14 minute read
Sex ára drengur með endur teknar hálsbólgur og hita
Valdís Halla Friðjónsdóttir 4. árs læknanemi 2021-2022 Sólrún Melkorka Maggadóttir Sérfræðingur í ofnæmis- og ónæmislækningum barna
Advertisement
Hér verður fjallað um sex ára strák sem leitað var með til barnalæknis vegna endurtekinna hitakasta og hálsbólgu. Greiningin verður ekki gefin upp strax og er lesandi hvattur til að íhuga mismunagreiningar við lestur.
Saga núverandi veikinda Sex ára strákur með sögu um astma sem leitað var með til barnalæknis vegna eins árs sögu um endurtekna hálsbólgu og hita. Köstin voru reglubundin og lýstu sér yfirleitt svipað. Þau komu á þriggja til fjögurra vikna fresti og byrjuðu með slappleika en stuttu seinna fékk hann háan hita og hálssærindi. Hálssærindin urðu fljótt að slæmri hálsbólgu með kartöflurödd og vægum hósta sem versnaði á nóttunni. Stundum fékk hann sár í munninn, en það gat gerst bæði í köstum og utan þeirra. Hitinn stóð yfir í tvo til þrjá daga og hálsbólgan í um viku. Hann hafði farið í streptókokkapróf sem var jákvætt í tveimur skiptum af átta og veirustrok einu sinni sem var neikvætt. Aldrei hafði verið tekin blóðprufa.
Heilsufarssaga og lyf Astmi, meðhöndlaður með flútíkasónprópíónat (Flixotide®) og salbútamól (Ventoline®) eftir þörfum að sjá. Ekki þreifuðust bólgnir eitlar á hálsi. Hálskirtlar voru frekar stórir en ekki sást roði eða önnur sýkingarmerki. Lungu voru hrein við hlustun beggja vegna. Engin útbrot var að sjá á húð og húðpróf neikvæð fyrir rykmaurum, hundum og köttum.
Álit Sex ára strákur með endurtekna hálsbólgu og hita en einkennalaus á milli kasta. Hraustur samkvæmt sögu og orsök veikinda ekki augljós og þarfnast frekari uppvinnslu. Helstu mismunagreiningar eru streptókokkasýking, endurtekin veiru eða bakteríu hálsbólga, lotubundin daufkyrningafæð (cyclic neutropenia), bólguboðaheilkenni (periodic fever syndromes), meðfæddir eða áunnir ónæmisgallar eða sjálfsofnæmissjúkdómar.
Greining Gerð var áætlun um að hann færi í blóðprufu þegar hann væri einkennalaus og aftur á fyrsta degi næsta hitakasts. Blóðprufan var fengin fyrst og fremst til að útiloka lotubundna daufkyrningafæð en þá ætti að sjást daufkyrningafæð í hitakastinu sem væri ekki til staðar þegar hann væri einkennalaus. Einnig mætti búast við hækkun á sýkingarmerkjum í blóði ef um sýkingu væri að ræða. Móðir átti einnig að halda dagbók yfir einkenni stráksins og fékk endurkomutíma eftir seinni blóðprufuna.
Niðurstöður blóðprufanna sýndu að þegar hann var einkennalaus voru öll gildi innan marka en þegar hann var með hita voru bæði sökk og CRP yfir viðmiðunarmörkum sem og fjöldi daufk yrninga. Heildarfjöldi hvítra blóðkorna var innan viðmiða en fjöldi eitilfrumna rétt undir viðmiði. Þessar niðurstöður benda til bólguástands en samrýmast ekki sýkingu eða lotubundinni daukyrningafæð. Niðurstöðurnar eru heldur ósértækar en samrýmast meðal annars bólguboðaheilkennum. Einkennin uppfylla öll skilyrði heilkennis sem kallast PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome).
Meðferð Móður var ráðlagt að gefa honum einn stakan skammt af prednisólón (1mg/ kg) strax við upphaf næsta hitakasts en dæmigert er að í PFAPA snarhætti einkennin við slíka meðferð.
