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La ménopause, un sujet chaud !
Objectifs d’apprentissage
1. Comprendre la physiologie de la ménopause.
2. Connaître les traitements des symptômes vasomoteurs de la ménopause.
3. Connaître les traitements du syndrome génito-urinaire de la ménopause.
Résumé
La ménopause survient après l’épuisement de la réserve ovarienne et la baisse des taux circulants d’œstrogènes et de progestérone. Il s’agit d’un diagnostic clinique s’effectuant après 12 mois consécutifs d’aménorrhée chez une femme ayant un âge concordant.
Les changements hormonaux associés à la ménopause ont de multiples impacts sur la santé physique et mentale des femmes. Plusieurs mesures générales et pharmacologiques, telles que l’hormonothérapie systémique ou locale, peuvent être bénéfiques pour les patientes souffrant de symptômes associés à la ménopause. Lorsqu’elle est commencée avant 60 ans, l’hormonothérapie systémique offre des bénéfices complémentaires en diminuant les risques de maladies cardiovasculaires et d’ostéoporose.
RÉDACTION
Dre Béatrice Ouellet-Laberge, M. D., Pharm. D., médecin résidente au programme d’obstétrique et de gynécologie, Université Laval et Dr Alexandre Fillion, M. D. M. Sc., médecin résident au programme d’obstétrique et gynécologie, Université Laval.
RÉVISION
Dre Marleen Daris, M. D., gynécologue au CHU de Québec
Texte original : 29 juin 2023
Texte final : 7 juillet 2023
Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.
Physiologie de la ménopause
Une multitude d’hormones ont un rôle à jouer dans la période reproductive des femmes. L’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien s’active à la puberté par la libération pulsatile de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) dans le noyau arqué et l’éminence médiane hypothalamique. Cette pulsatilité entraîne la production de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH) au niveau de l’hypophyse. Elles stimulent à leur tour la production d’œstrogènes et de progestérone par les ovaires (figure I ). Les stéroïdes ovariens ont, par la suite, une rétroaction positive ou négative sur l’amplitude et la fréquence de la libération de GnRH, en fonction du moment dans le cycle menstruel1,3,4
La transition ménopausique, ou périménopause, est la période d’environ 4 à 8 ans avant la ménopause4. Cette transition est secondaire à la déplétion de la réserve ovarienne accélérée et au dérèglement de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Les taux de FSH et de LH se voient augmentés par la sénescence ovarienne et l’absence secondaire de rétrocontrôle sur l’hypothalamus. Les cycles menstruels deviennent irréguliers chez près de 50 % des femmes. Celles-ci peuvent commencer à avoir des symptômes vasomoteurs ou génito-urinaires.
La périménopause peut aussi causer des troubles de la fonction sexuelle ainsi que des symptômes somatiques et psychologiques. La déplétion complète des follicules ovariens et l’arrêt de la production de progestérone, puis d’œstrogènes par les ovaires causent finalement la ménopause1,3,4
CAS CLINIQUE 1/6
En cette belle journée du mois d’août, Nicole, une infirmière auxiliaire de 47 ans, se présente au comptoir de la pharmacie en demandant à vous parler. Elle semble bien découragée et vous explique que, depuis maintenant plus de 4 mois, elle souffre de bouffées de chaleur plusieurs fois par jour, ce qui l’incommode grandement dans son travail. Celles-ci sont pires la nuit et nuisent à son sommeil. De plus, pour la première fois de sa vie, ses cycles sont irréguliers, allant de 28 jours à 90 jours. Cela l’inquiète grandement. Elle aimerait trouver une solution pour diminuer les bouffées de chaleur et retrouver une régularité dans ses règles.
L’âge moyen de l’arrivée de la ménopause est de 51,5 ans. La majorité des femmes vivent donc près du tiers de leur vie en ménopause. L’arrêt des menstruations avant 40 ans peut être qualifié d’insuffisance ovarienne précoce1,4. Les dosages sanguins hormonaux ne devraient pas être utilisés comme outils diagnostiques seuls et ne sont pas nécessaires au diagnostic de la ménopause. Des taux élevés persistants de FSH (> 70 IU/L) avec une histoire concordante peuvent toutefois aider au diagnostic dans certains cas, par exemple chez une patiente ayant subi une hystérectomie4
Symptômes vasomoteurs
Les symptômes vasomoteurs de la ménopause (SVM) sont principalement les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et les troubles du sommeil. Près de 80 % des femmes souffriront d’instabilité vasomotrice au cours de la ménopause, pour une durée moyenne d’environ 7 ans. Ces symptômes peuvent commencer en périménopause et durer pendant plus de 15 ans. Les symptômes vasomoteurs sont un fardeau important pour les femmes ménopausées; ils ont un impact significatif sur leur qualité de vie, leur sommeil, leur humeur et leur santé sexuelle1,2,4
Les bouffées de chaleur durent entre 1 et 5 minutes. Elles arrivent soudainement et sont associées à de la diaphorèse dans près de 90 % du temps. La tension artérielle et la fréquence cardiaque augmentent concomitamment. De l’anxiété, de l’irritabilité, de la labilité émotionnelle et même des crises de panique peuvent survenir1,4
Certaines patientes sont plus à risque de ressentir des symptômes vasomoteurs, par exemple celles qui ont un indice de masse corporelle (IMC) élevé. Parmi les autres facteurs de risque, on retrouve également l’ethnicité, puisque les femmes noires ou hispaniques souffrent plus de bouffées de chaleur que les femmes caucasiennes ou asiatiques. Les études ont également démontré une corrélation entre le niveau d’éducation, le statut socio-économique et les symptômes. Les femmes provenant d’un milieu défavorisé et ayant un niveau d’éducation inférieur seraient plus touchées1,4,5
La source des symptômes vasomoteurs de la ménopause demeure incertaine. Ils pourraient être secondaires à une dysfonction du centre de la thermorégulation hypothalamique1,6. Ce dernier est entre autres innervé par les neurones sensibles à la neurokinine B. L’activation du centre de la thermorégulation par la neurokinine B entraîne une dissipation de la chaleur en causant une vasodilatation des vaisseaux de la peau, ce qui provoque les bouffées de chaleur, les sueurs et les frissons. Les œstrogènes, quant à eux, inhibent les neurones innervant le centre de la thermorégulation hypothalamique. La diminution radicale des œstrogènes, causée par la ménopause, engendre une hypertrophie des neurones sensibles à la neurokinine B et dérègle le centre de la thermorégulation6
Approches non pharmacologiques
L’adoption de saines habitudes de vie, dont une alimentation équilibrée permettant une perte de poids et la réduction du stress, a démontré des bénéfices pour réduire la survenue et l’intensité des symptômes vasomoteurs de la ménopause. De plus, des études démontrent que la thérapie cognitivocomportementale serait également bénéfique pour le soulagement des bouffées de chaleur, des troubles du sommeil et des symptômes anxieux et dépressifs.
