata a dispetto di una disabilità tanto grave e di costi imponenti. L’emicrania è una malattia neurovascolare a carattere familiare con base verosimilmente genetica. Gli studi condotti sino a oggi testimoniano il coinvolgimento di almeno 38 geni. Il cervello emicranico è ipereccitabile ma paradossalmente ipometabolico: cioè, spende molta più energia di quanta ne produce. La sua caratteristica tipica è di convertire in dolore gli stimoli non dolorosi quali lo stress, le variazioni ormonali femminili, i cambi climatici, le irregolarità del ritmo sonno-veglia, il digiuno, ecc. Si pensa che un ruolo chiave nello scatenamento dell’attacco sia svolto dalla corteccia cerebrale pre-frontale che processa gli eventi stressanti, così come

dall’ipotalamo, organo sensibile alle variazioni dei ritmi di vita e responsabile dei prodromi dell’attacco. Durante la fase dolorosa vera e propria, tuttavia, il primo attore è il sistema trigemino-vascolare, costituito dall’interconnessione tra la prima branca trigeminale e i vasi meningei. Nel corso dell’attacco, le terminazioni trigeminali si attivano e liberano perifericamente, a livello dei vasi meningei, diversi neuropeptidi tra i quali spiccano il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina), la neurochinina A e la sostanza P; il risultato è una dilatazione dei vasi che diventano anche edematosi e più permeabili, dando origine alla tipica pulsatilità del dolore. Centralmente, il trigemino libera CGRP e glutammato in direzione del proprio nucleo (nucleo trigeminale caudale) posto nel tronco cerebrale e da qui l’impulso doloroso arriva al talamo e quindi alla corteccia somatosensoriale, diventando sensazione cosciente. Emerge pertanto da questa descrizione come il dolore emicranico sia in realtà un “dolore delle meningi” e non del cervello. Tutti i meccanismi emicranici descritti si realizzano anche grazie alla connivenza di un sistema di protezione dal dolore (sistema antinocicettivo) meno efSiciente a causa di una selettiva disfunzione di nuclei serotoninergici (grigio periacqueduttale, nuclei del rafe) e noradrenergici (locus coeruleus) [6]. In Italia più di un paziente su quattro presenta un attacco di emicrania superiore ai 5 giorni al mese, valore soglia per l’adozione di una terapia preventiva, tuttavia questa viene adottata solo dall’1,6% dei soggetti emicranici che così si sottopongono ad accertamenti diagnostici impropri o inutili (il 48,5%), con costi considerevoli a carico del SSN (80% delle procedure eseguite impropriamente). Inoltre gli emicranici non sanno di potersi rivolgere ad uno specialista: solo il 52,6% ne ha consultato uno nella propria vita, rivolgendosi nel 19,6% dei casi a specialisti non idonei. Tutto questo si traduce in un forte impatto socioeconomico, sia in termini di costi diretti per spese mediche e farmacologiche, sia in termini di riduzione della produttività dovuta alle assenze o al minor rendimento lavorativo durante gli attacchi emicranici. Le persone colpite da emicrania vivono una pesante stigmatizzazione dovuta alla mancata comprensione del reale impatto di questa malattia (in termini Sisici e cognitivi) e alla sua banalizzazione. Soprattutto nella donna, la malattia trova la sua massima espressione durante l’età fertile e di massima produttività, con effetti importanti sul percorso di studio, sulla vita professionale ma anche sociale, familiare e di coppia, portando ad una progressiva rinuncia ai momenti di svago e di divertimento [7]. Dai dati registrati, il CERGAS ha così stimato un costo annuale per paziente con emicrania pari a € 4.352, di cui € 1.100 (il 25%) per prestazioni sanitarie, € 1.524 (il 36%) per perdite di produttività, € 236 (il 5%) per assistenza formale e € 1.492 (il 34%) per assistenza informale, per non parlare dei costi a carico dei pazienti per farmaci o trattamenti non coperti dal Servizio Sanitario Nazionale, quantiSicati in € 464 all’anno [8]. Questo ci fa riSlettere quanto ogni trattamento farmacologico debba essere associato all’adozione di un miglioramento delle abitudini e alla rimozione dei fattori scatenanti evitabili (come digiuno o privazione del sonno). La terapia dell’emicrania si distingue in terapia acuta (per spegnere l’attacco) e terapia di proSilassi (per prevenirlo). Tra i farmaci d’elezione per il trattamento delle crisi emicraniche in atto vi sono i triptani. Si tratta di una categoria di farmaci che agiscono mimando l’azione della 5idrossitriptamina (5-HT), anche nota come serotonina, in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica (BEE). Nel dettaglio, i triptani sono agonisti selettivi dei recettori serotoninergici di tipo 1; più precisamente, essi hanno una particolare afSinità per i sottotipi 5-HT1B (che, a livello centrale, sono presenti in particolar modo nelle arterie cerebrali) e per i sottotipi 5-HT1D e 5-HT1F neuronali (localizzati soprattutto nel sistema trigemino-vascolare). I triptani, inducendo quindi una stimolazione dei suddetti sottotipi recettoriali, causano la vasocostrizione dei vasi sanguigni cerebrali e l'inibizione del rilascio delle sostanze vasoattive (dovuta all'attivazione delle afferenze trigemino-vascolari) che, invece, ne provocano la dilatazione. In questo modo, i triptani risolvono l'attacco emicranico contrastando sia la vasodilatazione, direttamente responsabile dello stimolo doloroso, sia contrastando il rilascio di tutte quelle sostanze che provocano la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali [9]. Le terapie usate invece per la prevenzione degli attacchi sono mutuate da altre indicazioni terapeutiche. Si tratta di farmaci rivelatisi in un secondo momento efSicaci anche per l’emicrania, ma con effetti collaterali importanti e la conseguente interruzione del trattamento da parte dei pazienti. Per le donne inoltre esiste un rischio di potenziale malformazione dell’embrione in caso di gravidanza e di riduzione dell’efSicacia dei contraccettivi orali. Dal 2019 è disponibile in Italia una nuova categoria di farmaci noti come anticorpi monoclonali anti-CGRP/ CGRP-R, già in commercio negli USA e in alcune nazioni europee. Il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina) è un neuropeptide che modula il segnale nocicettivo ed è un vasodilatatore che è stato associato alla Sisiopatologia dell’emicrania. Al contrario di altri neuropeptidi, si è osservato che i livelli di CGRP aumentano in modo signiSicativo durante l’attacco emicranico e ritornano alla norma con la risoluzione della cefalea. Questi anticorpi

