PiL nascholing 2022-2

2022PiLnr2 Farmacotherapie bij PTSS Behandeling van inMedicamenteuzebewegingsstoornissenpsychofarmaca-geïnduceerdebehandelingvaneetstoornissendeeerstelijn Vrouw-manverschillen in ischemische hartziekten, met focus op het vrouwenhart | Interacties met cocaïne, amfetamine en MDMA | Farmacogenetica in de psychiatrie | Obesitas: een groeiend probleem | Antidepressiva verdienen een beter imago www.pil-nascholing.nl • jaargang 12 • nummer 2 • juni 2022 3 WWW.PIL-NASCHOLING.NL ACCREDITATIEPUNTEN •ONLINE E-LEARNING•infarmacotherapienascholingPraktijkgerichteoverdeeerstelijn

Stap 5 Heeft u minimaal 70% van de vragen goed beantwoord? Gefeliciteerd! Uw nascholingspunten worden direct bijgeschreven in PE-online en u kunt uw certificaat downloaden en bewaren in uw persoonlijke nascholings Heeftdossier.u vragen? Neem gerust contact op met onze klantenservice via klantenservice@pil-nascholing.nl, of bel ons op 030-6355060. Succes! Nascholen met PiL: hoe werkt dat? Met uw abonnement op PiL kunt u per editie 3 en per jaar 12 e-learnings volgen, die elk 1 geaccrediteerd nascholingspunt opleveren. Om u op weg te helpen volgt hieronder een instructie voor het succesvol doorlopen van onze e-learnings. Stap 1 Ga naar www.pil-nascholing.nl en druk rechtsboven in het scherm op ‘inloggen’. Stap 2 Vul in het volgende scherm uw inloggegevens in. Weet u uw inloggegevens niet (meer)? Klik dan op ‘wachtwoord vergeten’ en vul uw e-mailadres in, waarna u direct een e-mail ontvangt om een nieuw wachtwoord te kiezen. Stap 3 U krijgt direct te zien welke e-learnings voor uw beroeps groep beschikbaar zijn. Klik de e-learning aan die u wilt volgen. E-LEARNING Stap 4 Volg de instructies in de e-learning en zorg ervoor dat u alle vragen beantwoordt, ook de entree- en tussenvragen. Bij de eindtoetsvragen is een minimale score van 70% vereist om het nascholingspunt te behalen. Slaagt u niet voor de toets, dan heeft u tweemaal de gelegenheid deze opnieuw te maken. U kunt op ieder moment stoppen en verdergaan met de toets.

Ongeveer een op de zes kinderen en jongeren tot 18 jaar heeft psychische problemen. Kent u de website ‘Begrijp je medicijn’ al? Dit is een praktisch hulpmiddel om informatie over psycho farmaca gemakkelijk te delen met jongeren en hun ouders. Ook is er in dit nummer aandacht voor patiënten die stimulerende drugs gebruiken: het is van belang drugsgebruik te registreren in het huisarts- en apotheekinformatiesysteem om interacties sneller te kunnen traceren. Arjen Neven vertelt u er meer over.

Psychiatrie

In de rubriek Forum leggen Paul van Haren en Frank Gerritse uit waarom antidepressiva een beter imago verdienen en gaan daarbij in op vooroordelen, precaire punten en hete hangijzers. In het kader van de rubriek Samenwerking, heeft Jaap Hoogeterp apotheker Marcel Kooij geïnterviewd over informatie-uitwisseling tussen psychiater en apotheker over niet-opgehaalde medicatie. Ziet u een rol voor de apotheek om de medicatietrouw van een patiënt te volgen en wanneer nodig te interveniëren? Tot slot: weet u dat er onlangs een nieuwe, zesde, editie van het boek Molemans praktische psychofarmacologie is verschenen? Hierin zijn onder andere nieuwe hoofdstukken over middelen bij dementie, ADHD en verslaving opgenomen. Elk hoofdstuk bevat ook een paragraaf over ouderen en kinderen. Voor wie papierloos werkt: het boek is tevens volledig digitaal beschikbaar! Beitske HoofdredacteurSmink,

Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie staat in de rubriek In de schijnwerpers centraal.

Het biedt diagnostiek, advies, begeleiding en behandeling aan mensen met psychische klachten en/of problemen. Bij de zorg voor patiënten met psychische aandoeningen zijn doorgaans verschillende hulpverleners betrokken en is samenwerking van groot belang. In deze editie van PiL staat de psychiatrie Joopcentraal.deJong legt in een nascholingsartikel uit, dat het meemaken van nare gebeurtenissen kan leiden tot het ontwikkelen van een psychiatrische stoornis. Hij gaat daarbij uitgebreid in op de posttraumatische stressstoornis (PTSS). Weet u wat de meest gebruikelijke behandelingen bij PTTS zijn? Bij de behandeling van psychiatrische aandoeningen kunnen psychofarmaca worden ingezet. Antipsychotica, antidepressiva en stemmingsstabilisatoren kunnen bewegingsstoornissen veroorzaken. Lianne Tammenga en Peter van Harten vertellen hoe u psychofarmacageïnduceerde bewegingsstoornissen kunt herkennen en behandelen.

Wendy Blommers-van der Hulst en collegae geven een overzicht van verschillende eetstoornissen en de medicamenteuze behandeling ervan in de eerste lijn.

Psychiatrie is een medisch specialisme dat zich richt op de geestelijke gezondheid.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 1

Er zijn verschillende

Acute door psychofarmaca

deeetstoornissenbehandelingMedicamenteuzevanineerstelijn eetstoor nervosa (AN), boulimia nervosa (BN), eetbuistoornis (BED), overwogen.teuzeeetstoornislogischeARFIDartikelgespecificeerderuminatiestoornisconsumptiehetvoedselinnamestoornisvermijdende(ARFID),etenvanstoffendienietvoorgeschiktzijn(PICA),eneenandereeetstoornis.InditstaanAN,BN,BEDencentraal.Behalvepsychobehandelingvandekaneenmedicamenbehandelingworden

L. Tammenga, P.N. van Harten

WWWPILNASCHOLING.NL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING• WWWPILNASCHOLING.NL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING• WWWPILNASCHOLING.NL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING•

J.

Behandeling

Het tijdschrift PiL verschijnt 4 keer per jaar en maakt onderdeel uit van nascholingsformule PiL met geaccrediteerde e-learnings.

PiL is een uitgave van Prelum, ontstaan vanuit MFM - Medisch Farmaceutische Mededelingen. Redactie dr. B.E. Smink, apotheker/toxicoloog, Gouda M.(hoofdredacteur)Dankers,apotheker, Utrecht prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, ziekenhuisapotheker/ klinisch farmacoloog, Oranjewoud A.A.M. de Koning, apotheker, Edam D. van der Stap, huisarts, Vijfhuizen L. Holtzer, apotheker, Almelo dr. J.Hoogeterp, apotheker, Rotterdam K. Özokcu, apotheker, Buren Redactieadres PiL, S. Korthoff (redactiecoördinator) Postbus 24028, 3502 MA Utrecht, korthoff@prelum.nl

PiL – Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn www.pil-nascholing.nl

Uitgever Prelum, M. Schallenberg Zwarte Woud 14, Postbus 24028, 3502 MA Tel:Utrecht030-63 55 060; schallenberg@prelum.nlwww.prelum.nl, Abonnementen Het abonnement kan op elk gewenst moment ingaan en wordt stilzwijgend met telkens 1 jaar verlengd tot wederopzegging, tenzij 3 maanden voor de vervaldatum schriftelijk is opgezegd bij Prelum. De jaar lijkse abonnementsprijs voor viermaal het tijdschrift, onbeperkt toegang tot de besloten webomgeving (www.pil-nascholing.nl) en twaalf e-learnings bedraagt € 220,00 per jaar (€ 201,83 excl. 9% btw). Instituten en bedrijven kunnen een abonnement nemen op PiL, inclusief toegang tot het besloten deel van de website. Informatie hierover wordt verstrekt door de klantenservice@pil-nascholing.nlklantenservice: Disclaimer Medische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, procedures, materialen en het gebruik van geneesmiddelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit tijdschrift correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelingsrichtlijnen. Auteursrecht Prelum Uitgevers B.V., Utrecht. Overname van artikelen uitsluitend met voorafgaande schriftelijke toestemming. Citeren Voorbeeld: W.A. Scheepens, Bemoeilijkte mictie bij mannen. PiL 2019;1: 6-12 ISSN: 2589-0980 (print). 2667-1034 (online) Psychologische farmacotherapie,behandeling,ofbeide bijdrage gaat vooral over PTSS. De comorbidemedicatiehebben.ofklachtenoppsychologischeeffectiefbehandelingenaangeradenmerkinggischewaarbijevidence-basedhiervooreerstekeuzebehandelingiseenpsychologischebehandeling,verschillendepsycholobehandelingeninaankomen.Medicatiewordtalstweepsychologischenietvoldoendezijnofwanneerdebehandelingtelangzichlaatwachtenenslaapofagitatie(geprikkeldzijnsnelboosworden)veelimpactOokwordtregelmatigvoorgeschrevenvoordeproblematiek. de Jong stoornissenbewegingsgeïnduceerdepsychofarmaca-van medicijnen komen door hun dopamineblokkerende oorzaak. bewegingspsychofarmaca-geïnduceerdeeenenlen?kuntspecialistischestoornissenvoorkomen.goedbewegingsstoornissengeïnduceerdezijnvrijtebehandelenenvaakteTardievebewegingsvergenvaakeenmeerbehandeling.HoeuzeherkennenenbehandeHetantwoordopdezevragenmeeristelezeninditartikel,praktischnaslagwerkoverstoornissen.

2

PTSS

nissen: anorexia

eigen schappen vaak de

W. Blommers-van der Hulst, H. Schaapherder, E. Horton

Bewegingsstoornissen door

6 13 22NASCHOLING NASCHOLING NASCHOLING

PiL www.pil-nascholing.nl

veel voor. Antipsychotica zijn

Deze

36 4030

BIJZONDERE ophartziekten,inVrouw-manverschillenPATIËNTENischemischemetfocushetvrouwenhart

In 2020 werd de Leidraad Farmaco genetica in de dagelijkse psychiatrische praktijk geautoriseerd door de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Hierin worden onder andere antwoorden gegeven op de meest voorkomende vragen over farmacogenetisch onderzoek in de psychiatrie. R. van Westrhenen

deFarmacogeneticaPATIËNTENZORGinpsychiatrie

Vrouwen hebben vaker dan mannen hartklachten zonder obstructief coronairlijden (ANOCA). ANOCA leidt tot slechte cardiovasculaire uitkomsten en hogere ziektelast en kosten. Behandeling bestaat uit het handhaven en inzetten van een gezonde leefstijl en eventueel medicatie. Vrouwen ervaren meer bijwerkingen van medicatie en hebben mogelijk baat bij lagere doseringen. In de toekomst zal meer nadruk op vrouw-manverschillen in klinische trials komen te liggen. D.N. Kalkman, Y. Appelman

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 3 INHOUD VERDER IN DIT NUMMER WWW.PIL-NASCHOLINGNL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING• ONLINE E-LEARNING MET 3 ACCREDITATIEPUNTEN U kunt de drie e-learningmodules in dit nummer vinden deDe3ééne-learningeenbijgeschrevennascholingspuntenresultaatAlswww.pil-nascholing.nl.opueenmodulemetvoldoendehebtvoltooid,wordenuwautomatischinPE-onlineenkuntucertificaatafdrukken.Iedereisgeaccrediteerdvoorpunt;ukuntdusintotaalnascholingspuntenbehalen.moduleszijngeaccrediteerddoorKNMG(ABC1),KNMPenNVZA. 4 KORTE BERICHTEN 44 FARMACOTHERAPIE Obesitas: een groeiend probleem M. van Dalfsen en M. Dankers 49 SAMENWERKING – INTERVIEW Informatie-uitwisseling tussen psychiater en apotheker over nietopgehaalde medicatie J. Hoogeterp 52 IN DE SCHIJNWERPERS Begrijpelijke informatie voor jongeren over psychofarmaca M. Zwaanswijk, I.K. Gosselt, A. Boelhouwer 55 FORUM Antidepressiva verdienen een beter imago P.C.F. van Haaren, F.L. Gerritse 57 NIEUWE MIDDELEN Inclisiran (Leqvio®) M. Dankers 59 REFERATEN amfetamineInteractiesBIJWERKINGENmetcocaïne,enMDMA

Interactie met medicatie die de eigen schappen van stimulerende drugs versterkt, vergroot het risico op bijwerkingen. Daarnaast is er risico op cardiovasculaire schade, hetgeen versterkt kan worden door andere (nor) adrenerge middelen en QT-verlengende medicatie. Het risico op het serotonine syndroom is verhoogd als stimulerende drugs worden gecombineerd met serotonerg werkende medicatie, met name met een MAO-remmer. In dit artikel wordt uitgelegd op welke manier deze interacties tot stand komen. A. Neven

PiL www.pil-nascholing.nl4

KORTE BERICHTEN

Meer volwassen gebruikers methylfenidaat In 2021 steeg het aantal volwassen gebruikers van methyl fenidaat met 10% en daalde het aantal jonge gebruikers met 2% ten opzichte van het jaar ervoor. Sinds 2019 zijn er absoluut gezien meer volwassen gebruikers dan jonge gebruikers. De helft van het aantal jonge gebruikers stopt binnen drie jaar. Hierbij is een tweedeling zichtbaar tussen jongeren van 12 tot 18 jaar versus de volwassenen van 18 tot 25 jaar. Het aandeel gebruikers van jongeren tussen 12 en 18 jaar daalt per leeftijdsjaar, terwijl het aandeel gebruikers onder volwassenen tot 25 jaar langdurig stabiel blijft. (bron: SFK) Bumetanide bij kinderen met autisme Bumetanide verbetert de symptomen bij kinderen met autismespectrumstoornis (ASS). Dit blijkt uit onderzoek dat gepubliceerd is in het wetenschappelijke tijdschrift Biological Psychiatry CNNI. Ook is een algoritme ontwikkeld dat met behulp van een EEG en klinische gegevens kan voorspellen of bumetanide effectief zal zijn bij de individuele patiënt. Aan het onderzoek namen 92 kinderen van zeven tot vijftien jaar deel. Bumetanide of placebo werd gedurende 90 dagen gegeven. Bumetanide bleek de prikkelbalans (veel mensen met autisme hebben immers te maken met sensorische over- of ondergevoeligheid) te verbeteren door de chloor concentratie in de hersencellen te verminderen. (bron: Amsterdam UMC) Hoe fluoxetine virusinfecties kan remmen Fluoxetine bindt aan het 2C-eiwit van enterovirussen en verhindert zo virusvermenigvuldiging. Dit liet een combinatie van structuurbiologie en biochemische technieken zien in een onderzoek uitgevoerd door Aniel Hurdiss en collega’s. Eerder onderzoek van de virologiegroep in Utrecht heeft meerdere moleculen, waaronder fluoxetine, geïdentificeerd die virusvermenigvuldiging kunnen remmen. Het nieuwe onderzoek dat gepubliceerd is in Science Advances laat zien hoe. Door dit te begrijpen kunnen effectievere moleculen ontwikkeld worden met een grotere antivirale werking. Voor de behandeling van ziektes door entero virussen, waar onder andere rhinovirussen, coxackie virussen en het poliovirus toe behoren, zijn nog geen antivirale middelen beschikbaar. (bron: Universiteit Utrecht) Geneesmiddelen effectiever in de hersenen brengen met geluidsgolven Met de Focused-Ultrasound (FUS) technologie wordt voor het eerst in Nederland geprobeerd om de bloedhersen barrière tijdelijk te openen. FUS is een MRI-gestuurde technologie die met gerichte geluidstrillingen en micro belletjes in het bloed de bloedvaten in de hersenen tijdelijk en heel lokaal kan openen zonder de schedel te hoeven openen. Geneesmiddelen kunnen zo op de juiste plek gebracht worden. De techniek is in eerder onderzoek veilig gebleken. In eerste instantie wordt de behandeling onder zocht bij kinderen en volwassenen met een kwaadaardige hersen(stam)tumor en bij de ziekte van Alzheimer. Bij het onderzoek dat ongeveer vier jaar zal duren zijn de Hersen stichting, het Prinses Máxima Centrum, Amsterdam UMC, UMC Utrecht en het LUMC betrokken. (bron: Amsterdam UMC en LUMC) Toename dementiesymptomen bij gebruik apixaban en rivaroxaban Het IVM vraagt op de website MedicijnBalans over nieuwe geneesmiddelen aandacht voor neuropsychiatrische bij werkingen van direct-werkende orale anticoagulantia (DOAC’s). In het BMJ Case Reports worden twee casussen beschreven van patiënten met lichte cognitieve stoornissen die kort na de start van apixaban of rivaroxaban verslech terden. Bij een vrouw van begin tachtig traden agressie, agitatie en wanen op. Door vervanging van apixaban door dabigatran verminderden de neuropsychiatrische symptomen. Een man van begin zeventig moest wegens geagiteerd, verward en agressief gedrag opgenomen worden. Nadat rivaroxaban was omgezet naar warfarine trad ver betering op. Bijwerkingencentrum Lareb heeft vijf meldingen van geheugenvermindering voor rivaroxaban ontvangen en acht meldingen van geheugenvermindering en twee gevallen van geheugenverlies bij apixaban. Daarnaast zijn bijwer kingen als hallucinaties, verwardheid en waandenkbeelden gemeld. Het IVM adviseert om bij oudere patiënten met een achteruitgang in neuropsychiatrische symptomen altijd een mogelijk verband met geneesmiddelen te overwegen. (bron: IVM) Invloed vitamine C op hartfunctie Vitamine C verbetert de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) van zowel mensen met als zonder hartklachten. Een meta-analyse liet zien dat bij mensen met bestaande hartklachten de LVEF gemiddeld 12,0% toenam en bij mensen zonder hartklachten 5,3%. In de meta-analyse

Overgewicht, roken en alcoholgebruik nauwelijks gedaald sinds 2018

(bron: Radboudumc) Schouderklachten na vaccinatie Na vaccinatie in de spier van de bovenarm kan het ver schijnsel ‘shoulder injury related to vaccine administration’ (SIRVA) optreden. Klachten van een pijnlijke schouder en verminderde bewegingsvrijheid van de arm kunnen dan weken, maanden of soms zelfs jaren aanhouden. Tevens kan er sprake zijn van koorts, een verhoogd aantal witte bloed cellen en verhoogde ontstekingswaarden in het bloed. Bij SIRVA is het vaccin te hoog of te diep in de arm gezet, waardoor slijmbeurs en pezen beschadigd en ontstoken kunnen raken. Een immuungemedieerde ontstekingsreactie op het antigeen speelt vermoedelijk ook een rol. De behan deling bestaat uit NSAID’s, voldoende rust, fysiotherapie en eventueel intra-articulaire corticosteroïdinjecties.

Het percentage volwassenen met overgewicht was in 2021 hetzelfde als in 2018 (50%). Ook het percentage obesitas bleef gelijk (14%). Het aantal rokers is licht gedaald: van 22% in 2018 naar 21% in 2021. Hetzelfde geldt voor alcohol gebruik: in 2018 was 8% van de 18-plussers een overmatige drinker en 9% een zware drinker ten opzichte van 7, respectievelijk 8% in 2021. Het aandeel volwassenen met overgewicht en obesitas en het aandeel rokers was hoger onder degenen met een lagere welvaart of lager onderwijs niveau. Onder volwassenen met hoge welvaart zijn meer drinkers te vinden. De doelen die in het Nationaal Preventieakkoord voor 2040 zijn gesteld (roken: 5%, problematisch alcoholgebruik: 5%, overgewicht: 38% en obesitas: 7%) worden voorlopig nog niet gehaald.

(bron: Lareb)

(bron: CBS) Geneesmiddeldosering op maat voor zwangere vrouwen Onderzoek van het Radboudumc, Maastricht UMC en Lareb Moeders van Morgen moet leiden tot een Zwangerschaps formularium: een informatiebron met doseringsadviezen voor zwangere vrouwen. De invloed van de veranderde kinetiek in een zwanger lichaam op farmaconspiegels in het bloed is nog weinig onderzocht. Voorspellende modellen of ‘virtuele zwangere vrouwen’ zullen worden gebruikt om te bepalen of het nodig is om doseringen van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap aan te passen.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 5 waren zes onderzoeken met in totaal 246 hartpatiënten en zes onderzoeken met in totaal 177 mensen zonder hart klachten opgenomen. Hoe lager de LVEF, des te sterker nam de LVEF toe door vitamine C-inname. De hoeveelheid vitamine C varieerde van 0,25 g tot 10 gram per dag, oraal of intraveneus. De onderzoeksresultaten zijn gepubliceerd in Frontiers in Cardiovascular Medicine. De onderzoekers pleiten voor verder onderzoek, vooral bij patiënten met hartfalen en een lage inname van vitamine C of een lage plasmaspiegel. (bron: Amsterdam UMC)

Psychologische farmacotherapie,behandeling,ofbeide

Inleiding Bijna iedereen maakt in zijn leven wel eens een nare gebeurtenis mee die afschuw opwekt of angst inboezemt voor dood of verwonding. Meestal is iemand dan tijdelijk van slag en pakt daarna de draad weer op en gaat verder zonder er veel of vaak aan terug te denken of er op een andere manier mee bezig te zijn. Het blijkt dat de meerderheid van de mensen zeer weerbaar is en er geen gevolgen aan overhoudt. Vaak wordt daarvoor de term veerkracht gebruikt.1 Dat geldt echter niet voor iedereen. Het meemaken van nare gebeurtenissen leidt tot frequenter voorkomen van psychiatrische problematiek, waarbij niet

Samenvatting Psychotraumata maken we bijna allemaal mee, maar ze leiden meestal niet tot psychiatrische stoornissen. Wel hebben mensen die potentieel traumatische gebeurtenissen meemaken een grotere kans op het ontwikkelen van psychiatrische stoornissen zoals depressieve stoornissen, angststoornissen, persoonlijkheidsstoornissen en posttraumatische stressstoornis (PTSS). Ook comorbiditeit komt veel voor. Deze bijdrage gaat vooral over PTSS. De eerstekeuzebehandeling hiervoor is een psychologische evidence-based behandeling, waarbij verschillende psychologische behandelingen in aanmerking komen. Medicatie wordt aangeraden als twee psychologische behandelingen niet voldoende effectief zijn of wanneer de psychologische behandeling te lang op zich laat wachten en slaapklachten of agitatie (geprikkeld zijn of snel boos worden) veel impact hebben. Van sommige antidepressiva, zoals sertraline, fluoxetine en venlafaxine is aangetoond dat ze werkzaam zijn bij PTSS. Voor sommige symptomen van PTSS worden bepaalde medicijnen wel voorgeschreven, zoals trazodon en mirtazapine voor slaapklachten, maar met minder bewijs voor effectiviteit. Ook wordt regelmatig medicatie voorgeschreven voor de comorbide problematiek.

LeerdoelenNahetlezen van dit artikel: weet u wat PTSS inhoudt en hoe vaak het voorkomt; kent u de meest gebruikelijke behandelingen; weet u welke medicijnen vaak gebruikt worden bij de behandeling en waarom; weet u dat er een zorgstandaard Psychotrauma- en stressorgerelateerde stoornissen bestaat, waarvan een goede beschrijving van PTSS-zorg een onderdeel is; kunt u de patiënt met PTSS in de eerste lijn volgens de huidige zorgstandaard voorlichting geven over heeftPTSS;uinzicht hoe de verschillende behandelingen van PTSS zich tot elkaar verhouden en welke rol de huidige lange wachtlijsten en comorbiditeit spelen. Joop de Jong J. de Jong, psychiater en specialismeleider trauma en dissociatie, Parnassia Groep, PsyQ, Psychotrauma,TOPGGz-afdelingDenHaag alleen de posttraumatische stressstoornis (PTSS) vaker voorkomt, maar ook bijvoorbeeld depressie, angststoor nissen of psychotische stoornissen. Niet iedereen reageert op dezelfde manier en elke nare gebeurtenis is uiteraard Omanders.toch te kunnen vergelijken en ook om behandelingen te kunnen beoordelen, wordt gebruikgemaakt van classificatiesystemen. In Nederland wordt op dit moment meestal gebruikgemaakt van de DSM-5.2 In de DSM-5 wordt een traumatische gebeurtenis als volgt omschreven (zie kader).

WWW.PIL-NASCHOLING.NL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING• NASCHOLING

PiL www.pil-nascholing.nl6 PTSS

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 7

van een potentieel traumatische gebeurtenis is de kans op het ontwikkelen van een psychiatrische stoornis groter. Dat geldt niet alleen voor het ontwikkelen van PTSS, maar ook voor het ontwikkelen van een depressieve stoornis, angststoornis, psychotische stoornis of afhankelijkheid van middelen. Dat kan samen met PTSS zijn, maar ook zonder PTSS. Behalve psychiatrische problematiek komen somatische stoornissen vaker voor na potentieel traumatische gebeurtenissen, zowel met als zonder PTSS. Uit de literatuur blijkt, dat een PTSS vaak samengaat met symptomen van stoornissen die anders geclassificeerd worden. Het komt dus vaker voor dat er tezamen met PTSS andere stoornissen geclassificeerd worden dan dat alleen PTSS wordt geclassificeerd.4,5 Dit artikel gaat vooral over PTSS. PTSS zoals deze gedefi nieerd wordt in de DSM-5 komt vaak voor (zie voor de volledige tekst betreffende PTSS, zoals genoemd in de DSM-5, www.pil-nascholing.nl). Uit het onderzoek van De Vries en Olff6 blijkt, dat in Nederland naar schatting zo’n 7,4% van de bevolking voldoet of heeft voldaan aan de criteria voor PTSS. Vrouwen (8,8%) vaker dan mannen (4,4%). Deze cijfers komen overeen met wat meestal gevonden wordt in vergelijkbare landen of gebieden. Behalve vrouwelijk geslacht is het ontbreken van sociale steun een belangrijke risicofactor om PTSS te ontwikkelen.

Verder blijkt dat het veel uitmaakt of het een eenmalig trauma betreft bij iemand die dit plotseling ondergaat of dat het langdurig en vaak gebeurt zoals langdurig fysiek en/of seksueel geweld in de kindertijd, huiselijk geweld of marteling. In de literatuur wordt het laatste een type II-trauma genoemd en een eenmalige gebeurtenis is een type I-trauma. Type II-trauma heeft meer impact op allerlei somatische en psychologische processen, waardoor PTSS vaker voorkomt. Ook komt bij type II-trauma, vaker comorbiditeit voor met andere psychiatrische, maar ook met somatische stoornissen. Daarnaast is er door het langdurige effect op de ontwikkeling een verandering in het wezenlijke van ‘iemands denken over zichzelf en anderen’, waardoor er ‘persoonlijkheidsstoornissen’ of veranderingen in de persoonlijkheid kunnen ontstaan. Wat is PTSS? In dit artikel houden we de criteria aan zoals in de DSM-5 vermeld. Deze criteria stellen dat er blootstelling moet hebben plaatsgevonden aan een potentieel traumatische gebeurtenis en daarnaast moet er voldaan worden aan een Entreevragen

2 Is iemand met PTSS ook altijd depressief?

Deze beschrijving van een potentieel traumatische gebeurtenis verschilt iets van de beschrijving in de voor gaande DSM-versie (DSM-IV-TR). In de laatste versie is één criterium weggelaten. Dit beschreef dat bepaalde subjectieve gevoelens opgetreden moesten zijn ten tijde van het trauma, maar dit criterium bleek niet goed toepasbaar. Daarnaast is duidelijk vermeld dat indirect blootgesteld zijn, zoals via televisiebeelden, nu niet meer geldt als criterium A. Vanzelfsprekend kunnen sommige nare gebeurtenissen die niet onder criterium A vallen bij sommige mensen bepaalde symptomen en klachten geven; dit is dan geen PTSS op basis van de DSM-5. Studies in Nederland en wereldwijd geven aan dat het merendeel van de mensen ooit in hun leven minimaal één potentieel traumatische gebeurtenis (dus vallend onder criterium A van de DSM-5) heeft meege maakt. De prevalentie van PTSS is wereldwijd ongeveer 7%, maar onder specifieke groepen, zoals vluchtelingen en asielzoekers, is deze veel hoger en dan ook weer afhankelijk van wat mensen hebben meegemaakt (hoger na bijvoorbeeld verkrachting dan na het zien van een ernstig verkeers ongeval).3Nahetmeemaken

1 Welk percentage van de Nederlanders zal ooit in zijn of haar leven een posttraumatische stressstoornis (PTSS) (volgens DSMclassificatie) ontwikkelen?

4. Ondergaan van herhaaldelijke of extreme blootstelling aan de afschuwwekkende details van de psychotraumatische gebeurtenis(sen) zoals bij hulpverleners die stoffelijke resten moeten verzamelen; politieagenten die herhaaldelijk worden geconfronteerd met de details van NBkindermisbruik.CriteriumA4is

niet van toepassing op blootstelling via elektronische media, televisie, films of foto’s, tenzij deze blootstelling werkgerelateerd is.

3. Vernemen dat de psychotraumatische gebeurtenis(sen) een naast familielid of goede vriend(in) is (zijn) overkomen. Bij een feitelijke of dreigende dood van een familielid of vriend(in), moet(en) de gebeurtenis(sen) gewelddadig van karakter zijn of een ongeval betreffen.

3 Het combineren van een psychologische behandeling en farmacotherapie is de beste behandeling voor PTSS. a juist b onjuist DSM-5-criteria voor PTSS1 A Trauma Blootstelling aan een feitelijke of dreigende dood, ernstige verwonding of seksueel geweld op een (of meer) van de volgende manieren: 1. Zelf ondergaan van de psychotraumatische gebeurtenis(sen).

2. Persoonlijk getuige zijn geweest van de gebeurtenis(sen), terwijl deze anderen overkwam(en).

3. Negatieve veranderingen in cognities en stemming, wat zich onder andere uit in onvermogen om belangrijke delen van het trauma te herinneren, negatief denken over zichzelf, anderen en de wereld, zichzelf of anderen de schuld geven van de traumaoorzaak of -gevolgen, negatieve gevoelens (bijv. angst, schaamte), verminderde belang stelling voor activiteiten en gevoel van onthechting/ vervreemding van anderen en onvermogen om positieve gevoelens te ervaren.

viertal clusters van symptomen. Daarbij moet van elk van de volgende clusters een aantal symptomen aanwezig zijn met een zekere frequentie en intensiteit. Voor de volledige DSM-5 criteria zie www.pil-nascholing.nl.

4. Verandering in arousal en reactiviteit, wat leidt tot prikkelbaar gedrag en woede-uitbarstingen, roekeloos gedrag, erg op zijn hoede zijn, overdreven schrikreacties, concentratieproblemen en slaapproblemen.

PiL www.pil-nascholing.nl8

1. Intrusieve symptomen die samenhangen met de psychotraumatische gebeurtenissen, zoals onvrijwillige, opdringende en pijnlijke herinneringen, onaangename dromen, flashbacks en fysiologische reacties, die ontstaan na interne of externe blootstelling aan prikkels die iets van het trauma representeren.

Verder zijn er nog criteria voor de duur van de symptomen (meer dan een maand) en moet de stoornis significante lijdensdruk of beperkingen opleveren. Spreken over trauma en stellen van diagnose PTSS PTSS is een dikwijls gemiste stoornis. Patiënten noemen het trauma of de traumatische gebeurtenis vaak niet in eerste instantie, uit schaamte of door andere symptomen, zoals vermijding, die juist onderdeel zijn van de PTSS. Dikwijls gaan ze niet direct naar de huisarts of een andere hulp verlener en als ze wel gaan, noemen ze andere problemen waarvoor hulp gezocht wordt zoals depressie, angst/paniek, lichamelijke vermoeidheid of andere lichamelijke klachten. Deze komen zeker vaker tegelijk voor met PTSS. Gezien het lijden dat PTSS-klachten kan veroorzaken, is het gewenst bij het geringste vermoeden op een passende, respectvolle manier te vragen naar traumatische gebeurtenissen. Ook voor de hulpverlener is het soms een relatief grote stap om dit ter sprake te brengen, waarbij de afwerende, vermijdende houding van de patiënt mogelijk (onbewust) een rol speelt. Het helpt de patiënt en de hulpverlener om de vraag kort in te leiden, door bijvoorbeeld bij de klachten van de patiënt stil te staan en te benoemen dat deze klachten verschillende oorzaken kunnen hebben. Dat bekend is dat veel mensen met deze klachten in het verleden nare gebeurtenissen meegemaakt hebben, en dat er soms een verband is met de huidige klachten en of de patiënt in het verleden wellicht De persoon op de foto is op geen enkele manier gerelateerd aan dit artikel.