Les techniques de relaxation et la pratique d’exercice physique tel que le yoga n’ont pas démontré de bénéfices spécifiques pour le soulagement des symptômes vasomoteurs, mais elles offrent certainement des bénéfices pour la santé physique et mentale des femmes ménopausées2,7
Hormonothérapie de remplacement systémique
HYPOTHALAMUS
GnRH
Hormone de libération des gonadotrophines
HYPOPHYSE
FSH LH
Hormone de stimulation folliculaire Hormone lutéinisante
OVAIRES
Œstrogène
Progestérone
Testostérone
L’utilisation d’œstrogènes pour traiter les symptômes vasomoteurs de la ménopause a gagné en popularité dans les années 1960. L’utilisation concomitante de progestérone a commencé 20 ans plus tard, alors que des études épidémiologiques ont démontré une augmentation de cancer de l’endomètre avec l’usage d’œstrogènes seuls. À l’époque, en plus des effets positifs sur les SVM, plusieurs études observationnelles démontraient des bienfaits sur la santé cardiovasculaire, osseuse et cognitive8-10
La Women’s Health Initiative (WHI) a toutefois mis un frein à cet engouement. Commencée en 1993 et publiée en 2002, la WHI était, à l’époque, la plus grande étude de recherche jamais financée par le National Institute of Health (NIH). Elle avait comme objectif principal d’évaluer l’hormonothérapie de remplacement pour la prévention des maladies cardiovasculaires, du cancer du sein et des fractures ostéoporotiques11
Près de 27 000 patientes âgées de 50 à 79 ans et recevant 625 µg d’œstrogènes équins avec 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (pour celles ayant un utérus) contre un placébo ont été observées pendant 5 ans, jusqu’à ce qu’une partie de > l’étude soit arrêtée prématurément. Des résultats préliminaires inquiétants ont été relevés chez les patientes prenant des œstrogènes et de la progestérone, dont l’augmentation du risque de cancer du sein, de maladies coronariennes et d’embolies pulmonaires.
L’étude a conclu que les risques excédaient les bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement12 . Cela a mené à une diminution importante du nombre de patientes prenant ce traitement : de 22 % au début des années 2000, à 5 % en 2010, aux ÉtatsUnis13
L’étude WHI a d’abord été critiquée pour l’âge moyen des patientes dans l’étude (63 ans, moins de 4 % des femmes avaient de 50 à 54 ans). De plus, l’étude n’avait pas stratifié les patientes selon leur âge et n’avait pas comme objectif le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause, l’indication principale de l’hormonothérapie de remplacement.
II CONTRE-INDICATIONS AU TRAITEMENT HORMONAL SYSTÉMIQUE DE LA MÉNOPAUSE2,19
CONTRE-INDICATIONS AUX ŒSTROGÈNES CONTRE-INDICATIONS À LA PROGESTÉRONE
SUA sans étiologie
Néoplasies œstrogénodépendantes connues ou soupçonnées
Présence ou ATCD de cancer du sein
Coronaropathie
Présence ou ATCD d’AVC
Présence ou ATCD de thromboembolie veineuse
Thrombophilie connue Hépatopathie active
Grossesse
SUA sans étiologie
Présence ou ATCD de cancer du sein
N’EST PAS UNE CONTRE-INDICATION
Migraine
Diabète
HTA
Tabagisme
Depuis, l’étude WHI a été révisée et a démontré des résultats plus favorables chez les patientes entre 50 et 59 ans, soit le groupe principal pouvant tirer des effets bénéfiques de l’hormonothérapie de remplacement pour les symptômes vasomoteurs de la ménopause14-16. Sur un suivi de plus de 20 ans, l’analyse secondaire de l’étude WHI n’a pas démontré d’augmentation de cancer du sein chez les patientes sans utérus prenant seulement des œstrogènes. Une faible augmentation de 8 cas sur 1000 patientes a été décrite avec la thérapie combinée (0,38 % vs 0,30 % pour le placébo), sans augmentation de la mortalité15
Finalement, une méta-analyse incluant l’étude WHI et 22 autres essais cliniques a démontré une diminution des maladies coronariennes et de problèmes cardiaques chez les patientes dont l’hormonothérapie était commencée avant 60 ans ou dans les 10 ans suivant la ménopause17
ATCD : antécédent; AVC : accident vasculaire cérébral; HTA : hypertension
L’hormonothérapie de remplacement reste l’option thérapeutique la plus efficace et la plus étudiée dans la prise en charge des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Il s’agit d’ailleurs de la seule indication clinique à l’hormonothérapie de remplacement, selon la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC)2
Une revue systématique Cochrane a également démontré que l’hormonothérapie de remplacement réduisait de 75 % la fréquence des bouffées de chaleur comparativement au placébo, en plus de réduire leur intensité18
Toujours selon la SOGC, l’hormonothérapie de remplacement peut être commencée chez les femmes âgées de moins de 60 ans ou les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans, en l’absence de contre-indication à la prise d’hormones (tableau II ). Cette recommandation est d’ailleurs soutenue par la North American Menopause Society, l’American College of Obstetricians and Gynecologist et l’Endocrine Society.