Tabella 1. Diagnosi differenziale delle cefalee. Fonte: https://www.neuros.it/patologie-neurologiche/cefalea/

monoclonali anti-CGRP legano il recettore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), che è localizzato in aree che sono rilevanti per la Sisiopatologia dell’emicrania come il ganglio del trigemino: così facendo gli anticorpi competono in modo potente e speciSico con il legame del CGRP al proprio recettore, inibendone la funzione a tale livello, senza tra l’altro svolgere alcuna attività contro altri membri della famiglia di recettori per la calcitonina. Si tratta della prima terapia speciSica e selettiva per la prevenzione dell’emicrania, somministrata mensilmente per via sottocutanea per alcuni mesi. Gli studi condotti su oltre 4500 pazienti, hanno dimostrato un’ottima efSicacia (riduzione degli attacchi >50% nel 60-70% dei pazienti; riduzione >75% nel 45% dei casi; riduzione del 100% nel 25% dei soggetti) con eccellente tollerabilità (eventi avversi uguali al placebo) e sicurezza d’impiego [10]. Alcune tra le principali scoperte e sperimentazioni sulle cefalee sono state compiute da ricercatori italiani. Secondo i dati delle due società scientiSiche di riferimento, SISC e ANIRCEF, sono operative sul nostro territorio nazionale 148 strutture pubbliche o accreditate con il SSN, distinte in centri cefalea (n=78) e ambulatori specialistici dedicati (n=70), una presenza territoriale che porta l’Italia ad essere la nazione con la massima densità di centri per le

cefalee nel panorama internazionale. In Italia operano anche quattro associazioni di pazienti cefalalgici Associazione Italiana per la lotta contro le Cefalee (AIC), Alleanza Cefalalgici (ALCE), Lega Italiana Cefalalgici (LIC) e OUCH Italia (Organization for Understanding Cluster Headache). Purtroppo esiste ancora oggi un vuoto normativo a causa del quale le forme più severe di emicrania non sono contemplate nei livelli essenziali di assistenza, nonostante le pressioni e le evidenze fornite dalle società scientiSiche e dalle associazioni di pazienti. I beneSici dell’invalidità sono riconosciuti per le forme più severe in due sole regioni, Lombardia e Veneto, anche se è recentissima (26 Ottobre 2020) la notizia che conferma l’Asp di Siracusa, e in particolare l’ospedale Muscatello di Augusta, come primo centro in Sicilia in cui viene attuata la cura con gli anticorpi monoclonali. L’autorizzazione alla prescrizione di questi farmaci speciSici e selettivi (Erenumab, Galcanezumab e Fremanezumab) è stata rilasciata direttamente dall’Assessorato Regionale della Salute garantendo una speranza in più anche a tutti quei siciliani che ad oggi sono costretti a curarsi fuori regione [11].

Bibliografia e sitografia

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