NASCHOLING

2. Vermijding van prikkels die gerelateerd worden aan traumatische gebeurtenissen, door er niet aan te willen denken, maar ook door plaatsen en mensen actief uit de weg te gaan die maken dat eraan gedacht gaat worden.

Er is veel onderzoek beschikbaar waaruit de effectiviteit blijkt voor verschillende andere groepen van antidepressiva, maar ook voor enkele andere medicijnen zijn de afgelopen jaren meta-analyses hierover verschenen. De Moraes Costa et al.8 deden een netwerkmeta-analyse en vonden dat topiramaat, risperidon, quetiapine, paroxetine, venlafaxine, fluoxetine en sertraline effectieve keuzes zijn. Ze merkten daarbij wel op dat het bewijs voor quetiapine en topiramaat op een klein aantal studies gebaseerd was.

Hoskins et al.9 deden een meta-analyse naar het effect van medicatie op PTSS en vonden voor de SSRI een klein maar significant effect (standardised mean difference –0.28, 95% BI –0,39 tot –0,17). Bij onderzoek naar de afzonderlijke middelen die gebruikt werden als monotherapie werd een positief effect gevonden ten opzichte van placebo voor fluoxetine, paroxe tine, sertraline, venlafaxine en voor het antipsychoticum quetiapine. Daarnaast keken ze naar augmentatie en vonden een klein, maar statistisch significant bewijs voor het effect van prazosine en risperidon. Deze meta-analyses bevestigen al dat er voor benzodiazepines geen overtuigend bewijs is om deze te geven aan patiënten met PTSS. In de praktijk wordt dit echter veel gegeven en patiënten gebruiken ze veel door het rustgevende en angstverminderende effect. Het advies is niet voorschrijven.17 Het is echter voorstelbaar dat er bijvoorbeeld bij dreigende uitputting en bij start van een SSRI met veel agitatie kortdurend benzodiazepines voorgeschreven worden. Deze meta-analyses zijn recent gepubliceerd, maar ze gebruikten data tot halverwege 2018. Een tweetal studies10,11 is daarin niet opgenomen, terwijl deze juist een een op een goed uitgevoerde vergelijking van medicatie (sertraline) en psychologische behandeling uitvoerden, waarom al zo lang gevraagd werd. In het verleden werd farmacotherapie namelijk bij directe vergelijking met een psychologische inter ventie vaak ingezet zonder dat het maximale profijt van farmacotherapie er kon zijn. Hierbij zou je kunnen denken aan onvoldoende lang de medicatie continueren en ont breken van specifieke ondersteuning bij het medicatiecontact.12,13

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 9 ook nare dingen meegemaakt heeft. Op die manier kan samen worden bekeken of psychotrauma of PTTS mogelijk een rol speelt en of er een manier zou kunnen zijn om de huidige klachten te verminderen. Een trauma ter sprake brengen als een mogelijkheid om iemand uit te nodigen erover te praten, kan soms een gesprek hierover op gang brengen en dan kan bekeken worden of er inderdaad een trauma of stressorgerelateerde stoornis is. Bij vermoeden van PTTS kan gebruikgemaakt worden van screeningslijsten (zie de zorgstandaard Psychotrauma en stressorgerelateerde stoornissen),7 of kan er een vervolggesprek plaatsvinden bij dezelfde hulpverlener of iemand die meer in GGZ gespecialiseerd is. Sommige patiënten kunnen er letterlijk niet over praten, kunnen geen woorden uitspreken, waardoor het helder wordt. Het kan helpen iemand te vragen het op te schrijven in plaats van te vertellen.

Behandeling In Nederland is in december 2020 de zorgstandaard Psychotrauma- en stressorgerelateerde stoornissen verschenen.7 Hierin staat goed beschreven hoe de zorg voor deze stoor nissen, waarvan PTSS er één is, opgezet dient te worden. In de zorgstandaard staat echter ook een disclaimer wat betreft de richtlijn PTSS uit 2008, daar men tegelijk met het verschijnen van de zorgstandaard ook is gestart met de herziening van die richtlijn. Er is hard gewerkt om de zorgstandaard aan te passen aan de huidige kennis, onder andere door gebruik te maken van inter nationale richtlijnen, maar het valt dus te verwachten dat er binnen niet al te lange tijd een herziening van de zorgstandaard komt.7 Belangrijk punt is dat als eerste stap in de behandeling van PTSS psychologische behandeling de voorkeur heeft boven een farmacotherapeutische interventie. Veel psychologische behandelingen voor PTSS zijn onderzocht, waarbij een aantal vaker naar voren komt als effectief. Van de aan bevolen traumavormen voor PTSS in Nederland zijn exposure (in Nederlands ook imaginaire exposure genoemd, in het Engels prolonged exposure) en eye movement desensitization and reprocessing (EMDR) het meest bekend. Er zijn nog andere therapieën die vaak ingezet worden zoals narrative exposure therapie (NET). De lijn is dat de patiënt farmacotherapie krijgt aangeboden als twee gevolgde psychologische evidence-based behandelingen niet voldoende bleken. Het is zeker goed medicatie met de patiënt te bespreken als er niet op korte termijn gestart kan worden met een psychologische behandeling en er bijvoorbeeld ernstige slaapproblematiek is met uitputting of ernstige hyperarousalklachten met impulsdoorbraken. Gezien de huidige wachttijden, moeten patiënten helaas lang wachten op psychologische behandeling voor PTSS. Welke termijn u kunt aanhouden om eventueel starten met farmacotherapie te bespreken met de patiënt is niet duidelijk beschreven. In de praktijk blijkt dat de meeste behandelaren een termijn van ongeveer drie maanden aanhouden voor ze besluiten om, in verband met eerdergenoemde criteria, het eventueel starten met farmacotherapie ter sprake te brengen. Uiteraard geldt bij een ernstige depressie dat eerder gestart kan worden met farmacotherapie. Deze is dan gericht op de depressieve Bijsymptomen.hetaanbieden van farmacotherapie wordt meestal gekozen voor een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) of een selectieve serotonine- en noradrenaline heropnameremmer (SNRI). De medicijnen die geregistreerd zijn voor het behandelen van PTSS zijn sertraline en paroxetine, maar over het algemeen wordt aangenomen dat andere SSRI’s ook werkzaam zijn.

PiL www.pil-nascholing.nl10

Uit veel onderzoek blijkt dat de bestaande therapieën vaak verbetering geven, maar dat er ook altijd patiëntengroepen zijn die niet of niet voldoende verbeteren. Hoewel er minder evidence voor is, kan medicatie (tijdelijk) ingezet worden om bijvoorbeeld bepaalde symptomen te verminderen, waardoor een psychologische behandeling meer in zicht

In de studie van Rauch et al.10 werden exposure en placebo vergeleken met sertraline en extra zorg voor therapietrouw (enhanced medication management) en met de combinatie van exposure en sertraline en ‘gewone’ begeleiding van medicatie. Er werd extra tijd besteed aan de patiënten die alleen sertraline kregen om gedeeltelijk te compenseren voor de extra tijd die de patiënten in andere groepen kregen vanwege de exposure (psychologische behandeling). Uiteraard kregen alle patiënten begeleiding bij medicatieinname in de vorm van psycho-educatie (15 minuten per week), tijd om (bij)werkingen te bespreken en motivatie om door te gaan volgens een uitgeschreven handleiding. Daarnaast kregen de patiënten met alleen sertraline nog extra zorg. Na 24 weken bleek de ernst van de PTSS in alle drie de condities significant en vergelijkbaar verminderd. Het geven van sertraline werd in de conditie waarin alleen sertraline gegeven werd gecombineerd met de medicijn begeleiding die iedereen kreeg en stopte in week 12. De eerste tien weken in deze conditie werden gebruikt voor titratie van de dosering waarna deze gecontinueerd werd tot week 24. Uit deze studie blijkt dat bij goed uitgevoerde farmaco therapie met ondersteuning het effect op PTSS-symptomen niet onderdoet voor het effect van de meest onderzochte vorm van psychologische behandeling bij de behandeling van PTSS. In de praktijk is dit bij vele behandelaren niet bekend en wellicht worden hierdoor vele patiënten onderbehandeld. Heterogeen PTSS kan met heel veel verschillende symptomen gepaard gaan en er is vaker wel dan niet sprake van comorbiditeit. Dit maakt dat de presentatie van het ziektebeeld zeer heterogeen is. Het wordt dan ook duidelijk waarom één bepaald medicijn niet alle symptomen (laat staan ook de comorbiditeit) zou kunnen verminderen. Het zou kunnen helpen om PTSS en vaak voorkomende comorbiditeit anders te classificeren, zodat mogelijk duidelijk wordt voor welke symptoomgroepen bepaalde medicijnen of psychologische behandelingen ingezet kunnen worden en voor welke beter niet. Ook onder zoek kan dan waarschijnlijk beter geëvalueerd worden. Een aanzet daartoe is bijvoorbeeld het gebruik van Research Domain Criteria (RDoC). Dit is een raamwerk om psycho pathologie op een samenhangende manier te presenteren, waardoor ook duidelijker wordt op welk niveau interventies plaatsvinden. Deze criteria moeten dan mogelijk nog wel aangevuld worden om goed ingezet te worden.14

NASCHOLING

Zoellner et al.11 deden onderzoek naar het verschil tussen imaginaire exposure (IE, prolonged exposure) en sertraline. 200 patiënten met PTSS bekeken video’s met uitleg over de verschillende rationales achter de studie en mochten een keuze maken. Bijna de helft (n=97) kreeg de therapie van hun voorkeur en de rest werd opnieuw gerandomiseerd. Ook hier werd gedurende tien weken exposure (n=116) of sertraline (n=84) gegeven, maar de patiënten die sertraline kregen werden gedurende de tien weken goed geïnstrueerd over de sertraline. De dosering werd snel opgebouwd met als streven uit te komen rond de 200 mg, maar patiënten konden lager of hoger uitkomen. Er werd gestart met 25 mg/ dag en uiteindelijk werden doseringen bereikt tussen de 12,5 en 300 mg per dag. Het gemiddelde was 115 mg per dag (sd =78,0 mg/dag). De patiënten die goed op sertraline reageerden (‘responders’) konden doorgaan met het gebruik van sertraline; dit gold voor 42 van de 46 responders. In deze studie had 61% een voorkeur voor exposure en 39% voor sertraline. Na de eerste tien weken was er bij beide behandelingen een forse verbetering opgetreden. De effect size voor exposure bij vergelijken van de meting net voor de tien weken behandeling en net na de tien weken was 2,83 en voor sertraline 2,47. Na exposure had nog 31% de diagnose PTSS en dit was na sertralinegebruik van tien weken nog 45,2%. Een heel belangrijke bevinding was dat de patiënten die de behandeling van hun voorkeur kregen veel vaker de therapie afrondden (73,2% t.o.v. 49%) en ook veel minder vaak nog de diagnose PTSS hadden (29,5% t.o.v. 58,8%), waaronder ook andere parameters zoals depressieve of angstsymptomen. Patiënten hebben vaak een duidelijke voorkeur voor een bepaald soort therapie en het blijkt van belang daarnaar te handelen. Uit voorgaande getallen blijkt dat de patiënten die niet de therapie kregen die ze wilden minder sessies volgden (gemiddeld 5,1 (sd 3.2) t.o.v. 7,7 (sd 4.3) en uiteindelijk gemiddeld ook een lagere einddosering sertraline (144,2 (sd 66.5) t.o.v. 62,0 (sd 69.6) mg /dag) namen dan de mensen die wel de behandeling van hun voorkeur kregen. Dit is een directe vergelijking tussen twee verschillende therapievormen, waarbij er aandacht was voor een goede uitvoering van de specifieke kenmerken van beide vormen. De studie toont duidelijk dat het belangrijk is de voorkeur van de patiënt mee te nemen in de keuze voor behandeling. De effect sizes van IE (2,54) en sertraline (2,47) liggen in deze studie dicht bij elkaar met minimaal voordeel voor IE. Het wordt ook duidelijk dat veel mensen voor medicatie kiezen en dat er na tien weken al een forse verbetering te verwachten is. De farmacotherapie werd gedurende tien weken begeleid en na die tien weken mochten de 46 (van de oorspronkelijk 84) patiënten die sertraline gebruikten, klinisch verbeterden en veel minder PTSS-symptomen hadden (‘responders’) de verdere looptijd van de studie (24 maanden) gratis sertraline gebruiken. Hiervan maakten 42 patiënten gebruik.

5 Creamer M, Burgess P, McFarlane AC. Posttraumatic stress disorder: Findings from the Australian National Survey of mental health and well-being. Psychological Medicine 2001;31:1237-47. Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

3 Yehuda R, Hoge CW, McFarlane AC, et al. Post-traumatic stress disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015 Oct 8;1:15057. doi: 10.1038/ nrdp.2015.57. PMID: 27189040.

Literatuur

Combinatietherapie Tot nu toe is er geen bewijs gevonden voor of tegen de inzet van de combinatie van psychologische behandeling en farmacotherapie bij PTSS.18,19 In de praktijk wordt er vaak voor combinatietherapie gekozen bij meer comorbiditeit, lange wachtlijsten en/of onvoldoende verbetering bij een evidence-based behande ling. Het is daarbij van belang polyfarmacie zo veel mogelijk te voorkomen en ook om bij voortduren van aanwezige symptomen goed te evalueren waarom medicatie gegeven werd. Als medicatie mogelijk niet (meer) bijdraagt, wordt deze verminderd en/of gestopt. Conclusie Psychologische behandelingen blijven de voorkeur houden bij PTTS, daar deze vaak tot een goed behandelresultaat leiden met weinig bijwerkingen en het resultaat dikwijls lange tijd standhoudt. De laatste jaren zijn er steeds meer onderzoeken verschenen die meer gericht zijn op directe vergelijking van farmacotherapie en psychologische behandeling. Daarbij is steeds beter gekeken wat nodig is om behandeling met farmacotherapie goed uit te voeren. Op deze manier kregen patiënten met zo weinig mogelijk bijwerkingen een zo goed mogelijk resultaat en bleken de resultaten vergelijkbaar met psychologische behandelingen. Medicatie kan veel bieden wanneer patiënten geen psychologische behandeling willen of (op korte termijn) kunnen krijgen. Daarnaast kan medicatie goed ingezet worden om de ernst van symptomen of groepen van symptomen te verminderen, waardoor therapie beter mogelijk wordt of bepaalde problemen in het dagelijks leven minder last geven.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 11 komt. Hierbij kan met name gedacht worden aan de symptomen van arousal die het slapen betreffen (de in- en doorslaapstoornissen), waarvoor bijvoorbeeld mirtazapine of trazodon gebruikt worden als niet-medicamenteuze opties, zoals cognitieve gedragstherapie voor insomnie (CGT-I), niet voldoende helpen. In dat geval kan ook gekozen worden voor promethazine. Bij nachtmerries werd de afgelopen jaren vaak prazosine of daarop lijkende preparaten (doxazosine, terazosine) aangeraden. Na het publiceren van een grote multicenterstudie, waarbij prazosine geen verbetering gaf,15 is dit sterk afgenomen. Toch zou volgens een recente meta-analyse zelfs met medeneming van die negatieve trial het advies zijn om prazosine voor te schrijven als medicatie gebruikt gaat worden.16 Mijns inziens moet dan eerst gebleken zijn dat een SSRI of SNRI alleen niet voldoende is. Dit wordt onderbouwd door de eerdergenoemde meta-analyse van Hoskins et al.9 Arousal vermindert vaak al bij het gebruik van een SSRI of SNRI en eventueel zou augmentatie met risperidon hier nog iets extra’s kunnen doen. Dit valt zeker te overwegen wanneer arousal-gerelateerde symptomen sterk op de voorgrond staan en ze sociale interacties negatief beïnvloeden.

Wachtlijsten Momenteel zijn er lange wachtlijsten in de GGZ, in het bijzonder voor PTSS/ traumagerelateerde problematiek. Deze wachttijd kan oplopen tot een jaar en dat betekent een jaar lang extra symptomen, minder mogelijkheden om een netwerk op te bouwen, minder kans op werk, meer kans op schulden en andere psychosociale problemen. Dit is een overweging om bij lange wachttijden met medicatie te starten, zodat er in ieder geval een deel van de tijd een kans is op (veel) minder klachten. Een belangrijk feit is, dat medi catie waarschijnlijk werkzamer is dan afgelopen jaren werd gedacht.10,11 Bij het starten met medicatie kan begonnen worden met een SSRI/SNRI zoals in eerdergenoemde metaanalyses. Op basis van de onderzoeken van Rauch et al.10 en Zoellner et al.11 is er recent de meeste ervaring met sertraline. Daarbij kan het protocol zoals dat gebruikt is bij de studie van Rauch et al.10 gebruikt worden. Vanuit het protocol van de studie mocht daarin echter niet aangezet worden tot exposure of doorbreken van vermijding. Dit laatste zou juist een goed punt kunnen zijn indien dit op passende wijze gedaan wordt na of tijdens het instellen van de medicatie op een stabiele spiegel en bij vermindering van een deel van de symptomen en het optreden van meer stabiliteit.

De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

1 Horn SR, Feder A. Understanding Resilience and Preventing and Treating PTSD. Harv Rev Psychiatry 2018 May/Jun;26(3):158-74. doi: 10.1097/HRP.0000000000000194. PMID: 29734229.

2 American Psychiatric Association. Handboek voor de classificatie van psychische stoornissen (DSM-5). Nederlandse vertaling van Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition. Amsterdam: Boom Psychologie; 2014.

4 Brady KT, Killeen TK, Brewerton T, et al. Comorbidity of psychiatric disorders and posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatr. 2000;61(Suppl 7):22-32. PMID: 10795606.

NASCHOLING

7 Hoeveel tijd na de eerste klachten kan formeel PTSS (volgens DSM-5) worden vastgesteld? a 3 weken b 1 maand c 6 weken

1 Uit onderzoek komt naar voren dat veel patiënten met PTSS wel naar de huisarts gaan, maar de diagnose niet gesteld wordt. Wat zou een reden daarvoor kunnen zijn? a De huisarts focust op andere stoornissen omdat de patiënt andere symptomen noemt. b De patiënt denkt dat de huisarts niet voor dergelijke problemen is. c Huisartsen zijn onvoldoende vaardig om trauma en PTSS uit te vragen. 2 Iemand kan PTSS krijgen door veel te kijken naar oorlogssituaties op het nieuws. Is deze stelling juist? a juist b onjuist 3 Met welke medicatie kun je het best starten bij arousal klachten bij PTSS? a SSRI/SNRI, bijvoorbeeld sertraline of venlafaxine b bètablokker, en dan met name metoprolol c benzodiazepine, en dan met name lorazepam d topiramaat 4 Als een patiënt bij de apotheek komt met een recept voor sertraline met als indicatie PTSS, dan vertelt de apotheker dat het medicijn eigenlijk alleen werkt voor het criterium ‘Negatieve veranderingen in cognities en stemming, gerelateerd aan de psychotraumatische gebeurtenis(sen)’, omdat dit het meest op depressie lijkt. Is deze stelling juist? a juist b onjuist 5 Welke uitspraak over de prevalentie van PTSS is juist? a PTSS komt tweemaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. b PTSS komt tweemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. c PTSS komt even vaak voor bij mannen als bij vrouwen.

6 Welke behandeling heeft de voorkeur bij PTSS? a psychologische behandeling b farmacotherapeutische behandeling c een combinatie van psychologische en farmacotherapeutische behandeling

8 Casus. U bent huisarts en op het spreekuur komt mevrouw Conti, een 30-jarige vrouw geboren en getogen in Nederland met een Italiaanse vader en Nederlandse moeder, zelf moeder van twee kinderen (dochter van 8 en zoon van 6), gescheiden sinds vier jaar en bekend met een depressieve episode ongeveer twee jaar geleden. Zij verbeterde toen na een korte interventie met psychologische ondersteuning in de basisGGZ. Ze vertelt nu meer over haar angst dat haar dochter misbruikt gaat worden en over haar eigen misbruik op 9-jarige leeftijd. Ze heeft moeite met inslapen, nachtmerries en kan niet genieten en is bang om naar buiten te gaan. U benoemt dat er waarschijnlijk een PTSS is met mogelijk een recidief depressie en stelt voor om naar dezelfde therapeut te verwijzen als twee jaar geleden. Ze gaat daarmee akkoord. Na drie maanden neemt deze psycholoog contact op; ze heeft het verzoek patiënte door te verwijzen naar een specialistische polikliniek, omdat patiënte deze keer niet verbetert. Tijdens de zeswekelijkse gesprekken werd EMDR gedaan, maar ze verbeterde niet; integendeel. De psycholoog bevestigt dat er sprake is van een PTSS en een milde depressie. De wachttijd voor de gespecialiseerde zorg is ongeveer zes maanden voor de intake en behandeling. Gezien de nog steeds ernstige slaapklachten, bespreekt u de slaapklachten en wil haar daarin graag ondersteunen. U schrijft temazepam voor, dagelijks 20 mg tot aan de intake. Patiënte vindt dit een goed idee. Is temazepam een goede keuze voor deze patiënt? a Ja, dit zal snel leiden tot vermindering van de klachten. b Nee, het advies is geen benzodiazepines voor te schrijven aan patiënten met PTSS. c Nee, benzodiazepines geven geen rustgevend gevoel bij patiënten met PTSS.

9 Welk medicijn zou u voorschrijven als de wachttijd voor mevrouw Conti negen maanden zou zijn? a risperidon b topiramaat c sertraline d melatonine 10 Mevrouw Conti start inderdaad met sertraline en merkt bij start van 50 mg vrij snel onrust en een toename van gedachten aan de dood, zonder dat ze dood wil en ook heeft ze geen plannen. Stopt u de sertraline? a Ja, zo kunt u verergering van haar klachten voorkomen. b Ja, en in plaats van sertraline geeft u een benzodiazepine. c Nee, indien mogelijk continueert u de sertraline, u geeft psycho-educatie en checkt de suïcidaliteit. Ook kunt u eventueel een benzodiazepine geven.

PiL www.pil-nascholing.nl12 Eindtoets

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 13

WWW.PIL-NASCHOLING.NL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING•

NaLeerdoelenhetlezen

Lianne Tammenga L. Tammenga, verpleegkundig specialist GGZ, polikliniek bijwerkingen, GGz Centraal, Flevoland Peter van Harten Prof. dr. P.N. van Harten, bewegingsstoornissenhoogleraar bij psychosen, Maastricht University, Maastricht; psychiater second opinion poli bewegingsstoornissen, hoofd wetenschappelijk onderzoek GGz Centraal, Amersfoort

Casus Marcel Marcel (33 jaar) gebruikt sinds een aantal jaren een depotantipsychoticum met goed resultaat. Na jaren van (psychiatrische) instabiliteit is zijn leven in rustiger vaarwater gekomen. Hij heeft zijn leven weer kunnen opbouwen en werkt als gastheer bij een dagactiviteitencentrum. De afgelopen maanden is Marcel veel gaan trillen. Dit valt met name op bij het koffie schenken als gastheer. Hij schaamt zich en krijgt regelmatig vragen van aanwezigen of hij zenuwachtig is. Het lopen met twee kopjes koffie tegelijk lukt eigenlijk niet meer. Marcel meldt zich steeds vaker afwezig op zijn werk en trekt zich meer terug. Na een bewegingsstoornissenonderzoek stelt zijn behandelaar de diagnose rusttremor. Samenvatting Bewegingsstoornissen door medicijnen komen veel voor. Antipsychotica zijn door hun dopamineblokkerende eigenschappen vaak de oorzaak. Acute door psychofarmaca geïnduceerde bewegingsstoornissen zijn vrij goed te behandelen en vaak te voorkomen. Tardieve bewegingsstoornissen vergen vaak een meer specialistische behandeling. Hoe kunt u ze herkennen en behandelen? Het antwoord op deze vragen en meer is te lezen in dit artikel, een praktisch naslagwerk over psychofarmaca-geïnduceerde bewegingsstoornissen.

Antipsychotica, antidepressiva en stemmingsstabilisatoren kunnen bewegingsstoornissen veroorzaken, daarnaast is er een grote verscheidenheid aan andere middelen die bewe gingsstoornissen kunnen geven (tabel 1). Antipsychotica staan met stip op nummer 1 als veroorzakend psycho Veelfarmacon.isnog onbegrepen over het ontstaan van bewegings stoornissen in het algemeen. Er is wel een aantal verklaringen voor het ontstaan van acute bewegings stoornissen. Eén verklaring is de invloed die psychofarmaca hebben op de dopaminereceptoren in de hersenen en op dopaminebanen, vooral in de basale ganglia. Vaak ontstaan acute bewegingsstoornissen kort na het starten of verhogen van de dosering (of plotseling staken van anticholinergica) en verdwijnen ze na het staken of het verlagen van de dosering. Bewegingsstoornissen kunnen echter ook voorkomen als intrinsiek symptoom van psychotische stoornissen. Bij antipsychotica-naïeve patiënten met

van dit artikel: weet u meer over het ontstaan van bewegingsstoornissen; kent u het verschil tussen acute en tardieve bewegingsstoornissen; bent u bekend met de behandelingsmogelijkheden van de verschillende bewegingsstoornissen.

Behandeling bewegingsstoornissengeïnduceerdepsychofarmaca-van

1 Een 30-jarige man krijgt olanzapine in een dosering van 10 mg 2 dd 1. Na twee dagen krijgt hij last van krachtige spasmen van de spieren van de vingers en de duim van de rechter hand. U komt, na een lichamelijk onderzoek, tot de conclusie dat er bij deze man sprake is van acute dystonie vanwege het gebruik van olanzapine. Noem twee riscofactoren voor antipsychotica-geïnduceerde acute dystonie.

• meer onderzoek is wenselijk anticholinergica

NASCHOLING

Entreevragen

3 Welk antipsychoticum heeft soms een helend effect op de al aanwezige klachten bij tardieve dyskinesie? a Risperidon b Clozapine c Quetiapine

Hoe sterker de binding aan de dopaminereceptor, hoe groter de kans op het ontwikkelen van acute bewegings stoornissen. Daarnaast zijn clozapine en quetiapine ook sterk anticholinerg, wat beschermend werkt voor het ontwikkelen van acute bewegingsstoornissen. De basale ganglia bestaan uit vier structuren, die elk een aandeel hebben in het reguleren en controleren van bewegingen en ze bevatten zeer veel dopaminereceptoren (zie video op www.pil-nascholing.nl/). De basale ganglia kunnen gezien worden als een soort centrum, dat beweging, emotie en cognitie integreert. Motivatie, doelen en stemming hangen daarmee samen. De basale ganglia zorgen ervoor dat onze bewegingen vloeiend, doelgericht en efficiënt zijn. Daarnaast regelen de basale ganglia de motorische expressie van emoties en het aanleren (auto matiseren) van nieuwe bewegingen. Stoornissen in de basale ganglia veroorzaken onder meer bewegingsstoornissen. Het reguleren van bewegingen is echter niet de enige functie van de basale ganglia. Als een circuit in de basale ganglia niet goed functioneert, kan dit ook stoor nissen geven in gedrag, cognitie en stemming. Dat verklaart voor een deel de verbinding tussen bewegingsstoornissen en psychiatrische Desymptomen.3linktussen later ontstane (tardieve) bewegings stoornissen en antipsychotica is lastiger, omdat er een lange tijd zit tussen het starten met deze middelen en de start van deze bewegingsstoornissen. Daarnaast ontwikkelt een klein percentage van de bevolking bij het ouder worden spontaan dyskinesie. Ook ontbreekt een duidelijk verband tussen de dosering en het ontwikkelen van dyskinesie. Bij tardieve

a Olanzapine b Quetiapine c Clozapine

• anticholinergica kunnen de symptomen van dyskinesie verergeren staken van anticholinergica kan parkinsonisme en acathisie verergeren, omdat de maskering wegvalt anti-emetica metoclopramide, prochloorperazine antihistaminica promethazine, cetirizine antiparkinsonmiddelen levodopa, dopamineagonisten antipsychotica alle antipsychotica, meer risico bij antipsychotica met hoge affiniteit voor de dopaminereceptoren cocaïne zowel bij gebruik als bij onthouding stemmingsstabilisatoren carbamazepine, valproïnezuur, fenytoïne, lithium stimulantia amfetamine, methylfenidaat, cafeïne sympathicomimetica salbutamol (in hoge doseringen) psychotische stoornissen die bewegingsabnormaliteiten hebben als parkinsonisme of dyskinesie, zien we dit respectievelijk drie- en vijfmaal vaker dan in de algemene Bewegingsstoornissenbevolking.1 worden ook gezien als prodromen vóór een psychotische stoornis.

Voor acute bewegingsstoornissen zijn er verschillende verklaringsmodellen. De meeste antipsychotica verschillen niet veel in effectiviteit en allemaal blokkeren ze in meerdere of mindere mate de dopaminereceptoren in de hersenen. Voor het antipsychotische effect is een blokkade van de dopaminereceptoren nodig van boven de 60-65%. Boven 72% ontstaan er seksuele bijwerkingen en boven de 80%-blokkade kunnen er acute bewegingsstoornissen ontstaan, met name parkinsonisme. De therapeutische breedte is dus smal.2 De affiniteit van antipsychotica voor de dopaminereceptor wordt uitgedrukt in de mate waarin het antipsychoticum zich bindt aan de receptor (Kon) en de receptor weer loslaat (Koff). De verschillen tussen antipsychotica in Kon zijn beperkt maar er zijn grote verschillen in de Koff. Zo verdwijnen clozapine en quetiapine weer snel van de dopaminereceptor, terwijl bijvoorbeeld risperidon veel minder snel loslaat. Het verschil in Koff verklaart groten deels het verschil in de kans op acute bewegingsstoornissen bij de verschillende antipsychotica. Bijvoorbeeld: clozapine en quetiapine laten de dopaminereceptor snel weer los, olanzapine middelmatig en risperidon veel minder snel.

2 Welke antipsychotica geeft het minste bewegingsstoornissen?

Tabel 1 Enkele middelen die bewegingsstoornissen veroorzaken. stoffen opmerkingen en voorbeelden alcohol zowel bij gebruik als bij onthouding antidepressiva alle antidepressiva, SSRI’s tweemaal zo vaak als TCA’s

PiL www.pil-nascholing.nl14

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 15

regelmatig niet herkend of verward met psychiatrische ziektebeelden. Een voorbeeld is acathisie, die verward kan worden met onrust vanuit psychotische agitatie. Of traagheid zoals bij parkinsonisme, wat verward kan worden met bewegingsarmoede bij een depressie. Het tijdig herkennen van bewegingsstoornissen vraagt om een gedegen onderzoek. De prognose van bewegingsstoornissen verbetert bij vroegtijdige onder kenning en behandeling. Daarnaast heeft het een gunstig effect op de medicatietrouw van patiënten. Gevoelens van schaamte komen veel voor als gevolg van bewegings Somsstoornissen.4voelenpatiënten zich gestigmatiseerd, doordat bewegingsstoornissen zo zichtbaar zijn. Dit kan leiden tot een sociaal isolement. Ook zorgen bewegingsstoornissen voor beperkingen in het dagelijks leven, waardoor patiënten soms hun baan of hobby verliezen. Het optreden van bewegingsstoornissen geeft meer kans op medicatieontrouw. In een onderzoek onder 565 patiënten in Duitsland werden bewegingsstoornissen als grootste negatieve invloed op de kwaliteit van leven ervaren.5

bewegingsstoornissen is er waarschijnlijk een structurele verandering in de hersenen opgetreden. De ernst van alle acute en tardieve bewegingsstoornissen wordt beïnvloed door stress (toename) en ontspanning (afname) en de symptomen fluctueren in ernst gedurende de dag. Alle bewegingsstoornissen door psychofarmaca zijn verdwenen tijdens de Bewegingsstoornissenslaap.4worden

De meest voorkomende tardieve bewegingsstoornissen zijn: tardieve dyskinesie (onwillekeurige bewegingen, tardieve tremor. Acute dystonie Acute dystonie is te herkennen aan abnormale houdingen door spasmen van de spieren en kan in elke spierregio voorkomen. Dystonieën zijn vaak asymmetrisch, zien er dikwijls dramatisch uit en worden soms geïnterpreteerd als hysterisch gedrag. De prevalentie van acute dystonie hangt sterk af van de aanwezigheid van risicofactoren zoals jonge leeftijd (het meeste risico in de leeftijd van 10-19 jaar), eerder doorgemaakte acute dystonie (verhoogt de kans om opnieuw dystonie te krijgen zesmaal) en recent cocaïne gebruik.4Antipsychotica met een hoge affiniteit voor blokkade van de dopaminereceptoren, de zogenoemde hoog-potente anti psychotica, geven vaker dystonie. Voorbeelden zijn klassieke antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en flufenazine, maar ook risperidon in doseringen hoger dan 2 mg. Ook schommelingen in de bloedspiegel, bijvoorbeeld bij gebruik van een depot of het onregelmatig innemen van de medicatie, kunnen acute dystonieën veroorzaken. Een verandering van de dosering van antipsychotica geeft meer risico op het ontwikkelen van dystonie dan de absolute hoogte van de dosis.6 Plotseling staken van anticholinergica kan ook acute dystonie geven. Daarnaast komt dystonie voor bij metoclopramide, tricyclische antidepressiva (TCA’s), fenytoïne, carbamazepine en hoge doseringen propranolol. Ook het acuut staken van bupropion kan acute dystonie veroorzaken. Cocaïne kan zowel bij gebruik als onthouding een acute dystonie geven. Het gebruik van cocaïne in de (relatief recente) voorgeschiedenis verhoogt de kans op acute dystonie bij het gebruik van antipsychotica. Starten met een lage dosis van het gewenste psychofarmacon en langzaam opbouwen vermindert het risico op het ontstaan van acute Acutedystonie.dystonie is, op het moment van voorkomen, te behandelen met het anticholinergicum biperideen, 2,5 tot 5 mg intramusculair (werkzaam na ongeveer 15 minuten) of intraveneus (verdwijnt ‘aan de naald’). Het is daarbij van belang rekening te houden met de halfwaardetijd van het veroorzakende medicijn om daarop in de behandeling met anticholinergica te kunnen aansluiten (aangezien dit meestal korter werkt, komt dystonie in alle hevigheid terug na het uitwerken van het anticholinergicum). Het komt voor dat patiënten een bewegingsstoornis voorwenden vanwege het eufore gevoel dat anticholinergica kunnen geven; daarbij is het belangrijk te weten dat een normale dosering anticholinergica geen euforie geeft.4 Naast de inzet van anticholinergica is het belangrijk de dosering van het veroorzakende psychofarmacon te verlagen indien klinisch mogelijk. Mocht dit niet haalbaar blijken, dan zou overwogen kunnen worden om te switchen naar een nieuwer antipsychoticum met anticholinerge werking.

