La toxicité thyroïdienne de l’amiodarone

Objectifs d’apprentissage

1. Reconnaître l’effet de l’amiodarone sur la fonction thyroïdienne.

2. Déterminer le suivi de la fonction thyroïdienne pendant un traitement d’amiodarone.

3. Savoir reconnaître une hypothyroïdie ou une thyrotoxicose induite par l’amiodarone.

Discussion

L’amiodarone est un antiarythmique de classe III, utilisé pour le traitement de la fibrillation auriculaire et des arythmies ventriculaires1. Cependant, il est associé à des désordres thyroïdiens. Environ 15 % à 20 % des patients traités avec l’amiodarone développent de la thyrotoxicose ou de l’hypothyroïdie2

Pharmacologie de l’amiodarone

Pour comprendre la toxicité thyroïdienne de l’amiodarone, il faut comprendre sa pharmacologie.

RÉDACTION

Emmanuel Bebawi, M. D., Pharm. D., M. Sc., médecin résident au tronc commun de médecine interne, Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Université de Montréal

RÉVISION

Leila Wakim, Pharm. D., M. Sc., pharmacienne en établissement de santé, Hôpital général juif

Texte original : 9 mai 2023

Texte final : 12 mai 2023

L'auteur et la réviseure ne déclare aucun conflit d'intérêts en lien avec cet article.

CAS CLINIQUE 1/1

L’amiodarone est un dérivé iodé du benzofurane exerçant des effets sur la thyroïde en raison de sa teneur élevée en iode et sa ressemblance structurelle avec la triiodothyronine (T3) et la thyroxine (T4)1. Une dose quotidienne de 200 mg d’amiodarone équivaut à une ingestion de 75 mg d’iode par jour1,3. Le métabolisme de l’amiodarone cause une déiodination engendrant une libération quotidienne d’environ 6 mg d’iode libre, un apport 20 à 40 fois plus élevé que l’apport quotidien en iode aux États-Unis1-3

Monsieur TH, un homme de 58 ans, vous consulte ce matin en raison d’une fatigue accrue et d’un gain de poids inhabituel. Il vous demande si l’amiodarone pourrait en être la cause.

Antécédents de monsieur TH : n Insuffisance cardiaque n Maladie coronarienne athéroscléreuse (MCAS) n Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Profil pharmacologique : n Rosuvastatin 40 mg PO die n Metoprolol 50 mg PO BID n Perindopril 8 mg PO die n Metformin 850 mg PO BID n Furosemide 20 mg PO die n Spironolactone 25 mg PO die n Cancer de la prostate n Diabète de type 2 n Reflux gastro-œsophagien (RGO) n Tachycardie ventriculaire il y a 4 mois. Installation d’un défibrillateur. n AAS 80 mg PO die n Amiodarone 200 mg PO die (commencé il y a 4 mois pour tachycardie ventriculaire) n Pantoprazole 40 mg PO die n Tiotropium 5 mcg en inhalation die n Salbutamol 200 mcg en inhalation QID PRN

Monsieur TH a été hospitalisé plusieurs fois en raison de la décompensation de son insuffisance cardiaque, la plus récente étant il y a 4 mois. Lors de cette hospitalisation, il a fait une tachycardie ventriculaire qui a nécessité l’installation d’un défibrillateur et le début d’un traitement d’amiodarone. Depuis son congé de l’hôpital, monsieur TH se sent plus fatigué et a noté que son poids a augmenté de 5 kg. Son bilan sanguin thyroïdien avant de commencer l’amiodarone était normal. Ses bilans les plus récents sont détaillés ci-dessous.