Comme mentionné, l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement après l’âge de 60 ans ou plus de 10 ans après la ménopause n’est pas recommandée en raison de l’augmentation de maladies coronariennes, d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), de thromboembolies veineuses et de démence16,19-22
Chez les femmes ayant eu une hystérectomie, l’œstrogénothérapie peut être utilisée seule, sans ajout de progestérone. Chez les femmes ayant toujours un utérus, l’œstrogène doit toujours être associé à un progestatif ou un modulateur sélectif des récepteurs d’œstrogènes (MSRE), qui permettent de fournir une protection contre l’hyperplasie endométriale et le cancer de l’endomètre. Il en va de même pour les femmes ayant eu une hystérectomie subtotale ou une ablation de l’endomètre.
L’utilisation seule d’un progestatif peut être considérée chez les femmes ayant des
IIIa TRAITEMENTS HORMONAUX OFFERTS AU CANADA POUR LE SOULAGEMENT DES SYMPTÔMES VASOMOTEURS
2,26,29
Oestradiol 17ß n EstraceMD n Lupin-Estradiol
Médroxyprogestérone n ProveraMD n Apo-Medroxy n Pro Doc Limitée n Teva-médroxyprogestérone
Progestérone micronisée n PrometriumMD n PMS-Progestérone n Reddy-Progestérone n Teva-Progestérone n Auro-Progestérone
Acétate de noréthindrone n NorlutateMD
CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Capsules de 100 mg
Capsules de 100 mg et 200 mg
Capsules de 100 mg
Capsules de 100 mg
Capsules de 100 mg
CO de 5 mg
Pour tous les types : Continu : 2,5-5 mg PO die Cyclique : 5-10 mg PO die 12-14 jours
Pour tous les types Continue : 100 mg PO die Cyclique : 200 mg PO die 12-14 jours/mois
5 mg PO die contre-indications à la prise d’œstrogènes. L’efficacité est toutefois moindre. Selon une méta-analyse récente, l’utilisation de Prometrium MD 300 mg PO die diminue les symptômes vasomoteurs de la ménopause de près de 60 % comparativement au placébo2,23
En plus d’être efficace pour la diminution des symptômes vasomoteurs, l’hormonothérapie de remplacement permet d’améliorer la vascularisation des organes génitaux, la diminution de l’atrophie vaginale ainsi que la diminution du risque de fracture ostéoporotique24. Toutefois, comme mentionné, les symptômes
11 $ à 18 $/mo 17 $/mo 17 $/mo 17 $/mo 18 $ à 30 $/mo à 30 $/mo vasomoteurs demeurent la seule indication de l’hormonothérapie de remplacement chez les femmes ménopausées, selon la SOGC2
Plusieurs types de traitements hormonaux existent actuellement sur le marché (tableau IIIa et IIIb . Les œstrogènes sont offerts par voie orale ou transdermique. La voie transdermique serait possiblement moins associée aux problèmes thromboemboliques et aux AVC. Toutefois, aucun progestatif seul n’est disponible en voie transdermique.
Tout comme la contraception, l’hormonothérapie de remplacement peut être utilisée en mode continu ou en mode cyclique. Le mode continu est souvent privilégié par les patientes dans le but d’être aménorrhéiques. Certaines patientes trouvent toutefois rassurant d’avoir leurs règles et optent donc pour le schéma cyclique durant lequel elles prennent un progestatif 14 jours par mois et un œstrogène tous les jours2,25,26
Depuis peu, un complexe œstrogénique à action tissulaire sélective, le DuaviveMD, est apparu sur le marché. Il est offert en comprimé composé de deux molécules, soit 0,45 mg d’œstrogènes conjugués et un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (MSRE) (bazédoxifène 20 mg). Le MSRE a une action agoniste sur les os et une action antagoniste sur l’endomètre et les tissus mammaires.
CAS CLINIQUE 2/6
En questionnant Nicole, vous obtenez les renseignements suivants : n Date des dernières menstruations : il y a 10 jours n Cycles : irréguliers, entre 28 et 90 jours n Durée des menstruations : 5 jours, flux normal n Contraception : conjoint vasectomisé n Antécédents médicaux : hypertension artérielle, reflux gastro-œsophagien n Antécédents chirurgicaux : aucun n Allergies/intolérances : aucune n Médicaments : PantolocMD 40 mg die, CoversylMD 2 mg die n Médicaments en vente libre ou produits de santé naturels : aucun n Habitude de vie : s. o. n IMC : 30 kg/m2
Quelles mesures non pharmacologiques pourraient être bénéfiques pour votre patiente ?
Les avantages du Duavive sont qu’il engendre moins de saignements que l’hormonothérapie de remplacement traditionnelle; qu’il est efficace pour maintenir et augmenter la masse osseuse, et qu’il est moins à risque d’engendrer une augmentation de la densité mammaire. Il peut donc être utile chez les femmes souffrant d’ostéoporose et qui craignent les néoplasies du sein ou pour celles ayant de la mastalgie ou une densité mammaire augmentée2,26,27.
Finalement, le tibolone ou Tibella MD , un stéroïde synthétique dérivé d’un progestatif (noréthynodrel), a des effets contre les symptômes vasomoteurs de la ménopause, et des effets positifs sur les troubles de la fonction sexuelle. En effet, il augmente l’excitation et le désir sexuel, et il diminue la sécheresse vaginale. Toutefois, ce médicament est possiblement associé à un risque augmenté d’AVC (RR 1,74), mais ce risque n’est pas statistiquement significatif. Les contre-indications à la prise de ce traitement sont les mêmes que pour l’hormonothérapie de remplacement 2,26,28
Chez les patientes en périménopause
Il arrive que des patientes en périménopause souffrent de symptômes vasomoteurs. Ceux-ci peuvent commencer plusieurs années avant la ménopause et avoir les mêmes impacts sur la qualité de vie que chez les patientes ménopausées. Les options disponibles pour ces femmes comprennent l’hormonothérapie de remplacement, les contraceptifs oraux combinés (COC) et les œstrogènes oraux en combinaison avec un dispositif intra-utérin avec lévonorgestrel. L’opposition de l’œstrogène avec un progestatif est également requise chez les femmes en périménopause ayant leur utérus.