Næsta kast byrjaði að kvöldi og lýsti sér eins og hans fyrri köst. Hann fékk strax prednisólon og fór að sofa. Um nóttina
Einkennalaus Með einkenni Viðmið
Fjölskyldusaga Móðir er með sjálfsofnæmissjúkdóma, meðal annars sáraristilbólgu og hryggikt. Faðir er hraustur en var með svipuð einkenni og sonur hans þegar hann var barn, það er hiti og hálsbólga um einu sinni í mánuði. Amma og langafi stráksins í föðurætt fengu líka reglulega hita og hálsbólgu sem börn.
Skoðun Drengurinn var hitalaus og einkennalaus við skoðun. Hann var ekki veikindalegur Hvít blóðkorn 6,7
Daufkyrningar 2,0
Eitilfrumur 3,9
Sökk 7
CRP <3
Tafla 1. Niðurstöður blóðprufa 10,3
7,8
1,4
17
29 4,5—11,5
1,8—7,4
1,5—7,0
<15
<10
svitnaði hann mikið en vaknaði hitalaus og leið vel. Hann fékk ekki frekari einkenni eða hita og kastið var yfirstaðið. Sterarnir voru notaðir sem meðferð við næstu köstum, alltaf með góðri virkni, en þó styttist tíminn á milli kasta og varð um tvær vikur í stað þriggja til fjögurra.
Faðir hans var með svipuð einkenni sem barn sem löguðust við hálskirtlatöku en það er þekkt meðferð við PFAPA. Því var ákveðið að fá mat háls, nef og eyrnalæknis á drengnum með tilliti til hálskirtlatöku sem svo var gerð. Skurðlæknirinn lýsti hálskirtlunum sem stórum og holóttum. Háls og nefkirtlar voru fjarlægðir fjórum mánuðum eftir fyrstu komu til barnalæknis vegna hitakastanna.
Afdrif Tveimur mánuðum eftir hálskirtlatökuna fékk drengurinn 38° hita og miklar eitlastækkanir á hálsi. Hann leitaði á Barnaspítala Hringsins þar sem var tekið nefk oksstrok og streptókokkapróf sem hita1. Hækkun á líkamshita verður vegna virkjunar á mynsturviðtökum (pattern recognition receptor) á frumum ósérhæfða ónæmiskerfisins, til dæmis stórátfrumum (macrophages). Mynsturviðtakarnir virkjast við það að nema annars vegar efni á yfirborði sýkla (pathogens) og hins vegar leifar af skemmdum frumum. Virkjun mynsturviðtakanna leiðir til þess að frumuboðefnunum (cytokines) IL1β, IL6 og TNF er seytt úr virkjuðu stórátfrumunni.2,3 IL1β er einn af lykilleikmönnum bólgusvars en staðbundin áhrif þess eru útvíkkun æða og flutningur bólgufrumna inn í vefinn.4
Öll þessi frumuboðefni, það er IL1β, IL6 og TNF, ferðast með blóðrásinni til undirstúkunnar þar sem prostaglandín losna og valda hækkun á líkamshita.2 Hitinn í þessum sjúkdómum kemur í köstum og sjúklingar eru einkennalausir á milli kasta. Önnur einkenni fylgja hitanum en þau eru sértæk fyrir hvern sjúkdóm.5 Á síðustu árum hafa tengsl þessara sjúkdóma við erfðafræði komið betur í ljós.
voru hvoru tveggja neikvæð. CRP var þá innan viðmiðunarmarka og hann var sendur heim án inngrips. Móðir gaf honum stakan skammt af prednisólón (1mg/kg) eftir samráð við barnalækninn og daginn eftir var hann orðinn hitalaus og hress. Eitlastækkanirnar á hálsinum gengu til baka á þremur dögum. Drengurinn hefur ekki fengið kast síðan, eða í 8 mánuði.