Parkinsonisme Parkinsonisme heeft als bekende trias: 1 Bradykinesie: traagheid of zelfs afwezigheid (akinesie) van beweging. Dit resulteert in een verminderde mimiek, minder oogknipperen, waardoor droge ogen ontstaan, een

Acute en tardieve bewegingsstoornissen Bewegingsstoornissen zijn op te delen in acute en tardieve vormen. Acute bewegingsstoornissen ontstaan dagen tot weken na de start of het verhogen van het veroorzakende psychofarmacon. Tardieve bewegingsstoornissen ontstaan na maanden tot jaren van gebruik. Onder de acute bewegingsstoornissen vallen: acute dystonie (spierspasmen); parkinsonisme (bradykinesie, rigiditeit en rusttremor); myoclonieën (schokachtige contracties van de spier); acathisie (subjectieve bewegingsdrang gecombineerd met objectiveerbare bewegingen van (meestal) de benen).

tardievehyperkinesie);dystonie;veelzeldzamer:de

2 Rigiditeit: een verhoogde tonus van de spieren (spierstijfheid). Bij het buigen van de arm voelt het als buigen met weerstand. Soms voelt de onderzoeker ritmische onderbrekingen: het tandradfenomeen.

NASCHOLING

3 Rusttremor: een tremor met een relatief lage frequentie (4-8 Hz). Zoals de term rusttremor aangeeft, treedt deze op in rust. Bij een intentionele beweging, bijvoorbeeld het pakken van een kopje, vermindert de tremor vaak of verdwijnt zelfs kortdurend, om dan weer te beginnen als het kopje is vastgepakt (nieuwe ruststand). Bij stress en ook bij het lopen neemt de rusttremor vaak toe.4 Alle antipsychotica kunnen parkinsonisme veroorzaken, de kans is echter kleiner bij middelen met sterk anticholinerge eigenschappen. Het komt voor bij 20-50% van de patiënten die antipsychotica gebruiken. Er zijn aanwijzingen dat atypische antipsychotica, zoals clozapine, quetiapine en sertindol, minder parkinsonisme geven dan de klassieke antipsychotica.7 Ook lithium en valproïnezuur kunnen parkinsonisme veroorzaken.8 Oudere patiënten zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van parkinsonisme. Metoclopramide, antidepressiva (voornamelijk selectieve serotonineher opnameremmers (SSRI’s)) en tetrabenazine kunnen ook deze bijwerking geven. Bij 50% van de patiënten die parkinsonisme ontwikkelen, ontstaat het binnen een maand na start van de behandeling of dosisverhoging, bij 90% zelfs in de eerste tien weken. Omdat parkinsonisme sterk dosisafhankelijk is, kan het beeld zich bij een hoge dosering binnen een dag volledig ontwikkelen. Geneesmiddel-geïnduceerd parkinsonisme is reversibel, hoewel er gevalsbeschrijvingen zijn dat na langdurig gebruik van antipsychotica parkinsonisme bleef bestaan na staken van het antipsychoticum.9

PiL www.pil-nascholing.nl16 monotone/zachtere stem, een beperkte of afwezige armzwaai, speekselvloed (door minder slikken), langzaam lopen met kleine pasjes en een gebogen houding.

Als het klinisch beeld het toelaat, heeft het verlagen van de dosering van het antipsychoticum de voorkeur. Een lagere dosering geeft vaak minder sedatie en andere bijwerkingen en soms vermindert ook het parkinsonisme. Bij patiënten die al jaren antipsychotica gebruiken bleek verlagen van de dosering weinig invloed te hebben op de ernst van het parkinsonisme. In die studie bleek ook het toevoegen van anticholinergica geen verschil te maken. Het lijkt hierin dus van belang om snel te handelen. Staken van antipsychotica vermindert wel parkinsonisme, al kan het een aantal weken of zelfs maanden duren voordat de klachten verdwijnen, vooral na het staken van depotanti psychotica en bij oudere patiënten. Toevoegen van biperideen kan helpen, maar oudere patiënten zijn vaak extra gevoelig voor anticholinerge bijwerkingen zoals cognitieve stoornissen of zelfs een delirant beeld. Bij hen kan als alternatief amantadine gegeven worden. De werking daarvan treedt op na twee tot vijf dagen, bij voortgezette behandeling verliest het na korte of langere tijd zijn werkzaamheid (let op de langere eliminatiehalfwaardetijd bij ouderen en bij nierfunctie stoornissen). Als een antipsychoticum noodzakelijk is en dosisverlaging te weinig effect heeft, kan overwogen worden te switchen naar een nieuwer antipsychoticum. Clozapine, olanzapine en quetiapine zijn dan middelen van eerste keuze. (Zie figuur 2) Casus Maria Maria (25 jaar) woont met ambulante begeleiding thuis. Zij is al langere tijd goed ingesteld op penfluridol, dat zij eenmaal per week gebruikt. Zij neemt haar medicatie onder toezicht en fietst daarvoor naar het kantoor van de verpleging in een aangrenzende wijk. Sinds de start van penfluridol heeft ze soms op de eerste twee dagen na inname ervan, dat haar ogen naar boven draaien, de dagen daarna heeft zij nergens meer last van. Zowel de behandelaars als de verpleging hebben geen verklaring voor deze klachten. Is dit nu hysterisch gedrag, of aandachttrekkerij? Maria heeft er immers niet elke dag last van. Of is dit toch een bijwerking? Na onderzoek blijkt Maria last te hebben van oculogyre crisis (acute dystonie van de oogspieren). Oculogyre crises zijn een uitzondering op de regel dat acute dystonie vrijwel altijd ontstaat binnen vier dagen na het starten of verhogen van de dosering. Oculogyre crises kunnen ook later ontstaan bij een stabiele dosering van antipsychotica. Overigens lijkt bij deze casus de bloedspiegel wel van invloed, omdat patiënte de oculogyre crisis ontwikkelde twee dagen na inname van de penfluridol (Tmax 4-8 uur) en daarna weer verdwijnt. De behandeling kan bestaan uit: het verlagen van de dosering; of de dosering verdelen over tweemaal per week; of een anticholinergicum toe te voegen; of switchen naar een minder potent antipsychoticum. (Zie figuur 1) Figuur 1 Oculogyre crisis

Aripiprazol geeft een sterke dopamine 2-blokkade ondanks de partieel agonistische werking, ook in lage dosering. Voor sommige patiënten is dit te heftig en ontstaat er bewegingsdrang. Daarnaast heeft het geen anticholinerge werking (die beschermend kan zijn tegen het ontstaan van acathisie). Mogelijk speelt ook partieel agonisme van de 5-HT1A-receptor een rol en blokkade van de 5-HT2Areceptor. Brexpiprazol, recent op de markt als afgeleide van aripiprazol, blijkt uit onderzoek minder acathisie te geven dan aripiprazol ondanks een sterkere D2-blokkade.12

Myoclonieën Een myoclonie is een plotselinge, schokachtige contractie van een spier of een groep spieren. Myoclonieën kunnen voorkomen bij TCA’s,8 quetiapine en bij clozapine, vooral bij hoge spiegels. De meeste mensen kennen myoclonieën van de zogenaamde inslaapmyoclonie: vlak voor het inslapen voelt men een plotselinge schok. Dit is een onschuldig fenomeen. Bij myoklonieën door psychofarmaca komen deze contracties frequent voor en ontstaat er hinder. Het advies voor behandeling is de dosering van het veroor zakende middel langzaam te verminderen tot de laagst mogelijke dosering. Mocht dat niet helpen dan is het omzetten naar een vergelijkbaar psychofarmacon met minder risico op deze bijwerking vaak helpend. Als de patiënt bij hetzelfde middel wil blijven, kan toevoeging van een anti-epilepticum overwogen worden, zoals valproïne zuur. Ook clonazepam kan een behandeloptie zijn, maar geeft meestal te veel sedatie. Acathisie Bij acathisie staat subjectieve bewegingsdrang gecombineerd met objectiveerbare bewegingen van (meestal) de benen Eencentraal.snelle stijging van de dosering antipsychotica of een hoge dosering geeft relatief veel kans op acathisie.4 Een voorgeschiedenis van acathisie bij eerder antipsychoticagebruik vergroot de kans dat een nieuwe behandeling opnieuw acathisie geeft.10 Acathisie komt daarnaast regelmatig voor bij het gebruik van SSRI’s, TCA’s, carbamazepine, lithium, sumatriptan en tetrabenazine. Aripiprazol en lurasidon geven vaker acathisie dan andere antipsychotica.11

tremoren in de benen gebogenstijfheid ellebogen en polsen

Brexpiprazol geeft echter ook agonisme van de 5-HT2Areceptor (in tegenstelling tot aripiprazol), daardoor meer bescherming voor het ontstaan van een hypodopaminerge status en daarmee minder risico op het ontstaan van acathisie.

houdingvoorovergebogenvanderomp

Figuur 2 Parkinsonisme

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 17

kleineschuifelendheupenlichthandentremorenvniethoudingvmaskergelaatoorovergebogenmeebewegenandearmenindegebogenenknieënmetpassenlopen

PiL www.pil-nascholing.nl18

Patiënten beschrijven een hoge lijdensdruk bij acathisie, met gevoelens van agitatie, agressie en soms met suïcidale gedachten en ideaties (het actief overwegen van en denken aan zelfdoding) tot gevolg. Acathisie is sterk dosisafhankelijk en verlagen van de dosering antipsychotica is vaak effectief. Als dit niet mogelijk is, kan een antipsychoticum met minder risico op acathisie overwogen worden. Behandel bewegingsdrang bij hoge lijdensdruk eventueel kortdurend met een lipofiele bètablokker zoals propranolol. Dit is het middel van eerste keus (bij astma of cardiale klachten is atenolol een alternatief). Als tweede keuze kan gedacht worden aan een benzodiazepine of een anti cholinergicum. Als er tevens sprake is van parkinsonisme, heeft een anticholinergicum de voorkeur, omdat beide bewegingsstoornissen dan behandeld worden. Andere opties zijn het toevoegen van mirtazapine of trazodon. Mirtazapine blokkeert reeds in een lage dosering (3,75 mg) de 5-HT2Areceptor. In onderzoek werd echter 15 mg gebruikt en deze dosering is effectief gebleken voor de behandeling van bewegingsdrang. Trazodon is ook een 5-HT2A-blokker, de effectieve dosering voor de behandeling van acathisie is maximaal 100 mg per dag. In hogere doseringen remt het namelijk de heropname van serotonine en werkt dan averechts. Tardieve dyskinesie Tardieve dyskinesie bestaat uit vloeiende, onwillekeurige, doelloze bewegingen die, in meer en mindere mate, continu aanwezig zijn. Tardieve dyskinesie wordt meestal ingedeeld in orofaciale, ledematen-romp- en respiratoire dyskinesie. Bij orofaciale dyskinesie zijn er vaak wormachtige bewegingen van de tong, smakbewegingen van de lippen, kauwbewegingen van de kaken, uitstulpen van de wang (door de tong in de wang) of soms zelfs het uitsteken van de tong (tongprotrusie).

De kans op tardieve dyskinesie neemt per jaar cumulatief toe met 3-5%. Na acht jaar stabiliseert die kans. Vaak wisselt de ernst door de jaren heen echter en patiënten blijven at risk ook al hebben ze na vele jaren antipsychoticagebruik geen tardieve dyskinesie ontwikkeld.4

Bij de aanwezigheid van tardieve dyskinesie is het belangrijk om de dosering van de middelen waarvan bekend is dat ze een verhoogd risico geven langzaam te verminderen. Informeer de patiënt over een tijdelijke verergering van bestaande tardieve dyskinesie als de dosering afneemt. Bij een lagere dosering neemt de bezetting van de dopamine receptoren af; bij sommige patiënten geeft dit juist een toename van de dyskinesie of wordt de dyskinesie ineens zichtbaar. Probeer zo veel mogelijk de anticholinerge comedicatie te staken. Anticholinergica veroorzaken geen tardieve dyskinesie, maar kunnen de ernst van het beeld wel versterken. Ook somatische middelen kunnen anti cholinergisch werken, bijvoorbeeld de muscarineantagonisten, die worden voorgeschreven bij urine-incontinentie. Een alternatief hiervoor is mirabegron. Mirabegron heeft geen anticholinerge werking, maar kan wel cardiovasculaire bijwerkingen geven, waarvan hypertensie een belangrijke is. Er wordt daarom geadviseerd de bloeddruk te meten vóór aanvang van en met regelmaat tijdens de behandeling met Bijmirabegron.eenantipsychoticum is daarna het advies om bij te weinig effect van een dosisverlaging over te schakelen naar een ander antipsychoticum met een lager risico op de bijwerking. Van de atypische antipsychotica zijn clozapine, olanzapine en quetiapine middelen van eerste keus door een lagere affiniteit met de D2-receptor. Tardieve dyskinesie komt meer voor bij klassieke antipsychotica, maar in principe kunnen alle antipsychotica tardieve dyskinesie geven met als waarschijnlijke uitzondering clozapine. Clozapine is Start bij het instellen op propranolol voor de tijdelijke behandeling van acute acathisie of behandeling van tremor met eenmaal daags 10 mg. Ophogen van de dosis vindt plaats op geleide van beeld, bloeddruk en pols. Evalueer het effect na vijf tot zeven dagen. Als de hartfrequentie afneemt tot 50 slagen/min, moet de dosering worden verlaagd. Vanaf 80 mg is propranolol verkrijgbaar in een variant met vertraagde afgifte en hoeft daardoor maar eens per dag te worden ingenomen. Beëindiging van een behandeling met bètablokkers moet geleidelijk plaatsvinden. Afbouw dient gedurende één tot drie weken te gebeuren. Plots staken kan leiden tot aritmie en ontstaan of verergering van angina pectoris.

Bij ledematen-rompdyskinesie zijn er dyskinetische bewegingen in de ledematen, vaak in de vingers en/of tenen, en de romp. Respiratoire dyskinesie kenmerkt zich door een onregelmatige, te snelle ademhaling, die soms gepaard gaat met het maken van geluiden en benauwdheid. Bij hyperventilatie is er een te snelle maar regelmatige Risicofactorenademhaling.voortardieve dyskinesie zijn: een hogere leeftijd; vrouwelijk geslacht (vooral na de menopauze, waarbij de bescherming van oestrogenen wegvalt, die mogelijk de dopaminereceptor beschermen); negroïde ras; een voorgeschiedenis van parkinsonisme; diabetes CYP2D6cognitievemellitus;stoornissen; poor metabolizer Ook SSRI’s, amfetaminen, levodopa en metoclopramide kunnen tardieve dyskinesie veroorzaken.8

NASCHOLING

Tardieve dystonie kenmerkt zich door een abnormale houding of spasmen van de spieren. Het verschil met acute dystonie is dat acute dystonie kortdurend is, en vrijwel direct herstelt bij behandeling met anticholinergica. Tardieve dystonie ontstaat meestal geleidelijk, persisteert, en reageert weinig tot niet op een normale dosering anticholinergica. De kans op tardieve dystonie is groter bij patiënten die al tardieve dyskinesie hebben. Antipsychotica zijn de belang rijkste oorzaak van tardieve dystonie, maar het is ook bij andere middelen beschreven, zoals metoclopramide, antidepressiva, levodopa, carbamazepine en dexamfetamine.14

De behandeling van tardieve dystonie lijkt sterk op de behandeling van tardieve dyskinesie. Vrij specifiek voor tardieve dystonie is de behandeling met botulinetoxine, die vooral geïndiceerd is als de dystonie zich beperkt tot één spier of spiergroep (focale dystonie).

Sensory tricks komen soms voor bij patiënten met tardieve dystonie. Dit zijn tactiele prikkels (bijv. het wrijven over de wang), die de ernst of subjectieve last van dystonie tijdelijk verminderen. Een voorbeeld is dat blefarospasmen (onwillekeurig dichtknijpen van de ogen door een dystonie) tijdelijk verminderen of zelfs verdwijnen als de patiënt zijn wenkbrauw streelt.

geassocieerd met de minste bewegingsstoornissen en heeft soms een helend effect op de al aanwezige klachten.13

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 19

Tardieve dystonie

Na een intramusculaire injectie met botulinetoxine ontstaat er lokale spierzwakte, herstel van de prikkeloverdracht vindt geleidelijk plaats door re-innervatie van de spier, meestal Figuur 3a-c Orofaciale dyskinesie bac

Als ondanks een switch naar een antipsychoticum met veel minder kans op tardieve dyskinesie de tardieve dyskinesie blijft bestaan (en patiënt heeft er veel last van), zijn er meer specialistische behandelingen mogelijk. Te denken valt aan tetrabenazine en bij ernstig invaliderende vormen deep brain stimulation (DBS). Soms wordt tetrabenazine niet verdragen, ongeveer 20% van de patiënten ontwikkelt depressieve gevoelens. Botulinetoxine kan ook ingezet worden in de behandeling van tardieve dyskinesie. Er is slechts een beperkt aantal neurologen die de botulinetoxine-injecties kunnen plaatsen bij dyskinesie in tegenstelling tot bij Erdystonie.iseenaantal alternatieve behandelingen voor tardieve dyskinesie bekend. Overwogen kan worden te starten met ginkgo biloba-extract, vitamine E en/of BCAA- (branched chain amino acids) supplementen. Ginkgo biloba kan een verbetering geven van ongeveer 30% van de ernst van de tardieve dyskinesie. De richtlijn van de Amerikaanse neurologievereniging raadt ginkgo biloba-extract aan in de behandeling van tardieve dyskinesie (boven vitamine E en BCAA). Volgens deze richtlijn is er één goede studie geweest met enig effect en weinig bijwerkingen. Aangeraden wordt om 240 mg per dag te nemen van ginkgo biloba. Voor vitamine E is het raadzaam om 1600 IU (eenheden) per dag aan te houden en voor BCAA is de best onderzochte dosering 222 mg/kg lichaamsgewicht. De supplementen worden niet vergoed door de zorgverzekeraar. Ze kosten per maand ongeveer 3,50 euro (ginkgo biloba), 30 euro (vitamine E) en 17,50 euro (BCAA). (Zie figuur 3a-c)

3 Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Stamelou M, et al. The expanding universe of disorders of the basal ganglia. Lancet 2014;384:523-31.

4 Harten PN van. Bewegingsstoornissen door antipsychotica; diagnostiek en behandeling. Amsterdam: Boom; 2000.

Er kan voor gekozen worden om patiënt terug te verwijzen naar de SGGZ in de regio, maar een patiënt kan ook verwezen worden naar de second opinion poli bewegingsstoornissen (mailen naar: aanmeldenamersfoort@ggzcentraal.nl) of naar de polikliniek bijwerkingen van GGz Centraal (mailen naar: polikliniekbijwerkingen@ggzcentraal.nl).

11 Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013;382:951-62.

14 Seeman J. Transient tardive dystonia: overview and case presentation. Psychiatr Practice 2008;14(4):251-7.

8 Vandewalle W, Boon E, Sienaert P. Bewegingsstoornissen door antidepressiva en stemmingsstabilisatoren. Tijdschr Psychiatr. 2015; 132-7.

12 Stahl S. Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole. Clinical neuroscience Spectr. 2016 Feb;21(1):1-6.

6 Beers E, Naarding P. Molemans praktische psychofarmacologie. Voll. herz. ed. Houten: Prelum uitgevers; 2015.

Bewegingsonderzoek Het bewegingsstoornissenonderzoek van Peter van Harten17 kan door een getrainde en geoefende behandelaar in circa vijf à tien minuten uitgevoerd worden. Elke drie maanden screenen op bewegingsstoornissen kan ervoor zorgen dat milde beelden vroegtijdig worden ontdekt. Dit heeft positieve gevolgen voor de prognose. Bij het rapporteren van de bevindingen van het bewegingsstoornissenonderzoek is het belangrijk te beschrijven om welke bewegingsstoornis het gaat, welke locatie, de ernst en de last die patiënt ervan ervaart. Conclusie Bewegingsstoornissen door medicijnen komen veel voor. Antipsychotica zijn door hun dopamineblokkerende eigenschappen vaak de oorzaak. Deze worden niet alleen in de GGZ voorgeschreven maar ook in de eerste lijn, zeker nu de wachttijden voor aanmelding bij de specialistische GGZ (SGGZ) aanzienlijk zijn. Acute, door psychofarmaca geïnduceerde bewegingsstoornissen zijn vrij goed te behandelen en vaak te voorkomen, deze komen vrij snel na de start van een antipsychoticum of verhogen van de dosering aan het licht en de huisarts of apotheker kan hier dus mee worden geconfronteerd. Herkennen van deze acute bewegingsstoornissen is dus van groot belang, de behandeling van acute bewegingsstoornissen bestaat altijd in eerste instantie uit het verlagen van de dosering van het veroorzakende psychofarmacon.

Tardieve tremor De tardieve tremor is het onwillekeurig, in lage frequentie trillen van de ledematen, de romp of het hoofd. Een tardieve tremor onderscheidt zich van het trillen bij parkinsonisme, doordat andere parkinsonistische verschijnselen meestal Alsontbreken.hetklinisch beeld het toelaat, heeft het verlagen van de dosering van het antipsychoticum de voorkeur. Als dit niet mogelijk is, kan een psychofarmacon met minder risico op bewegingsstoornissen overwogen worden, zoals clozapine.16

13 Mentzel TQ, Snoek R van der, Lieverse R, et al. Clozapine monotherapy as a treatment for neuroleptic-induced tardive dyskinesia: A metaanalysis. J Clin Psych. 2018 Sep 18;79(6):17r11852.

7 Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009;373:31-41.

10 Sachdev P. Akathisia and restless legs. Cambridge: Cambridge University Press; 1995.

Literatuur 1 Koning JPF, Tenback DE, Os J van, et al. Dyskinesia and parkinsonism in antipsychotic-naive patients with schizophrenia, first-degree relatives and healthy controls: a meta-analysis. Schizophrenia Bull. 2010;36:723-31.

5 Angermeyer MC, Matschinger H. Lay beliefs about schizophrenic disorder: the results of a population survey in Germany. Acta Psychiatr Scand. 1994;89:39-45.

PiL www.pil-nascholing.nl20 gedurende twaalf weken. Patiënten moeten dus regelmatig terugkomen voor injecties in de aangedane spier of Daarnaastspiergroep.zijn anticholinergica, die soms verergering geven van tardieve dyskinesie, wel enigszins effectief bij tardieve dystonie. Deep brain stimulation (DBS) is de laatste stap in de behandeling van ernstige therapieresistente tardieve dystonie. Meestal worden de elektroden in de globus pallidus internus (kernen in de basale ganglia) gelegd. Via een neurostimulator, die onder de huid wordt aangebracht, worden de elektroden geprikkeld en ontstaat er een stabiele output uit de basale ganglia, wat verbetering geeft van de tardieve dystonie. DBS kan ook overwogen worden bij ernstig invaliderende therapieresistente tardieve dyskinesie.15

9 Harten PN van. Bewegingsstoornissen bij psychosen. So what? Oratie. Maastricht: Maastricht University; 2010.

NASCHOLING

2 Kapur S, Seeman P. Antipsychotic agents differ in how fast they come off the dopamine D2 receptors. Implications for atypical antipsychotic action. J Psychiatr Neurosci. 2000;25:161-6.

Tardieve bewegingsstoornissen vergen vaak een meer specialistische behandeling, en komen voor na maanden tot jaren gebruik van psychofarmaca. Met de uitstroom van patiënten uit de SGGZ terug naar de huisarts, waarbij de jaarlijkse controles op het gebied van psychofarmaca ook bij de huisarts komen te liggen, kan het zijn dat huisartsen in dat kader in aanraking komen met tardieve bewegingsstoor nissen. De behandeling daarvan is complexer en het lijkt ons aan te bevelen dat deze plaatsvindt binnen de SGGZ.

Eindtoets 1 Welke stelling is juist? Stelling 1. Deep brain stimulation (DBS) is de laatste stap in de behandeling van tardieve dystonie. Stelling 2. Deep brain stimulation (DBS) kan overwogen worden bij therapieresistente tardieve dyskinesie. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist 2 Een patiënte, 63 jaar, met een bipolaire I-stoornis, ontwikkelt parkinsonisme na drie jaar gebruik van valproïnezuur. Ongeveer vijf weken nadat valproïnezuur is gestaakt, is het parkinsonisme verdwenen. Wat kan de volgorde van meest wenselijke behandelopties bij parkinsonisme zijn? a toevoegen van een anticholinergicum, verlagen van de dosering, stoppen met het veroorzakende psychofarmacon b stoppen met het veroorzakende psychofarmacon, toevoegen van een anticholinergicum, verlagen van de dosering c verlagen van de dosering, stoppen met het veroorzakende psychofarmacon, toevoegen van een anticholinergicum d stoppen met het veroorzakende psychofarmacon, verlagen van de dosering, toevoegen van een anticholinergicum

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

8 Welke stelling is juist? Stelling 1. Anticholinergica in een normale dosering kunnen een euforisch gevoel geven. Stelling 2. Bij acute dystonie geeft toevoegen van een anticholinergicum intramusculair al na 15 minuten een sterke verbetering. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist

9 Een myoclonie is een plotselinge schokachtige contractie van de spier. Waarbij komt dit regelmatig voor? a clozapine, olanzapine en SSRI’s b risperidon, TCA’s en aripiprazol c clozapine, quetiapine en TCA’s d aripiprazol, clozapine en SSRI’s 10 Een tardieve tremor onderscheidt zich van het trillen bij parkinsonisme omdat… a de tremor een snellere amplitude kent b andere parkinsonistische verschijnselen meestal ontbreken bij de tardieve tremor c de tremor assymetrisch is en progressief van aard 15 Postma M, Koelman H. Behandeling van tardieve dystonie met botulinetoxine. Psyfar VS. 2017;2. 16 Harten PN van. Tremor als bijwerking, herkenning en behandeling. Psyfar VS. 2019;3:50-6. 17 Zie uploads/2020/04/Anamnese-en-onderzoekbewegingsstoornissen.pdf.https://bewegingsstoornissenindepsychiatrie.nl/wp-content/

6 Bij een 33-jarige patiënt met tardieve dyskinesie is het aan te raden om anticholinergica te stoppen. a juist b onjuist 7 Een 38-jarige patiënte gebruikt al langere tijd een hoge dosis risperidon. Ook gebruikt zij een anticholinergicum. Er is geen sprake van somatische medicatie. Er ontstaat na verloop van tijd tardieve dyskinesie. Wat kunnen in deze casus nu de vervolgbehandelopties zijn? a stoppen van het anticholinergicum, dosisverlaging van het antipsychoticum, overstappen op ander antipsychoticum, instellen op tetrabenazine b dosisverlaging van het antipsychoticum, instellen op tetrabenazine, stoppen van het anticholinergicum c dosisverlaging van het antipsychoticum, stoppen van het anticholinergicum, instellen op tetrabenazine d stoppen van het huidige antipsychoticum, instellen op tetrabenazine, stoppen van het anticholinergicum

5 Bij welke aandoening is propranolol een behandelmogelijkheid? a parkinsonisme b acute dystonie c acathisie d tardieve dyskinesie

4 Welke stelling is juist? Stelling 1. Geneesmiddel-geïnduceerd parkinsonisme is niet reversibel. Stelling 2. Omdat parkinsonisme sterk dosisafhankelijk is, kan het beeld zich bij een hoge dosering binnen een dag volledig ontwikkelen. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist

3 Bij welke middelen komt het meeste acathisie voor? a klassieke antipsychotica in hogere doseringen, bij aripiprazol en bij risperidon b Risperidon, aripiprazol c Olanzapine, klassiek antipsychotica en aripiprazol

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 21

Entreevragen

NASCHOLING

WWW.PIL-NASCHOLING.NL •ONLINE E ACCREDITATIELEARNING•

Emma Horton Drs. E. Horton, huisarts, GGZ Rivierduinen Eetstoornissen Ursula, Leiden

deeetstoornissenbehandelingMedicamenteuzevanineerstelijn

Hanneke Schaapherder Drs. H. Eetstoornissenpsychiater,Schaapherder,GGZRivierduinenUrsula,Leiden

Samenvatting Er zijn verschillende eetstoornissen: anorexia nervosa (AN), boulimia nervosa (BN), eetbuistoornis (BED), vermijdende voedselinnamestoornis (ARFID), het eten van stoffen die niet voor consumptie geschikt zijn (PICA), ruminatiestoornis en een andere gespecificeerde eetstoornis. In dit artikel staan AN, BN, BED en ARFID centraal. Behalve psychologische behandeling van de eetstoornis kan een medicamenteuze behandeling worden overwogen. De laatste is met name effectief gebleken voor boulimia nervosa en de eetbuistoornis. Voor anorexia nervosa is medicatie van beperkte waarde en wordt farmacotherapie vooral ingezet bij comorbide psychische klachten die herstel in de weg staan en/of de behandeling stagneren. Dit artikel beschrijft de medicamenteuze behandeling van respectievelijk anorexia nervosa, boulimia nervosa, de eetbuistoornis en kinderen en jeugdigen met een eetstoornis. Ook de somatische gevolgen van een eetstoornis komen aan de orde en hoe deze te behandelen. NaLeerdoelenhetlezen van dit artikel: weet u meer over de verschillende eetstoornissen, de onderliggende kernpathologie, de farmacotherapeutische mogelijkheden en de somatische risico’s van een eetstoornis; bent u in staat de eventuele comorbiditeit te behandelen; begrijpt u dat een verwijzing naar de specialistische GGZ op zijn plaats is en dat farmacotherapie van beperkte waarde is bij eetstoornissen, ondergeschikt is aan psychotherapie en voornamelijk gericht is op comorbiditeit.

1 Welke verschillende eetstoornissen kent u? 2 Een eetstoornis is niet te genezen. a juist b onjuist 3 Wat is de juiste volgorde van de meest voorkomende eetstoornissen? Begin met de meest voorkomende. a boulimia, anorexia, eetbuistoornis b eetbuistoornis, boulimia, anorexia c anorexia, boulimia, eetbuistoornis Inleiding Eetstoornissen zijn ernstige psychiatrische aandoeningen en behandeling ervan vindt bij voorkeur plaats in de tweede lijn (SGGZ), een verwijzing is dan ook op zijn plaats. Vaak is er echter in de eerste lijn al een ernstige eetstoornis, waarbij het beeld in korte tijd kan verslech teren, en het kan lang duren voor behandeling in de gespe cialiseerde GGZ kan starten. Ook ontwikkelt een deel van de patiënten (ongeveer 20%) een chronische eetstoornis. Voor hun zorg vallen deze patiënten vooral terug op de huisartsenpraktijk. Wat kunt u verwachten en welke zorg kan de huisarts of apotheker in dat geval bieden?