L’évaluation du besoin de contraception devrait être considérée dans le choix de traitement. Chez les patientes désirant commencer l’hormonothérapie de remplacement, un traitement cyclique pourrait être privilégié afin de minimiser les risques de ménorragies2 . L’inconvénient avec l’hormonothérapie de remplacement en périménopause, comparativement aux contraceptifs oraux combinés, est qu’elle entraîne davantage de métrorragies. En effet, l’hormonothérapie de remplacement n’entraînant pas une cessation des ovulations, les patientes continuent d’avoir des ovulations erratiques qui peuvent mener à des saignements utérins anormaux.
IIIb TRAITEMENTS HORMONAUX OFFERTS AU CANADA POUR LE SOULAGEMENT DES SYMPTÔMES VASOMOTEURS DE LA MÉNOPAUSE2,26,29
Œstrogènes en timbre
Œstradiol 17ß n Œstradiol DermMD n Estradot (VivelleMD) n OesclimMD n ClimaraMD
Œstrogènes en gel Œstradiol 17ß
Timbre 50 µg, 75 µg, 100 µg
Timbre 25 µg, 37,5 µg, 50 µg, 75 µg, 100 µg
Timbre 25 µg, 50 µg
Timbre 25 µg, 37,5 µg, 50 µg, 75, 100 µg n DivigelMD Gel de 0,06 %; 0,75 mg E2/pompe Sachet gel 0,1 % de 0,25, 0,5 et 1 g n EstrogelMD
Œstrogènes + progestérone en timbre
17ß + Acétate de noréthindrone n
Complexe œstrogénique à action tissulaire sélective
Au même endroit : 1-2 pompes die 0,5 g à 1 g de gel die mg de bazédoxifène
* À titre approximatif. CO : comprimé; E2 : 17 ß-estradiol; EC : Œstrogène conjugué; j : jours; mo : mois; NETA : Acétate de noréthindrone; DRSP : drospirénone.
Est-ce qu’un stérilet progestatif est un bon opposant aux œstrogènes ?
Le stérilet Mirena MD (52 mg de lévonorgestrel) pourrait être utilisé comme opposant aux œstrogènes selon la littérature scientifique, mais il n’est actuellement pas approuvé par Santé Canada pour cette indication2,30. Il pourrait toutefois être une bonne option en périménopause comme contraception, ainsi que comme protecteur contre l’hyperplasie endométriale lorsque les cycles deviennent anovulatoires31
Le stérilet Kyleena MD (19,5 mg de lévonorgestrel), quant à lui, n’a pas été étudié pour cette indication.
CAS CLINIQUE 3/6
Effets secondaires de l’hormonothérapie
L’hormonothérapie n’est pas sans effets secondaires pour les patientes. De manière générale, la prise d’œstrogènes ou de progestérone à action systémique peut engendrer des nausées, des céphalées et une sensibilité mammaire. Le profil d’effets indésirables est toutefois propre à chaque traitement et chaque formulation. Les patientes doivent être renseignées sur les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves, lors de l’introduction d’un traitement 2,29 .
Ajustement de l’hormonothérapie de remplacement systémique
Tout traitement hormonal devrait, de préférence, commencer aux doses les plus faibles possible et être ajusté selon la réponse obtenue dans les 2 premiers mois suivant le début du traitement. Puisque les effets secondaires de l’hormonothérapie de remplacement sont dose-dépendants, la dose la plus faible efficace est à privilégier2,29
L’introduction et l’ajustement de l’hormonothérapie de remplacement peuvent entraîner des saignements postménopausiques (SPM). Ces saignements sont souvent associés à certains examens pour exclure la présence d’hyperplasie endométriale ou d’un cancer de l’endomètre. Une biopsie de l’endomètre n’est toutefois pas nécessaire pour commencer l’hormonothérapie. Les saignements postménopausiques suivant le début de l’hormonothérapie de remplacement peuvent être tolérés dans les 6 premiers mois, sauf s’ils sont abondants.
La modification des habitudes de vie, incluant la perte de poids et la réduction du stress, serait une mesure non pharmacologique à proposer à Nicole. La pratique d’activités physiques et les techniques de relaxation n’ont pas démontré de bénéfices directs sur les symptômes vasomoteurs, mais ces mesures peuvent aider à la perte de poids et à la réduction du stress. Elles peuvent donc également être proposées à la patiente. En outre, la thérapie cognitivo-comportementale pourrait également être proposée, puisque cette dernière a démontré des bénéfices pour le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause.
Le médecin de Nicole vous appelle pour vous demander votre recommandation pour le soulagement de ses symptômes vasomoteurs. Quelles seraient les différentes options thérapeutiques possibles ?
Dans le cas contraire ou si les saignements persistent plus de 6 mois, une biopsie de l’endomètre devrait être effectuée par un professionnel de la santé qualifié4,24,26. Si les résultats de la biopsie se révèlent normaux, il est possible d’augmenter ou de diminuer l’une des hormones afin de trouver un équilibre adéquat entre la dose efficace et l’absence de saignements.
Les dosages sanguins ou salivaires d’œstrogènes, de progestérone ou d’autres marqueurs ne sont pas recommandés actuellement pour le suivi ou l’ajustement de l’hormonothérapie de remplacement. Il faut plutôt se fier à la réponse clinique26,32 .
Plusieurs facteurs endogènes peuvent altérer le métabolisme des œstrogènes. Certains anticonvulsivants, dont la phénytoïne et la carbamazépine, augmentent la clairance hépatique des œstrogènes. La voie transdermique peut donc être préférée chez les patientes prenant ces médicaments, considérant que le premier passage hépatique est évité avec cette voie d’administration.