Fræðileg umræða: Fjölkerfa sjálfbólgusjúkdómar (systemic autoinflammatory diseases), einnig kallaðir bólguboðaheilkenni, er hópur sjúkdóma og heilkenna þar sem röskun á stýringu ósérhæfða ónæmiskerfisins veldur bólguviðbrögðum í líkamanum. Sjúkdómarnir eru því ekki ólíkir sjálfsofnæmissjúkdómum en þar er sérhæfða ónæmiskerfið sökudólgurinn en ekki það ósérhæfða. Bólguboða heilkenni eru fjölmörg og eru nokkur þeirra ásamt helstu einkennum talin upp í töflu 2. Heilkennin eiga það sameiginlegt að valda
Heiti
Familial Mediterranean Fever (FMF)
Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome (TRAPS)
Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS)
MuckleWells syndrome (MWS)
Neonatalonset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID)
Mevalonate kinase deficiency (MKD)
Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis (PFAPA) Stökkbreytt gen/prótín1 Galli1 Helstu einkenni
MEFV/pyrín Í virkjun IL1β Hiti, hálhjúpsbólga (serositis) til dæmis lífhimnubólga, fleiðrubólga og liðhimnubólga, ýmis útbrot9
TNFRSFIA/ p55TNF viðtaki Í umbroti prótína Hiti, útbrot (flest af gerð migratory erythematous macules), tárubólga, kviðverkir, vöðvaverkir10 Hitamynstur8
Hitaköst á 48 vikna fresti. Hvert kast endist í 13 daga.
Hitaköst koma með óreglulegu millibili. Hvert kast endist í dagavikur.
CIAS1/ Cryopyrín
CIAS1/ Cryopyrín
CIAS1/ Cryopyrín Í virkjun IL1β Hiti, ofsakláði (urticaria), liðverkir, tárubólga (conjunctivitis)11
Í virkjun IL1β Hiti, þreyta, verkir í útlimum, ofsakláði, heyrnarskerðing, mýlildi (amyloidosis)8
Í virkjun IL1β Hiti, ofsakláði, liðskemmdir, langvinn heilahimnubólga, heyrnarskerðing, bólga í sjóntaug8 Hitaköst koma í tengslum við kulda. Hvert kast endist í <24 klst.
Hitaköstin mjög tíð með stuttu millibili, stundum samfelld. Hvert kast endist í 12 daga.
Hitinn kemur ekki í köstum heldur er samfelldur
MVK/ mevalonate kínasi Í virkjun IL1β Hiti, kviðverkir, liðverkir, meinsemdir í húð og vöðvum, bæklun, áhrif á miðtaugakerfi. Mevalónik þvagsýring (mevalonic aciduria)12
Ekki þekkt Ekki þekktur Hiti, hálsbólga, eitlastækkanir, sár í munni13 Hitaköst á 46 vikna fresti. Hvert kast endist í 47 daga.
Hitaköst á 46 vikna fresti. Hvert kast endist í 35 daga.
Tafla 2. Dæmi um sjúkdóma í hópi bólguboða heilkenna
Eingena stökkbreytingar valda hluta sjúkdómanna en þær stökkbreytingar eru oftast í genum sem annað hvort taka þátt í stjórnun frumuboðefnisins IL1β eða sjá um umbrot prótína6. Við stökkbreytingarnar verður ofræsing á inflammasómum og hækkun á IL1β í líkamanum. Þetta veldur einkennamyndinni; bólguviðbragð og hiti. Lífefnaferill sem liggur að baki hluta bólguboðaheilkenna er á grunni stökkbreytingar í viðtakanum NODlike receptor pyrin domain 3 (NLRP3) sem er í umfrymi þekjufrumna (epithelial cells) og frumna ónæmiskerfisins. Undir eðlilegum kringumstæðum skynjar viðtakinn hættuboð og myndar inflammasóm. Inflammasóm eru prótínfjölliður í umfrymi sem virkja caspasa og hann virkjar meðal annars IL1β. IL1β er seytt úr frumunni og virkja bólguviðbrögð líkamans eins og áður hefur verið lýst. Við stökkbreytingu á geninu verður verri stjórnun á þessu ferli, oftúlkun á hættuboðum og losun á interleukinum við óviðeigandi kringumstæður7 .
PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome), heilkennið sem strákurinn í tilfellinu hér að framan greindist með, er bólguboðaheilkenni og verður til frekari umræðu hér að neðan.