Données cliniques : n Poids : 85 kg n Taille : 176 cm n IMC : 27,4

Résultats de laboratoire : n TA : 112/74 mm Hg n FC : 56 bpm n RR : 15 rpm

L’amiodarone est lipophile et s’accumule à haute concentration dans le tissu adipeux, le foie, les poumons, le tissu cardiaque, les muscles ainsi que la thyroïde1. Avec son important volume de distribution, sa capacité à s’accumuler dans les tissus, ainsi que sa longue demivie, il y a persistance de la surcharge iodée allant de plusieurs mois à une année après l’arrêt du traitement1,2 Autrement dit, les effets toxiques de l’amiodarone peuvent persister ou même se développer après son arrêt1

Les mécanismes de toxicité de l’amiodarone s’expliquent soit par ses effets intrinsèques, soit par la surcharge en iode1,2

Les effets intrinsèques de l’amiodarone sont1 : n Blocage de l’entrée des hormones thyroïdiennes dans les cellules. n Inhibition des 5’désiodases de type 1 et type 2, responsables de la conversion de T4 en T3 en périphérie (type I) et à l’hypophyse (type II), diminuant la conversion de T4 en T3:  T4,  rT3, T3 et  TSH (effet précoce). n Diminution de la liaison de la T3 à son récepteur causant un hypothyroïdisme tissulaire. n Destruction des cellules folliculaires thyroïdiennes par cytotoxicité directe entraînant une thyroïdite destructive.

Les effets induits par l’iode

L’autorégulation normale de l’iode empêche le développement d’une hyperthyroïdie après l’exposition d’une surcharge en iode (par exemple un produit de contraste)1. Lorsque les concentrations d’iode intrathyroïdien atteignent un niveau très élevé, le transport d’iode et la synthèse hormonale thyroïdienne sont inhibés de manière transitoire (effet Wolff-Chaikoff)2. Ce phénomène dure quelques jours, jusqu’à ce que la normalisation des réserves d’iode intrathyroïdien mène à la levée de l’effet1,2

Cependant, les patients avec une pathologie thyroïdienne sous-jacente ont une autorégulation défectueuse de l’iode. Ceux qui sont atteints d’une maladie thyroïdienne auto-immune, communément appelée maladie d’Hashimoto, ne parviennent pas à échapper à l’effet Wolff-Chaikoff1,2,4,5. Par conséquent, ils peuvent développer un goitre et de l’hypothyroïdie. Les patients avec des nodules autonomes n’autorégulent pas l’iode et l’ajout de substrat iodé peut entraîner une synthèse excessive d’hormones thyroïdiennes causant une thyrotoxicose (effet Jod-Basedow)1

Comme décrit plus haut, lors d’exposition à une charge élevée d’iode, des ajustements importants sont apportés quant à la manipulation de l’iode thyroïdien et au métabolisme hormonal afin de maintenir une fonction thyroïdienne normale. Ces ajustements adaptatifs sont reflétés dans le temps sur les taux d’hormones thyroïdiennes sériques. Ces altérations des tests de la fonction thyroïdienne sérique peuvent être divisées en phases aiguës (< 3 mois) et chroniques (> 3 mois), suivant l’exposition à l’amiodarone1,2,6 (voir Tableau I ).

Lorsque les patients euthyroïdiens commencent un traitement à l’amiodarone, il y a une réduction immédiate des taux sériques de T3 et une augmentation des taux sériques de T4, de rT3 et de TSH1,6. Après 3 mois de traitement, un état d’équilibre (normalisation

I EFFET DE L’AMIODARONE SUR LES BILANS SÉRIQUES THYROÏDIENS DES PATIENTS

INITIALEMENT EUTHYROÏDIENS1,2,6

HORMONES THYROÏDIENNES

PHASE AIGÜE (<3 MOIS)

TSH  20-50 % (transitoire et généralement < 20 μIU/ml)

T4 libre et total  20-50 % (surtout lors du premier mois)

T3  15-30 % (premières semaines de traitement) rT3  > 200 %

MÉCANISME PHASE CHRONIQUE (> 3 MOIS)

 production de T4 (effet Wolff-Chaikoff); inhibition de la désiodase de type 2

Inhibition de la désiodase de type 1

Inhibition de la désiodase de type 1

Inhibition de la désiodase de type 1

Normalisation

Légèrement augmenté / limite supérieure de la normale

Légèrement diminuée / limite inférieure de la normale

Légèrement augmenté / limite supérieure de la normale de la TSH) est généralement atteint, bien que les taux de T4 puissent rester à l’extrémité supérieure de la normale, et les taux de T3 à la limite inférieure de la normale1,2