Wendy Blommers-van der Hulst W. Blommers-van der Hulst, verpleegkundig specialist GGZ (MSc), GGZ EetstoornissenRivierduinenUrsula,Leiden

PiL www.pil-nascholing.nl22

(AN) wordt gekenmerkt door het beperken van de energie-inname ten opzichte van de energiebehoefte, wat resulteert in een te laag lichaams gewicht, een intense angst om aan te komen en een gestoord lichaamsbeeld. Er worden twee typen onder scheiden: het restrictieve en het purgerende type. Het eerste type kenmerkt zich door een hoofdzakelijk restric tief eetpatroon, waarbij er onvoldoende voeding tot zich genomen wordt. Bij het purgerende type is er een restric tief eetpatroon met daarnaast (subjectieve) eetbuien, die gecompenseerd worden door middel van braken en/of laxeren. Eetbuien zijn het in korte tijd tot zich nemen van al dan niet grote hoeveelheden voedsel, waarbij er sprake is van controleverlies en eventueel een roes. Het verschil tussen een objectieve en subjectieve eetbui is dat er bij een objectieve eetbui werkelijk sprake is van te veel kcal, terwijl bij een subjectieve eetbui de beleving (controlever lies) vooropstaat en dit dus ook kan gaan over een of enkele Boulimiakoekjes.nervosa (BN) wordt gekenmerkt door recidive rende eetbui-episoden, die gepaard gaan met controlever lies, afgewisseld met recidiverend compensatoir gedrag om gewichtstoename tegen te gaan. De eetbuistoornis (BED) wordt omschreven als recidiverende eetbuiepisoden die gepaard gaan met controleverlies, maar zonder compensatoir gedrag. Bij een vermijdende voedselinnamestoornis (ARFID) is er een afwijking in het eetgedrag. Daarbij wordt er te weinig en/of zeer selectief gegeten; er is geen preoccupatie met gewicht of uiterlijk. De stoornis is gericht op het voedsel zelf. Er zijn drie subtypen te onderscheiden: het type waarbij er een gebrek is aan interesse in voeding en eten; het type waarbij (bepaalde) voeding wordt vermeden vanwege de sensorische eigenschappen ervan; en het type waarbij ernstige zorgen of angst voor de aversieve conse quenties van eten of (bepaalde) voeding een grote rol zich door de neiging niet-eetbare dingen te eten. Dit ontstaat vooral op de kinderleeftijd, maar kan ook zeker in de adolescentie of op volwassen leeftijd debu teren. PICA komt meestal voor binnen de context van een andere psychische stoornis of verstandelijke beperking. Ten slotte wordt de diagnose andere gespecificeerde eetstoornis (OSFED) gesteld wanneer het beeld niet voldoet aan de criteria voor een van de specifieke eetstoornissen. Er zijn dan wel kenmerken van een eetstoornis en er is een klinisch significante lijdensdruk, of het functioneren wordt hierdoor beperkt. Voor dit artikel beperken we ons tot de meest voorkomende eetstoornissen, aangezien die voor de klinische praktijk in de eerste lijn het meest relevant zijn.1

Oorzakelijke factoren van eetstoornissen De etiologie van eetstoornissen is vooralsnog onbekend. Wel is duidelijk dat eetstoornissen het gevolg zijn van een combinatie van meerdere factoren. Zo zijn er factoren die in aanleg al aanwezig zijn (genetische achtergrond en persoonlijkheid). Verder kunnen er verschillende risico factoren aanwezig zijn, zoals sociale, culturele en fami liale factoren, maar deze zijn ieder op zich niet voldoende om de stoornis te veroorzaken.2 In de praktijk overlappen eetstoornissen elkaar vaak en treden verschuivingen op in de diagnose. Zo kan iemand eerst anorexia nervosa hebben en later voldoen aan de criteria voor boulimia nervosa. De kernpathologie blijft echter dezelfde: een overwaardering van het belang van lichaamsvormen, eten, gewicht en controle en hierop de zelfwaardering en/of het levensgeluk baseren.3 ‘Als ik x kilo weeg dan ben ik wel goed genoeg/ ben ik wel gelukkig.’

PICAspelen.kenmerkt

De verschillende soorten eetstoornissen In de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5 (DSM-5) worden verschillende voedings- en eetstoor nissen beschreven: anorexia nervosa, boulimia nervosa, eetbuistoornis, vermijdende voedselinnamestoornis, PICA, ruminatiestoornis en een andere gespecificeerde eetstoornis.1Anorexianervosa

Kenmerkend gedrag kan overmatige controle van het eetgedrag zijn door middel van strenge eetregels, compen satie door te bewegen/ laxeren/ braken van het gegeten voedsel, veelvuldig op de weegschaal staan, obsessieve bodychecks of juist vermijding van lichaamsbeeld.

Bij anorexia nervosa zien we dat naarmate de stoornis langer duurt en het gewicht lager wordt, de symptomen toenemen. De pathologie versterkt zichzelf en is steeds lastiger te doorbreken. In dit artikel komen verder aan de orde AN, BN, BED en ARFID.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 23

Behandeling van eetstoornissen De behandeling verschilt per eetstoornis.4 De zorg is inte graal en zowel gericht op eventueel somatische gevolgen, het eetgedrag, gewicht, lichaamsbeleving als op onderlig gende psychische problemen, zoals onzekerheid, perfecti onisme, trauma’s, en op het functioneren in het sociaal maatschappelijk domein. Per diagnose worden de volgende behandelingen aangeboden.

Anorexia nervosa (AN) Bij AN richt de behandeling zich in eerste instantie op herstel van de lichamelijke conditie en normaliseren van het eetpatroon, eet- en compensatoir gedrag (denk aan overmatige lichaamsbeweging, purgeren). Daarnaast is het belangrijk de behandeling te richten op het verbeteren van de lichaamsbeleving, het zelfbeeld, en het psychoso ciaal functioneren te verbeteren. Ambulante behandeling of dagopname heeft in de meeste gevallen de voorkeur boven een klinische behandeling; opname is niet per se effectief. Ziekenhuisopname is alleen geïndiceerd als er sprake is van medische of psychische decompensatie. Behandelinterventies bestaan vaak uit een combinatie van psycho-educatie, eetmanagement en begeleiding van een diëtist, monitoren somatische parameters, systeemthe rapie, cognitieve gedragstherapie (CGT), interpersoonlijke therapie (IPT), psychomotore en creatieve therapie, farmacotherapie. Er kan gebruik worden gemaakt van behandelprotocollen, zoals cognitive behavioral thera py-enhanced (CBT-E), Maudsley Model of Anorexia Nervosa Treatment for Adults (MANTRA), Specialist Supportive Clinical Management (SSCM). De onderlinge verschillen worden nog wetenschappelijk onderzocht. Behandelingen zijn gericht op herstel. De helft van de patiënten herstelt echter niet volledig, iemand valt steeds terug, gaat in de loop van de jaren steeds meer achteruit, klachten worden chronisch. In dat geval spreekt men van een langdurige eetstoornis (LES). De behandeling hiervan richt zich dan op een zo goed mogelijke kwaliteit van leven, met inbegrip van de eetstoornisklachten en zoveel mogelijk beperking van schade. Boulimia nervosa en binge eating disorder (BB en BED) Bij BN en BED bestaat behandeling in eerste instantie uit ambulante CGT of CBT-E, zowel individueel als in een groep. Een goede tweede keus is IPT. Er is enig bewijs voor farmaco therapie als behandeling. Belangrijke onderdelen in de behandeling van BN en BED zijn zorg gericht op het onder zoeken van sterke overtuigingen/ cognities rondom eten/ eetbuien, het lichaam/ uiterlijk/ gewicht en de (overmatige) koppeling van deze zaken aan de zelfwaardering. Gaandeweg de behandeling worden nieuwe, beter passende en geloof waardige cognities ontwikkeld die de patiënt in het dagelijks leven gaat toepassen. Dit wordt gedaan met cognitieve gedragstherapie, waarvoor de meeste evidentie bestaat.

Avoidant/restrictive food intake disorder (ARFID)

Eerstekeuzebehandeling specifiek voor kind en jeugd is (meer) gezinsbehandeling gebaseerd op de Maudsley Family Based Therapy het meest effectief. Maudsley Family Based Therapy is een evidence-based gezinstherapie voor de behandeling van anorexia en boulimia nervosa, ontwikkeld door Christopher Dare en collega’s van het Maudsleyziekenhuis in Londen. De behandeling bestaat uit 15 tot 20 intensieve poliklinische behandeldagen, waarbij ouders/ opvoeders van de patiënt actief en nauw betrokken worden. Ouders leren hoe zij hun kind praktisch en emotioneel kunnen ondersteunen in het herstel van de eetstoornis, zodat het kind zijn of haar normale ontwikkelingstaken kan hervatten.

NASCHOLING

PiL www.pil-nascholing.nl24

Voor ARFID-patiënten is een behandelprotocol ontwikkeld op basis van gedragstherapeutische principes (namelijk fading, positieve en negatieve bekrachtiging en uitdoven van negatief bekrachtigd verzet). Dit programma bestaat uit twaalf stappen die in ongeveer negen maanden worden gegeven en is succesvol op korte en lange termijn. Behandeling (na eventueel medische interventies) vindt plaats volgens gedragstherapeutische principes, waarvan exposure aan het vermeden voedsel een belangrijke pijler vormt. De behandeling lijkt in dit opzicht veel op de behan deling van angststoornissen. Daarnaast kunnen cognitieve technieken, mediatiebehandeling en ontspanningsoefe ningen onderdeel zijn van de behandeling.

Comorbiditeit Naast de eetstoornis zijn er vaak comorbide psychische klachten. In de zorgstandaard Eetstoornissen4 staat hier over het volgende: ‘Bij AN heeft de helft tot bijna 100% van de patiënten last van depressie, middelenmisbruik, suïcidaliteit, persoon lijkheidsstoornissen, impulscontrolestoornis of angst stoornissen. Depressie, obsessief denken, angst en andere psychiatrische symptomen kunnen een reversibel effect zijn van de ondervoeding van het brein. Ook cognitieve veranderingen kunnen hiervan een gevolg zijn zoals een gebrekkig kortetermijngeheugen, concentratiestoornissen en traag denken. Ook bij BN komt comorbiditeit veel voor. Verschillende angststoornissen, waaronder posttraumatische stress stoornis, stemmingsstoornissen, impulscontroleproble men, misbruik van alcohol en drugs en persoonlijkheids stoornissen, zoals borderlinepersoonlijkheidsstoornissen, zijn geassocieerd met BN. BED komt vaak samen voor met stemmingsstoornissen, bepaalde angststoornissen, stoornissen in middelenmis bruik en persoonlijkheidsstoornissen. ARFID komt vaak samen voor met een angststoornis, autismespectrum stoornis, ADHD of een stemmingsstoornis.’

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 25

Medicamenteuze behandeling Medicamenteuze behandeling bij eetstoornissen wordt vooral ingezet als angstreductie of voor de behandeling van de comorbiditeit en bij voorkeur nooit zonder psycho logische behandeling.

is het van belang terughoudend te zijn met voorschrijven van QTc-tijd verlengende medicatie (zoals antipsychotica of tricyclische antidepressiva) vanwege het extra risico op elektrocardiogram (ecg-)afwijkingen, naast het al bestaande risico als gevolg van het ondergewicht. Bij forse angst, bewegingsdrang en een waanachtige lichaamsbele ving kan een atypisch antipsychoticum, bijvoorbeeld olan zapine of quetiapine, worden overwogen.9 Het advies is te starten met een lage dosering (2,5 mg) en deze langzaam op geleide van het beeld op te bouwen. Het is van belang voorafgaand en tijdens de medicamenteuze behandeling met QTc-tijd verlengende medicatie een ecg te verrichten en (periodiek) te screenen op de eventuele aanwezigheid van een metabool syndroom (in het geval van antipsycho tica). Aan patiënten bekend met verlenging van de QTc-tijd of die dit in het verleden hebben gehad, worden dit soort medicijnen niet voorgeschreven. Indien de QTc-tijd oploopt tijdens de behandeling, zou er overwogen moeten worden om te stoppen. Een QTc-tijd van 500 ms of meer is een absolute reden om te stoppen vanwege het risico op zich ontwikkelende torsade de pointes, een levens bedreigende Laboratoriumwaardenritmestoornis.diegecontroleerd moeten worden zijn nuchter glucose, cholesterol (HDL/ LDL/ totaal) en Bijtriglyceriden.eencomorbide angststoornis kan gestart worden met een SSRI, volgens de richtlijn Angststoornissen.10 Hierbij dient men rekening te houden met het gewicht en de verminderde werkzaamheid van het middel. Bij non-res pons is voor de meeste angstsubtypen de tweede stap een andere SSRI, als derde stap dan venlafaxine of clomipra mine. Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) zijn in het algemeen niet aan de orde bij patiënten met een eetstoornis, vanwege mogelijk ernstige cardiale risico’s bij het ondergewicht, het eventuele purgeergedrag en de noodzaak van een tyraminebeperkt dieet. Wanneer er toch voor wordt gekozen een MAO-remmer te starten, is voorafgaand een ecg-afname noodzakelijk en tijdens de behandeling is het van belang tweemaal daags de bloed

Anorexia nervosa Er zijn veel onderzoeken verricht naar medicatie bij AN, maar nog steeds is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs dat het effectief is.5 In de multidisciplinaire richt lijn Eetstoornissen van het Trimbos-instituut1 valt te lezen dat medicatie van beperkte waarde is bij de behandeling van anorexia nervosa en niet als therapie van eerste keuze of als enige behandeling moet worden ingezet. Ook dient men voorzichtig te zijn met het voorschrijven van psycho farmaca voor ernstige comorbide klachten/ symptomen, zolang onduidelijk is of deze symptomen het gevolg zijn van ondervoeding/ uithongering. Wel kan medicatie van toepassing zijn bij therapieresistentie, bij patiënten met een gezond gewicht bij wie een terugval hoog wordt inge schat en bij comorbiditeit die herstel in de weg staat. Bij de start van elke farmacotherapie bij patiënten met anorexia nervosa en ondergewicht dient rekening te worden gehouden met de somatische consequenties van de ziekte. Als gevolg van fysiologische veranderingen kunnen absorptie, distributie, metabolisme en excretie ingrijpend veranderd zijn. Veranderingen in deze farma cokinetische parameters zijn echter niet goed onderzocht. Stoker beschrijft, dat er sterke aanwijzingen zijn dat door veranderingen in distributie, metabolisme en excretie relatief ‘gewone’ doseringen van zowel lipofiele als hydro fiele geneesmiddelen kunnen resulteren in potentieel gevaarlijk hoge bloedconcentraties. Wellicht wordt dit effect enigszins gecompenseerd door een verminderde absorptie in het maag-darmkanaal. Het ontbreekt aan onderzoek waarin dit zorgvuldig uitgezocht is.6 In het algemeen kan geadviseerd worden voorzichtig te doseren, om (bij gebruik van hydrofiele geneesmiddelen) de nier functie te bepalen, en om bloedconcentraties te bepalen.

Bij comorbide depressieve klachten kan gekozen worden voor selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI), selectieve wicht,DaarnaasteetstoornismeestalbelangrijkeDemers(SNRI),serotonine-noradrenalineheropnameremoftricyclischeantidepressiva(TCA).2,7eetstoorniszelfenhetondergewichtzijnechtereenoorzaakvandedepressieveklachtenenleidengewichtsherstelenbehandelingvandetotverbeteringvandedepressieveklachten.zijnSSRI’sverminderdwerkzaambijondergevanwegeteweinigaanmaakvanserotonine.8Ook

Boulimia nervosa Bij boulimia nervosa kunnen antidepressiva van toepas sing zijn, wanneer een cognitief-gedragstherapeutische behandeling onvoldoende werkt.1 Boulimia nervosa gaat veelal gepaard met stemmingsklachten en (trekken van) persoonlijkheidsstoornissen. Voor boulimia nervosa is onderzoek gedaan naar effecten van verschillende anti psychotica en antidepressiva. Fluoxetine is het meest onderzocht. Mede gezien de geringe bijwerkingen is fluo xetine daarom de medicatie van eerste keuze. Voor de behandeling is 60 mg per dag een veilige en effectieve dosering om de eetbuien te reduceren.4

Voor de eetbuistoornis zijn dubbelblind placebogecontro leerde studies gedaan naar het effect van SSRI’s (fluoxe tine, fluvoxamine, sertraline) in vergelijking met een placebo. Uit deze onderzoeken kwam naar voren dat medicatie effectiever is dan placebo in het verminderen van de eetbuien.4 De effecten op langere termijn en na staken van de medicatie zijn nog niet bekend. De multidis ciplinaire richtlijn Eetstoornissen beschrijft dat antidepres siva of topiramaat ingezet kunnen worden bij een eet buistoornis, naast een niet-medicamenteuze behandeling. Bij topiramaat moet wederom rekening gehouden worden met de bijwerkingen.1

NASCHOLING

Bij non-respons kan als tweede keus topiramaat over wogen worden. Dit middel zorgt mogelijk ook voor een afname van de impulsiviteit en vermindering van eet buien. Het middel heeft ook veel bijwerkingen, waaronder mogelijk gewichtsverlies, geheugenklachten, een verhoogd risico op geboorteafwijkingen bij baby’s van vrouwen die dit middel gebruiken tijdens zwangerschap, met name de eerste periode van de zwangerschap, een tijd waarin veel vrouwen nog niet weten dat ze zwanger zijn.11

bekend is of psychofarmaca daadwerkelijk effect hebben op deze doelgroep. Bij depressieve klachten is fluoxetine geregistreerd voor kinderen en jeugd onder de 18 jaar. Andere SSRI’s zijn nog onvoldoende effectief en veilig gebleken. Het is belangrijk om bij het instellen van een antidepressivum uitgebreide psycho-educatie te geven aan zowel de patiënt als ouders/ verzorgers en zeer frequent te controleren op toename van suïcidaliteit. Bij angst klachten blijken SSRI’s zeer effectief.12

Eetbuistoornis

Overige medicatie Benzodiazepinen kunnen worden ingezet bij slaappro blemen, en/of angst- en spanningsklachten, wanneer niet-medicamenteuze interventies onvoldoende effect hebben en het functioneren van de patiënt gestoord raakt. Vanwege het risico van afhankelijkheid dient het gebruik van benzodiazepinen te worden beperkt tot een kort durende behandeling. Bij slaapproblemen zijn eerste keuzemiddelen temazepam, zolpidem, lormetazepam of zoplicon.

Vermijdende voedselinnamestoornis Farmacotherapie speelt vrijwel geen rol bij de behande ling van ARFID. Als er sprake is van comorbiditeit, bijvoorbeeld ADHD of angst, kan farmacotherapeutische behandeling van de comorbiditeit de behandeling van ARFID mogelijk faciliteren.8 Kind en jeugd Bij kinderen en jeugdigen kan, naast een niet-medicamen teuze behandeling, farmacotherapie overwogen worden. Terughoudendheid is wel gewenst, omdat er weinig Casus Eva Eva is een 16-jarige adolescente die in behandeling is voor anorexia nervosa, restrictieve type. Samen met haar ouders neemt zij deel aan een gezinsbehandeling. Een van haar behandeldoelen is herstellen naar een gezond gewicht. Dit verloopt echter moeizaam vanwege forse angst en paniek rondom de eetmomenten. De angst- en paniekklachten worden mede geluxeerd door uitbreiding van voedingsintake en het inperken van bewegings mogelijkheden. Ouders weten niet hoe ze haar kunnen geruststellen of hoe ze haar over de angst heen kunnen helpen. Eva en ouders worden gezien door de verpleegkundig specialist GGZ voor een consult farmaco therapie. Er wordt gesproken over olanzapine, gericht op vermindering van angst, spanning en bewegingsdrang. Voordat de medicatie wordt gestart, wordt er eerst een ecg verricht en bloed afgenomen. Er wordt een normaal ecg gezien, bij een bradycardie (58 bpm) met een QT-tijd van 420 ms. De labuitslagen laten een milde stijging van leverenzymen zien, wat past bij het ondergewicht en het afvallen. Olanzapine wordt gestart in een dosering van 2,5mg per dag oraal. De verpleegkundig specialist GGZ geeft uitleg over werking en mogelijke bijwerkingen. Een week later komt Eva met haar ouders op de controleafspraak. De olanzapine lijkt effectief, Eva heeft minder spanning bij moeilijke maaltijden en kan wat meer rustmomenten ervaren. Ze heeft nog wel paniekaanvallen gehad, maar in veel mindere mate. De bewegingsdrang is nog onverminderd. Eva heeft weinig bijwerkingen, behalve wat sufheid in de eerste dagen van gebruik. Ouders zijn blij met de vooruitgang en zien een verandering ontstaan bij Eva. Allen lijken wat meer grip te ervaren.

PiL www.pil-nascholing.nl26 druk staand en liggend te meten vanwege het risico op hypertensie. Eetstoornissen gaan veelal gepaard met rigi diteit, repetitief gedrag en dwangmatigheid. Bij obsessie ve-compulsieve klachten kan een SSRI worden gegeven, bij non-respons een andere SSRI, eventueel in combinatie met een lage dosis atypisch antipsychoticum.7,10

· antidepressiva of topiramaat naast een niet-medicamenteuze behandeling

is opname in een algemeen ziekenhuis mogelijk geïndiceerd en is het advies ten minste te overleggen: een glucose < 2,8 mmol/L (of < 3,0 bij evident hypoglykemische klachten); kalium < 2,8 mmol/L (of < 3,0 met ecg-afwijkingen); natrium < 125 mmol/L; bradycardie < 40/min; hypothermie < 33 °C; uitputting; bradyfrenie; dehydratie en/of gewichtsverlies > 1 kg/ week. Het advies aan de huisarts is in de acute fase vitamine suppletie te overwegen bij een deficiënt dieet (in ieder geval thiamine 1 dd 100 mg gedurende minstens twee weken; eventueel vitamine B-complex, vitamine C, en/of vitamine D). De patiënt kan gewezen worden op het verminderen van bewegen (bijvoorbeeld maximaal een half uur wandelen; maximaal 10 000 stappen per dag) en het warm aankleden (minstens drie lagen bovenkleding en twee lagen onderkleding binnenshuis). Daarnaast wekelijks wegen en een afspraak bij de huisarts met controle van bloedruk, pols, temperatuur, algemene indruk en glucose. Als de controles stabiel zijn, kan de frequentie afgebouwd worden.

SSRI’s: verminderd werkzaam bij ondergewicht TCA: niet gewenst, bij wel starten is ecg-controle van belang voor en tijdens behandeling

· bij non-respons topiramaat, wel rekening houden met veel bijwerkingen SSRI´s effectiever dan placebo in het verminderen van de eetbuien

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 27 Eerste lijn Eetstoornissen kunnen lastig zijn te diagnosticeren. De patiënt meldt zich vaak met weinig specifieke klachten zoals psychologische klachten, obstipatie, uitblijven menstruatie, duizeligheid en moeheid, slaapproblemen en afbuigende lengtegroei. Bij het vermoeden van een eetstoornis verricht de huisarts nadere diagnostiek, zie de zorgstandaard Eetstoornissen. Bij jongere kinderen (< 12 jaar) met het vermoeden van een eetstoornis dient direct overlegd te worden met, en laagdrempelig verwezen te worden naar een kinderarts en/of gespeciali seerd centrum voor eetstoornissen. Ook bij adolescenten of volwassenen is een spoedige verwijzing geïndiceerd.4 De huisarts kan gebruikmaken van de Signalenkaart eetstoornissen voor huisartsenpraktijk 13 Overweeg verwij zing naar een diëtist in de regio met kennis van eetstoor nissen. De belangrijkste acute complicaties van eetstoor nissen zijn: hypoglykemie, hart- en vaatafwijkingen, stoornissen in het maag-darmkanaal, complicaties aan de nier en stoornissen in de vocht-, zuur-base- en Bijelektrolytenhuishouding.devolgendeindicaties

Bij uitputting, dehydratie, braken, laxantia-abusus, alge hele achteruitgang/ zwakte (niet zonder steun uit een stoel kunnen komen), bradyfrenie, bradycardie, hypothermie, hypoglykemische klachten kan het volgende laboratoriu monderzoek aangevraagd worden: volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctie, natrium, kalium, calcium, albu mine, eenmalig vitamine B12 en foliumzuur. Het onder zoek kan aangevuld worden met magnesium, fosfaat, chloride bij verhoogd risico op refeeding syndroom. Een ecg moet worden gemaakt bij een BMI < 15 en/of risico op – dan wel bij bestaande – hypokaliëmie. Overigens zijn bepaalde afwijkingen in het bloed te verwachten bij ondervoeding en geen reden tot acute zorgen. Denk aan enige leukopenie, enige leverfunctiestoornissen en een laag niet-nuchter glucose. De belangrijkste somatische complicaties van eetstoornissen op lange termijn zijn: groeiachterstand, stoornissen in de puberteitsontwikke ling, amenorroe, infertiliteit, een verstoorde botstofwisse ling en osteoporose alsmede mogelijk een effect op het groeiende en zich ontwikkelende brein.

· MAO-remmers: niet gewenst vanwege cardiale risico’s bij ondergewicht, purgeergedrag, noodzaak van tyraminebeperkt dieet antidepressiva: wanneer CGT onvoldoende effectief is · fluoxetine is meest onderzocht, eerstekeuzemiddel, 60 mg is een veilig en effectieve dosering

· antipsychotica: bij forse angst, bewegingsdrang en waanachtige lichaamsbeleving

Bij patiënten met anorexia nervosa die werken aan herstel van gewicht door hervoeden bestaat het risico op het Tabel 1 Overzicht psychofarmaca bij eetstoornissen. anorexia nervosa boulimia nervosa eetbuistoornis

1 GGZ, Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling. Multidisciplinaire richtlijn Eetstoornissen. Utrecht: Trimbos-instituut; 2006.

5 Zhu A, Walsh B. Pharmalogic treatment of eating disorders. Canadian Journal of Psychiatry 2002;47(3):227-34.

6 Stoker JL. Farmacokinetiek bij patiënten met anorexia nervosa. Psyfar 2011;6(3). 7 Richtlijnen Psychofarmaca. Parnassia Bavo groep; 2014 (https://docplayer. nl/15977367-Parnassia-bavo-groep-januari-2014.html).

NASCHOLING

PiL www.pil-nascholing.nl28

Conclusie In de DSM-5 staan de verschillende criteria beschreven voor anorexia nervosa, boulimia nervosa, eetbuistoornis en eetstoornis NAO. De kernpathologie waarin deze aandoeningen overeenkomen, is: een overwaardering hebben voor lichaamsvormen, eten, gewicht en controle en de zelfwaardering hierop baseren. Het is niet helder welke specifieke vorm van niet-medicamenteuze behan deling nu het meest effectief is, (behalve CGT als eviden ce-based behandeling voor boulimia nervosa), wel is het altijd onderdeel van de behandeling. Daarnaast kan een medicamenteuze behandeling ingezet worden als onder steuning of behandeling voor de comorbide klachten, rekening houdend met een beperkt effect, met name voor anorexia nervosa. Het soort geneesmiddel is afhankelijk van het type eetstoornis en de aanwezigheid van comor bide psychische klachten. Een comorbide stoornis dient volgens de geldende richtlijn behandeld te worden, waarbij het belangrijkste is bij de keuze van het middel rekening te houden met de eventuele invloed op de eetlust, somatiek en het lichaamsgewicht. Somatische complicaties van een eetstoornis dienen indien nodig medicamenteus behandeld te worden.

3 Daansen P, Jong M de. Voldoet Fairburns Enhanced cognitive behavioral therapy voor eetstoornissen? Tijdschrift voor Psychotherapie 2009;35(4):262-78. 4 Zorgstandaard Eetstoornissen zorgstandaarden/eetstoornissen/introductie).(https://www.ggzstandaarden.nl/

Hypofosfatemie bij refeeding: bij een waarde < 0,69 mmol/L is orale suppletie geadviseerd in de vorm van fosfaat drank. Bij een symptomatische hypofosfatemie < 0,32 mmol/L is i.v. toediening van fosfaat geadviseerd.14

2 Multidisciplinaire richtlijn Depressie. Utrecht: Trimbos-instituut; 2013.

Literatuur

ontstaan van het hervoedings- of refeeding syndroom. Dit zijn biochemische en somatische complicaties als gevolg van metabole aanpassingen. Het syndroom kan zich ook uiten als multiorgaanfalen met gastro-intestinale en meta bole complicaties. Refeeding syndroom is een serieuze, potentieel dodelijke, medische complicatie bij hervoeden van een patiënt die gedurende langere tijd ondervoed is geweest. Complicaties kunnen zich in het gehele gastro-intestinale traject voordoen als gevolg van de ondervoeding dan wel het purgeren. De meeste compli caties verdwijnen na hervoeding en herstel van onder gewicht en de eetstoornis. Bij risico op refeeding wordt geadviseerd om de eerste twee tot vier weken het bloed tweemaal per week te controleren op nierfunctie, natrium, kalium, fosfaat, magnesium en chloride. Het te verwachten perifeer oedeem is doorgaans passagère en conservatief te behandelen. Cave zeldzame centrale vochtretentie bij cardiale voorgeschie denis/ dyspnoe/ crepiteren/ etc. Bij boulimia nervosa kunnen ernstige somatische complicaties ontstaan als gevolg van braken en het gebruik van laxeermiddelen. Bij een eetbuistoornis (BED) zijn complicaties vaak gekoppeld aan de comorbide obesitas (diabetes mellitus, hypertensie, hypercholeste rolemie) en deze dienen volgens de desbetreffende richt lijnen te worden behandeld. Bij vermijdende/ restrictieve voedselinnamestoornis (ARFID) is nog onvoldoende bekend welke lichamelijke gevolgen een eenzijdig eetpatroon kan hebben. Omdat ondergewicht bij deze groep kinderen vaak voorkomt, is het belangrijk hiervoor aandacht te hebben. Sondevoeding wordt regelmatig gegeven.4 Behandeling somatische complicaties Voor de hiervoor genoemde complicaties is soms speci fieke behandeling nodig. Hypoglykemie (glucose < 3,9 mmol/L): in de acute setting zal iemand met een ernstige hypoglykemie hulp nodig hebben om dit te corrigeren. Indien de patiënt bij kennis is dan druivensuiker geven, gevolgd door 15-20 g koolhy draten. Bij ernstige hypoglykemie moet een patiënt inge stuurd worden en kan glucose als bolus via het infuus gegeven worden. De glucose dient met intervallen van tien minuten weer gecontroleerd worden. Indien oraal of i.v. toediening niet mogelijk is, kan 1 mg glucagon i.m. gegeven worden. Bij de patiëntengroep met fors onderge wicht zal glucagon glucose echter niet mobiliseren, omdat dit uit de opslag al is opgeraakt door ondervoeding. Hypokaliëmie (mild < 3,5 mmol/L, ernstig < 2,5 mmol/L): een veelvoorkomend probleem bij laxeren en braken. Belangrijk om te inventariseren of er klachten zijn en of er ecg-afwij kingen zijn. Bij symptomen, kalium < 2,5 mmol/L of ecg-af wijkingen, is i.v. toediening van kalium nodig in het zieken huis. Bij asymptomatische hypokaliëmie of > 2,5 mmol/L kan kaliumchloride drank of Slow K gegeven worden. Obstipatie: door te weinig vocht of voedingsintake, of als gevolg van uitdroging kan obstipatie optreden. In eerste instantie kan macrogol gegeven worden tot de ontlasting weer soepel is. Let op dat hierbij voldoende vocht gedronken wordt (1,5-2 L per dag). Indien dit onvoldoende werkzaam is, kunnen bij forse klachten magnesiumhy droxide kauwtabletten voorgeschreven worden.