Faraldsfræði PFAPA er talið vera sjaldgæft heilkenni en er þó algengasta bólguboðaheilkennið í börnum.14 Algengið er um 2,3/10.000 börn undir fimm ára aldri en meðalaldur við upphaf einkenna er rúmlega þriggja ára og 60% barnanna eru drengir.15,16 Heilkenninu hefur verið lýst í fullorðnum en rannsóknir skortir á algengi og nýgengi þess í þeim hópi. Enn fremur svara fullorðnir með PFAPA síður sterameðferð við einkennakasti og minni líkur eru á að sjúkdómurinn hverfi.17
Einkenni Hiti er forsenda PFAPA og byrjar gjarnan skyndilega, getur orðið um 40°C og lagast án meðferðar á fjórum til fimm dögum. Dæmigert er að hitaköstin endurtaki sig á fjögurra til sex vikna fresti en tíminn á milli kasta getur þó verið ansi breytilegur á milli einstaklinga. Hitanum fylgir oft þreyta, slappleiki, hrollur, höfuðverkur og kviðverkur og þau einkenni geta einnig verið forboðar hitans. Önnur dæmigerð einkenni eru hálsbólga og eitlastækkanir á hálsi (cervical adenopathy) sem geta verið aumar viðkomu. Einnig fá sjúklingar oft sár í munn samhliða hitanum. Um 8590% sjúklinga með PFAPA fá hálsbólgu og er það algengasta einkennið auk hita.13,16,18,19 Orsök Rannsóknir hafa sýnt fram á að PFAPA getur gengið í erfðir en ólíkt mörgum öðrum bólguboðaheilkennum þá er genagallinn ekki þekktur og því talið að PFAPA sé mögulega fjölgena sjúkdómur. Jafnframt er talið að sum þeirra gena sem valda öðrum bólguboðaheilkennum geti líka spilað inn í meingerð PFAPA.20 Meingerð sjúkdómsins er óljós en vísbendingar eru um að heilkennið eigi ekki eingöngu rætur að rekja til röskunar á stýringu ósérhæfða ónæmiskerfisins heldur einnig á því sérhæfða. Í ósérhæfða ónæmiskerfinu er talið að gallinn liggi í inflammasomum og IL1, ekki ósvipað því sem þekkist í eingena bólguboðaheilkennum eins og lýst var hér að ofan. Rannsóknarniðurstöður benda til þess að T eitilfrumur og IFNγ eigi einnig þátt í meingerð sjúkdómsins þó óvíst sé að hvaða leyti.21
Greining Við greiningu PFAPA þarf fyrst að útiloka aðrar orsakir hitans svo sem sýkingar, lotubundna daufkyrningafæð, ónæmisgalla og sjálfsofnæmi.22 Til að útiloka lotubundna daufkyrningafæð er tekin blóðprufa með og án hita, en daufkyrningafæð samfara hita myndi styðja þá greiningu.16,23 Í blóðprufum PFAPA getur sést hækkun á hvítum blóðkornum, CRP og sökki meðan á kastinu stendur en aðrar niðurstöður blóðprufa eru oftast ómarkverðar og ekki einkennandi.13,24 Klínísk birtingarmynd lotubundinnar daufkyrningafæðar er svipuð PFAPA en nokkrir hlutir skilja þó að. Í lotubundinni daufkyrningafæð eru sárin í munni svæsnari en í PFAPA, heilkennið svarar ekki sterameðferð jafn vel og tíminn á milli kasta er ekki jafn breytilegur milli sjúklinga, heldur er hann yfirleitt þrjár vikur.16,23 Notuð eru svokölluð Marshall greiningarskilmerki til að hjálpa til við greiningu PFAPA heilkennisins en þau eru: 1. Reglubundin og endurtekin hitaköst sem hófust fyrir 5 ára aldur 2. Ekki efri loftvegasýkingar samtímis hitanum en að minnsta kosti eitt af eftirfarandi einkennum er til staðar:
Sár í munni, eitlastækkanir á hálsi, hálsbólga 3. Búið að útiloka lotubundna daufkyrningafæð 4. Einkennaleysi á milli kasta 5. Eðlilegur þroski og vöxtur18
Meðferð Meðhöndlun með einum stökum skammti af barksterum virkar vel á hitaköst vegna PFAPA og slær fljótt á einkenni hjá um 90% einstaklinga. Góð svörun við barksterum styður því greiningu PFAPA. Almennt er mælt með skammtinum 12 mg/kg af prednisólón19 en rannsóknir hafa sýnt fram á góða virkni minni skammta, til dæmis 0,5 mg/kg.25 Sterar eru aftur á móti ekki heppileg langtímameðferð við heilkenninu þar sem sem þeir koma ekki í veg fyrir einkennin,26 notkun þeirra styttir tímann á milli hitakastanna í 2550% tilfella og óæskilegir langtíma fylgikvillar steranotkunar eru vel þekktir.27
