Probiotici kod migrene: veza crijeva i mozga

PROBIOTICI KOD MIGRENE

- VEZA CRIJEVA I MOZGA

Dokazano je da mikrobiota crijeva igra ključnu ulogu u osi crijeva-mozak te da poremećaji crijevne flore mogu biti povezani s neurološkim poremećajima, uključujući i migrenu

Migrena je čest, onesposobljavajući, ponavljajući, neurovaskularni poremećaj obilježen jakom glavoboljom. Postoje dokazi o genetskoj predispoziciji za migrene, ali je jasno da važnu ulogu imaju i drugi čimbenici, primjerice utjecaji iz okoline.1

Vrste migrene

Postoje različiti oblici migrena: obična migrena (bez aure), klasična migrena (s aurom ili dodatnim neurološkim simptomima), kronična migrena (javlja se više od 15 dana u mjesecu), epizodna migrena (javlja se rjeđe od 15 dana u mjesecu), menstrualna, hemiplegijska (koja uključuje slabost, tj. paralizu na jednoj strani tijela), abdominalna migrena i migrena s povraćanjem. Postoji i niz drugih poremećaja povezanih s glavoboljom.

Patofiziologija migrene

Migrene su složene i imaju višefaktorsku prirodu, a unatoč opsežnim istraživanjima, njihova patofiziologija još nije u potpunosti razjašnjena. Uključene su dvosmjerne interakcije između perifernog i središnjeg živčanog sustava (CNS),2 s tim da je primarna disfunkcija u dijelovima moždanog stabla važna za regulaciju vaskularnog tonusa i osjećaja boli.3 Smatra se da vazodilatacija kranijalnih krvnih žila koja nastaje kao odgovor na okidače stimulira trigeminalni živac (glavni put boli).3 To inducira oslobađanje različitih neuropeptida, poput peptida povezanog s kalcitoninskim genom (CGRP) i tvari P.3

Ti peptidi pogoršavaju vazodilataciju i uzrokuju neurogenu upalu.4 Čini se da određenu ulogu također imaju i neravnoteže u kemizmu mozga koje pomažu u regulaciji boli u živčanom sustavu,5 a smatra se da niska razina serotonina senzibilizira nociceptore trigeminalnih neurona.6 Zanimljivo, uočeno je da različite razine hormona jajnika, posebno estrogena, utječu na neurotransmisiju serotonina i razinu CGRP-a, zbog čega su žene, posebno u pred-menstrualnom i menstrualnom dijelu ciklusa7 sklonije migrenskim napadima.5

Migrena i crijeva

Dokazano je da mikrobiota crijeva igra ključnu ulogu u osi crijeva-mozak te da poremećaji crijevne flore mogu biti povezani s neurološkim poremećajima, uključujući i migrenu.8 Crijevna disbioza (kvalitativna i/ili kvantitativna promjena bakterija koje žive u crijevima) ometa imunološku funkciju sluznice, pokretljivost, integritet epitelne barijere i apsorpciju hranjivih sastojaka, a sve to može imati utjecaj na gastrointestinalne (GI) bolesti i na bolesti CNS-a.9

Migrenu često prate gastroenterološki simptomi, poput proljeva, zatvora i dispepsije,9 a nedavna istraživanja upućuju i na jasnu povezanost između prevalencije migrene i gastrointestinalnih poremećaja poput IBS-a, IBD-a, celijakije, gastropareze, gastroezofagealnog refluksa i nealkoholne masne jetre.9-11

Kod djece s migrenom postoji veća vjerojatnost da su imala dječje kolike (povezane s crijevnom disbiozom)12 što neke znanstvenike navodi na pretpostavku da kolike mogu biti rani oblik ispoljavanja migrene.13

Povezanost migrene i poremećaja u gastrointestinalnom traktu može se objasniti povećanom propusnošću crijeva. Povećana propusnost crijeva omogućuje prolazak neprobavljenih čestica hrane i endotoksina poput lipopolisaharida (LPS) u krvotok, što pokreće upalu.6

Povišeni proupalni citokini zabilježeni su kod oba crijevna poremećaja koja karakteriziraju povećana crijevna propusnost14,15 i migrene tijekom napada.16 Pretpostavlja se da bi upala i imunološka modulacija porijeklom iz gastrointestinalnog trakta stoga mogle djelovati na nociceptore trigeminalnog živca i biti okidači za nastanak migrena.17

Alergije i netolerancije na hranu također su često povezane s povećanom propusnošću crijeva,18 što bi moglo biti jedno od objašnjenja zašto oboljeli od migrena vrlo često navode neke vrste namirnica kao okidače za njihov nastanak. Često se navode spojevi koji sadrže nitrate (nalaze se u aditivima za hranu i kardiološkim lijekovima) i hrana koja sadrži tiramin, pa neka istraživanja naznačuju da bi bakterijska neravnoteža u usnoj šupljini i crijevima, uključena u preradu tih spojeva, mogla biti i dodatni sudjelujući fak-

tor.19,20

Primjena probiotika kod migrena

Disbioza crijevne flore utječe na normalnu asimilaciju hranjivih sastojaka (npr. metabolizam triptofana), propusnost crijevne barijere i imunološke stanice sluznice, što zauzvrat utječe na komunikacijske putove. Smatra se da to rezultira povećanjem crijevnih peptida (↑ CGRP) te abnormalnim oslobađanjem citokina (↑ IL-10) i hormona (↓ serotonina).21