8 Bij een patiënte met een BMI van 13,1 en een hypoglykemie van 2,7 mmol/L die niet bij kennis is, kunt u het beste glucagon i.m. toedienen.’ a juist b onjuist 9 Welke labafwijkingen verwacht u bij anorexia nervosa zonder dat dit reden is tot acute zorg? a hypokaliëmie b milde leukopenie c nierfunctiestoornissen

5 Wanneer er bij anorexia nervosa sprake is van forse angst, bewegingsdrang en een waanachtige lichaamsbeleving, kan een atypisch antipsychoticum, bijvoorbeeld olanzapine of quetiapine, worden overwogen. Van belang is om voorafgaand aan en tijdens de medicamenteuze behandeling met QTc-tijd verlengende medicatie een ecg te verrichten. Bij welke QTc-tijd moet u het middel absoluut stoppen en waarom? a Een QTc-tijd van 300 ms, vanwege het risico op een AV-blok van het hart. Hierdoor vertraagt de hartslag. b Een QTc-tijd van 500 ms of hoger, vanwege het risico op het ontwikkelen van torsade de pointes, een levensbedreigende ritmestoornis. c Een QTc-tijd van 300 ms of hoger, vanwege het risico op het ontwikkelen van torsades de pointes, een levensbedreigende ritmestoornis.

10 Waarom zijn eetstoornissen vaak lastig te diagnosticeren? Antwoord 1: De patiënt meldt zich vaak met weinig specifieke klachten zoals psychologische klachten, obstipatie, uitblijven menstruatie, duizeligheid en moeheid, slaapproblemen en afbuigende Antwoordlengtegroei.2: Naast de eetstoornis bestaan er vaak comorbide klachten die de eetstoornissymptomatologie kunnen overschaduwen. a alleen antwoord 1 is juist b alleen antwoord 2 is juist c beide antwoorden zijn juist d beide antwoorden zijn onjuist

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 29

Eindtoets 1 40% van de patiënten met een acute eetstoornis ontwikkelt een chronische eetstoornis. a juist b onjuist 2 Wat is geen diagnostisch kenmerk van anorexia nervosa? a purgeren (braken, laxeren) b uitblijven menstruatie c intense vrees/ angst voor aankomen in gewicht

8. Landelijk kenniscentrum kinder- en jeugdpsychiatrie. Anorexia nervosa bij kinderen en adolescenten (eetstoornis) Eetstoornissen-2/Anorexia-Nervosa/Medicatie-17#SSRI_s).nl/Professionals/Stoornissen/Voedings-en-eetstoornissen/(http://www.kenniscentrum-kjp.

9. Hein IM, Huyser C. Antipsychotica bij de behandeling van adolescenten met anorexia nervosa. Psyfar 2011;2:38-41. Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

3 Voor boulimia nervosa is onderzoek gedaan naar effecten van verschillende antipsychotica en antidepressiva. Welk middel is de eerste keuze en welk middel kan ingezet worden bij non-respons? a Fluoxetine is eerste keuze, waarbij 60 mg een veilige en effectieve dosering is om eetbuien te reduceren. Bij non-respons kan als tweede keuze topiramaat overwogen worden. b Risperidon in een lage dosering is eerste keuze. Bij onvoldoende respons kan fluoxetine overwogen worden. Een veilige dosering is 30 mg. c Er is geen enkel middel geregistreerd voor behandeling van boulimia nervosa. 4 Wat is de eerste keuze voor een eetstoornisbehandeling specifiek voor kind en jeugd? a cognitieve gedragstherapie jong b interpersoonlijke therapie family based c gezinsbehandeling/family based therapy

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

6 Bij boulimia nervosa is naast cognitieve gedragstherapie een SSRI geïndiceerd. a juist b onjuist 7 Wanneer overlegt u met de dienstdoende specialist van een algemeen ziekenhuis, omdat opname mogelijk geïndiceerd is? a Als patiënt of ouders een opname in een ziekenhuis wensen. b Als de BMI onder de 13 is, zelfs wanneer de overige parameters nog normaal zijn. c Als er sprake is van een hypokaliëmie < 2,8 mmol/L bij een gezond gewicht.

PiL www.pil-nascholing.nl30

ophartziekten,inVrouw-manverschillenischemischemetfocushetvrouwenhart

Samenvatting Hart- en vaatziekten bij vrouwen worden minder snel (h)erkend door een vaak andere klachtenpresentatie en het ontbreken van obstructief coronairlijden. Traditionele risicofactoren zorgen voor een relatief grotere kans op HVZ bij vrouwen vergeleken met mannen. Vermindering van deze risicofactoren ter preventie van HVZ is belangrijk, vooral rondom de menopauze. Vrouwen met obstructief coronairlijden zijn veelal zeven tot tien jaar ouder dan mannen, omdat de beschermende rol van oestrogeen verdwijnt tijdens menopauze. Vrouwen hebben vaker dan mannen hartklachten zonder obstructief coronairlijden (ANOCA), waarbij vasomotore coronaire disfunctie een belangrijke rol speelt. ANOCA leidt tot slechte cardiovasculaire uitkomsten en hogere ziektelast en kosten. Behandeling bestaat uit het handhaven en inzetten van een gezonde leefstijl en eventueel medicatie. Vrouwen ervaren meer bijwerkingen van medicatie en hebben mogelijk baat bij lagere doseringen. In de toekomst zal meer nadruk op vrouw-manverschillen in klinische trials komen te liggen, waardoor meer inzicht wordt verkregen in de optimale herkenning en behandeling van vrouwen met hart- en vaatziekten. Wat wisten we? Vrouwen hebben vaak een andere presentatie van symptomen van hart- en vaatziekten, zoals bij stabiele angina pectoris en een acuut myocardinfarct, waardoor de juiste diagnose vaak later gesteld wordt. Ondervertegenwoordiging van vrouwen in cardiovasculaire (CV-)studies leidt ertoe dat de hieruit getrokken conclusies vaak alleen op mannen van toepassing zijn. Wat is er nieuw? Enkele traditionele CV-risicofactoren geven een hoger risico op hart- en vaatziekten bij vrouwen dan bij mannen. Daarnaast zijn er vrouwspecifieke risicofactoren, zoals zwangerschapsdiabetes en -hypertensie en (premature) menopauze. Angina met niet-obstructieve coronaire arteriën (ANOCA) komt vaker voor bij vrouwen en is sterk geassocieerd met een slechtere klinische uitkomst. Vrouwen ondervinden meer bijwerkingen van cardiovasculaire medicatie. Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk? Vroegtijdig (h)erkennen en behandelen van traditionele en vrouwspecifieke risicofactoren, zoals zwangerschapsdiabetes en -hypertensie. Daarnaast moet de menopauze worden gezien als een omslagperiode waarin het cardiovasculaire risico stijgt en er aandacht moet zijn voor cardiovasculair risicomanagement. Bij moeilijk herkenbare klachten bij perimenopauzale vrouwen is het goed alert te zijn op een mogelijke relatie met niet-obstructief coronairlijden. Tot slot zijn bij vrouwen met bijwerkingen soms lagere doseringen van geneesmiddelen nodig.

Deborah Kalkman Dr. D.N. Kalkman, MD, PhD, cardioloog in opleiding, afdeling AmsterdamCardiologie,UMC–locatie AMC, Amsterdam

Yolande Appelman Dr. Y. Appelman, MD, PhD, FESC, VUmc,Amsterdamafdelinginterventiecardioloog,Cardiologie,UMC–locatieAmsterdam

BIJZONDERE PATIËNTEN

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 31

Er zijn diverse handige online tools voor (huis)artsen en patiënten om het individueel 10-jaars cardiovasculair risico te berekenen. Een voorbeeld is U-prevent (U-prevent.nl).

Introductie Lange tijd werd de cardiologie beschouwd als een specialisme met een voornamelijk mannelijke patiëntenpopulatie. Daardoor worden de drie bekende kenmerken van stabiele angina pectoris (AP) als ‘typisch’ aangeduid.1 Het is echter al langer bekend dat vrouwen met hartklachten zich met meer en vaak ook andere symptomen presenteren. Hierdoor wordt de juiste diagnose bij vrouwen nogal eens later gesteld, ook als dit een acuut myocardinfarct (AMI) betreft.2 Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd doodsoorzaak nummer 1 bij vrouwen. Ook neemt het aantal AMI’s en cardiale sterfte toe bij jongere vrouwen, terwijl dit juist daalt bij mannen van dezelfde leeftijdsgroep. Verder blijkt het pathofysiologisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan HVZ bij vrouwen anders te zijn dan bij mannen.3

Bij zowel mannen als vrouwen is hypertensie de belang rijkste risicofactor voor HVZ. Hypertensie bij vrouwen zorgt echter voor een groter relatief risico op AMI in vergelijking met Anderemannen.4bekende risicofactoren, zoals dieet en een zittende leefstijl, die leiden tot overgewicht, komen vaker voor bij vrouwen en zorgen ook voor meer hypertensie. Hierbij is ook aangetoond dat overgewicht bij vrouwen meer HVZ geeft dan bij mannen, 64% versus 46%.5 Roken is ook voor vrouwen schadelijker, en leidt tot meer HVZ en het eerder krijgen van een AMI bij vergelijkbaar rookgedrag tussen vrouwen en mannen.6 Diabetes mellitus (DM) zorgt bij vrouwen voor een 44% hogere kans op HVZ vergeleken met mannen, waarbij vooral ‘early onset’ type 2-DM (diagnose ≤ 40 jaar) leidt tot een hoog risico op HVZ bij vrouwen.3

U-prevent maakt het behandeleffect van bekende risico factoren, zoals DM, hypercholesterolemie en roken inzichtelijk voor mannen en vrouwen.7

Vrouwspecifieke risicofactoren

Oestrogeen Vrouwen worden relatief beschermd tegen HVZ door het geslachtshormoon oestrogeen. Oestrogeen heeft een gunstig effect op het lipidenprofiel (verlaging LDL en verhoging HDL), zorgt voor vasodilatatie en vermindert inflammatie.8 Vroege menopauze (< 40 jaar) of oestrogeendeficiëntie zijn daarom een risicofactor voor het krijgen van HVZ op jongere leeftijd. Hoewel op theoretische gronden een voordeel van oestrogeen hormoontherapie verwacht wordt, toonde een studie met hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen geen voordelig effect aan op het risico van HVZ.9 Wel is oestrogeen, mits vroegtijdig in de menopauze gestart, effectief bij de behandeling van overgangsklachten.

Polycysteusovariumsyndroom (PCOS) komt bij naar schatting 6% van de vrouwen voor en kenmerkt zich door hyperandrogenisme en oligo-/anovulatie. Vrouwen met Figuur 1 Overzicht van risicofactoren voor HVZ bij vrouwen.

TraditioneleRisicofactorenrisicofactoren

Dit artikel focust zich op het vrouwenhart en beschrijft de belangrijkste risicofactoren (zie figuur 1) en ziektebeelden binnen de ischemische hartziekten, met extra aandacht voor angina met niet-obstructief coronairlijden (ANOCA).

PiL www.pil-nascholing.nl32 PCOS hebben meer kans op zwangerschapshypertensie en -diabetes. Een duidelijke associatie met HVZ is echter (nog) niet aangetoond.10

Complicaties

Zwangerschap

tijdens de zwangerschap zijn sterke voor spellers voor het ontstaan van HVZ op latere leeftijd. Het risico op HVZ is verhoogd bij vrouwen met zwangerschaps diabetes en/of -hypertensie, die een vroeggeboorte hadden, of een baby kregen met een hoog of laag geboortegewicht.

NASCHOLING

Na correctie voor andere risicofactoren en de afzonderlijke complicaties tijdens de zwangerschap, zijn met name zwangerschapshypertensie en het krijgen van een baby met een laag geboortegewicht sterke voorspellers voor HVZ.11

Coronaire microvasculaire disfunctie en vasospastische angina Als bij de hartkatheterisatie geen obstructief coronairlijden wordt gezien, worden de klachten vaak weggezet als nietcardiaal. Toch kan er wel degelijk sprake zijn van myocar dischemie als gevolg van VSA en CMD. CMD berust op

Ongeveer de helft van de vrouwen met zwangerschaps diabetes krijgt binnen vijf tot tien jaar DM. De NHGStandaard Cardiovasculair risicomanagement12 adviseert bij pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie en zwanger schapsdiabetes periodieke screening op hoge bloeddruk en diabetes mellitus te overwegen. Om de diagnose hypertensie en/of DM tijdig te kunnen stellen en de behandeling hiervan te kunnen starten, adviseren wij jaarlijkse bloeddruk- en glucosecontrole bij deze vrouwen.

Menopauze Na de laatste menstruatie – de menopauze – en tijdens de overgang – de periode van een veranderend menstruatie patroon en de eerste menstruatievrije jaren – stijgt het risico op HVZ bij vrouwen aanzienlijk door afname van oestro geen. Het eerste jaar na de laatste menstruatie stijgt het LDL fors. Er wordt in het eerste jaar geen stijging gevonden van bloeddruk, glucose, en body mass index. In de volgende jaren is er echter een steeds grotere kans op het ontwikkelen van hypertensie en metabool syndroom, passend bij de ver minderde glucosetolerantie en veranderende distributie van lichaamsvet. Ook bij postmenopauzale vrouwen met migraine wordt een verhoogd risico gezien op HVZ, met name bij ‘migraine met aura’. Het is mogelijk dat endotheel disfunctie, die toeneemt na de menopauze, hierbij een rol speelt. Premature menopauze (< 40 jaar) is een bekende risicofactor voor HVZ, niet alleen voor coronairlijden maar ook voor atriumfibrilleren, hartfalen, aortaklepstenose, mitralisklepinsufficiëntie, perifeer vaatlijden en veneuze Vroegetrombo-embolieën.3screeningen behandeling van hypertensie, hyper cholesterolemie en (pre)diabetes leveren de meeste ziektewinst op bij vrouwen. Antihypertensiva helpen vaak ook bij de behandeling van overgangsklachten. Een over gangsconsulent kan handvatten bieden voor therapie en aanpassing van de leefstijl. Relatief onbekende risicofactoren Behalve de traditionele en vrouwspecifieke risicofactoren zijn er relatief onbekende risicofactoren, waaronder depressie en (huiselijk) geweld. Depressie is een onafhankelijke lange termijnrisicofactor voor HVZ en komt vaker voor bij vrouwen (24,3% van de vrouwen en 13,1% van de mannen). Huiselijk geweld raakt meer vrouwen dan mannen en leidt niet alleen tot meer stress en depressie, maar ook tot hoger risicogedrag voor het krijgen van HVZ, zoals roken, alcoholgebruik en het mijden van zorg. Studies hebben laten zien dat deze vrouwen meer overgewicht, lager HDL en meer hypertensie hebben vergeleken met andere vrouwen.13 Ischemische hartzieken Obstructief coronarialijden Vrouwen presenteren zich vaak met meer en andere klachten bij stabiele AP of een AMI.2 Mannen hebben twee keer zo vaak als vrouwen obstructief coronairlijden. Vrouwen presenteren zich gemiddeld zeven tot tien jaar later met deze aandoeningen. Vrouwen hebben smallere vaten en meer diffuus coronairlijden met mildere obstructies en meer plaque-erosies dan plaquerupturen.14 Angina met niet-obstructief coronairlijden ANOCA komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (65% van alle diagnoses betreft vrouwen) en is een fors onderschat probleem. Niet-obstructief betekent dat er 0 tot ≤ 50% stenose van de coronairarteriën wordt gezien bij een hartkatheterisatie, terwijl er wel een mismatch is van vraag en aanbod van zuurstof in het myocard. De oorzaak ligt dan vaak in vaatdisfunctie van de epicardiale slagaderen (spasme) of van de microvaten (onvermogen tot vaat verwijding of door spasme) (zie figuur 2). Beide zijn niet zichtbaar tijdens een gewone hartkatheterisatie. Het coronaire vaatstelsel bestaat naast de epicardiale slagaderen uit een heel groot netwerk van microvaatjes. Deze micro vaatjes bevatten circa 80% van het myocardiale bloedvolume. Bij AP speelt dus behalve een atherosclerotische obstructie in de epicardiale vaten ook de vaatfunctie een zeer belangrijke rol. Grofweg bestaat ANOCA uit twee mechanismen: coronairspasme (vasospastische angina, VSA); coronaire microvasculaire disfunctie (CMD; onvermogen tot dilatatie (verwijding) en/of microvasculair spasme). Beide mechanismen worden gezien bij stabiele angina pectoris, maar ook bij een myocardinfarct. Een myocard infarct zonder obstructief coronarialijden (MINOCA) kan ook door spontane coronaire dissectie (SCAD) of een passagère trombus veroorzaakt worden.

Hoewel vaak wordt verondersteld dat ANOCA onschuldig is, is het geassocieerd met verhoogde mortaliteit, toename van ziekenhuisopnames en meer cardiovasculaire complicaties. Daarbij ondergaan patiënten met ANOCA vaker onnodige herkatheterisatie (30%) en hebben zij een slechtere kwaliteit van leven. Tot slot leidt dit ziektebeeld tot hoge ziekte kosten.16 Tijdige herkenning en behandeling van ANOCA zijn dus van belang. Patiënten met verdenking op CMD en VSA dienen voorals nog te worden verwezen naar een cardioloog na initieel niet-invasieve beeldvorming om obstructief coronairlijden uit te sluiten (met behulp van een CT-scan). Bij persisteren Figuur 2 ANOCA (microvasculaire disfunctie/vasospasme) versus obstructief coronairlijden.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 33

onvoldoende mogelijkheid tot dilatatie van het micro vasculaire vaatbed, terwijl de zuurstofvraag stijgt (bijvoorbeeld bij inspanning), maar ook ten gevolge van microvasculair spasme. VSA treedt op ten gevolge van spontaan samenknijpen van de epicardiale coronairen. Deze processen, die relatief vaak een rol spelen bij ANOCA bij vrouwen, zijn niet zichtbaar bij een hartkatheterisatie, maar kunnen wel met een speciale invasieve coronaire functietest worden aangetoond. Er is echter nog veel onbekend en ook de behandeling van de verschillende entiteiten is nog niet goed uitgekristalliseerd. VSA treedt vaak op in rust (dikwijls in de nacht/vroege ochtend) of bij emotie/stress en kan gepaard gaan met voorbijgaande ecg-veranderingen. Nitroglycerine sublinguaal geeft meestal verbetering. Klachten ten gevolge van CMD zijn veelal ook ‘atypische’ klachten, zoals aanhoudende klachten in rust, kortademig heid, en vaak staat ook vermoeidheid/verminderde inspan ningstolerantie op de voorgrond. Een combinatie van CMD en spasme kan voorkomen en is geassocieerd met nog slechtere uitkomsten.15

Het wordt ook wel ‘het gebrokenhartsyndroom’ genoemd. Dit syndroom komt bij ongeveer 1-2% voor van alle patiënten met een ACS, maar bij 7,5% van alle vrouwen met een ACS, waarbij > 90% van de gevallen voorkomt bij postmenopauzale vrouwen tussen de 58 en 75 jaar. Takotsubo wordt door emotionele (vaak slecht nieuws) of fysieke stress getriggerd, waardoor er grote hoeveelheden catecholamines in het bloed vrijkomen. Daardoor wordt de microcirculatie van het hart als het ware ‘overspoeld’ met als gevolg dat het hart bijna stilstaat. Het klinisch beeld lijkt op een acuut hartinfarct inclusief de ST-elevaties op het ECG. Bij hartkatheterisatie wordt echter geen obstructief coronairlijden gevonden. Bij aansluitende contrastopnames van de linker ventrikel wordt dan vaak het kenmerkende beeld gezien van een stilstaande hartkamer, waarbij de basale delen nog wel contraheren (lijkt op het beeld van een Japanse inktviskruik = takotsubo). Complicaties, zoals dood, ventriculaire tachycardieën, ventrikeltrombus of ruptuur zijn vergelijkbaar met andere ACS-patiënten. Cardiaal arrest komt in 5,9% van de patiënten met takotsubo syndroom voor. In het algemeen zal de hart kamerfunctie spontaan herstellen, maar soms zijn opname en beademing op de intensive care nodig met ondersteuning van de hartkamer functie. Medicatie Vrouwen zijn ondergerepresenteerd in de meeste farma cologische cardiovasculaire studies met als gevolg dat de meeste cardiovasculaire medicatie vooral bij mannen is bestudeerd, terwijl er evidente verschillen zijn in de farma codynamiek en farmacokinetiek tussen vrouwen en Ermannen.zijnaanwijzingen dat dezelfde doseringen in vrouwen en mannen andere effecten hebben, waarbij vrouwen als het ware ‘overgedoseerd’ worden. In een recente studie bij patiënten met hartfalen werd bij subgroepanalyse gevonden dat een lagere dosering van bètablokker, ACE-remmer en angiotensinereceptorblokkers bij vrouwen de optimale medicamenteuze therapie lijkt, terwijl het streven naar optimale hogere doseringen, conform de richtlijnen, juist tot oversterfte leidt.17 Ook wordt consequent in subgroep analyses gevonden dat vrouwen meer bijwerkingen ervaren bij gebruik van antihypertensiva.18

SCAD en Takotsubo Spontane coronaire dissectie (SCAD) wordt in ongeveer 1-4% van alle acute coronaire syndromen (ACS) geobser veerd met een vrouwelijke predispositie (90% is vrouw). Het werkelijke percentage zal echter hoger liggen, aangezien SCAD vaak niet herkend wordt. SCAD is een niet-iatrogene, niet-atherosclerotische dissectie, die veroorzaakt wordt door een spontane scheur of bloeding in de wand van deze coronairarterie. SCAD treft met name vrouwen < 40 jaar en komt in 25-35% voor bij vrouwen met een ACS < 50 jaar en circa 25% bij vrouwen < 60 jaar. Daarbij is SCAD de meest voorkomende oorzaak van AMI bij vrouwen in het laatste trimester van de zwangerschap of post partum. Klachten kunnen sterk variëren, van milde pijn op de borst en acute kortademigheid tot acute hartdood. Belangrijk is dat traditionele risicofactoren voor HVZ niet voorspellend zijn voor SCAD. Fibromusculaire dysplasie, bindweefselziekten, auto-immuunziekten, hormoontherapie of multipele zwangerschappen komen vaak voor bij SCAD. Bij ver denking op SCAD moet de patiënt met spoed worden ingestuurd naar een interventiecentrum om een hart katheterisatie te ondergaan. Hierbij wordt in principe een terughoudend beleid gevoerd ten aanzien van percutane coronaire interventie (PCI) om het risico op verder door scheuren van het vat te voorkomen. Een indicatie voor PCI bestaat alleen bij volledige afsluiting van het bloedvat. De behandeling is conform de ACS-richtlijnen. Acetylsalicylzuur monotherapie heeft de voorkeur. Hoewel de discussie over het nut van dubbele antistolling (vaak acetylsalicylzuur plus P2Y12-blokker) nog loopt, is dit in principe alleen geïndiceerd als er een stent is geplaatst. Statines hebben geen plaats.3 In het algemeen zal de dissectie spontaan helen. Bij het Takotsubo syndroom is er sprake van acute en reversibele forse linker ventrikel systolische disfunctie.

PiL www.pil-nascholing.nl34 de klachten na start van medicatie is het advies door te verwijzen naar een gespecialiseerd cardioloog. Deze kan een hartkatheterisatie met invasieve diagnostische tests uit voeren. Hierbij wordt zowel een spasmeprovocatietest met acetylcholine, als meting van de microvasculaire weerstand en de coronaire flowreserve verricht. Deze testen zijn niet geheel zonder risico en worden dus bij voorkeur uitgevoerd in een interventiecentrum met ruime expertise op dit Eengebied.gezonde leefstijl, bestaande uit gezonde voeding, niet roken, voldoende lichaamsbeweging, geen overgewicht en stressmanagement tezamen met het reduceren van risico factoren, zoals hypertensie, hypercholesterolemie en DM, is de hoeksteen van een effectieve behandeling. Voor herstel van de endotheelfunctie wordt behandeling met statine en een ACE-remmer geadviseerd. Acetylsalicylzuur is geïndi ceerd bij coronaire atherosclerose (komt voor bij 80% van de gevallen van ANOCA). Bij CMD kan antiangineuze medicatie worden voorge schreven, zoals bètablokkers of calciumantagonisten. Voor nicorandil, ranolanzine, ivabradine en trimetazidine is er minder bewijs. Bij VSA kan worden gestart met een calciumantagonist, langwerkende nitraten of nicorandil naast het laagdrempelig inzetten van een kortwerkend nitraat sublinguaal.15 Ook is het bij coronairspasme van belang het roken direct te staken, omdat dit een belangrijke prikkel is.

NASCHOLING

14 Aggarwal N, Wood M. Sex differences in Cardiac Diseases –Pathophysiology, Presentation, Diagnosis and Management. Elsevier; 2021.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 35 Praktijktips en toekomstperspectieven Allereerst is begrip van vrouw-manverschillen in klachten presentatie van belang. Daarnaast is kennis van sekse- en genderspecifieke risicofactoren en hun rol bij het risico op HVZ Monitoringbelangrijk.van bloeddruk en glucose na de bevalling bij vrouwen die zwangerschapshypertensie en/of diabetes hebben ontwikkeld, is van belang om vroegtijdig met behandeling te kunnen starten en zo het risico op HVZ te verlagen. Bij alle vrouwelijke patiënten in de overgang is aan te raden een CVRM-risicoscore te berekenen. Deze vrouwen kunnen ook baat hebben bij doorverwijzing naar een ANOCAovergangsconsulent.komtvakervoor bij vrouwen, waarbij zowel spasme als CMD tot een mindere kwaliteit van leven leiden en tot hoge ziektelast en kosten. De belangrijkste behandeling is adviezen voor een gezonde leefstijl. Patiënten kunnen door verwezen worden naar een leefstijlconsulent en naar een cardioloog voor evaluatie van de klachten. Als de klachten persisteren zonder aanwijzingen voor obstructief coronairlijden, is een door verwijzing naar een gespecialiseerd centrum mogelijk, alwaar invasieve coronaire metingen kunnen plaatsvinden. Meer onderzoek naar HVZ, diagnose en therapie bij vrouwen is nodig. Recent zijn acht aanbevelingen gepubliceerd om de participatie van vrouwen in wetenschappelijke onderzoeken naar HVZ te vergroten zoals het vergoten van de diversiteit binnen het studieteam, het verlagen van genderspecifieke barrières voor het deelnemen aan studies, en het maken van gendersensitieve informed consentformulieren.20 Daarnaast is er een reeds ingezette en belangrijke rol nodig voor verplichte focus op vrouw-manverschillen bij beursaanvragen voor onderzoeken en bij publicaties in wetenschappelijke tijdschriften. Daarmee ontstaat meer inzicht in de daadwerkelijke verschillen en overeenkomsten tussen vrouwen en mannen met hartklachten.21

Literatuur 3 Vogel B, Acevedo M, Appelman Y, et al. The Lancet women and cardiovascular disease Commission: reducing the global burden by 2030. Lancet 2021 Jun 19;397(10292):2385-438.

Dr. D.N. Kalkman heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Dr. Y. Appelman ontving een subsidie van de Hartstichting.

15 Kunadian V, Chieffo A, Camici PG, et al. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J. 2020 Oct 1;41(37):3504-20. Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

7 U-prevent. Geraadpleegd via https://u-prevent.nl/ op 27 september 2021. 12 NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (M84) Versie 4.0, juni 2019. Geraadpleegd via cardiovasculair-risicomanagementhttps://richtlijnen.nhg.org/standaarden/op24oktober2021.

Samenvatting Cocaïne, amfetamine en MDMA zijn bekende stimulerende drugs met (nor)adrenerge, serotonerge en dopaminerge eigenschappen. Interactie met medicatie die deze eigenschappen versterken, vergroot het risico op bijwerkingen. Daarnaast is er risico op cardiovasculaire schade, hetgeen versterkt kan worden door andere (nor)adrenerge middelen en QT-verlengende medicatie. Het risico op het serotoninesyndroom is verhoogd als stimulerende drugs worden gecombineerd met serotonerg werkende medicatie, met name met een MAO-remmer. In dit artikel wordt uitgelegd op welke manier deze interacties tot stand komen. Wat wisten we? Cocaïne, (meth)amfetamine en MDMA verhogen dopamine, serotonine en (nor)adrenaline in de synapsspleet. Deze drugs kunnen cardiovasculaire schade veroorzaken en kunnen interacteren met medicatie die ook invloed heeft op deze neurotransmitters. Cocaïne en (meth)amfetamine kunnen de QT-tijd verlengen, net als verschillende psychofarmaca. Wat is er nieuw?

Patiënten die stimulerende drugs gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de interacties met medicatie en andere drugs en alcohol. Het is van belang drugsgebruik te registreren in het huisarts- en apotheekinformatiesysteem, zodat interacties sneller worden waargenomen. Bij een intakegesprek zou gevraagd kunnen worden naar (incidenteel) drugsgebruik met de uitleg dat sommige medicijnen een gevaarlijke combinatie met drugs kunnen vormen, zelfs als ze niet gelijktijdig met elkaar worden ingenomen.

Het gecombineerd gebruik van alcohol en cocaïne leidt tot vorming van coca-ethyleen, hetgeen zorgt voor extra cardiovasculaire schade. Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

Arjen Neven Drs. A. Neven, psychiater, Centrum Dubbele Problematiek Fivoor, Den Haag Casus Francis Francis, 35 jaar, is opgenomen in een GGZ-instelling vanwege verergering van psychotische symptomen en dientengevolge meer agitatie en dreiging naar zijn familie. Hij gebruikt 1 dd 3 mg haloperidol. Daarnaast heeft hij een stoornis in het gebruik van cocaïne, opiaten en alcohol. Hij gebruikt regelmatig cocaïne, afhankelijk van hoeveel geld hij heeft. Francis is bekend met hypertensie en heeft daarnaast geen andere lichamelijke ziekten. Naast haloperidol gebruikt hij methadon 1 dd 40 mg. Bij verlof uit de kliniek heeft hij voor 150 euro aan cocaïne gebruikt; hij had net zijn uitkering ontvangen en genoeg geld om deze hoeveelheid te kopen. Hij ontkent het gebruik van alcohol en andere drugs. Bij terugkomst in de kliniek is Francis fors geladen, hij heeft visuele hallucinaties en denkt dat hij vergiftigd wordt door de verpleging. De verpleging probeert rustig het gesprek aan te gaan met Francis, maar dit maakt hem alleen maar geagiteerder. Medepatiënten schrikken van hem en Francis wil niet naar zijn slaapkamer gaan om even tot rust te komen. Ook wil hij geen medicatie slikken. De verpleging vraagt wat te doen. Uiteindelijk lukt het om met Francis in gesprek te komen. Hij kan nog niet terugkijken op de gedachten en gevoelens die voorafgingen aan het cocaïnegebruik, maar hij werkt wel mee aan het onderzoek. Hij vertelt dat hij geen pijn op de borst of hartkloppingen heeft en zich niet kortademig voelt.

BIJWERKINGEN

PiL www.pil-nascholing.nl36

Interacties met cocaïne, amfetamine en MDMA

Het gecombineerd gebruik van een bètablokker met cocaïne kan een myocardinfarct veroorzaken. Bètablokkers die naast de bètareceptor ook de alfareceptor blokkeren (zoals labetalol) zijn veiliger.

Butyrylcholinesteraselalcoho+CYP3A4 EcgonineBenzoylecgonine

Figuur 1 Het metabolisme van cocaïne.