Influence de la diète

L’apport quotidien d’iode alimentaire influence l’effet de l’amiodarone sur la fonction thyroïdienne. Dans les régions où l’iode alimentaire est suffisant, l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone semble être plus fréquente que l’hyperthyroïdie1. En revanche, l’hyperthyroïdie induite par l’amiodarone est plus fréquente que l’hypothyroïdie dans les régions carencées en iode1

Hypothyroïdie induite par l’amiodarone (HIA)

Bien que l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone puisse survenir chez des patients avec une glande thyroïde normale et une absence de thyroïdopathie auto-immune, elle se développe le plus souvent chez des patients présentant une thyroïdite auto-immune chronique sous-jacente, avec une prévalence plus élevée chez les femmes et dans les >

MÉCANISME

Échappement de l’effet WolffChaikoff

Inhibition de la désiodase de type 1;  taux de production T4;  métabolisme et clairance de T4

Inhibition de la désiodase de type 1;  taux de production T4;  métabolisme et clairance de T4

Inhibition de la désiodase de type 1 régions où l’iode est riche1. Il n’y a pas d’association claire entre l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone et les doses quotidiennes ou cumulées d’amiodarone1

Les patients présentant une thyroïdite d’Hashimoto sous-jacente ou des anticorps antithyroïdiens (c’est-à-dire des anticorps antithyroperoxydases [anti-TPO]) positifs sont plus susceptibles de développer une hypothyroïdie persistante2

Physiopathologie

Diverses théories ont été proposées pour expliquer la physiopathologie. L’incapacité d’échapper à l’effet Wolff-Chaikoff est le mécanisme pathogène le plus probable1,2 Il est également possible que la thyroïde lésée par l’amiodarone induise la libération d’auto-antigènes. Cela entraînerait une potentialisation de l’auto-immunité, accélérant ainsi l’évolution naturelle de la thyroïdite de Hashimoto1

Manifestation clinique

Les symptômes cliniques de l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone ne diffèrent pas de ceux de l’hypothyroïdie provenant d’une étiologie autre. Cette forme d’hypothyroïdie survient généralement après 6 à 12 mois de traitement par l’amiodarone, mais elle peut survenir aussi tôt que 2 semaines et aussi tard que 39 mois après le commencement du traitement8,9. Les symptômes sont vagues : peau sèche, léthargie, intolérance au froid et altération de la capacité de concentration. Le développement d’un goitre est rarement associé à l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone1,2

Actes Pharmaceutiques Facturables

Ajouter un médicament, assuré dans le cadre du régime d’assurance médicaments, complémentaire à un autre médicament assuré pour enrayer ou prévenir ses effets indésirables….XA et

Service de la prise en charge de l’ajustement pour l’atteinte de cibles thérapeutiques... W2

Hypothyroïdie ...KC

Diagnostic

Idéalement, l’hypothyroïdie doit être dépistée par une mesure de TSH sérique avant le développement des symptômes. Un taux sérique élevé de TSH (habituellement ≥ 20 mUI/l) et un taux de T4 sérique réduit son diagnostic1,2 . Cependant, étant donné que de petites augmentations des concentrations sériques de TSH (10 à 20 mU/l) sont observées chez les patients euthyroïdiens pendant les 3 premiers mois suivant le début du traitement à l’amiodarone, l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone ne peut être diagnostiquée que lorsque les concentrations sériques de T4 sont réduites ou qu’une élévation faible ou légère de la TSH persiste au-delà de 3 mois1,2

Traitement

L’amiodarone n’est généralement pas cessé, sauf s’il ne parvient pas à contrôler l’arythmie sous-jacente. L’objectif du traitement est de normaliser la concentration sérique de TSH. Pour ce faire, la prise de lévothyroxine est commencée, pendant que l’amiodarone est poursuivi1,2 . Une dose plus importante de lévothyroxine que la dose habituelle peut être nécessaire en raison des effets de l’amiodarone sur le métabolisme des T4 et T31,2

Cependant, si l’amiodarone est cessé, l’hypothyroïdie chez les patients sans maladie thyroïdienne préexistante va souvent disparaître. En revanche, l’hypothyroïdie peut persister après l’arrêt de l’amiodarone chez les patients qui ont une thyroïdite chronique auto-immune sous-jacente, et ainsi nécessiter un traitement permanent de remplacement par la lévothyroxine1,2