Þvagsýrugigtarlyfið colchicine hefur verið notað sem fyrirbyggjandi meðferð við heilkenninu. Ekki er vitað hvers vegna lyfið kemur í veg fyrir einkenni PFAPA en það hefur góða verkun við sjúkdómnum familial Mediterranean fever (fmf) sem er annar sjúkdómur í hópi bólguboðaheilkenna.27 Rannsóknir sýna að colchicine getur bæði lengt tímann á milli kasta og fækkað þeim28 en lyfið veldur þó ekki sjúkdómshléi.7
Þó talið sé að meingerð heilkennisins tengist IL1β hafa IL1 hamlar ekki fest sig í sessi sem meðferð við PFAPA, ekki síst vegna skorts á stórum rannsóknum, en þeim er beitt við sumum öðrum bólguboðaheilkennum með góðum árangri.27
Hálskirtlataka er eina þekkta meðferðin sem stöðvar einkennin26 og virkar í um 92% tilfella.29 Heilkennið lagast þó af sjálfu sér í flestum tilfellum, oftast eftir þrjú til fimm ár eða á unglingsaldri7,16 en hluti barnanna fær einkennin aftur eftir langt sjúkdómshlé.30 Börn með þennan sjúkdóm vaxa og þroskast eðlilega og eru ekki berskjaldaðri fyrir sýkingum13 eða öðrum langtíma fylgikvillum svo vitað sé.18 Hálskirtlataka ætti því ekki að vera auðveld ákvörðun að taka enda eru skammtíma og langtíma fylgikvillar aðgerðarinnar vel þekktir.31
Lokaorð Af þessu tilfelli má draga þann lærdóm að endurtekinn hiti þýðir ekki alltaf endurteknar sýkingar. Ef hitanum fylgja alltaf svipuð einkenni og þá sérstaklega ef hitaköstin koma með reglulegu millibili er skynsamlegt að hafa heilkenni líkt og PFAPA á mismunagreiningarlistanum.
Heimildir 1. Krainer J, Siebenhandl S, Weinhäusel A.
Systemic autoinflammatory diseases. J
Autoimmun. 2020 May;109:102421. 2. Wright WF, Auwaerter PG. Fever and
Fever of Unknown Origin: Review,
Recent Advances, and Lingering
Dogma. Open Forum Infect Dis. 2020
May;7(5):ofaa132. 3. Tracey KJ. Understanding immunity requires more than immunology. Nat
Immunol. 2010 Jul;11(7):561–4. 4. Schett G, Dayer JM, Manger B.
Interleukin1 function and role in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol.
2016 Jan;12(1):14–24. 5. Rowczenio D, Shinar Y, Ceccherini
I, Sheils K, Van Gijn M, Patton SJ, et al. Current practices for the genetic diagnosis of autoinflammatory diseases: results of a European Molecular
Genetics Quality Network Survey. Eur J
Hum Genet EJHG. 2019 Oct;27(10):1502–8. 6. de TorreMinguela C, Mesa Del Castillo
P, Pelegrín P. The NLRP3 and Pyrin
Inflammasomes: Implications in the
Pathophysiology of Autoinflammatory
Diseases. Front Immunol. 2017;8:43. 7. Wekell P, Karlsson A, Berg S, Fasth A.
Review of autoinflammatory diseases, with a special focus on periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome.
Acta Paediatr Oslo Nor 1992. 2016
Oct;105(10):1140–51. 8. Goldsmith DP. Periodic fever syndromes. Pediatr Rev. 2009
May;30(5):e3441. 9. Sarı İ, Birlik M, Kasifoğlu T. Familial
Mediterranean fever: An updated review. Eur J Rheumatol. 2014
Mar;1(1):21–33. 10. Toro JR, Aksentijevich I, Hull K, Dean
J, Kastner DL. Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations. Arch Dermatol. 2000
Dec;136(12):1487–94. 11. Yu JR, Leslie KS. Cryopyrinassociated periodic syndrome: an update on diagnosis and treatment response. Curr
Allergy Asthma Rep. 2011 Feb;11(1):12–20. 12. Favier LA, Schulert GS. Mevalonate kinase deficiency: current perspectives.