NorcocaïnCocaïneCocaethyleene

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 37 Zijn bloeddruk is 150/100, zijn hartslag is 102 slagen per minuut regulair en zijn temperatuur is 37,4 graden Celsius. Zijn bloedalcoholconcentratie is 0,53 promille. De pupillen zijn normaal van grootte. De verpleegkundig specialist spreekt met Francis af dat hij 2,5 mg lorazepam inneemt en de gemiste dosis haloperidol en methadon vandaag overslaat vanwege een interactie met cocaïne. De bloeddruk en hartslag worden gedurende twee dagen driemaal daags uitgevoerd. Door de lorazepam wordt Francis in de loop van de volgende twee uur rustiger. De volgende dag wordt er een urinecontrole gedaan en blijkt dat Francis, naast alcohol en cocaïne, ook heroïne heeft gebruikt. Drie dagen later wordt een ecg gemaakt om te bekijken wat het QT-interval is bij gebruik van methadon en haloperidol en of er ooit cardiale schade is opgetreden. Inleiding Het gebruik van stimulerende drugs, zoals cocaïne, amfe tamine en MDMA is een veelvoorkomend probleem. In 2019 gebruikte ongeveer 1,9% van de Nederlanders van 18 jaar en ouder cocaïne, waarbij 5,4% van de volwassen Nederlanders ooit cocaïne had gebruikt. Een onderzoek onder Amsterdamse cafébezoekers toonde aan dat in 2018 22% van de deelnemers de afgelopen maand cocaïne had gebruikt. In 2020 gebruikte 4,5% van de Nederlanders van 18 jaar en ouder amfetamine en 3,1% van de volwassenen MDMA.1 Van de jongeren tussen 16 en 35 jaar die het afgelopen jaar een festival of party hebben bezocht heeft 54% ooit MDMA gebruikt.2 Stimulerende middelen kunnen ernstige somatische problemen geven, zoals op cardiovasculair gebied (denk aan hypertensie, myocardinfarct of een beroerte), leverschade en insulten. Interacties met andere middelen kunnen deze complicaties veroorzaken of de kans erop vergroten. Het is belangrijk deze interacties te kennen, teneinde een betere inschatting te kunnen maken met betrekking tot de risico’s van gebruik en de patiënt beter te informeren. Farmacokinetische eigenschappen Cocaïne Cocaïne wordt geëxtraheerd uit de cocaplant en kan op twee manieren ingenomen worden. Cocaïnehydrochloride is een poeder en kan worden gesnoven of opgelost in water en worden geïnjecteerd. Als aan cocaïnehydrochloride natrium bicarbonaat of ammonia wordt toegevoegd, ontstaat een base, basecoke. Basecoke of crack kan worden gerookt. Het wordt crack genoemd vanwege het krakende geluid als dit gerookt wordt. Het roken van snuifcoke heeft geen zin, omdat de cocaïne dan verbrandt en zijn werkzaamheid verliest. Bij de verbranding komen echter wel stoffen vrij die schadelijk zijn voor de luchtwegen. Het snuiven van cocaïne werkt langzamer dan het roken van cocaïne. Cocaïne door roken wordt snel door de longen opgenomen en zorgt daarmee voor een snellere piek van cocaïne in het brein. Roken is daardoor verslavender dan snuiven van cocaïne. Cocaïne geeft een opgewekt of roesgevoel, maar kan ook agitatie veroorzaken. Cocaïne is lipofiel, waardoor het gemakkelijk de bloedhersenbarrière passeert. De halfwaardetijd van cocaïne is 45-90 minuten. Eén tot hooguit vijftien procent van de cocaïne wordt uitgescheiden via de urine, het grote merendeel wordt snel gemetaboliseerd tot de inactieve metabolieten benzoylecgonine en ecgonine. Deze metabolieten hebben een halfwaardetijd van vijf tot acht uur en worden via de urine uitgescheiden.3 Bij deze omzetting speelt het enzym butyrylcholinesterase een rol (figuur 1). Mocht dit enzym niet of verminderd werkzaam zijn, dan kan dat dus resulteren in verhoging van de cocaïnespiegel en een intoxicatie van cocaïne veroorzaken.4 Anderzijds zou het toedienen van het enzym butyrylcholinesterase kunnen helpen bij een intoxicatie van cocaïne door de omzetting in de inactieve metabolieten te versnellen. Hiervoor is echter (nog) geen bewijs gevonden.5 Cocaïne wordt ook omgezet in norcocaïne (figuur 1). Deze omzetting wordt gefaciliteerd door CYP3A4. Norcocaïne is in tegenstelling tot benzoylecgonine en ecgonine een actieve metaboliet. Het veroorzaakt ontstekingen en veroorzaakt daarmee schade aan de lever en het brein. Door inductoren van CYP3A4, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, ontstaat in theorie meer norcocaïne en dus meer schade. (Meth)amfetamine Amfetamine (speed) is een synthetische drug en is wat structuur betreft nauw verwant aan dopamine en nora drenaline. Methamfetamine (crystal meth) lijkt zeer sterk op amfetamine, maar heeft een extra methylgroep, waar door methamfetamine lipofieler is en veel krachtiger werkt dan amfetamine. Methamfetamine wordt gedemethyleerd

naast dopamine en noradrenaline met name de concentratie serotonine in de synapsspleet. Dit wordt veroorzaakt door de remming van heropname van serotonine. Daarnaast verhoogt het ook de afgifte van serotonine uit de presynaptische zenuwcel.7 Als naast cocaïne, amfetamine of MDMA andere serotonerg werkende medicatie wordt genomen, kan de combinatie een serotoninesyndroom veroorzaken. Dit is een levens bedreigende complicatie veroorzaakt door een overmatige beschikbaarheid van serotonine en daarmee overmatige stimulatie van de serotoninereceptor. Er kunnen milde symptomen zijn, zoals tachycardie of zweten, maar het serotoninesyndroom kan ook een dodelijke afloop hebben. Voorbeelden van serotonerg werkende middelen zijn selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), venlafaxine in hoge dosering, trazodon, mirtazapine, tricyclische antidepressiva (TCA’s), monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), methylfenidaat en dexamfetamine. De combinatie van meerdere serotonerg werkende middelen is vanzelfsprekend extra gevaarlijk, waarbij de combinatie met een MAO-remmer het grootste risico geeft. Verder zou de combinatie van met name cocaïne en dopaminerg werkende medicatie psychotische verschijnselen kunnen veroorzaken. Zo zijn er enkele casussen beschreven waarbij patiënten psychotisch werden na cocaïnegebruik in combinatie met disulfiram, methylfenidaat of bupropion.10 De combinatie met noradrenerg werkende middelen, zoals methylfenidaat of gecombineerd gebruik van MDMA, amfetamine en cocaïne, kan het noradrenerge effect versterken en hypertensie, tachycardie of een myocardinfarct veroorzaken.4

beta2-receptor tachycardievasodilatatie bradycardievasoconstrictie propranolollabetalol

BIJWERKINGEN

38

Effecten van stimulerende middelen op neurotransmitters

Alle stimulerende drugs verhogen de concentratie dopamine, (nor)adrenaline en serotonine in meer of mindere mate. Cocaïne blokkeert de heropname van de neurotransmitters dopamine, serotonine en (nor)adrenaline. Hierdoor ontstaat een verhoging van deze neurotransmitters in de synaps tussen de neuronen in het brein. Het dopaminerge effect zorgt voor een genotgevoel, het (nor)adrenerge effect voor extra alertheid en het serotonerge effect voor een positief gevoel. Amfetamine zorgt voor verhoging van de dopamine concentratie door onder andere dopamineheropname remming en verhoogde afgifte van dopamine, waardoor euforie, verhoogde alertheid en een verhoogd libido ontstaan. Ook de concentratie van serotonine en noradrenaline wordt MDMAverhoogd.verhoogt

beta1-receptor tachycardie bradycardie propranololmetoprolollabetalol

Bètablokkers bij cocaïne In de afgelopen jaren zijn er meerdere artikelen verschenen waarin het gevaar van bètablokkers bij cocaïne is beschreven.6 Zoals vermeld, verhoogt cocaïne de concentratie (nor) adrenaline. Stimulatie van de bèta1-receptor resulteert onder andere in een tachycardie en stimulatie van de bèta2-receptor in vasodilatatie. Een bètablokker remt deze processen. Bètablokkers die alleen op de bèta1- en bèta2-receptor aangrijpen (zoals propranolol) zijn potentieel gevaarlijk, omdat door cocaïne de alfareceptor sterk wordt gestimuleerd en hierdoor de bloeddruk en hartslag stijgen (tabel 1). Er is door blokkade van de bèta2-receptor door een bètablokker zoals propranolol (vasoconstrictie) geen compensatie van de Tabel 1 Cardiovasculaire effecten van bètablokkers. receptor effect effect bètablokker voorbeeld bètablokker alfareceptor vasoconstrictie vasodilatatie labetalol

PiL www.pil-nascholing.nl tot amfetamine. Amfetamine wordt door CYP2D6 gemeta boliseerd en uitgescheiden.6 In theorie is het effect van amfetamine groter en langduriger met CYP2D6-remmers als bupropion, fluoxetine, mirabegron, paroxetine, propafenon, ritonavir en terbinafine. De halfwaardetijd van amfetamine is 6-20 uur en van methamfetamine 4-12 uur. MDMA 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA, XTC, ecstasy) is een synthetische drug lijkend op amfetamine.7 De halfwaardetijd is ongeveer acht uur. MDMA is geen ongevaarlijk middel en kan hyperthermie, hypertensie, het serotoninesyndroom en (meer zeldzaam) een watervergifti ging veroorzaken. Vaak wordt MDMA gecombineerd met andere drugs, wat de risico’s op complicaties groter maakt. Het risico op overlijden aan MDMA-gebruik is ongeveer vergelijkbaar met het risico bij recreatief gebruik van cocaïne en MDMAamfetamine.8wordtmet name gemetaboliseerd door CYP2D6, maar ook door CYP1A2 en CYP2B6.7 Sterke remmers van deze enzymen, zoals ritonavir, kunnen verhoging van de MDMA- (en amfetamine)spiegel veroorzaken en daarmee de kans op het serotoninesyndroom verhogen.8 Door de CYP2D6-remmers paroxetine en fluoxetine kan de concentratie MDMA tot wel 30% toenemen,9 maar de concentratie van de toxische metabolieten blijft laag.7

QT-interval Het QT-interval is op een hartfilmpje de tijd tussen het begin van het QRS-complex en het eind van de T-top, gecorrigeerd voor de hartslag. Voor mannen dient het QT-interval minder te zijn dan 450 msec en voor vrouwen minder dan 460 msec. Boven deze waarde is er een verhoogde kans op torsade de pointes, een levensbedreigende hartritmestoornis. Cocaïne grijpt aan op de natriumkanalen in het hart, waardoor het QT-interval verlengd kan worden.12 Ook (meth) amfetamine en diverse geneesmiddelen, waaronder verschillende antidepressiva en antipsychotica, kunnen het QT-interval verlengen (tabel 2).14 De combinatie van cocaïne of (meth)amfetamine en deze medicijnen zal de kans op QT-intervalverlenging en daarmee hartritmestoornissen groter maken.12 Daarom wordt geadviseerd na het gebruik van cocaïne en (meth)amfetamine de in tabel 2 beschreven medicatie 24 uur over te slaan. Omgekeerd zou bij een middel met een lange halfwaardetijd, zoals methadon, geen cocaïne of (meth)amfetamine gebruikt mogen worden. Als er indicatie is voor medicatie bij een acute psychiatrische crisis, wordt geadviseerd een benzodiazepine te geven. Conclusie Cocaïne, amfetamine en MDMA zijn gevaarlijke middelen en kunnen op zichzelf ernstige gevolgen hebben, waarbij cardiovasculaire schade het meest bekende risico is. Daarnaast interacteren deze stimulerende middelen met verschillende medicijnen, waardoor de risico’s op complicaties nog groter worden, zoals het serotonine syndroom en QT-verlenging. Het is van belang deze interacties te kennen, zodat negatieve gevolgen voorkomen kunnen worden en de patiënt goed geïnformeerd kan worden. Literatuur

andersoortige

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 39 bloeddruk mogelijk, waardoor de bloeddruk hoog blijft. Mogelijk dat labetalol, dat zowel de alfa-, bèta1- als bèta2receptor blokkeert, veiliger is, omdat het stimulerende effect van cocaïne op de alfareceptor wordt tegengegaan.3 De vraag is echter of voorgaand mechanisme in de klinische praktijk relevant is. Andere artikelen zien het verband tussen cocaïne en een bètablokker niet en verklaren dat het noradrenerge effect van cocaïne zelf verantwoordelijk is voor cardiale complicaties en dat de bijdrage van een bètablokker gering is.11 Zekerheidshalve wordt geadviseerd bij de indicatie voor een bètablokker bij een cocaïne gebruikende patiënt labetalol te gebruiken. Alcohol en cocaïne Alcohol en cocaïne zijn beide schadelijk voor de bloedvaten en het hart. De effecten van cocaïne zijn hiervoor beschreven, maar ook alcohol kan hypertensie, hartritmestoornissen en cardiomyopathie veroorzaken. Daarbij zorgt het gelijktijdig gebruik van cocaïne en alcohol voor de vorming van cocaethyleen (figuur 1). Deze stof heeft een hogere affiniteit voor de dopaminereceptor dan cocaïne. Het heeft daardoor een meer verslavende werking en kan euforie veroorzaken. Coca-ethyleen zorgt net als cocaïne voor tachycardie en cardiovasculaire schade. Verder is het schadelijker voor de lever dan cocaïne of alcohol afzonderlijk.12,13 Anderzijds kan alcohol, vanwege het agonerende effect op de GABA-receptor, de insultdrempel verhogen en daarmee het risico op insulten door cocaïne verlagen.12

1 Trimbos-instituut. Kerncijfers drugs uit de Nationale Drug Monitor. Geraadpleegd via https://www.trimbos.nl/kennis/cijfers/cijfersdrugs#sub11146 op 2 december 2021. 4 Gallelli L, Gratteri S, Siniscalchi A, et al. Drug-drug interactions in cocaine-users and their clinical implications. Curr Drug Ab Reviews 2017;10:25-30. 7 Rientjens SJ, Hondebrink L, Westerink RHS, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA): interindividual differences due to polymorphisms and drug-drug interactions. Crit Rev Toxicology 2012;42(10):854-76.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl. De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp. Tabel 2 Voorbeelden van psychofarmaca met een risico op QTintervalverlenging.3antipsychotica

• amisulpride • chloorpromazine • chloorprotixeen • clozapine • flupentixol • paliperidonlevomepromazinehaloperidol • pimozide • quetiapine • risperidon • sertindol • sulpiride TCA’s • amitriptyline • clomipramine • nortriptyline SSRI’s citalopram • escitalopram overige • venlafaxine • donepezilmethadonlithium

8 Niesink RJM. Acute effecten van ecstacy. Utrecht: Trimbos-instituut; 2016. 11 Richards JR, Hollander JE, Ramoska EA, et al. Beta-blockers, cocaine, and the unopposed alfa-stimulation phenomenon. J Cardiovasc Pharm Ther. 2016:1-11.

PiL www.pil-nascholing.nl40

Samenvatting Bij patiënten, die problemen hebben gehad bij het gebruik van antidepressiva en/of kan farma cogenetisch onderzoek worden overwogen. Met problemen worden met name bijwerkingen bedoeld, maar ook als er sprake is van (beperkte)effectiviteit. Er zijn in Nederland 16 ziekenhuis laboratoria waar genotyperingen in het kader van de patiëntenzorg worden verricht en men kan zich het beste in verbinding stellen met het eigen laboratorium of dichtstbijzijnde centrum voor aanvragen van de testen (zie ref. 2 voor een overzicht en contactgegevens). Op dit moment wordt aangeraden om voor mensen die problemen hebben gehad bij het gebruik van psychofarmaca alleen CYP2C19 en CYP2D6 te bepalen. Afhankelijk van de psychofarmacahistorie van de individuele patiënt heeft het in individuele gevallen mogelijk toegevoegde waarde om ook CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 te bepalen.1 De uitslagen van de genotypering kunnen vertaald worden in klinische acties met behulp van doseringsadviezen die staan beschreven in de Leidraad Farmacogenetica van de NVvP 1 In dit artikel wordt er nader ingegaan op de toepassing en plaatsbepaling van farmacogenetisch onderzoek in de psychiatrie. Alhoewel er binnen de KNMP initiatieven zijn om de apothekers direct aan patiënten genotyperingen te laten aanbieden, is enige terughoudendheid op zijn plaats en zou dit het beste in samenspraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren. Wat weten we? De werkgroep Farmacogenetica van de KNMP, die actief is sinds 2005, heeft een groot aantal richtlijnen opgesteld voor de keuze en de dosering van psychofarmaca in aanwezigheid van farmacogenetische varianten bij patiënten. Wat is er nieuw? In 2020 werd de Leidraad Farmacogenetica in de dagelijkse psychiatrische praktijk1 geautoriseerd door de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Hierin worden onder andere antwoorden gegeven op de meest voorkomende vragen over farmacogenetisch onderzoek in de psychiatrie.

Roos van Westrhenen Dr. R. van Westrhenen, psychiater en klinisch farmacoloog, MD, PhD, hoofdonderzoeker (coördinator) PSY-PGx, Horizon2020; hoofd Polikliniek Farmacogenetica Parnassia/ PsyQ; onderzoeker, Universiteit Maastricht, Maastricht; KoninkrijkCollegeNeurosciencePsychiatry,hoofddocent,universitairInstituteofPsychology&(IoPPN),King’sLonden,Verenigd

PATIËNTENZORG

Farmacogenetica in de psychiatrie

Wat betekent dit voor mijn dagelijkse praktijk? Op dit moment wordt aangeraden om voor mensen die problemen hebben gehad bij het gebruik van psychofarmaca alleen CYP2C19 en CYP2D6 te bepalen. Alhoewel er binnen de KNMP initiatieven zijn om de apothekers direct aan patiënten genotyperingen te laten aanbieden, is enige terughoudendheid op zijn plaats en zou dit het beste in samenspraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren.

Wanneer farmacogenetisch onderzoek aanvragen?

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 41

Inleiding Farmacogenetica is een vakgebied dat zich bezighoudt met de invloed van genetische variaties in het DNA op het effect van geneesmiddelen. Deze variaties kunnen leiden tot verschillen in de activiteit van enzymen die geneesmiddelen metaboliseren. Het doel van farmacogenetica is met kennis van variaties in het DNA te verklaren waarom genees middelen bij sommige mensen veel bijwerkingen geven en/ of bij sommige mensen niet of nauwelijks werken. Farmaco genetica wordt in Nederland steeds vaker toegepast. De werkgroep Farmacogenetica van de KNMP, die actief is sinds 2005, heeft een groot aantal richtlijnen opgesteld voor de keuze en de dosering van psychofarmaca in aanwezigheid van farmacogenetische varianten bij patiënten.2 Deze adviezen zijn opgenomen in verschillende elektronische patiëntendossiers, waardoor het mogelijk is farmaco genetische adviezen te krijgen bij het voorschrijven van psychofarmaca. Ook patiënten komen regelmatig met vragen over farmacogenetica. Op dit moment worden in Nederland, als het gaat om patiënten die psychofarmaca gebruiken, voornamelijk genotyperingen gedaan voor genen die coderen voor de zogenaamde cytochroom P450-enzymen (CYP), die betrok ken zijn bij de metabolisering van geneesmiddelen. Het gaat hierbij in de psychiatrie voornamelijk over CYP2D6 en CYP2C19. De genotypen van beide genen worden vertaald in voorspelde normale metabolizer (NM), intermediaire metabolizer (IM), slechte metabolizer (PM), of ultrasnelle metabolizer (UM). Voor de CYP2D6- en CYP2C19-enzymen zijn al geruime tijd medicatieadviezen onder andere voor psychofarmaca beschikbaar en geïntegreerd in de voorschrijf systemen en apotheeksystemen. Daarnaast zijn de uit gebreide adviezen inclusief onderbouwing beschikbaar voor leden van de KNMP via een afgeschermde digitale omgeving, de KNMP Kennisbank.3 Zorgverleners die geen toegang hebben tot de KNMP Kennisbank en geen gebruik kunnen maken van de contra-indicatiemodule in hun informatie systeem, hebben toegang tot de actuele medicatieadviezen via een vrij toegankelijke Engelstalige pdf-file op de KNMPwebsite (www.knmp.nl, zoekterm ‘pharmacogenetic guidelines’). Daar is echter niet gemakkelijk snel informatie te vinden. In de leidraad1 worden adviezen gegeven voor de (mede) behandelaar van patiënten met een stemmings-, angst-, en/ of psychotische stoornis, die antidepressiva of anti psychotica (gaan) gebruiken. In deze leidraad beperken we ons tot genetische variaties in CYP-enzymen die relevant zijn voor de farmacokinetiek. Op dit moment leidt het onder zoek naar genetische variatie in farmacodynamische determinanten, zoals transporters en receptoren, nog niet tot concrete aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk. Mutaties in het DNA coderend voor eiwitten, zoals HLA*1502, die kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen bij gebruik van de stemmingsstabiliserende anti-epileptica carbamazepine en lamotrigine vallen vooralsnog ook buiten deze leidraad. Mogelijk worden deze onderwerpen bij een herziening van de leidraad wel meegenomen.

Samenvatting Leidraad Farmacogenetica in de psychiatrie Het is belangrijk genotypering alleen te overwegen bij patiënten die antidepressiva of antipsychotica hebben gebruikt en wanneer er sprake is van bijwerkingen of ineffectiviteit na het starten van behandeling met een SSRI of SNRI, waarvoor in de KNMP Kennisbank een farmaco genetisch medicatieadvies aanwezig is. Dit geldt met name als de patiënt bijwerkingen of ineffectiviteit heeft ervaren bij meerdere geneesmiddelen met een vergelijkbaar CYPmetabolisme. Voor tricyclische antidepressiva (TCA’s) geldt: als er sprake is van afwijkende bloedspiegels bij behandeling met een TCA, zoals opvallend hoge spiegels bij lage dosering of lage spiegels bij hoge dosering. Bij bijwerkingen en/of ineffectiviteit worden eerst bloed spiegels bepaald alvorens eventueel tot genotypering wordt overgegaan. 3,4

Het aantal prospectieve klinische onderzoeken waarin de waarde van een farmacogeneticageleide behandeling is onderzocht in vergelijking met standaard farmacotherapie behandeling is beperkt en de beschikbare studies hebben methodologische beperkingen.4,5 Er is geen onderzoek uitgevoerd waarin is gekeken naar de toegevoegde waarde van een farmacogenetische bepaling in aanvulling op de bestaande praktijk, waarbij – bij sommige geneesmiddelen – een grote rol is weggelegd voor therapeutic drug monitoring (TDM). Er werden daarnaast geen prospectieve studies gevonden waarbij genotypering voorafgaand aan starten met een psychofarmacon bij patiënten met een psychia trische stoornis is vergeleken met de situatie waarin medicatie wordt gestart en (eventueel) bij bijwerkingen of onvoldoende respons op de medicatie genotypering wordt uitgevoerd. Het is daarom nog niet mogelijk een algemeen geldend advies te geven om standaard grote groepen patiënten die psychofarmaca (gaan) gebruiken te geno typeren. In specifieke situaties kan het wel zinvol zijn om farmacogenetisch onderzoek uit te voeren. Het inzetten van genotypering kan zinvol zijn bij patiënten met ernstigere bijwerkingen dan verwacht of bij onvoldoende effectiviteit van farmacotherapie, waarbij er een reële kans is dat dit te maken heeft met afwijkingen in de afbraakcapaciteit van enzymen. Dit is bijvoorbeeld het geval indien een patiënt op meerdere geneesmiddelen onver wacht heeft gereageerd die via hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd. Ook als er een eerstegraads familielid is met ernstige bijwerkingen op een lage dosering van hetzelfde geneesmiddel kan dit een reden zijn voor een aanvraag.

Aanvragen van genotyperingen Farmacogenetisch onderzoek kan door artsen aangevraagd worden via vrijwel alle klinisch chemische laboratoria. Niet alle laboratoria verrichten zelf dit onderzoek, maar zullen het onderzoek dan uitbesteden aan laboratoria die dit onderzoek wel uitvoeren. Een overzicht van laboratoria die farmacogenetisch onderzoek uitvoeren is te vinden op www. farmacogenetica.nl. Indien nodig, kan met een deskundige overlegd worden welke genenbepaling zinvol is. Het aanvragen van testen bij commerciële aanbieders wordt vooralsnog afgeraden, omdat de kwaliteit van de geno typering niet altijd transparant is en de interpretatie van zowel het genotype als de advisering ten aanzien van de gebruikte geneesmiddelen kan afwijken van de Nederlandse adviezen en tot verwarring kan leiden. De zorg rondom farmacogenetica valt onder medische zorg en de financiering is geregeld in de Zorgverzekeringswet (Zvw), voor patiënten tot 18 jaar in de Jeugdwet, en voor langdurig opgenomen patiënten in de Wet langdurige zorg (Wlz). De verzekeraar vergoedt echter voor zover bekend farmacogenetica alleen als het wordt aangevraagd door een medisch specialist of een huisarts op medische indicatie. Wat aan te vragen? In de leidraad wordt alleen advies gegeven over genetische variatie in CYP-enzymen die relevant zijn voor de farmacokinetiek. Op dit moment leidt het onderzoek naar genetische variatie in farmacodynamische determinanten, zoals transporters en receptoren, nog niet tot concrete aanbevelingen voor de dagelijkse psychiatrische praktijk. Zoals eerder aangegeven zijn voor CYP2D6 en CYP2C19 al geruime tijd medicatieadviezen beschikbaar. Alleen bepaling van deze genen wordt dus aangeraden. De Kennisbank van de KNMP maakt voor de opgestelde doseringsadviezen gebruik van uitgebreid beschikbare literatuur met veelal farmacokinetische studies met bloedspiegels als eindpunten. Voor verschillende antidepressiva en antipsychotica is voor een aantal middelen geconcludeerd dat er voldoende wetenschappelijk bewijs is om op basis van het genotype alternatieve doseringen voor te stellen. Deze adviezen zijn wereldwijd overgenomen vanwege gedegen wetenschap pelijke onderbouwing.6 Er is vooralsnog geen evidentie voor het belang van bepaling van CYP1A2, CYP3A4 en CYP2C9 bij patiënten die psychofarmaca gebruiken. Overweeg genotypering van CYP1A2, CYP2C9 en/of CYP3A4 alleen na grondige farmacologische analyse en/of overleg met een klinisch farmacoloog of (ziekenhuis)apotheker met ervaring op het gebied van de farmacogenetica. Vertaling van de uitslag van farmacogenetisch onderzoek naar de klinische praktijk voor eerste en tweede lijn Het is essentieel de uitslag van farmacogenetisch onderzoek vast te leggen in het patiëntendossier en, mits toegestaan door de patiënt, te delen met andere zorg verleners, omdat een eventuele variatie in enzymactiviteit ook voor andere (somatische) geneesmiddelen van belang kan zijn. Vanaf het moment dat informatie beschikbaar is over het farmacogenetisch profiel van een patiënt, kan deze gebruikt worden voor het selecteren en doseren van reeds gebruikte medicatie en nieuw voor te schrijven medicatie.

Overweeg een aanpassing van de startdosering bij het starten van geneesmiddelen waarvoor in de KNMP Kennisbank een doseeradvies beschikbaar is op basis van een bekend genotype.

PiL www.pil-nascholing.nl42

zijn beschikbaar voor:3 antidepressiva: amitriptyline, citalopram, clomipramine, doxepine, escitalopram, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, venlafaxine; antipsychotica: aripiprazol, brexpiprazol, haloperidol, pimozide, risperidon, zuclopentixol. Er is (momenteel) onvoldoende/geen onderbouwing voor een advies voor aanpassing van de therapie op basis van farmacogenetica voor de: antidepressiva: duloxetine, fluoxetine, fluvoxamine, mirtazapine, antipsychotica:moclobemide;clozapine,flufenazine, flupentixol, olanzapine, quetiapine.1 Update selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) In een recent gepubliceerde update van de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) werden de gen-geneesmiddelinteracties gepresenteerd tussen de genen CYP2C19 en CYP2D6 en antidepressiva van het type selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI).6

Dosisaanbevelingen werden verkregen op basis van een gestructureerde analyse van gepubliceerde wetenschappelijke Inliteratuur.dezepublicatie geeft de DPWG aan, dat bij CYP2C19-PMpatiënten de dosis escitalopram niet hoger zijn mag dan 50% van de normale maximale dosis. Bij CYP2C19-IM-patiënten is dit 75% van de normale maximumdosis. Escitalopram dient te worden vermeden bij UM-patiënten. Bij CYP2C19-PM-patiënten mag de dosis citalopram de 50% van de normale maximumdosis niet overschrijden. Bij CYP2C19-IM-patiënten is dit 70% (65-75%) van de normale

PATIËNTENZORG

Vanuit de werkgroep Farmacogenetica van de KNMP zijn medicatieadviezen opgesteld voor verschillende groepen psychofarmaca, waaronder de antidepressiva en anti psychotica. Daarbij wordt soms aangeraden de dosering aan te passen of een ander middel te kiezen. Er zijn ook middelen beoordeeld waarbij geen aanpassing van de dosis nodig is Medicatieadviezengebleken.

DPWG classificeert CYP2C19genotypering vóór de start van escitalopram, citalopram en sertraline, en CYP2D6 genotypering vóór de start van paroxetine als ‘potentieel gunstig’ voor de voorspelling van toxiciteit/effectiviteit. Plaatsbepaling Naast genotyperingen in ziekenhuislaboratoria worden genotyperingen direct to consumers aangeboden door commerciële partijen. Deze partijen testen ook voor allerlei andere genen (zoals SERT, COMT etc.) waarvoor nog weinig klinische evidentie is dat dit ook daadwerkelijk leidt tot betere farmacotherapie.6 De aanbevelingen die meegeleverd worden snijden vaak weinig hout en kunnen tot verwarring leiden bij de patiënt. Het is niet nodig om deze route te bewandelen, omdat er in Nederland uitstekende voor zieningen zijn om dit, waar nodig, in de reguliere zorg te Hoeweldoen.

Wat betreft antipsychotica moet nog meer voorzichtigheid worden betracht, aangezien die ook veelvuldig off label worden voorgeschreven, wat niet de voorkeur geniet. De balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen luistert nauw.

Het is niet verstandig dat de patiënt dat alleen met een apotheker bespreekt en dat op grond daarvan beslissingen worden genomen over medicatieaanpassingen. Ook kan het zinvol zijn om de diagnose te laten heroverwegen door een clinicus, als medicatie niet werkzaam is. Dat apothekers een patiënt attenderen op de mogelijkheden van farmaco genetisch onderzoek bij beperkte effectiviteit en/of bijwerkingen lijkt gunstig, maar zou het beste in samen spraak met de voorschrijvend arts kunnen gebeuren door gezamenlijke afstemming. Literatuur 1 NVvP. Leidraad Farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk (Leidraad farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk.pdf (2).pdf). 2 www.kennisbank.knmp.nl 3 Westrhenen R van, Schaik R van, Gelder T van, et al. Policy and practice review: A First guideline on the use of pharmacogenetics in clinical psychiatry. Frontiers in Pharmacology 2021. doi.org/10.3389/ fphar.2021.640032. 4 Westrhenen R van, Ingelman-Sundberg M. Editorial. From Trial and Error to Individualised Pharmacogenomics-Based Pharmacotherapy in Psychiatry. Front Pharmacol., 22 September 2021 (Frontiers | Editorial: From Trial and Error to Individualised Pharmacogenomics-Based Pharmacotherapy in Psychiatry | Pharmacology (frontiersin.org) 5 www.cpic.org 6 Nijenhuis M, Brouwer J, Soree B, et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) Guideline for the Gene-Drug Interaction between CYP2C19 and CYP2D6 and SSRIs. Eur J of Human Gen nov 2021 https://doi.org/10.1038/s41431-021-01004-7. Financiële banden: de auteur ontving financiering van de Europese Unie onder het Horizon2020-programma voor het PSY-PGx-project.grant agreement No. 945151; de auteur is lid van de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG); de auteur is vaste docent bij PsyFar en Schola Medica.

om een ernstigere depressie gaat, moet door een arts gebeuren en ook voor de evaluatie is een objectief klinisch oordeel door een arts belangrijk.

Antidepressiva dienen alleen te worden voorgeschreven aan patiënten met ernstigere depressies en alleen in combinatie met andere behandelinterventies, waaronder gesprekken met focus op bibliografie, psycho-educatie, activatie en Delichaamsbeweging.inschattingofhet

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 43 maximumdosis.

In tegenstelling tot escitalopram is geen actie nodig voor CYP2C19-UM-patiënten. Bij CYP2C19-PM-patiënten mag de dosis sertraline niet hoger zijn dan 37,5% van de normale maximale dosis. Er is geen actie nodig voor CYP2C19-IM- en -UM-patiënten.

er binnen de KNMP initiatieven zijn om de apothekers direct aan patiënten genotyperingen te laten aanbieden, is enige terughoudendheid op zijn plaats.

Bij CYP2D6-UM-patiënten moet paroxetine worden vermeden. Er is geen actie nodig voor CYP2D6-PM-en -IM-patiënten. Er is ook geen actie nodig voor de andere Klinischegen-geneesmiddelcombinaties.effecten(toenamevan bijwerkingen of afname van de werkzaamheid) ontbraken voor deze andere gengeneesmiddelcombinaties.