S druge strane, probiotici djeluju kao pomoć u obnavljanju ravnoteže mikrobiote u crijevima i poboljšavaju probavu, apsorpciju

hranjivih sastojaka i detoksikaciju.22 Pokazalo se i da poboljšavaju funkciju barijere crijevnog epitela modulacijom ekspresije bjelančevina uskog spoja,23 te time moduliraju imunološki odgovor sluznice i smanjuju upalu.22

Zaključak

Stoga se čini da suplementacija probiotikom može koristiti pacijentima s migrenom koji pate od disbioze i povećane propusnosti crijeva. Pregledom literature iz 2017. godine koji u pogledu migrene procjenjuje odnos između crijevne mikrobiote i funkcije mozga, zaključeno je da ”poboljšanje crijevne mikrobiote i smanjenje upale mogu imati pozitivne učinke na jačanje funkcije crijeva i mozga. Štoviše, može se zaključiti da probiotici mogu povoljno utjecati na učestalost i težinu napada migrenske glavobolje.”24 Brojne studije u tom pogledu pokazuju obećavajuće rezultate i upućuju na to da probiotici mogu ponuditi sigurnu, dobro podnošljivu i učinkovitu alternativu konvencionalnoj terapiji migrene.

VRSTA STUDIJE INTERVENCIJA

Randomizirano, dvostrukoslijepo, placebom kontrolirano ispitivanje25,26

U istraživanju je sudjelovalo 100 pacijenata, od kojih 50 s kroničnom migrenom (n=50), a 50 s epizodnom migrenom (n=50). Ispitanici su dobivali ili placebo ili mješavinu 14 probiotičkih sojeva (Bacillus subtilis PXN 21, Bifidobacterium bifidum PXN23, Bifidobacterium breve PXN 25, Bifidobacterium infantis PXN 27, Bifidobacterium longum PXN 30, Lactobacillus acidophilus PXN 35, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus PXN 39, Lactobacillus casei PXN 37, Lactobacillus plantarum PXN 47, Lactobacillus rhamnosus PXN 54, Lactobacillus helveticus PXN 45, Lactobacillus salivarius PXN 57, Lactococcus lactis ssp. lactis PXN 63, Streptococcus thermophilus PXN 66) u dozi od 4x109 (4 milijarde) CFU/dan, tijekom 8 tjedana. Otvoreno ispitivanje27 40 pacijenata s migrenskom glavoboljom primalo je različite nutrijente, uključujući vitamine, minerale, mikroelemente, biljne sastojke i probiotike (Lactobacillus acidophilus DDS-1, L. bulgaricus, Enterococcus faecium i Bifidobacterium bifidum) tijekom 3 mjeseca (količina CFU nije prijavljena).

ISHOD

Do kraja 8-tjednog ispitivanja, srednja učestalost napada migrene značajno se smanjila kod sudionika skupine koja je primala probiotik u usporedbi sa sudionicima skupine koja je primala placebo (40% u epizodnoj skupini i 45% u kroničnoj skupini). Intenzitet migrene također je značajno poboljšan u skupini koja je primala probiotik u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (29% u epizodnoj migreni i 31% u kroničnoj migreni). Također, značajno su smanjeni i uzaludna upotreba lijekova, ocjena procjene invalidnosti zbog migrene (MIDAS) i trajanje napada. 80% ispitanika iskusilo je gotovo potpuno odsustvo napada migrene, što je značajno poboljšalo kvalitetu njihova života tijekom 90 dana trajanja studije.

Otvorena pilot studija28 29 pacijenata s migrenom uzimalo je višesojni probiotik (Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19 i Lactococcus lactis W58) u dozi od 5×109 (5 milijardi) CFU/dan, tijekom 12 tjedana. I broj dana s migrenom i intenzitet migrene značajno su se smanjili u usporedbi s osnovnim podacima. Znatno se poboljšala i nesposobnost povezana s migrenom (MIDAS rezultat). Relevantnih nuspojava nije bilo. Usklađenost je bila visoka.

Literatura:

1 Shaik MM, Gan SH. Vitamin Supplementation as Possible Prophylactic

Treatment against Migraine with Aura and Menstrual Migraine. Biomed Res

Int 2015; 2015: 1-10. 2 Panerai AE. Is migraine a disorder of the central nervous system? Neurol Sci 2013; 34: 33-5. 3 Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache 2006; 46 Suppl 1: S3-8. 4 Durham PL. CGRP-Receptor Antagonists — A Fresh Approach to Migraine

Therapy? N Engl J Med 2004; 350: 1073-5. 5 Aggarwal M, Puri V, Puri S. Serotonin and CGRP in migraine. Ann Neurosci 2012; 19: 88-94. 6 van Hemert S, Breedveld AC, Rovers JMP, et al. Migraine associated with gastrointestinal disorders: review of the literature and clinical implications.