La consommation d’alcool peut aussi entraîner une augmentation des taux sériques d’œstrogènes, sans toutefois qu’il y ait de façon fiable de prédire l’impact de la consommation.
Finalement, les femmes obèses ou atteintes d’insuffisance rénale terminale ont des taux sériques plus élevés d’œstrogènes et pourraient donc nécessiter une dose moins élevée d’hormonothérapie de remplacement 26
Lorsque l’hormonothérapie soulage complètement les symptômes, il est possible de diminuer graduellement la dose après quelques années, à la discrétion du praticien et de la patiente. Toutefois, aucune durée maximale de traitement n’a été définie pour l’utilisation de l’hormonothérapie de remplacement systémique dans le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause.
Les sociétés savantes s’entendent sur le fait que l’hormonothérapie de remplacement peut être poursuivie chez les plus de 65 ans, à la suite d’une décision ouverte et éclairée des patientes et d’une réévaluation annuelle des risques et bénéfices. Les femmes désirant arrêter l’hormonothérapie de remplacement peuvent voir réapparaître leurs symptômes vasomoteurs, peu importe si la cessation est graduelle ou brusque.
Finalement, l’hormonothérapie de remplacement ne règle pas souvent complètement les symptômes des patientes. D’autres mesures non pharmacologiques, telles qu’une bonne hygiène de vie, devraient être mises en place pour diminuer les bouffées de chaleur. Il est important d’expliquer aux patientes que la diminution des symptômes devrait alléger leur inconfort et ainsi améliorer leur qualité de vie.
Bio-identiques ou pas ?
La définition d’hormones « bio-identiques » n’est pas clairement établie et est utilisée de façon aléatoire. En hormonothérapie de remplacement, elle est souvent expliquée comme étant le type d’hormones dont la composition moléculaire est identique aux œstrogènes et à la progestérone endogènes (œstradiol-17β et progestérone micronisée).
Beaucoup de publicités ont été faites sur ces hormones, qui seraient plus efficaces et plus sécuritaires. Après la publication de plusieurs articles de journaux et de documentaires sur les hormones bio-identiques, plusieurs patientes désirent prendre ces hormones pour leurs supposés bienfaits. Les recommandations restent toutefois les mêmes : l’hormonothérapie de remplacement peut être commencée chez les femmes âgées de moins de 60 ans ou les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans, en l’absence de contre-indication à la prise d’hormones, pour le soulagement des symptômes vasomoteurs. Les hormones qui ne sont pas bio-identiques restent encore celles qui ont été le plus étudiées.
CAS CLINIQUE 4/6
Selon la collecte de données recueillies, Nicole est une femme en périménopause qui souffre visiblement de symptômes vasomoteurs. Il n’y a pas de contre-indication à la prise d’une hormonothérapie de remplacement ni à la prise d’un contraceptif oral combiné ou d’un stérilet, dans son cas. En fonction des préférences de la patiente concernant la voie d’administration, un traitement comprenant des œstrogènes et de la progestérone pourrait être commencé.
Il faut, par la suite, faire la différence entre les hormones bio-identiques et les préparations magistrales d’hormones faites en pharmacie, souvent qualifiées de bio-identiques. Ces dernières ne sont pas recommandées par les sociétés savantes, dont la SOGC, sauf en cas d’allergie aux autres types d’hormones. La quantité d’hormones dans le sang n’est pas prévisible entre les préparations; l’absorption peut différer selon les patientes et les préparations pourraient contenir des impuretés19,33,34
Comment rassurer les femmes prenant de l’hormonothérapie Malgré les études rassurantes, les patientes ont souvent plusieurs réticences par rapport à l’hormonothérapie de remplacement. Il est important de relativiser les risques pour que les patientes prennent une décision libre et éclairée.
Une partie considérable des cancers du sein reposent sur des habitudes de vie modifiables chez les patientes, dont l’obésité, la sédentarité et la prise d’alcool35 Quant aux maladies cardiovasculaires, elles reposent majoritairement sur des facteurs de risque modifiables tels que la sédentarité, le tabagisme et la mauvaise alimentation.
Finalement, les risques thromboemboliques et d’AVC peuvent être considérablement diminués avec la voie d’administration transdermique et deviennent équivalents aux non-utilisatrices de l’hormonothérapie de remplacement 25. Cela serait en partie attribuable au fait que la voie transdermique échappe au premier passage hépatique, qui produirait des métabolites prothrombotiques36
L’augmentation légère de certains risques doit être relativisée par rapport à la qualité de vie des patientes et l’impact important des symptômes vasomoteurs et sur la santé psychologique des patientes (voir l’encadré Conseils aux patientes ).
Traitements pharmacologiques non hormonaux
Plusieurs traitements non hormonaux ont démontré une certaine efficacité dans le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Ceux-ci pourraient être envisagés lorsque l’hormonothérapie de remplacement est contre-indiquée ou déclinée par la patiente. Cependant, ils n’auront aucun effet bénéfique sur le syndrome génito-urinaire de la ménopause et la santé osseuse des femmes.
Antidépresseurs
Conseils Aux Patientes
n Recommander la modification des habitudes de vie, si indiqué. Par exemple : pratiquer des activités physiques; réduire le stress; cesser le tabac; diminuer la consommation d’alcool; perdre du poids.
n Rassurer les patientes par rapport au risque de cancer du sein en l’absence de contreindication à la prise d’œstrogènes et de progestérone.
n Recommander d’appliquer l’hormonothérapie systémique transdermique toujours sur le même site pour minimiser les fluctuations hormonales.
n Informer les patientes des effets secondaires fréquents lors de l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement, dont les saignements postménopausiques.
n Orienter les patientes vers le médecin prescripteur en cas de saignements postménopausiques après plus de 6 mois d’introduction afin d’évaluer la nécessité d’examens complémentaires.
Certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradénaline (ISRN) et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), dont la paroxétine, la venlafaxine, la desvenlafaxine, le citalopram et l’escitalopram, ont démontré une efficacité en comparaison au placébo pour le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause, à de faibles dosages. Ces antidépresseurs diminueraient entre 27 % et 61 % les bouffées de chaleur. Ces médicaments ont un profil d’effets secondaires similaires qui comprennent les nausées, les céphalées et les étourdissements. De plus, puisque les ISRN et les ISRS peuvent donner des bouffées de chaleur à haute dose, il est préférable de changer d’antidépresseur plutôt que d’augmenter la dose pour soulager les symptômes vasomoteurs en cas d’échec au traitement.
Une analyse rigoureuse des interactions médicamenteuses devrait également être effectuée à l’amorce d’un antidépresseur, en particulier en ce qui concerne la paroxétine, un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP2D62,29
Gabapentinoïdes
La gabapentine a été démontrée efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs de la ménopause, de 45 % à 71 %. Le dosage recommandé est de 900 mg par jour, divisé en 3 doses. Les effets indésirables de ce traitement comprennent les étourdissements et la somnolence. Ces derniers diminuent généralement après quelques semaines de traitement. La prégabaline pourrait également être efficace pour réduire les symptômes vasomoteurs, mais celle-ci n’a pas encore été bien étudiée2
Clonidine
La clonidine est un agoniste α2-adrénergique qui a démontré une supériorité en comparaison au placébo contre les symptômes vasomoteurs de la ménopause. Son efficacité serait cependant inférieure aux antidépresseurs et aux gabapentinoïdes. La posologie recommandée est de 0,025 mg à 0,05 mg, 2 fois par jour. Les effets indésirables incluent la somnolence, la constipation, la xérostomie ainsi que l’hypotension2
Oxybutynine
Utilisé pour le traitement de la vessie hyperactive, l’oxybutynine est un agent anticholinergique. Une étude randomisée contrôlée a démontré une réduction significative des symptômes vasomoteurs de la ménopause chez les femmes prenant 15 mg d’oxybutynine à libération prolongée, 1 fois par jour.
Une autre étude chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avec des symptômes vasomoteurs importants a démontré une réduction significative de ces symptômes avec 2,5 mg à 5 mg d’oxybutynine à libération immédiate. L’oxybutynine a cependant un profil d’effets secondaires anticholinergiques qui limitent parfois son utilisation à long terme2
Iv Doses Recommand Es Pour Les Traitements
n Venlafaxine (EffexorMD XR) n Desvenlafaxine (PristiqMD) n Paroxétine (PaxilMD) n Citalopram (CelexaMD) n Escitalopram (CipralexMD)
Gabapentinoïdes n Gabapentine (NeurontinMD) n Prégabaline (LyricaMD) de 10 mg, 20 mg, 30 mg de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg de 5 mg,
* À titre approximatif. CO : comprimé; mo : mois; ISRN : inhibiteur sélectif de la recapture de la noradénaline; ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
Le fezolinetant, une nouvelle option non hormonale ?
Plusieurs molécules sont à l’étude pour trouver des solutions de rechange non hormonales au soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Le fezolinetant, connu sous le nom commercial de Veozah MD, est désormais dans la phase 4 d’essai clinique à la suite de sa récente approbation par la FDA, en mai 2023, pour le soulagement de ces symptômes. La molécule est un antagoniste sélectif du récepteur de la neurokinine 3 (NK3R) qui rétablit la sensibilité du centre de thermorégulation hypothalamique6. Il est disponible en comprimés de 30 mg et 45 mg. Il reste à voir quand Santé Canada l’approuvera pour le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Les doses des traitements non hormonaux des symptômes vasomoteurs de la ménopauses se trouvent dans le tableau IV
Produits de santé naturels
Que ce soit par choix personnel ou lors d’une contre-indication à la prise d’hormonothérapie de remplacement, plusieurs femmes se tournent vers les produits de santé naturels pour le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Une multitude de produits à base de plantes, de vitamines et de minéraux de même que des produits homéopathiques sont en vente sur les tablettes des pharmacies. Il existe peu de données probantes qui appuient l’efficacité des produits de santé naturels dans le traitement des symptômes vasomoteurs. Ainsi, une analyse des risques et bénéfices de la prise des produits de santé naturels devrait être effectuée avant l’introduction d’un de ces traitements2
Symptômes génito-urinaires
Les tissus du vagin, de la vulve, des voies urinaires inférieures et du plancher pelvien ont des origines embryologiques communes. Ces derniers contiennent des récepteurs œstrogéniques et ont une réponse hormonale similaire. La carence en hormones causée par la ménopause engendre une hypovascularisation des tissus urogénitaux qui peut se traduire en plusieurs symptômes incommodants pour les patientes.
CAS CLINIQUE 5/6
Nicole revient vous voir 1 an plus tard. Elle a commencé une hormonothérapie de remplacement comme vous l’aviez recommandé à son médecin de famille et cela a grandement aidé à réduire la fréquence et l’intensité de ses bouffées de chaleur. Elle aimerait votre aide à nouveau et demande à vous rencontrer dans le bureau de consultation. Elle rapporte avoir souffert de plusieurs infections urinaires depuis les 6 derniers mois. Lorsque vous la questionnez davantage, elle vous avoue avoir des douleurs et une diminution de la lubrification naturelle lors des relations sexuelles. Elle vous demande s’il s’agit d’un effet indésirable de ses médicaments pour la ménopause. Que lui répondez-vous ? Quelles sont les mesures non pharmacologiques que vous pouvez proposer à Nicole ?