Marloes Dankers M. Dankers, apotheker, Instituut Medicijngebruik,VerantwoordUtrecht

Obesitas Sinds 1997 is obesitas een door de Wereldgezondheids organisatie (WHO) officieel erkende aandoening. Het wordt door de WHO gedefinieerd als een chronische ziekte, waarbij een overmatige vetstapeling in het lichaam aanleiding geeft tot gezondheidsrisico’s. De WHO definieert overgewicht als een body mass index (BMI) ≥ 25 kg/m2 en obesitas als een BMI ≥ 30 kg/m2 3 De buikomvang is een aanvullend criterium om het gezondheidsrisico vast te stellen. Niet alleen de absolute hoeveelheid vet is belangrijk maar ook de vetverdeling over het lichaam.4 Wereldwijd, en dus ook in Nederland, vormen obesitas en overgewicht een toenemend probleem. In 2020 kampt

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk? Vooralsnog heeft medicamenteuze behandeling een kleine plaats in de behandeling van obesitas. Het is nog niet duidelijk welk effect deze geneesmiddelen hebben op harde uitkomsten zoals cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Na het staken van de medicamenteuze behandeling lijkt het lichaamsgewicht weer toe te nemen tot het niveau van voor de behandeling.

Obesitas: een groeiend probleem

Samenvatting Het aantal volwassenen met obesitas neemt steeds meer toe. Obesitas geeft gezondheids risico’s, beperkingen in het dagelijks leven en een lagere kwaliteit van leven. De hoeksteen van de behandeling is gecombineerde leefstijlinterventie. Deze bestaat uit aanpassing van de voeding, lichamelijke activiteit en psychologische ondersteuning. Een gewichtsverlies van 5 tot 10% kan al gezondheidswinst opleveren. In Nederland zijn orlistat, liraglutide en naltrexon/bupropion geregistreerd voor medicamenteuze behandeling van obesitas. Semaglutide komt naar verwachting binnenkort beschikbaar. Behandeling geeft matig tot gemiddeld gewichtsverlies, maar het effect op harde eindpunten is nog onduidelijk. Ook gaat de behandeling gepaard met een aanzienlijk risico op bijwerkingen en hoge kosten. Bovendien neemt het lichaamsgewicht na het staken van de medicatie weer toe. De precieze plaats van medicamenteuze behandeling van obesitas is daarom nog onduidelijk en zal zich verder moeten uitkristalliseren. Wat wisten we? Obesitas geeft aanzienlijke gezondheidsrisico’s, zowel fysiek als psychisch. Preventie en behandeling van obesitas en overgewicht zijn belangrijk om het risico op gewichtgerelateerde comorbiditeit te verlagen. Gecombineerde leefstijlinterventie is hiervoor de hoeksteen.

Wat is er nieuw? Er komen steeds meer geneesmiddelen op de markt voor medicamenteuze behandeling van obesitas. Liraglutide en naltrexon/bupropion zorgen voor een matig tot gemiddeld gewichtsverlies. Semaglutide wordt naar verwachting in 2022 geregistreerd voor de behandeling van obesitas.

Inleiding Obesitas is een ernstige vorm van overgewicht. De aan doening leidt tot diverse fysieke ongemakken en vaak ook tot psychische problemen. Op langere termijn is er meer kans op het ontstaan van aandoeningen zoals hart- en vaat ziekten (HVZ) en diabetes mellitus type 2 (DM2).1 Redenen genoeg om obesitas te voorkómen en te behandelen. De meest voor de hand liggende methodes, zoals energie beperking door een dieet, meer bewegen en gedragstherapie, leiden echter niet altijd tot het gewenste resultaat. In de afgelopen jaren zijn geneesmiddelen voor de behandeling van obesitas op de markt gekomen die de niet-medicamen teuze interventies zouden kunnen ondersteunen.2

PiL www.pil-nascholing.nl44 FARMACOTHERAPIE

Marinka van Dalfsen M. van Dalfsen, apotheker, Instituut Medicijngebruik,VerantwoordUtrecht

GLI: gecombineerde leefstijlinterventie, bestaande uit interventies gericht op het verminderen van de energie-intake, het verhogen van lichamelijke activiteit en eventueel psychologische interventies. GLI+: intensieve gecombineerde leefstijlinterventie, bestaande uit GLI waarbij cognitieve gedragstherapie altijd een onderdeel is van de behandeling. ongeveer 50% van alle volwassenen met overgewicht en bijna 14% met obesitas. Dertig jaar geleden was dat met respectievelijk 35% en 6% aanzienlijk minder. Deze stijgende trend is overigens niet te zien bij kinderen. Van de kinderen van 4 tot 17 jaar heeft 14,5% overgewicht en 2,5% obesitas en dit percentage is in de afgelopen 30 jaar nagenoeg gelijk gebleven.5 De toename van overgewicht en obesitas bij volwassenen is een zorgwekkende trend. Overgewicht geeft namelijk risico op tal van andere aandoeningen zoals DM2, HVZ, rug- en gewrichtsklachten, slaapapneu en verschil lende soorten kanker. Het gezondheidsrisico wordt groter naarmate de BMI of buikomvang toeneemt. Behalve de gezondheidsklachten ervaren mensen met obesitas een mindere kwaliteit van leven. Dagelijkse activiteiten zijn moeilijk of onmogelijk. Ook hebben mensen met obesitas vaak psychische problemen zoals depressieve klachten, weinig zelfvertrouwen en een laag zelfbeeld.1,4 Bij het ontstaan van obesitas is de energiebalans langdurig verstoord. Een te hoge voedselintake, hoogcalorisch voedsel en weinig lichamelijke activiteit leiden op lange termijn tot gewichtstoename.1

Bij obesitas speelt endocriene disregulatie van darm- en vethormonen een belangrijke rol. Voorbeelden van deze hormonen zijn ghreline, peptide YY (PYY), glucaconachtig peptide-1 (GLP1) en leptine. Disregulatie leidt tot een verstoring van de communicatie tussen spijsverteringsorganen, vetmassa en de hypothalamus, waar onder andere het honger- en verzadigingsgevoel en het metabolisme worden gereguleerd.2 Richtlijnen Bij personen met obesitas is gewichtsafname belangrijk om de eerdergenoemde gezondheidsrisico’s te beperken en/of te voorkomen. Twee Nederlandse richtlijnen besteden aan dacht aan obesitas en de mogelijke interventies.1,4 Per richtlijn bespreken we de kernpunten van de behandeling. NHG-Standaard De NHG-Standaard Obesitas (2010) geeft aan dat preventie en behandeling van obesitas belangrijk zijn, vanwege het verhoogde risico op mortaliteit en morbiditeit en een afname van de kwaliteit van leven. Dit geldt ook voor volwassenen met overgewicht, als er sprake is van een ernstig vergrote buikomvang of comorbiditeit die met het overgewicht samenhangt. De behandelaar stelt samen met de patiënt een individueel behandelplan op. Daarbij zijn haalbare doelstellingen voor de gewichtsvermindering belangrijk, aangezien een normaal gewicht voor de meeste patiënten niet haalbaar is. Een gewichtsvermindering van 5 tot 10% is al geassocieerd met gezondheidswinst. De voorkeursbehandeling is gecombineerde leefstijlinterventie (GLI) en heeft als doel een blijvende gedragsverandering. GLI bestaat uit aanpassing van de voeding, meer lichame lijke activiteit en psychologische ondersteuning. De NHGStandaard ontraadt medicamenteuze behandeling bij volwassenen en kinderen. Dit advies is gebaseerd op orlistat, dat ten tijde van het verschijnen van de NHG-Standaard het enig beschikbare geneesmiddel voor obesitas was.1 PON-Zorgstandaard Een andere richtlijn op het gebied van obesitas is de PONZorgstandaard Obesitas (2010) van het Partnerschap Overgewicht Nederland (PON). Eind 2022 verschijnt naar verwachting een herziening van deze zorgstandaard. De PON-Zorgstandaard Obesitas (2010) geeft aan dat de behandeling afhankelijk is van het gewichtgerelateerde gezondheidsrisico (GGR). De behandelaar stelt het GGR vast op basis van BMI, de aanwezigheid van risicofactoren voor (sterfte aan) HVZ of DM2 en aanwezige comorbiditeit (DM2, HVZ, slaapapneu en/of artrose).4 Voor patiënten met een matig tot sterk verhoogd gezond heidsrisico heeft gecombineerde leefstijlinterventie (GLI) de voorkeur (zie tabel 1). Het streefdoel van de behandeling is een gewichtsverlies van ≥ 5% na één jaar en handhaving hiervan in de onderhoudsfase. De zorgstandaard adviseert medicatie te overwegen als GLI na één jaar niet succesvol blijkt. Voor patiënten met een extreem verhoogd risico maakt cognitieve gedragstherapie naast GLI altijd deel uit van het behandelplan (GLI+). Het streefdoel van de behandeling is een gewichtsverlies van ≥ 10% na één jaar en handhaving hiervan in de onderhoudsfase. De zorgstan daard geeft aan dat behandelaren bij deze patiëntengroep al vroeg in de behandeling medicatie kunnen inzetten.

Tabel 1 Gewichtgerelateerd gezondheidsrisico en bijbehorende geïndiceerde preventie en plaats van medicatie volgens de PON-Zorgstandaard Obesitas (2010).4 gewichtgerelateerd gezondheidsrisico (GGR) geïndiceerde preventie plaats medicatie licht verhoogd individuele adviezen gezonde leefstijl matig tot sterk verhoogd GLI voor volwassenen: overwegen indien GLI niet succesvol is na 1 jaar behandelen extreem verhoogd GLI+ voor volwassenen: overwegen om vroeg in te zetten ter ondersteuning van GLI+

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 45

Effect en veiligheid Het gebruik van orlistat naast leefstijlaanpassingen geeft een gewichtsverlies van ongeveer 3 kg bij mensen met obesitas. In een meta-analyse bereikte 44% van de patiënten met orlistat minstens 5% gewichtsverlies na één jaar ten opzichte van 23% van de patiënten met placebo. 20% van de patiën ten had meer dan 10% gewichtsverlies. Met placebo was dat 9%.11 Behandeling met orlistat geeft veel kans op gastrointestinale bijwerkingen. Bij meer dan 10% van de patiënten treden bijwerkingen op, zoals flatulentie, veranderde ontlasting, sterke defecatiedrang en frequentere defecatie. Andere bijwerkingen zijn griep en bovensteluchtweginfecties.

Ernstige, zeldzame bijwerkingen zijn onder andere oxalaat nefropathie, acuut nierfalen, pancreatitis en (fatale) hepatitis.7 Gebruik De patiënt moet orlistat 60 of 120 mg driemaal daags direct vóór, tijdens of binnen één uur na elke maaltijd innemen. Bevat de maaltijd geen vet? Dan kan de patiënt het inname moment overslaan. Met de inname van orlistat vermindert de vetabsorptie met ongeveer 30%. Behandeling met orlistat kan leiden tot een verminderde opname van vetoplosbare vitamines (A, D, E en K). Daarom valt aanvulling met een multivitaminepreparaat te overwegen.7

Bariatrische chirurgie komt in aanmerking voor volwasse nen met morbide obesitas (BMI ≥ 40 kg/m2), indien GLI+ niet succesvol is na één jaar behandelen.4

Medicamenteuze behandeling In Nederland zijn drie geneesmiddelen tegen obesitas op de markt. Sinds 1998 is orlistat (Alli®, Orlistat®, Xenical®) op de markt. Sinds 2019 zijn er twee geneesmiddelen bijgekomen: liraglutide (Saxenda®) en het combinatiepreparaat naltrexon/bupropion (Mysimba®).7 Een overzicht van de belangrijkste kenmerken staat in tabel 2. Voor alle genees middelen geldt, dat het niet zinvol is de behandeling te continueren als er na twaalf weken behandeling met de hoogste dosis onvoldoende gewichtsverlies is opgetreden (< 5% van het lichaamsgewicht).8-10 In de NHG-Standaard Obesitas (2010) en de PON-Zorgstandaard Obesitas (2010) is alleen orlistat meegenomen in de plaatsbepaling.1,4 Liraglutide en naltrexon/bupropion waren ten tijde van het verschijnen van de richtlijn nog niet beschikbaar voor de behandeling van obesitas. Orlistat Orlistat is een lipaseremmer die werkt in het maag-darm kanaal en zorgt dat triglyceriden in de voeding niet omgezet kunnen worden in absorbeerbare vrije vetzuren en mono glyceriden.7 Het middel is geregistreerd in combinatie met een licht hypocalorisch dieet bij de behandeling van obesitas of patiënten met overgewicht (BMI ≥ 28 kg/m2) en extra risicofactoren.8 De NHG-Standaard Obesitas (2010) ontraadt het gebruik van orlistat vanwege het geringe effect, risico op bijwerkingen en de onbekende langetermijneffecten.1

Liraglutide Liraglutide is een GLP1-agonist. Activatie van de GLP1receptoren leidt tot insulineafgifte, een verminderde glucagonafgifte en een vertraagde maaglediging. Liraglutide stimuleert het verzadigingsgevoel en vermindert de honger signalen. De voedselinname en het lichaamsgewicht nemen hierdoor af.7 Liraglutide (3,0 mg/dag) is onder de merknaam Saxenda® geregistreerd als aanvulling op een dieet en een

PiL www.pil-nascholing.nl46 FARMACOLOGIE Tabel 2 Overzicht kenmerken van geneesmiddelen tegen obesitas. merknaam indicatiegebied* dosering aantal patiënten met ≥ 5% gewichtsafname toedienroute kosten per jaar orlistat capsule 60 of 120 mg Xenical®Orlistat®Alli® volwassenen 3 dd 60-120 mg orlistat: placebo:44%23% oraal € 880 liraglutide injectievloeistof 6 mg/ml Saxenda® adolescenten en volwassenen 1 dd 3 mg liraglutide: 46-64% placebo: 14-27% subcutaan € 1.900 tabletnaltrexon/bupropion8/90mg Mysimba® volwassenen 2 16ddmg/180 mg placebo:28-42%naltrexon/bupropion:12-14% oraal € 1.400 semaglutide injectievloeistof 1,34 mg/ml Wegovy® volwassenen 1 maal per week 0,5-1,0 mg semaglutide: 69-86% placebo: 29-32% subcutaan € 1.600

Behandeleffect Het effect van de behandeling van obesitas is vaak beperkt. Dit komt doordat het lichaam van nature beter beschermd is tegen gewichtsafname dan gewichtstoename. Bij een beperking van de calorie-inname, zorgt het lichaam voor fysiologische compensatiemechanismen om het gewicht weer te laten stijgen. Zo nemen de eetlust en het honger gevoel toe en neemt het rustmetabolisme af. Bij sommige patiënten blijft deze disregulatie in hormonen langdurig bestaan, waardoor het extra veel moeite kost om het lagere gewicht vast te houden.6

* Zie SmPC’s voor aanvullende voorwaarden voor leefstijlinterventies.

Effect en veiligheid Naltrexon/bupropion aanvullend op dieet en beweging geeft een gewichtsverlies van 3,7 tot 5,7% in vergelijking met 1,3 tot 1,9% met obesitas. Als patiënten daarbij een intensief programma voor gedragsverandering volgen, is de gewichts afname hoger: 8,1% met naltrexon/bupropion en 4,9% met placebo. Het percentage patiënten met minstens 5% gewichts afname is 28 tot 42% met naltrexon/bupropion in vergelij king met 12 tot 14% met placebo.10 Naltrexon/bupropion lijkt op basis van een cardiovasculaire veiligheidsstudie het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit niet te ver lagen.14 Definitieve conclusies hierover zijn lastig, omdat deze studie vroegtijdig is afgebroken. De reden was dat vertrouwe lijke studieresultaten abusievelijk voortijdig bekend waren gemaakt. Een meta-analyse met vijf studies naar naltrexon/ bupropion ten opzichte van placebo liet evenmin een effect op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zien.15 De meest voorkomende bijwerkingen van naltrexon/ bupropion zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken en obsti patie. Deze bijwerkingen treden op bij meer dan 10% van de patiënten. De meeste bijwerkingen treden op in het begin van de behandeling en zijn vaak voorbijgaand van aard. Behandeling met bupropion kan leiden tot een (tijdelijke) lichte stijging van de systolische en diastolische bloeddruk. Er zijn enkele meldingen van een ernstige bloeddrukstijging en hypertensieve crisis. Regelmatige controle van de bloeddruk is daarom nodig. Daarnaast is het belangrijk alert te zijn op suïcidaliteit en suïcidale ideatie. Na de markttoelating zijn bij patiënten van alle leeftijden gevallen van suïcidaliteit (waaronder suïcidale ideatie) gemeld. Naltrexon/bupropion is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daarom verzoekt het CBG patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden.10 Gebruik Geleidelijke opbouw van de dosering is belangrijk om de kans op bijwerkingen te verminderen. De maximale dosering is 2 dd 2 tabletten (32 mg naltrexon en 360 mg bupropion per dag) en het innamemoment is bij voorkeur bij de maaltijd.10 Verder is er materiaal beschikbaar om risico’s te minimaliseren, onder andere een checklist met de risico’s van naltrexon/bupropion.16 De checklist geeft een opsomming van de contra-indicaties en benoemt factoren die het risico op (ernstige) bijwerkingen kunnen vergroten.

Gebruik Liraglutide is als subcutane injectie beschikbaar voor eenmaal daags gebruik. De toediening kan plaatsvinden op een willekeurig tijdstip en onafhankelijk van de maaltijden. Om gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen, moeten patiënten de dosering geleidelijk opbouwen naar de onder houdsdosering van 3 mg/dag.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 47

verhoogde lichamelijke activiteit voor volwassenen met obesitas. Het middel is ook geregistreerd voor volwassenen met overgewicht (BMI ≥ 27 kg/m2) die ten minste één gewichtgerelateerde comorbiditeit hebben, zoals DM2 of hypertensie. Voor obese adolescenten (≥ 12 jaar) met een gewicht boven de 60 kg is liraglutide geregistreerd als aanvulling op gezonde voeding en een verhoogde lichame lijke activiteit.9 Liraglutide is ook geregistreerd voor patiënten met DM2 in een lagere dosering van 1,8 mg/dag onder de merknaam Victoza® 7 Effect en veiligheid Liraglutide aanvullend op dieet en beweging geeft een gewichtsverlies van 7,5 tot 10,8% in vergelijking met 2,3% met placebo. Het percentage patiënten met minstens 5% gewichtsafname is 46 tot 64% met liraglutide in vergelijking met 14 tot 27% met placebo. Na ongeveer 40 weken is het effect maximaal, daarna kan het lichaams gewicht licht toenemen. Na staken van de behandeling neemt het lichaamsgewicht weer toe.9 Het is waarschijnlijk dat dit toeneemt tot hetzelfde gewicht als voor de start van de behandeling.12 Het effect op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet onderzocht voor patiënten met obesitas. Bij patiënten met DM2 én een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen geeft een lagere dosering van liraglutide (1,8 mg/dag) een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo.13 Of dit ook geldt voor patiënten zonder DM2 is onbekend. De meest voorkomende bijwerkingen van liraglutide zijn gastro-intestinale klachten. Meer dan 10% van de patiënten ervaart misselijkheid, braken, diarree of obstipatie. Deze nemen meestal binnen een paar dagen of weken af. Daar naast vergroot liraglutide mogelijk het risico op galstenen. Ook een snelle gewichtsafname kan het risico hierop vergroten. Verder is liraglutide in sommige studies geassoci eerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreascar cinoom. Volgens het EMA en de FDA is er echter geen bewijs dat GLP1-agonisten het risico verhogen. Ten slotte zijn in klinische studies naar liraglutide bij DM2 meldingen gedaan van schildklierbijwerkingen, zoals struma. Dit is niet gevonden in studies bij patiënten met obesitas of over gewicht.9

Naltrexon/bupropion

Naltrexon is een opioïdantagonist en bupropion remt de heropname van noradrenaline en dopamine. Deze combi natie remt de eetlust en voedselopname en verhoogt het energieverbruik. Het onderliggende werkingsmechanisme is nog niet precies opgehelderd.7 De combinatie naltrexon/ bupropion is geregistreerd als aanvulling op dieet en lichamelijke inspanning bij volwassenen met obesitas. Daarnaast is het gebruik geregistreerd bij volwassenen met overgewicht (BMI ≥ 27 kg/m²) en ten minste één gewicht gerelateerde comorbiditeit, zoals DM2, dyslipidemie of hypertensie.10

PiL www.pil-nascholing.nl48 FARMACOLOGIE Nieuwe ontwikkelingen Semaglutide Voor subcutaan semaglutide is een registratieaanvraag ingediend voor de behandeling van obesitas.17 Subcutaan semaglutide is, net als liraglutide, een GLP1-agonist en ook geregistreerd voor DM2, maar heeft een wekelijkse in plaats van dagelijkse toedienfrequentie. Oraal semaglutide heeft wel een dagelijkse toedienfrequentie, maar deze toepassing is niet onderzocht voor patiënten met obesitas.7 Subcutaan semaglutide lijkt potenter dan liraglutide. In de STEP-8studie was het gemiddelde gewichtsverlies met semaglutide 15,8% en met liraglutide 6,4%.18 Semaglutide leidt tot een gewichtsverlies van 10 tot 15% ten opzichte van placebo bij patiënten met overgewicht of obesitas.18-21 Behandeling met semaglutide is onderzocht als aanvulling op dieet en beweeginterventies en werd in één studie ook gecombineerd met gedragstherapie. Meer deelnemers in de semaglutidegroep bereikten een gewichts afname van ≥ 5% dan in de placebogroep (68,8 tot 86,4% versus 28,5 tot 31,5%).19,20 Na het staken van semaglutide neemt het lichaamsgewicht weer toe.21 Het cardiovasculaire effect van semaglutide bij patiënten met obesitas is in onderzoek en de resultaten worden in 2023 verwacht (SELECT-studie).22 In de praktijk Medicamenteuze behandeling van obesitas laat een matig tot gemiddeld effect op gewicht zien. De vraag is echter hoe deze resultaten zich vertalen naar een effect op harde eindpunten, zoals het verminderen of voorkómen van complicaties van overgewicht. Liraglutide laat wel een bescheiden effect zien op slaapapneu en een vertraging van de overgang van prediabetes naar diabetes,9 maar een effect op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is (nog) niet onderzocht voor patiënten met obesitas. Ook is er voor geen van de middelen een toename van de kwaliteit van leven Eenaangetoond.anderaspect dat behandelaren en patiënten dienen te overwegen bij de inzet van deze middelen is het aanzienlijke risico op bijwerkingen.7 Daarbij hebben GLP1-agonisten een subcutane toedienroute, waardoor sommige patiënten de toediening als belastend kunnen ervaren. Verder is de optimale behandelduur nog onbekend. Studies naar liraglutide en semaglutide suggereren dat de patiënt de behandeling zal moeten continueren, om te voorkomen dat het lichaamsgewicht geleidelijk weer toeneemt.9,21

Een laatste aandachtspunt zijn de hoge kosten van medica menteuze behandeling van obesitas. Voor veel patiënten komen deze kosten voor eigen rekening. Voor een klein deel van de patiënten met ernstig overgewicht adviseert het Zorginstituut Nederland om liraglutide wel te vergoeden.23 Voor naltrexon/bupropion en semaglutide zijn nog geen vergoedingsvoorwaarden bekend. Conclusie Patiënten met obesitas en overgewicht verdienen uw aandacht, omdat zij een groter risico hebben op gewichtgerelateerde comorbiditeit en een verminderde kwaliteit van leven. Effectief behandelen is lastig, omdat het vasthouden van het gewichtsverlies moeilijk blijkt te zijn. Medicamenteuze behandeling van obesitas kan weliswaar bijdragen aan gewichtsverlies, maar dit gaat gepaard met een aanzienlijk risico op bijwerkingen en hoge kosten.

Bovendien is het effect op harde uitkomsten, zoals kwaliteit van leven en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (nog) niet goed onderzocht. Welke plaats geneesmiddelen voor obesitas en overgewicht in het behandelplan verdienen, zal zich in de toekomst verder moeten uitkristalliseren.

Literatuur 1 NHG-Werkgroep Obesitas. NHG-Standaard Obesitas. Versie 1.1. Utrecht: NHG; 2010. 2 Rossum EFC van, Welling MS, Voorn B van der, et al. Farmacotherapie voor obesitas. Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D4907.

4 Partnerschap Overgewicht Nederland. PON-Zorgstandaard Obesitas. Amsterdam: PON, 2010. 5 RIVM. Overgewicht. Geraadpleegd via www.volksgezondheidenzorg. info op 22 november 2021. Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl

3 WHO Consultation on Obesity. Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation (2000). Genève (Zwitserland): WHO; 1999.

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

opgehaaldeapothekertussenInformatie-uitwisselingpsychiaterenoverniet-medicatie

In Amsterdam is in multidisciplinair verband van psychiaters, apothekers, GGZ, GGD en zelfs de politie een onderzoek gedaan naar de haalbaarheid van het tijdig informeren van de voorschrijver wanneer de medicatie niet is opgehaald. De voorschrijver zou daarop kunnen handelen, wat de medicatietrouw zou kunnen verbeteren.

beginnen de problemen bij psychiatri JaapInterview:Hoogeterp sche patiënten vaak als zij hun medicijnen niet ophalen. De apotheker signaleert dit in zijn systeem, en dat is een goede aanleiding om de arts te bellen. Dat gebeurt met enige regelmaat, maar niet structureel. Voor het project werd een geautomatiseerde signaalfunctie toegevoegd aan het informatiesysteem van de apotheek. Het systeem gaf een signaal, zodra een bepaalde termijn werd overschreden, waarna de apotheker meteen contact kon opnemen met de psychiater. Hoe ging het in zijn werk?

Apothekers uit Amsterdam en psychiaters van 15 Flexible Assertive Community Treatment (FACT-)teams werden benaderd om de gebruikerseisen van SMAMON-EPA te bepalen. Ook patiënten en hun naasten werden via een cliëntenraad benaderd. Eisen van apothekers en voor schrijvers werden geïnventariseerd door middel van een vragenlijst. Daarin stonden open vragen over de relatie tussen ophalen van medicatie en behandeltrouw, de potentiële meerwaarde van het systeem, de administratieve last en het informeren van patiënten.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 49 SAMENWERKING – INTERVIEW

Hoe is de samenwerking ontstaan? Openbaar apotheker en onderzoeker Marcel Kooij vertelt dat de samenwerking is ontstaan in andere overlegorganen, waardoor partijen en personen elkaar al kennen, wat het maken van afspraken een stuk gemakkelijker maakt. Voor het onderzoek is een subsidie verstrekt door ZonMw en het leverde zelfs een uitreiking van een ZonMw-parel op. Deze parel wordt gegeven wanneer een onderzoek extra opvalt. Wat was het doel van het project? Partijen hadden als doel een project te starten dat de behandeling van patiënten met een EPA kon optimaliseren. Hiervoor werd een systeem ontwikkeld om de informatieuitwisseling tussen apotheker en voorschrijver te Kooijverbeteren.legtuit dat hiervoor het SMAMOM-EPA-systeem is ontwikkeld. SMAMOM-EPA staat voor ‘Signaleren en Melden door Apothekers van Niet-Opgehaalde Medicatie voor mensen met een EPA’. Hierin vervult de apotheker een belangrijke rol, omdat die immers kan zien welke medicatie niet is opgehaald. De apotheker signaleert dat en meldt dit aan de Volgensvoorschrijver.MarcelKooij

Twee maanden na invoering van het SMAMOM-EPAsysteem kregen psychiaters de vraag de ervaren bruikbaarheid te evalueren.

Interview met Marcel Kooij, apotheker Apotheek Koning, Amsterdam Samenvatting Medicatieontrouw van mensen met een ernstige psychiatrische aandoening (EPA) heeft een negatief effect op symptomen en is de grootste voorspeller van terugval.

Communicatie tussen zorgverleners gebeurt op diverse manieren: per telefoon, de fax, beveiligde Zorgmail en ook via onbeveiligde mail. Partijen in de zorg zijn bezig met het project medicatieoverdracht 9.0. Hierin wordt onderscheid gemaakt tussen het inzetten van een medicamenteuze behandeling en het echte bevel tot afleveren. Daarvoor moet nog veel ICT ontwikkeld worden. Zou gegevensoverdracht via het Landelijk Schakelpunt (LSP), zoals vastgelegd in het traject Medicatieoverdracht 9.0 leiden tot een effectieve receptafhandeling en een beter inzicht in de medicatietrouw? Marcel Kooij: zeker, en volgens mij zit dat ook in het programma van eisen van Medicatieoverdracht 9.0.

Marcel Kooij: de invoering van het track & trace systeem als onderdeel van het digitaal voorschrijven heeft ervoor gezorgd dat de medicatie (in het algemeen) beter werd opgehaald. Met een track & trace systeem kun je het recept volgen zodra dat in de apotheek is aangeboden. Het track & trace systeem geeft de patiënt een melding dat medicatie voor hem/haar klaarstaat. Ook kan een herinnering aan de patiënt verstuurd worden. Patiënten die medicatie alsnog niet ophalen hebben daar diverse redenen voor. Het is aan de patiënt zelf, of die de medicatie ophaalt en gebruikt. Het track & trace systeem stuurt geen melding naar de voorschrijver. De signalering dat medicatie nog op de plank staat, moet door de apotheker gezien zijn en die neemt dan een besluit of hij de voorschrijver inlicht. Implementatie van het SMAMOM-EPA-systeem was alleen mogelijk als de patiënt vooraf voldoende werd ingelicht en op vrijwillige basis. Algauw ontstond hier een juridisch spanningsveld. Tegen welke juridische problemen liepen jullie aan? Zowel psychiaters als apothekers vallen onder de WGBO (Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst).

Binnen de regelgeving van de WGBO hoeft de apotheker als medebehandelaar geen toestemming aan de patiënt te vragen om met de voorschrijvende arts te overleggen. De Algemene verordening gegevensbescherming (AVG) ziet dit anders: daarin staat de uitdrukkelijke eis dat de patiënt vooraf toestemming moet geven voor het uitwisselen van informatie. Marcel Kooij: er was geen jurisprudentie en eigenlijk wisten wij niet hoe we dit dilemma moesten oplossen. Je hebt te maken met grote instellingen, die geen privacyproblemen willen waarvoor ze een boete van de Autoriteit Persoonsgegevens kunnen krijgen.

PiL www.pil-nascholing.nl50 SAMENWERKING – INTERVIEW

Marcel Kooij: het idee en het doel waren voor alle partijen duidelijk en men zag hier zeker voordelen in. Voor welke patiënten het SMAMOM-EPA-systeem gebruikt kon worden, was een punt van discussie. Voorschrijvers noemden patiënten met antipsychotische medicatie, stemmings stabilisatoren en nieuwe behandeltrajecten. De apotheker zou hierover ingelicht kunnen worden door middel van een stempel op het recept. Hierdoor wist de apotheker dat het hier om een patiënt ging die in het project was opgenomen, dat de toestemmingsvraag voor uitwisseling van gegevens gesteld was en dat de patiënt toestemming gegeven heeft.

Marcel Kooij: dat zou zeker kunnen, we hebben de ICT daarvoor, maar uiteindelijk is de patiënt zelf verant woordelijk. Ik kan alleen maar aangeven, dat de medicatie niet opgehaald is, maar verder: wie ben ik om een patiënt te dwingen iets tegen zijn zin te slikken? Het is ook in dit onderzoek niet bekend of het systeem kan bijdragen aan het ‘Meldingen mogen alleen gedaan worden met vooraf gegeven toestemming van de patiënt’.

Regelmatig worden berichten met privégegevens via nietbeveiligde media verstuurd. De onderzoekers in het SMAMOM-EPA-project bevelen voor het versturen van recepten de beveiligde Zorgmail aan. Voor het doen van meldingen adviseren de onderzoekers gebruik te maken van de in de zorg veelgebruikte (en veilige) Siilo-app. Medicatietrouw is een item waarover veel wordt gepubliceerd. Helaas is er nergens een sluitend systeem te vinden. Jullie hebben een poging gedaan. Stel dat SMANOMEPA een goede tool is, zou het dan bijdragen aan een verbetering van medicatietrouw?

Marcel Kooij: ja en nee. Inhoudelijk wel, maar het is zeer arbeidsintensief. Stel, je zou een dergelijk project voor een doelgroep doen die veel groter is, dan haal je jezelf veel werk op de hals. In mijn eigen promotieonderzoek hebben we bijvoorbeeld proactief bij iedere start van een nieuwe therapie de patiënt gebeld en uitleg gegeven over de medi catie. Dat is ook een mogelijkheid om de therapietrouw te verhogen, maar ook dan: het kost veel tijd. Het geeft ook enorm veel werkplezier, tevredenheid van cliënten én draagt bij aan goed medicijngebruik. Zie je een rol voor de apotheek om de medicatietrouw van een patiënt te volgen en wanneer nodig te interveniëren?