Front Neurol 2014; 5: 241. 7 Macgregor EA. Menstrual migraine: therapeutic approaches. Ther Adv

Neurol Disord 2009; 2: 327-36. 8 van Hemert S, Breedveld AC, Rovers JMP, et al. Migraine associated with gastrointestinal disorders: review of the literature and clinical implications.

Front Neurol 2014; 5: 241. 9 Hindiyeh N, Aurora SK. What the Gut Can Teach Us About Migraine. Curr

Pain Headache Rep 2015; 19: 33. 10 van Hemert S, Breedveld AC, Rovers JMP, et al. Migraine associated with gastrointestinal disorders: review of the literature and clinical implications.

Front Neurol 2014; 5: 241. 11 Martami F, Ghorbani Z, Abolhasani M, et al. Comorbidity of gastrointestinal disorders, migraine, and tension-type headache: a cross-sectional study in

Iran. Neurol Sci 2018; 39: 63-70. 12 de Weerth C, Fuentes S, Puylaert P, de Vos WM. Intestinal Microbiota of

Infants With Colic: Development and Specific Signatures. Pediatrics 2013; 131: e550-8. 13 Romanello S, Spiri D, Marcuzzi E, et al. Association Between Childhood

Migraine and History of Infantile Colic. JAMA 2013; 309: 1607. 14 Rogler G, Andus T. Cytokines in inflammatory bowel disease. World J Surg 1998; 22: 382-9. 15 Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac Disease: From Pathogenesis to

Novel Therapies. Gastroenterology 2009; 137: 1912-33. 16 Kemper R, Meijler W, Korf J, Ter Horst G. Migraine and Function of the

Immune System: A Meta-Analysis of Clinical Literature Published Between 1966 and 1999. Cephalalgia 2001; 21: 549-57. 17 Finkel AG, Yerry JA, Mann JD. Dietary Considerations in Migraine Management: Does a Consistent Diet Improve Migraine? Curr Pain Headache Rep 2013; 17: 373. 18 Perrier C, Corthésy B. Gut permeability and food allergies. Clin Exp Allergy 2011; 41: 20-8. 19 Gonzalez A, Hyde E, Sangwan N, Gilbert JA, Viirre E, Knight R. Migraines

Are Correlated with Higher Levels of Nitrate-, Nitrite-, and Nitric Oxide-Reducing Oral Microbes in the American Gut Project Cohort. mSystems 2016; 1: e00105-16. 20 Pugin B, Barcik W, Westermann P, et al. A wide diversity of bacteria from the human gut produces and degrades biogenic amines. Microb Ecol

Health Dis 2017; 28: 1353881. 21 Cámara-Lemarroy CR, Rodriguez-Gutierrez R, Monreal-Robles R, Marfil-Rivera A. Gastrointestinal disorders associated with migraine: A comprehensive review. World J Gastroenterol 2016; 22: 8149-60. 22 Bermudez-Brito M, Plaza-Díaz J, Muñoz-Quezada S, Gómez-Llorente C, Gil

A. Probiotic Mechanisms of Action. Ann Nutr Metab 2012; 61: 160-74. 23 Karczewski J, Troost FJ, Konings I, et al. Regulation of human epithelial tight junction proteins by Lactobacillus plantarum in vivo and protective effects on the epithelial barrier. Am J Physiol Liver Physiol 2010; 298: G851-9. 24 Dai Y-J, Wang H-Y, Wang X-J, Kaye AD, Sun Y-H. Potential Beneficial Effects of Probiotics on Human Migraine Headache: A Literature Review. Pain

Physician 2017; 20: E251-5. 25 Seyfi-Shahpar M, Martami F, Togha M, Ghorbani Z, Jahromi SR, Ansari H.

The Effect of probiotic supplementation on chronic migraine (CM) headache: a randomized placebo-controlled double blind study. Journal of

Headache and Pain 2017;18:159. 26 Martami F, Seyfi-shahpar M, Ghorbani Z, Jahromi SR, Togha M, Ansari H.

Multi-species probiotic mixture can attenuate the severity of episodic migraine- a double blind randomized controlled trial. Cephalalgia 2017;37:369-370. 27 Sensenig J, Johnson M, Staverosky T. Treatment of migraine with targeted nutrition focused on improved assimilation and elimination. Altern Med Rev 2001; 6: 488-94. 28 de Roos NM, Giezenaar CGT, Rovers JM., Witteman BJM, Smits MG, van

Hemert S. The effects of the multispecies probiotic mixture Ecologic®Barrier on migraine: results of an open-label pilot study. Benef Microbes 2015; 6: 641-6.