Hyperthyroïdie induite par l’amiodarone

Il existe deux types de thyrotoxicose induite par l’amiodarone (TIA). La distinction entre elles est importante, car elles diffèrent par leur pathogenèse et leur prise en charge1,2,10

Dans le cas de la thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type I, il y a une synthèse accrue de T4 et T3. Les patients les plus affectés sont ceux qui présentent un tissu thyroïdien fonctionnant de manière autonome, comme un goitre multinodulaire préexistant ou une maladie de Graves latente sous-jacente1,2 . Cette biosynthèse incontrôlée d’hormones thyroïdiennes est en réponse à la charge accrue en iode fournie par l’amiodarone.

Dans le cas de la thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type II, l’hyperthyroïdie est secondaire à une thyroïdite destructrice menant à une libération excessive de T4 et de T31,2 . L’amiodarone exerce une toxicité directe sur les cellules épithéliales folliculaires thyroïdiennes. Elle survient donc généralement chez des patients ne présentant pas de pathologie thyroïdienne sous-jacente. La phase hyperthyroïdienne peut durer plusieurs semaines à plusieurs mois, et elle est souvent suivie d’une phase d’hypothyroïdie avec une récupération éventuelle chez la plupart des patients1,2 Pour des raisons obscures, les effets cytotoxiques de l’amiodarone peuvent mettre de 2 à 3 ans à se manifester1,2

Le patient se plaint de fatigue et d’un gain de poids, en plus d’une légère enflure aux membres inférieurs. Il confirme que sa restriction hydrosodée est bien respectée et il ne rapporte aucun choc de son défibrillateur.

L’amiodarone a été commencé il y a 4 mois pour une tachycardie ventriculaire. Au dernier bilan, on note une TSH à 20,8 mU/l et une T4 à 6,3 pmol/l.

Présentation clinique

La présentation clinique de la thyrotoxicose induite par l’amiodarone est similaire pour les deux types. Les manifestations cliniques de l’hyperthyroïdie sont souvent masquées par l’activité bêtabloquante de l’amiodarone, minimisant les manifestations adrénergiques de l’excès d’hormones thyroïdiennes1. De plus, les métabolites de l’amiodarone peuvent bloquer la liaison de la T3 à son récepteur nucléaire1,2

Les signes et les symptômes les plus fréquents sont l’exacerbation d’arythmies auriculaires, l’exacerbation d’une cardiomyopathie ischémique ou d’une insuffisance cardiaque, la perte inexpliquée de poids, l’agitation et la fièvre (habituellement légère)1,2

Étant donné un bilan thyroïdien normal avant le début de l’amiodarone, puis un bilan perturbé 4 mois plus tard, de même que les symptômes de fatigue et de gain de poids rapportés par le patient, une hypothyroïdie induite par l’amiodarone est suspectée.

Dans le contexte où le patient reçoit de l’amiodarone pour une tachycardie ventriculaire et qu’il ne semble pas avoir eu de choc de son défibrillateur, nous suggérons le maintien de l’amiodarone et le début de la lévothyroxine, le cas échéant, à la dose de 25 mcg DIE, avec suivi et ajustement toutes les 6 semaines par la pharmacie communautaire.

La thyrotoxicose est diagnostiquée par des taux sériques de T4 élevés, accompagnés de taux de TSH supprimés et des taux sériques de T3 pouvant être normaux ou élevés. Les anticorps antithyroïdiens, tels que les anticorps antithyroïdiens peroxydases, sont souvent positifs en thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type I et négatifs en thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type 21,2 . Le bilan thyroïdien sérique ne fait pas la distinction entre les deux types.

Traitement

L’enjeu principal est de statuer sur le maintien ou l’arrêt de l’amiodarone. Cette décision doit être individualisée en fonction de la stratification du risque cardiovasculaire, et prise conjointement avec le médecin.

Si l’amiodarone a été prescrit pour traiter des arythmies ventriculaires, il est suggéré de continuer à le prendre et de traiter simultanément la thyrotoxicose. S’il n’a pas été prescrit pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles ou s’il est inefficace, il est suggéré de diriger le patient vers une prise en charge médicale pour réévaluer son traitement.

Thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type I

L’amiodarone ne doit pas être interrompu tant que les symptômes d’hyperthyroïdie ne sont pas bien contrôlés par les thioamides, car une aggravation des symptômes d’hyperthyroïdie, causée par une augmentation des taux de T3, peut survenir si on l’arrête1. Des régimes de méthimazole de 40 mg à 60 mg par jour ou PTU 400 mg à 800 mg par jour sont utilisés pour normaliser la fonction thyroïdienne. Des traitements plus complexes existent, mais ils ne font pas l’objet du présent article1.

Thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type 2

Chez les patients atteints d’arythmies secondaires à la thyrotoxicose qui ne mettent pas leur vie en danger, l’amiodarone peut être poursuivi. Cependant, cela peut être associé à un allongement de la période nécessaire pour atteindre l’euthyroïdie et il y a un risque plus élevé de récidive1,2

Le traitement de première intention est un régime de glucocorticoïdes par voie orale, à des doses de 40 mg à 60 mg par jour, pendant 1 à 3 mois, suivi d’une diminution progressive afin d’éviter une exacerbation de l’hyperthyroïdie1,2 . Les patients réfractaires aux glucocorticoïdes doivent être traités par thyroïdectomie1,2

Certains patients peuvent développer une hypothyroïdie transitoire (ou parfois permanente) lorsque la phase de thyrotoxicose disparaît et ils peuvent bénéficier d’un traitement de remplacement par la lévothyroxine1,2 .

Surveillance

Avant de commencer un traitement d’amiodarone, il est recommandé d’obtenir un bilan thyroïdien : TSH sérique, T4 libre et T3 libre. Certains auteurs recommandent aussi un dosage des anticorps anti-TPO pour évaluer le statut1. Ce bilan thyroïdien de base permet de détecter la présence d’une dysfonction thyroïdienne sous-jacente préexistante, en plus d’aider à identifier des sujets susceptibles d’être prédisposés à développer une dysfonction thyroïdienne liée à l’amiodarone. Le bilan thyroïdien sérique (TSH, T4 et T3) ne doit être répété qu’après 3 mois de traitement1. Si le bilan de la fonction thyroïdienne à environ 3 mois est normal, il est recommandé de vérifier la TSH et la T4 sérique tous les 3 à 6 mois1

Une perturbation thyroïdienne peut survenir après le retrait de l’amiodarone. Ainsi, la fonction thyroïdienne doit être évaluée pendant au moins un an après l’arrêt de l’amiodarone, et plus longtemps encore chez les patients ayant eu des doses cumulatives élevées ou des antécédents d’hypothyroïdie pendant le traitement. n

Références

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2. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A, Links TP, Vanderpump M. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J. 2018;7(2):55-66.

3. Narayana SK, Woods DR, Boos CJ. Management of amiodarone-related thyroid problems. Ther Adv Endocrinol Metab. 2011;2(3):115-26.

4. Braverman LE, Ingbar SH. Changes in Thyroidal Function during Adaptation to Large Doses of Iodide. J Clin Invest. 1963;42(8):1216-31.

5. Braverman LE, Ingbar SH, Vagenakis AG, Adams L, Maloof F. Enhanced susceptibility to iodide myxedema in patients with Hashimoto’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1971;32(4):515-21.

6. Diederichsen SZ, Darkner S, Chen X, Johannesen A, Pehrson S, Hansen J, et al. Short-term amiodarone treatment for atrial fibrillation after catheter ablation induces a transient thyroid dysfunction: Results from the placebo-controlled, randomized AMIO-CAT trial. Eur J Intern Med. 2016;33:36-41.

7. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2529-35.

8. Christidis G, Lammert F, Krawczyk M. Amiodarone and hypothyroidism. Lancet. 2021;397(10275):704.

9. Nademanee K, Piwonka RW, Singh BN, Hershman JM. Amiodarone and thyroid function. Prog Cardiovasc Dis. 1989;31(6):427-37.

10. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Bogazzi F, Burelli A, Martino E. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2930-3.

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par l’auteur.

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Période d’accréditation valide

1er août 2023 au 31 août 2024

Donne : 3 h 00

N° d’accréditation : 12408