Appl Clin Genet. 2016;9:101–10. 13. Marshall GS, Edwards KM, Butler J,
Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J
Pediatr. 1987 Jan;110(1):43–6. 14. Theodoropoulou K, Vanoni F, Hofer M.
Periodic Fever, Aphthous Stomatitis,
Pharyngitis, and Cervical Adenitis (PFAPA) Syndrome: a Review of the
Pathogenesis. Curr Rheumatol Rep. 2016
Apr;18(4):18. 15. Førsvoll J, Kristoffersen EK, Øymar K.
Incidence, clinical characteristics and outcome in Norwegian children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a populationbased study.
Acta Paediatr Oslo Nor 1992. 2013
Feb;102(2):187–92. 16. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr Oslo Nor 1992. 2010 Feb;99(2):178–84. 17. Sicignano LL, Rigante D, Moccaldi B,
Massaro MG, Delli Noci S, Patisso I, et al. Children and Adults with PFAPA
Syndrome: Similarities and Divergences in a RealLife Clinical Setting. Adv Ther. 2021 Feb;38(2):1078–93. 18. Thomas KT, Feder HM, Lawton AR,
Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr. 1999 Jul;135(1):15–21. 19. Hofer M, Pillet P, Cochard MM, Berg S,
Krol P, KonePaut I, et al. International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatol
Oxf Engl. 2014 Jun;53(6):1125–9. 20. Asna Ashari K, Rezaei N. PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) syndrome: an overview of genetic background. Clin
Rheumatol. 2021 Nov;40(11):4437–44. 21. Stojanov S, Lapidus S, Chitkara P, Feder
H, Salazar JC, Fleisher TA, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Th1 activation responsive to IL1 blockade. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2011 Apr 26;108(17):7148–53. 22. Batu ED. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome: main features and an algorithm for clinical practice. Rheumatol Int. 2019
Jun;39(6):957–70. 23. Dale DC, Hammond WP. Cyclic neutropenia: a clinical review. Blood
Rev. 1988 Sep;2(3):178–85. 24. Takeuchi Y, Shigemura T, Kobayashi N,
Nagumo H, Furumoto M, Ogasawara
K, et al. Clinical features and new diagnostic criteria for the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Int J
Rheum Dis. 2019 Aug;22(8):1489–97. 25. Yazgan H, Gültekin E, Yazıcılar O, Sagun
ÖF, Uzun L. Comparison of conventional and low dose steroid in the treatment of PFAPA syndrome: preliminary study.
Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012
Nov;76(11):1588–90. 26. Peridis S, Pilgrim G, Koudoumnakis
E, Athanasopoulos I, Houlakis M,
Parpounas K. PFAPA syndrome in children: A metaanalysis on surgical versus medical treatment. Int J Pediatr
Otorhinolaryngol. 2010 Nov;74(11):1203–8. 27. Vanoni F, Theodoropoulou K, Hofer M.
PFAPA syndrome: a review on treatment and outcome. Pediatr Rheumatol Online
J. 2016 Jun 27;14(1):38. 28. Tasher D, Stein M, Dalal I, Somekh E.
Colchicine prophylaxis for frequent periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis episodes. Acta Paediatr Oslo Nor 1992. 2008
Aug;97(8):1090–2. 29. Førsvoll J, Øymar K. The role of tonsillectomy in the Periodic Fever,
Aphthous stomatitis, Pharyngitis and cervical Adenitis syndrome; a literature review. BMC Ear Nose Throat Disord. 2018;18:3. 30. Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child. 2006
Dec;91(12):981–4. 31. Randall DA, Hoffer ME. Complications of tonsillectomy and adenoidectomy.
OtolaryngolHead Neck Surg Off J Am
Acad OtolaryngolHead Neck Surg. 1998
Jan;118(1):61–8.