Le syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) regroupe l’ensemble des symptômes génitourinaires associés à la carence en hormones, par exemple l’atrophie vulvovaginale, la dyspareunie et les symptômes urinaires. Il s’agit d’un phénomène largement prévalent ayant d’importantes répercussions sur la qualité de vie des patientes ménopausées. Malgré cela, seulement le tiers des femmes consulte pour le syndrome génito-urinaire de la ménopause, par gêne ou par minimisation des symptômes2,5
Approches non pharmacologiques
Bien qu’aucune donnée ne démontre que les femmes fumeuses présentent plus d’atrophie vaginale que les femmes non fumeuses, il semble raisonnable de recommander l’abandon du tabagisme afin d’éviter l’exacerbation de l’hypovascularisation des tissus et, par la même occasion, de diminuer les risques de cancer du sein2,37
Plusieurs femmes choisissent d’éviter les rapports sexuels en raison d’un inconfort. Il est important de mentionner aux patientes que cela ne fait qu’aggraver la situation. Les données probantes démontrent que les relations sexuelles régulières contribuent au maintien d’une bonne santé vaginale en favorisant la circulation sanguine dans les organes génitaux. Il faut donc encourager les femmes à maintenir des rapports sexuels réguliers.
Plusieurs lubrifiants à base d’eau, de silicone ou d’huile sont offerts en pharmacie et permettent de réduire les inconforts lors des rapports sexuels. Il est possible d’y recourir, au besoin, pour un soulagement immédiat.
L’usage de lubrifiants à base d’eau devrait être privilégié puisque leur faible osmolalité, leur faible pH et l’absence d’agents de conservation les rendent moins irritants pour la muqueuse vaginale. Cependant, ils ont tendance à sécher plus rapidement que les lubrifiants en silicone.
Finalement, la physiothérapie périnéale peut également être bénéfique pour les femmes atteintes de dyspareunie, qu’elle soit secondaire ou non à la ménopause2
Les hydratants vaginaux
Les hydratants vaginaux à base de polycarbophile, d’acide polyacrylique ou d’acide hyaluronique permettent l’hydratation prolongée de la muqueuse vaginale, en plus d’aider à réduire la sensation de friction lors des rapports intimes. Avec les lubrifiants, les hydratants vaginaux sont des traitements de première intention chez les patientes atteintes du syndrome génito-urinaire de la ménopause, particulièrement lorsque la dyspareunie et la sécheresse vaginale sont au premier plan. Il est cependant nécessaire d’appliquer le produit de 2 à 3 fois par semaine, sans égard à la fréquence des relations sexuelles, afin d’obtenir une efficacité durable2
Éviter les irritants
L’irritation vulvaire causée par les serviettes hygiéniques, l’humidité, les savons et les détergents à lessive peut engendrer des dermatites et exacerber les inconforts vulvaires. Dans le même ordre d’idée, il convient de recommander de réduire les irritants vésicaux tels que la caféine, le thé, les boissons gazeuses et le chocolat afin de diminuer les symptômes urinaires2
Hormonothérapie locale
Œstrogénothérapie
CAS CLINIQUE 6/6
Il ne s’agit pas d’un effet indésirable de l’hormonothérapie de remplacement. Cependant, une grande proportion de femmes n’obtiennent pas les bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement sur le syndrome génito-urinaire de la ménopause. L’atrophie des tissus du vagin et des voies urinaires associée à la ménopause rend les patientes plus sujettes aux infections urinaires, à la diminution de la lubrification naturelle et à la dyspareunie. Nicole peut donc être rassurée. Il ne s’agit pas d’un effet secondaire de son traitement, mais plutôt une conséquence du manque d’hormones dans les tissus urogénitaux.
L’œstrogénothérapie vaginale a été démontrée efficace pour renverser les effets de la carence en hormones des tissus génito-urinaires. L’œstrogène permet d’améliorer l’apport sanguin à la muqueuse vulvovaginale, ce qui permet la ré-épithélialisation des tissus, l’abaissement du pH vaginal, la restauration de la flore microbienne normale et l’amélioration de la lubrification. L’utilisation d’œstrogènes localement permet ainsi de réduire l’atrophie vulvovaginale et de diminuer la dyspareunie en plus de prévenir les infections urinaires récidivantes ainsi que les vaginites atrophiques chez les femmes ménopausées2
Parmi les mesures non pharmacologiques, vous pourriez recommander à Nicole de maintenir des rapports sexuels réguliers et d’utiliser un lubrifiant à base d’eau ou de silicone afin de réduire l’inconfort et la sensation de friction durant les relations sexuelles. Les hydratants vaginaux en vente libre pourraient également être essayés. L’enseignement sur les différents irritants des tissus génito-urinaires à éviter pourrait également être fourni à Nicole. Finalement, la physiothérapie périnéale est un outil intéressant à proposer aux patientes souffrant de dyspareunie.
Parmi les femmes prenant un traitement d’hormonothérapie de remplacement systémique, 40 % ne bénéficient pas suffisamment des effets des œstrogènes sur les tissus génito-urinaires. Ainsi, en présence du syndrome génito-urinaire de la ménopause malgré la prise d’hormonothérapie systémique, il y a lieu d’ajouter un traitement d’hormonothérapie locale au lieu d’augmenter la dose d’hormones à action systémique2
L’œstrogénothérapie vaginale à faible dose n’entraîne qu’une minime augmentation du taux sérique d’œstrogènes, voire aucune augmentation. Une étude prospective durant plus de 18 ans n’a révélé aucun risque accru de maladie cardiovasculaire ni de cancer chez les femmes utilisant l’œstrogénothérapie vaginale.
De plus, une revue systématique a confirmé l’innocuité des traitements topiques sans l’ajout de progestatif. Il n’est donc pas nécessaire d’opposer la prise d’œstrogénothérapie vaginale avec un traitement progestatif concomitant chez les patientes ayant un utérus, à condition de l’utiliser aux doses recommandées. >
Chez les patientes survivantes d’un cancer du sein, l’œstrogénothérapie à faible dose est considérée comme sécuritaire, puisqu’elle n’entraîne qu’une augmentation minime, voire nulle, d’œstrogènes sériques. Il est cependant recommandé de consulter l’oncologue de la patiente avant de prescrire une œstrogénothérapie topique2
Déhydroépiandrostérone
La déhydroépiandrostérone (DHEA), également connue sous le nom générique de prastérone et le nom commercial Intrarosa MD, est un précurseur aromatisé en androgènes et en œstrogènes à l’intérieur des cellules de la muqueuse vaginale2 . Ainsi, l’œstrogène et l’androgène sont disponibles pour agir localement alors qu’un faible taux d’hormones est disponible en extracellulaire pour une absorption systémique. La déhydroépiandrostérone est offerte sur ordonnance, sous forme d’ovules à insérer une fois par jour dans le vagin. Il est contre-indiqué en cas de saignements postménopausiques non évalués.
2-3 fois/semaine PV
: 0,5 g à 4 g PV die X 3 semaines, puis arrêt 1 semaine
Ce médicament a également des effets positifs sur la lubrification, le désir, l’excitation, l’orgasme et la satisfaction sexuelle des femmes.
Finalement, il n’a pas été étudié chez les femmes ayant un antécédent de cancer du sein38,39
Traitement systémique
Ospémifène
L’ospémifène est un modulateur sélectif des récepteurs d’œstrogènes (MSRE) ayant un effet agoniste sur l’épithélium vaginal et les os; un faible effet agoniste sur l’endomètre, et antagoniste sur les seins.
Les données probantes actuelles rapportent que l’ospémifène est à la fois efficace et sécuritaire pour le traitement des symptômes d’atrophie vulvovaginale de dyspareunie2 . Aucun cas de cancer (jusqu’à 52 semaines) et moins de 1 % d’hyperplasie bénigne de l’endomètre a été observé dans une étude de cohorte d’une durée de 1 an.
L’ospémifène (Osphena MD) est offert sur ordonnance, sous forme de comprimés de 60 mg, à prendre par la bouche 1 fois par jour en mangeant. Des bouffées de chaleur peuvent survenir en début de traitement, mais elles auront tendance à diminuer après 4 semaines40
L’ospémifène est contre-indiqué en cas de cancer œstrogènodépendant présumé ou connu avec traitement actif, en cas de saignements postménopausiques non évalués, d’antécédent de maladie thromboembolique, d’AVC ou d’insuffisance hépatique grave. Il est également contre-indiqué en périménopause.
L’ospémifène serait sécuritaire en cas d’antécédent de cancer de sein. Toutefois, aucun intervalle entre la fin du traitement contre le cancer et le début de l’ospémifène n’est spécifié par le fabricant41,42. Les traitements des symptômes génito-urinaires de la ménopause sont repris au tableau V .
Symptômes musculosquelettiques
Les œstrogènes et la progestérone jouent un effet protecteur sur la santé osseuse en inhibant la résorption osseuse. La diminution sérique des taux d’hormones secondaires à la ménopause contribue à l’activité des ostéoclastes, responsables de la résorption osseuse. En combinaison avec le vieillissement osseux physiologique, cela met les patientes ménopausées à risque d’ostéoporose5
L’hormonothérapie de remplacement est efficace pour réduire le risque de fractures chez les femmes souffrant d’ostéoporose. L’ostéoporose seule n’est cependant pas une indication de commencer ce traitement 2
Changements métaboliques et cardiaques
Suivi Et Surveillance De La Th Rapie
Il est important de retenir que les symptômes vasomoteurs de la ménopause sont l’unique indication de l’hormonothérapie systémique, bien que celle-ci offre plusieurs autres bénéfices pour la santé des patientes. Il est recommandé d’introduire l’hormonothérapie de remplacement dans les 10 ans suivant la ménopause ou avant l’âge de 60 ans.
L’opposition de l’œstrogène par un progestatif n’est pas nécessaire chez les patientes sans utérus ou utilisant de l’œstrogénothérapie locale seulement.
Le statut chirurgical des patientes concernant l’hystérectomie devrait être inscrit au dossier. De plus, le pharmacien devrait documenter au dossier les symptômes pour lesquels le traitement d’hormonothérapie de remplacement est commencé.
Un suivi de l’efficacité, de la tolérance et de l’adhésion au traitement devrait être effectué dans les premiers renouvellements ainsi que périodiquement.
La maladie cardiovasculaire athérosclérotique est la cause principale de mortalité et de morbidité chez les femmes ménopausées. En périménopause, les œstrogènes circulants agissent comme protecteur de l’épithélium vasculaire. La carence en œstrogènes associée à la ménopause augmente significativement le risque de maladie cardiovasculaire. Ce risque est augmenté en présence d’une ménopause précoce ou chez les patientes ayant d’autres facteurs de risques tels que l’obésité, la sédentarité, l’hypertension et la dyslipidémie5
Bien que la prévention primaire ou secondaire ne soit pas une indication à l’introduction de l’hormonothérapie chez les patientes en postménopause, il est pertinent de connaître les bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement systémique contre le risque de maladie cardiovasculaire. Les femmes qui commencent un traitement hormonal peu de temps après la ménopause ont un plus faible risque de maladie cardiovasculaire que celles qui n’ont pas de traitement. Cependant, les femmes qui commencent une hormonothérapie systémique plus de 10 ans après la ménopause ont un risque accru de maladie cardiovasculaire. Pour cette raison, la SOCG recommande l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement chez les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans.
Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteurs.
Conclusion
L’impact des symptômes vasomoteurs et du syndrome génito-urinaire de la ménopause sur la santé physique et psychologique des femmes ménopausées et sur leur qualité de vie est non négligeable. En effectuant une anamnèse complète des antécédents personnels de la patiente et un questionnaire rigoureux des symptômes rencontrés, il est possible de lui prescrire un traitement adéquat et sécuritaire.
La patiente devrait être informée des risques et des bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement systémique. Les mesures non pharmacologiques pouvant lui être bénéfiques devraient lui être expliquées. Finalement, un suivi de l’efficacité, de la tolérance et de l’adhésion au traitement devrait être fait en début de traitement, puis de façon périodique (voir l’encadré Suivi et surveillance de la thérapie ). n
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Période d’accréditation valide 1er août 2023 au 31 août 2024
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