Marcel Kooij: helaas werd in diezelfde periode gestart met digitaal voorschrijven. Op het digitaal doorgegeven recept was geen plaats meer voor een stempel. De beoogde papieren recepten zouden gefaxt kunnen worden (met het stempel erop), wat de voorschrijvers als belastend ervaren. De voorschrijvers hadden ook bezwaar tegen het stellen en verwerken van de toestemmingsvraag, vanwege de belasting voor de patiënt en de administratieve last.

Het SMAMOM-EPA-systeem gaat uit van een melding door de apotheker aan de psychiater wanneer medicatie niet is opgehaald. De voor de AVG benodigde toestemmingsvraag zal aan het begin van een behandeling in de behandelings overeenkomst moeten worden opgenomen, om problemen in de loop van de behandeling te voorkomen. Literatuur Grasstek L van, Dorn T, Lauriks S, et al. Informatie-uitwisseling tussen psychiater en apotheker over niet-opgehaalde medicatie [Exchange of information between psychiatrist and pharmacist concerning uncollected medication]. Tijdschr Psychiatr. 2021;63(1):32-8. Dutch. PMID: 33537972.

Nabeschouwing In samenwerking met psychiaters, apothekers, cliënten en andere experts op het gebied van het voorschrijven en uitgeven van medicijnen, is een eerste versie van een systeem voor de Signalering en Melding door Apothekers van Niet-Opgehaalde Medicatie voor mensen met een Ernstige Psychiatrische Aandoening (het SMANOM-EPAsysteem) vormgegeven. Het systeem is door de gebruikers als nuttig en bruikbaar gewaardeerd en draagt mogelijk bij aan de alertheid van hulpverleners op (beperkte) medicatie trouw van kwetsbare cliënten, de preventie van de gevolgen van medicatieontrouw en een verbetering van de commu nicatie tussen voorschrijver en apotheker.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 51

‘Het toestemming vragen en het melden is een arbeidsintensief proces, wat daardoor met name geschikt is voor een specifieke patiëntenpopulatie’.

voorkómen van crises. Dat zou in een later vervolgonderzoek uitgezocht kunnen worden. Marcel Kooij merkt op dat een dergelijk onderzoek over heel Amsterdam of zelfs verder zeer ambitieus is. Hij ziet voor de korte termijn meer heil in kleinere wijkgebonden projecten en wijst naar de Proeftuin Therapietrouw Amsterdam die in 2021 is gestart. Of het SMAMOM-EPA-project een vervolg gaat krijgen, is nog niet bekend. Veel zal afhangen van de afstemming van de juridische kaders in de WGBO en AVG.

IN DE SCHIJNWERPERS

Inleiding Ongeveer een op de zes kinderen en jongeren tot 18 jaar heeft psychische problemen,1 circa 7% wordt hierdoor dusdanig beperkt in het dagelijks functioneren dat gespecialiseerde behandeling nodig is.2 In 2020 gebruikte ongeveer 4% van de Nederlandse kinderen en jongeren psychofarmaca.3,4 Het is voor het welzijn van jeugdigen en voor het effect van de behandeling essentieel dat zij weten welke effecten zij van hun medicijnen kunnen verwachten. Goede informatie over medicatie draagt ook bij aan verantwoord gebruik. Jeugdigen en hun ouders en/of verzorgers hebben vaak veel vragen over het gebruik en de effecten van medicatie. Zij willen bijvoorbeeld weten hoe een middel werkt, welke bijwerkingen er kunnen optreden, of de medicijnen verslavend zijn, hoelang zij moeten worden ingenomen, en of de werking na een periode van gewenning kan afnemen. Om antwoord te krijgen op hun vragen, kunnen jongeren de bijsluiter raadplegen, maar deze is vaak lastig te begrijpen en niet specifiek gericht op kinderen en jongeren. Ook de informatie over medicijnen op een website als www.apotheek.nl is gericht op ouders en is niet geschikt voor jongeren. Jongeren, ouders en zorgverleners hebben behoefte aan betrouwbare informatie over medicatie, die begrijpelijk is voor jongeren en die aansluit op hun vragen. Focusgroepen In 2020 organiseerde het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie (zie kader) focusgroepen met jongeren en ouders om beter inzichtelijk te krijgen aan welke informatie over psychofarmaca zij behoefte hebben. Hieruit kwam naar voren dat jongeren open en eerlijk geïnformeerd willen worden over hun medicatie en de bijwerkingen daarvan. Jongeren verwoordden dit treffend: ‘Zorgverleners dreigen wel eens te vergeten dat gewone mensen sommige kennis niet hebben’, en ‘Zorgverleners kunnen de neiging hebben om te zeggen: “Dit is goed voor je, dus ik schrijf dit voor.”

Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie

Isabel Gosselt Drs. I.K. Gosselt, Jeugdpsychiatrie,Kenniscentrumbeleidsmedewerker,mediorKinder-enUtrecht

Het Kenniscentrum werkt samen met een Geneesmiddelen commissie, die bestaat uit vertegenwoordigers van ver schillende zorginstellingen (zie tekstendeonderbouwing.centrumcontrolerenover-ons/geneesmiddelencommissie).www.kenniscentrum-kjp.nl/DezeexpertsalleinformatieovermedicatiediehetKennispubliceertopjuistheidenwetenschappelijkeDeGeneesmiddelencommissiedroegbijaantotstandkomingvan‘Begrijpjemedicijn’enhoudtdesamenmethetKenniscentrumactueel.

Samen met zorgprofessionals, onderzoekers, ouders en jongeren ontwikkelt, verzamelt en verspreidt het Kenniscentrum kennis over de kinder- en jeugdpsychiatrie, uit wetenschap, praktijk en ervaring. Het Kenniscentrum is een landelijke netwerkorganisatie, georganiseerd in een vereniging met leden.

Het Kenniscentrum vertaalt kennis uit wetenschap, praktijk en ervaring in toepasbare kennis voor professionals, ouders en jongeren. Van praktijkstandaarden met actuele, betrouwbare kennis over diagnose en behandeling tot dossiers met bruikbare kennis over actuele thema’s, zoals suïcidepreventie in de jeugd-GGZ, zorg voor zeer jonge kinderen of jongeren die volwassen worden. De kennis is voor iedereen gratis toegankelijk via www.kenniscentrum-kjp.nl. Hiermee draagt het Kenniscentrum bij aan de beste jeugdhulp voor kinderen en jongeren met ernstige psychische problemen.

Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie zet zich in voor de beste hulp aan kinderen en jongeren met ernstige psychische problemen.

Begrijpelijke informatie voor jongeren over psychofarmaca

PiL www.pil-nascholing.nl52

Anya Boelhouwer Drs. A. Boelhouwer, Jeugdpsychiatrie,Kenniscentrumcommunicatiemedewerker,mediorKinder-enUtrecht

Marieke Zwaanswijk Dr. M. Zwaanswijk, Jeugdpsychiatrie,Kenniscentrumbeleidsmedewerker,onderzoeker/seniorseniorKinder-enUtrecht

Dan leer je weinig over wat je slikt.’ Ouders en jongeren hebben ook behoefte aan tips hoe zij met hun zorgverlener het best kunnen praten over medicatie en het gebruik daarvan. Verder gaven jongeren aan dat zij informatie willen krijgen over eventueel alternatieve medicatiemogelijkheden, zodat zij hierover kunnen meebeslissen. Ook hebben zij behoefte aan informatie over het gebruik van medicijnen in combinatie met drugs of alcohol, of de invloed van medicijnen op hun seksualiteit: ‘Durf te praten over de combinatie met drugs en alcohol. Soms wordt de deur dichtgegooid door te zeggen: “Je moet geen drugs nemen, dat is slecht voor je”, zonder de vraag te beantwoorden. Dan gaan jongeren zelf experimenteren. Je kunt er beter een goed gesprek over voeren.’ Tot slot gaven jongeren aan dat zij graag de mogelijkheid willen hebben om informatie mee te nemen, om deze thuis nogmaals rustig te kunnen doorlezen. Begrijp je medicijn Om beter in te spelen op de behoeften van jongeren en ouders heeft het Kenniscentrum Kinder- en Jeugd psychiatrie, met financiële bijdragen van het Fonds Psychische Gezondheid en het Fonds Stichting Gezond heidszorg Spaarneland, de website ‘Begrijp je medicijn’ ontwikkeld (www.begrijpjemedicijn.nl).

Deze website bevat begrijpelijke, wetenschappelijk onderbouwde en betrouw bare uitleg voor jongeren van 12 tot 18 jaar over hun medicijnen en het gebruik ervan. ‘Begrijp je medicijn’ bevat informatie over de 21 meest gebruikte psychofarmaca, zoals citalopram, fluoxetine, methylfenidaat, oxazepam en dexamfetamine. ‘Begrijp je medicijn’ is tot stand gebracht in samenwerking met ouders en jongeren. Zij hebben aangegeven wat zij missen in bijsluiters en welke ervaringen zij hebben met hun medicijnen en het gebruik hiervan. In begrijpelijke teksten, ondersteund door beeldmateriaal dat de werking van het medicijn weergeeft, wordt onder meer ingegaan op vragen over de (bij)werkingen van medicijnen en tegen welke klachten de medicatie helpt. Ook wordt informatie gegeven over mogelijke verslaving, de te zetten stappen als een jongere overweegt om te stoppen en de gevolgen van de medicijnen voor de hersenen. Daarnaast vinden jongeren er tips die helpen bij de keuze voor en omgang met hun medicijn, zoals: hoe kies je samen welk medicijn je gaat gebruiken? Hoe stel je lastige vragen, die bijvoorbeeld met seks of drugs te maken hebben? En hoe zorg je dat je je medicijn niet vergeet in te nemen? De informatie is gratis toegankelijk via de speciale jongeren website van het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie: www.brainwiki.nl. Op Brainwiki kunnen jongeren ook informatie vinden over psychische problemen en de behandeling daarvan.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 53

Voorbeeld van een illustratie op ‘Begrijp je medicijn’, die de werking van lorazepam weergeeft.

PiL www.pil-nascholing.nl54 IN DE SCHIJNWERPERS

Zorgverleners, zoals huisartsen, apothekers of kinder- en jeugdpsychiaters, kunnen ‘Begrijp je medicijn’ gebruiken als praktisch hulpmiddel. Bijvoorbeeld om gezamenlijke beslissingen over medicatie te onderbouwen, voor een uitleg die jongeren en ouders gemakkelijk begrijpen, of als er in de loop van de behandeling vragen rijzen over de medicijnen of het gebruik daarvan. De informatie dient als aanvulling op de bijsluiter, zij beoogt niet de gebruikelijke bijsluiters, noch de adviezen van een behandelend arts te vervangen. Dit wordt expliciet vermeld bij alle teksten van ‘Begrijp je medicijn’.

Literatuur 1 Tick NT, Ende J van der, Verhulst FC. Ten-year trends in self-reported emotional and behavioral problems of Dutch adolescents. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2008;43:349-55.

2 Rutter M, Stevenson J. Using epidemiology to plan services: A conceptual approach. In: Rutter M, et al. (eds). Rutter’s child and adolescent psychiatry. Oxford: Blackwell Publishing; 2008.

3 Zorginstituut/GIP. Aantal gebruikers naar leeftijd en geslacht per ATC-hoofdgroep N: Zenuwstelsel in 2020. Geraadpleegd via https:// totaal&tabel=B_03-lftgesl&geg=gebr&item=Nwww.gipdatabank.nl/databank?infotype=g&label=00-op28januari 2022. 4 Centraal Bureau voor de Statistiek. Bevolking op 1 januari en gemiddeld; geslacht, leeftijd en regio. Geraadpleegd via opendata.cbs.nl/#/CBS/nl/dataset/03759ned/table?dl=39E0Bhttps://op 28 januari 2022. 5 Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie. Flyer Begrijp je medicijn. Geraadpleegd via uploads/2022/01/Flyer_Begrijp-je-medicijn.pdfwww.kenniscentrum-kjp.nl/wp-content/op7februari 2022. De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp. ‘Begrijp je medicijn’ bevat ook adviezen voor jongeren over hoe zij met hun zorgverlener kunnen praten over medicatie.

De combinatie van ‘Begrijp je medicijn’ en gesprekken met de zorgverlener over medicatie werkt goed, blijkt uit reacties uit de praktijk. Zorgverleners kunnen de informatie gemakkelijk delen met jongeren en hun ouders, door hen te verwijzen naar de website of hen de flyer over ‘Begrijp je medicijn’ mee te geven.5 De flyer bevat een notitievak, waarin behandelaars de naam van het medicijn kunnen opschrijven voor jongeren en ouders. Wilt u gedrukte flyers ontvangen, bijvoorbeeld voor gebruik in de spreekkamer?

Mail dan naar communicatie@kenniscentrum-kjp.nl

De misvatting dat antidepressiva niet beter zouden werken dan placebo brengt ons bij een breder vooroordeel, namelijk dat alle medicamenteuze psychiatrische behandelingen nauwelijks effect zouden hebben. Een groot vergelijkings onderzoek heeft de effectgroottes van psychofarmaca vergeleken met medicatie voor somatische ziekten.12

De effectgroottes van psychofarmaca zijn vergelijkbaar met behandelingen in de somatische geneeskunde.12 Ter illustratie: de effectgrootte van antidepressiva bij een depressieve stoornis is vergelijkbaar met verlaging van HbA1c door GLP1-agonisten en effectiever dan antihypertensiva in het reduceren van diastolische en systolische bloeddruk.12 Patiënten of behandelaars die beweren dat antidiabetica of antihypertensiva in het geheel niet werkzaam zijn, moeten wij nog tegenkomen. Ondraaglijke bijwerkingen Ondanks onheilspellende berichten in de media, worden de meeste antidepressiva door de meeste mensen goed ver dragen.1 Bijwerkingen van SSRI’s zijn vaak licht en van voorbijgaande aard.1 Het lijkt mee te spelen dat voornamelijk Paul van Haaren P.C.F. van Haaren, artsassistent psychiatrie, Tergooi MC, Hilversum/Blaricum Frank Gerritse F.L. Gerritse, psychiater, Tergooi MC, Hilversum/ Blaricum

Antidepressiva verdienen een beter imago

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 55 FORUM

Inleiding Antidepressiva kennen een breed indicatiegebied, waaronder depressieve stoornissen, angststoornissen en obsessievecompulsieve stoornissen. Ze behoren tot de meest voorgeschreven middelen van Nederland, ook in de eerste lijnsgeneeskunde. Tegelijkertijd bestaan er veel vooroordelen en misvattingen over deze middelen. Er zou sprake zijn van een heuse depressie-epidemie, antidepressiva zouden het risico op suïcidaliteit verhogen, de bijwerkingen zouden ondraaglijk zijn, afbouwen onmogelijk en ze zouden amper werkzaam zijn. Dat is jammer, omdat al deze misvattingen ervoor kunnen zorgen dat mensen ten onrechte niet behandeld willen worden met antidepressiva. En dit terwijl mensen met psychiatrische stoornissen al sterk onder behandeld worden: een derde van de mensen met een depressieve stoornis krijgt namelijk in het geheel géén behandeling hiervoor.1 In dit artikel voorzien we de meest gehoorde vooroordelen over antidepressiva van weten schappelijke context om aan te tonen dat het slechte imago van antidepressiva onterecht is. Antidepressiva verdienen een beter imago, maar bovenal verdienen mensen met een psychiatrische stoornis een veilige en effectieve behandeling. De vermeende depressie-epidemie Om te beginnen het veelgehoorde vooroordeel dat het vóórkomen van depressie epidemische proporties zou aannemen. Zowel opiniemakers als academici doen een psychiatrische stoornis daardoor uit scepsis inmiddels af als modeziekte of tijdsverschijnsel.2,3 Vlaamse wijzen pretende ren dat de westerse mens het lijden verleerd is en dat dat de schuld is van neoliberalisering of medicalisering van het ‘normale lijden’.4,5 Fysiologische psychische klachten worden hiermee ten onrechte gelijkgesteld aan psychiatrische stoornissen en dat is behoorlijk stigmatiserend voor psychiatrisch patiënten. De vermeende depressie-epidemie wordt daarbij in het geheel niet ondersteund door cijfers. De NEMESIS-studie laat zien dat de prevalentie en incidentie van psychiatrische stoornissen tussen 1996 en 2009 stabiel zijn gebleven.6 Zo was de prevalentie van een depressieve stoornis 5,8% in 1996 en 5,2% in 2009. Voorts laten studies overtuigend zien dat de prevalentie van psychiatrische stoornissen stabiel is door de tijd, tussen verschillende culturen en over de gehele wereld.7-9 Kortom, de westerse mens is het lijden niet verleerd en nee, we worden niet en masse depressief. Nauwelijks werkzaam Daarmee stuiten we op een ander waanidee: antidepressiva zouden niet beter werken dan placebo. Er zijn vele trials en meta-analyses over de effectiviteit van antidepressiva gepubliceerd, die recent zijn samengevoegd in één grote netwerkmeta-analyse.10 Deze toont aan dat alle onderzochte SSRI’s goed verdragen worden en effectiever zijn dan placebo bij de behandeling van een ernstige depressie. De combi natie van psychotherapie en farmacotherapie is daarbij superieur aan behandeling met alleen farmacotherapie of psychotherapie voor depressieve stoornissen, obsessievecompulsieve stoornissen (OCD) en angststoornissen.11

PiL www.pil-nascholing.nl56 FORUM mensen die veel last ervaren van bijwerkingen hierover publiceren. Het informeren van de patiënt over simpele strategieën tegen lichte bijwerkingen kan zinvol zijn om therapietrouw te bevorderen. Bij bijwerkingen die aan houden en ernstig of verontrustend zijn, kan men kiezen voor dosisvermindering, overstappen naar een anti depressivum met minder kans op die bijwerking, een niet-medicamenteuze behandeling van de bijwerking, of in het uiterste geval, wat overigens in de praktijk nauwelijks nodig zal zijn, behandeling van de bijwerking met een ander middel. Suïcidaliteit en terugval

3 Hertzberger R. Depressie is hard op weg een modeziekte te worden. NRC, 4 september 2021. 4 Weeda F. Het ís niet normaal om mooi en succesvol te zijn en alles onder controle te hebben. NRC, 21 september 2018.

1 Vinkers C, Vis R. Hoe zit het nu echt met antidepressiva. 2e dr. Amsterdam: Prometheus; 2021. 2 Dehue T. De depressie-epidemie. Amsterdam: Atlas Contact; 2010.

5 Verhaeghe P. De neoliberale waanzin; flexibel, efficiënt en gestoord. Brussel: Academic & Scientific Publishers; 2012.

Literatuur

Een precair punt is het risico op suïcide na starten met antidepressiva. Voor jongvolwassenen is in de NHGrichtlijnen Angst en Depressie opgenomen dat het risico op suïcidaal gedrag mogelijk toeneemt na starten met een SSRI, waarbij wekelijkse controle wordt aangeraden.13 Over deze associatie bestaat enige controverse wegens wisselende resultaten uit meta-analyses en de lage kwaliteit van de onderzoeken.13,14 Recent onderzoek onder ruim 500.000 Zweedse patiënten toont aan dat het starten met een SSRI geen verhoging, maar juist een verlaging van het risico op suïcide geeft, zowel bij volwassenen als bij jeugdigen.15 Het relatieve risico op suïcide dertig dagen na starten was 0.62 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,58-0,65).15 Deze bevindingen zijn in lijn met andere onderzoeken hierover onder volwassenen.1 Dit resultaat is bemoedigend en toont aan dat de lijdensdruk na starten met medicatie dermate kan afnemen dat gedachten aan suïcide en suïcidaal gedrag kunnen verminderen. Desalniettemin onderschrijven wij het nauwgezet controleren en zo nodig verwijzen van patiënten, zeker jongvolwassenen, met suïcidale ideaties of gedrag, gezien de ernst van de potentiële gevolgen. Maar dat geldt natuurlijk altijd, ongeacht de voorgeschreven medicatie. Chronisch gebruik en afbouwen Het afbouwen van antidepressiva is de laatste jaren een heet hangijzer. Afbouwen zou onmogelijk zijn en leiden tot hevige en langdurige onttrekkingsverschijnselen. In de media komt frequent de statistiek voorbij dat meer dan één miljoen mensen antidepressiva gebruiken.1 Dit cijfer verdient nuance: het gaat om mensen die minstens eenmaal in een periode van zes maanden een recept ophalen.1 In 25% van de gevallen wordt het recept niet vaker dan eenmaal opgehaald.1 Daarbij wordt in deze getallen ook de aanzienlijke groep mensen die tricyclische antidepressiva gebruiken voor andere indicaties, zoals neuropathische pijn (ami- en nortriptyline) en slaapproblemen (mirtazapine), meegenomen. Daarnaast gebruiken de meeste mensen antidepressiva kortdurend: 50-60% van de mensen is na een halfjaar weer gestopt.1 Slechts een derde van de gebruikers gebruikt langer dan één jaar antidepressiva.1 Dit komt neer op enkele honderdduizenden patiënten in Nederland, een aantal dat al lange tijd constant is.1 De ervaring leert verder dat afbouwen van antidepressiva bij de meeste mensen nagenoeg probleemloos verloopt. Het multidisciplinair document Afbouwen van SSRI’s en SNRI’s kan uitkomst bieden als er problemen ontstaan.16 Voor patiënten bij wie het afbouwen desondanks niet goed lukt, is de afbouwpoli van het Amsterdam UMC een optie. Ook vanwege het broodnodige wetenschappelijk onderzoek dat daar wordt verricht naar afbouw van antidepressiva.17,18

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl. De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Er wordt vaak voorbijgegaan aan het beschermend effect van antidepressiva op terugval. Een recente RCT uit de New England Journal of Medicine onderzocht het risico op terugval bij eerstelijnspatiënten met twee depressies in de voorgeschiedenis die twee jaar of langer antidepressiva gebruikten en zich goed genoeg voelden om te stoppen.19 Het risico op terugval was tweemaal hoger dan bij patiënten die het gebruik continueerden.19 Ditzelfde beeld wordt gezien voor patiënten met angststoornissen.20 Deze onderzoeken laten zien dat stemmingsstoornissen en angststoornissen een levenslange kwetsbaarheid met zich mee kunnen brengen en dat behandeling een hoop narigheid kan voorkomen. Afbouwen moet derhalve geen doel op zich worden. Conclusie Antidepressiva vormen een veilige, effectieve behandeling bij een scala aan psychiatrische stoornissen. Objectieve en eerlijke informatie over antidepressiva is essentieel om onderbehandeling van patiënten met psychiatrische stoornissen tegen te gaan. Websites als antidepressiva.nl, waarvan binnenkort een nieuwe versie wordt gelanceerd, kunnen hierin een grote rol spelen. Wie meer wil lezen over dit onderwerp verwijzen wij naar de publicatie van Vinkers en Vis.1 Ook erg goed leesbaar voor de nieuwsgierige of kritische patiënt die meer wil weten over dit onderwerp.

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarct en beroerte. Hierbij zijn niet-medicamen teuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij body mass index (BMI) > 25 kg/m2, gezonde voeding) de hoeksteen van de behandeling van hyper Decholesterolemie.2effectiviteitvan inclisiran is in drie studies (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) onderzocht bij patiënten met atherosclerotische aandoeningen, met een hoog risico op hart- en vaatziekten of heterozygote familiaire hyper cholesterolemie in vergelijking met placebo.1 Van deze patiënten kreeg 74% een intensieve behandeling met statines en 14% gebruikte ezetimib.3 Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterolgehalte met gemiddeld 51% ten opzichte van placebo. Dit effect treedt een tot twee maanden na de toediening van inclisiran in. De gemiddelde uitgangswaarde van het LDL-cholesterolgehalte was in ORION-10 en ORION-11 2,7 mmol/L en in de ORION-9 4,0 mmol/L.3

Het effect van inclisiran op het risico van sterfte en hart- en vaatziekten is nog in onderzoek.1 Inclisiran is in gepoolde resultaten van de fase 3-studies geassocieerd met een 24% lager risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties in vergelijking met placebo (RR = 0.76; 95%BI = 0,61 tot 0,94).4 Deze studies zijn echter niet opgezet om de cardiovasculaire complicaties bij het gebruik van inclisiran aan te tonen. Meer onderzoek is daarom nodig om deze resultaten te bevestigen.

Veiligheid De meest voorkomende bijwerkingen van inclisiran zijn reacties op de injectieplaats. Deze bijwerking komt bij 1 tot 10% van de patiënten voor.1 Over de langetermijnveiligheid van inclisiran zijn nog geen gegevens bekend. Inclisiran is een geneesmiddel met een relatief nieuwe techniek (siRNA), waarvan de langetermijneffecten nog niet bekend zijn. Inclisiran is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden.1

Inclisiran (Leqvio®)

Samenvatting Inclisiran is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie.

Inclisiran is een ‘small interfering’-ribonucleïnezuur (siRNA), dat in de levercel het mRNA van pro-protein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) verwijdert gedurende zes maanden. Hierdoor blokkeert inclisiran de aanmaak van PCSK9 in de lever en daalt het ‘low density’-lipoproteïne (LDL-)cholesterolgehalte. Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterolgehalte met gemiddeld 51% ten opzichte van placebo. Het effect op het risico van sterfte en hart- en vaatziekten wordt nog onderzocht. Inclisiran wordt toegediend als subcutane injectie door een arts of verpleegkundige.

Over de langetermijnveiligheid is mede vanwege de nieuwe techniek nog weinig bekend.

Marloes Dankers M. Dankers, apotheker, Instituut medicijngebruik,VerantwoordUtrecht

Inclisiran is een ‘small interfering’-ribonucleïnezuur (siRNA). In de levercel verwijdert inclisiran gedurende zes maanden het mRNA van pro-protein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9). Hierdoor blokkeert inclisiran de aanmaak van PCSK9 in de lever. De afname van PCSK9 zorgt voor een toename van ‘low density’-lipoproteïne (LDL-)receptoren op de levercellen. Hierdoor daalt het LDL-cholesterolgehalte.1

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 57 NIEUWE MIDDELEN

Patiënten krijgen één injectie bij de start, vervolgens na drie maanden en daarna elke zes maanden. De meest voorkomende bijwerkingen van inclisiran zijn reacties op de injectieplaats.

Werkingsmechanisme

De behandeling met inclisiran kost ongeveer 6.650 euro in het eerste jaar, daarna ongeveer 4.400 euro per jaar in de chronische fase. Het middel wordt alleen onder voorwaarden vergoed. Indicatie Inclisiran is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie. Het is geregistreerd als aanvulling op een dieet, en als toevoeging aan statines en/of andere lipidenverlagers, wanneer deze onvoldoende effect hebben alleen of in combinatie met andere lipidenverlagers, als patiënten geen statines kunnen gebruiken of statines niet verdragen.1

Bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterolgehalte zijn statines de middelen van eerste keus, wanneer medicamen teuze verlaging nodig is. De tweede stap, wanneer een patiënt de streefwaarden niet haalt, is het voorschrijven van een sterker werkend statine, het verhogen van de dosering statine of het toevoegen van ezetimib. Voorschrijvers kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten die ondanks optimale orale therapie niet de streefwaarden voor het LDL-cholesterolgehalte halen.2 De richtlijn Erfelijke dyslipidemie in de tweede en derde lijn adviseert patiënten met familiaire hypercholesterolemie te behandelen met een statine en/of ezetimib. Voorschrijvers kunnen PCSK9-remmers overwegen bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico die hun streefwaarde niet Dehalen.5Nederlandse

richtlijnen doen geen uitspraak over inclisiran. Inclisiran was nog niet op de markt toen de richtlijnen verschenen. Kosten en vergoeding Inclisiran kost ongeveer 2.200 euro per voorgevulde spuit. De prijs voor de behandeling is ongeveer 6.650 euro in het eerste jaar, daarna ongeveer 4.400 euro per jaar in de chronische fase. PCSK9-remmers kosten ongeveer 5.500 tot 7.700 euro per jaar volgens de taxe-prijzen, afhankelijk van de gebruikte sterkte en het doseerinterval. De precieze prijs van PCSK9-remmers is niet bekend vanwege geheime prijsonderhandelingen. De prijs van inclisiran is veel hoger dan de prijs van andere cholesterolverlagende middelen. Statines kosten circa 15 tot 100 euro per jaar en ezetimib 47 euro.6

PiL www.pil-nascholing.nl58 NIEUWE MIDDELEN Contra-indicaties en interacties

Inclisiran heeft weinig absolute contra-indicaties. Er zijn geen relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend. De effecten bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. Daarom is voorzichtigheid geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of ernstige leverfunctiestoornissen.1

Patiënten krijgen inclisiran alleen onder voorwaarden vergoed:Depatiënt haalt zijn streefwaarden voor LDL-cholesterol niet, ondanks het gebruik van de maximaal verdragen dosering van een statine en ezetimib. De patiënt heeft een voldoende hoog risico op hart- en Devaatziekten.patiëntgebruikt naast inclisiran een statine (mits verdragen) en ezetimib.6 Aandachtspunten bij gebruik Inclisiran is beschikbaar als subcutane injectie met 284 mg oplossing in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik. Patiënten krijgen één injectie met inclisiran bij de start, vervolgens na drie maanden en daarna elke zes maanden. Inclisiran wordt toegediend door een arts of verpleegkundige. Combineren van inclisiran en PCSK9remmers is niet mogelijk.1 Deze tekst is in aangepaste vorm ook verschenen op de website van het Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM) (www.medicijngebruik/nieuwe-geneesmiddelen) Literatuur 1 EMA. Leqvio: EPAR – Product information. 7 september 2021 (www. ema.europa.eu) 2 NHG-Werkgroep Cardiovasculair risicomanagement. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. M84, Laatste aanpassing: juni 2019. Utrecht: NHG, 2021 (www.nhg.org) 3 EMA. Leqvio: Leqvio: EPAR – Public assessment report. 6 januari 2021 (www.ema.europa.eu) 4 Khan S, et al. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2020;134:69-73. 5 NIV. Erfelijke dyslipidemie in de 2e en 3e lijn. Beoordeeld op 3 april 2018 (www.richtlijnendatabase.nl) 6 Zorginstituut Nederland. Medicijnkosten. Geraadpleegd via (www. medicijnkosten.nl)apin in april 2022. De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Richtlijnen

Methode De onderzoekers voerden een placebogecontroleerde dubbelblinde fase 2-studie uit bij patiënten ≥ 60 jaar met aangetoonde amyloïde-bètaplaques. De behandelgroep kreeg 2 dd 300 mg benfotiamine. De belangrijkste uitkomstmaat was de ‘Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale’ (ADAS-Cog), een maat voor dementie. Thiaminespiegels zijn bepaald. Ook de ‘Clinical dementia rating’ (CDR-)score en fluorodeoxyglucose (FDG) zijn meegenomen. CDR geeft een indeling in de verschillende stadia van dementie. FDG is een score voor de synaptische activiteit en daarmee een maat voor signaaltransductie. Ook advanced glycation end products (AGE), een biomarker voor metabolische disregulatie, is bepaald.

hooggespannen

Resultaten De onderzoekers includeerden in totaal 70 patiënten, van wie 34 in de benfotiaminegroep. De ADAS-Cog-score was toegenomen met 1,39 in de benfotiaminegroep ten opzichte van 3,26 in de placebogroep. Dit verschil was niet significant. Wel waren er significante uitkomsten in het

Conclusie Vitamine D-suppletie geeft geen verbetering van de mentale gezondheid of verbetering van de metabole parameters bij patiënten die een eerste psychose doorgemaakt hebben.

Klinische relevantie De beperkingen van het onderzoek zijn de relatief korte duur en de hoge maandelijkse dosis. Tegenwoordig wordt immers een lagere, dagelijkse of wekelijkse dosis geadviseerd. De verwachtingen van de invloed van vitamine D op diverse ziektebeelden zijn vooralsnog niet waar gemaakt. Alleen bij multipele sclerose en inflammatoire (luchtweg)aandoeningen is een beperkt effect gevonden.2 Uit dit onderzoek blijkt wel dat een groot deel van de mensen met een psychose een vitamine D-tekort heeft, wat een aandachtspunt voor de behandelaars vormt.

Een fase 2 placebogecontroleerd onderzoek naar behandeling van Alzheimer met benfotiamine Achtergrond De huidige behandelmogelijkheden voor de ziekte van Alzheimer zijn beperkt en weinig effectief. Er is daarom onderzoek nodig naar nieuwe middelen voor de behandeling. Thiamine (vitamine B1) is een potentiële kandidaat. Een tekort hieraan kan onder andere vrije radicalen en inflammatie veroorzaken. Bovendien speelt thiamine een rol in de aanmaak van hersencellen en zenuwgeleiding. Deze studie onderzoekt of een analoog van vitamine B1, benfotiamine, de progressie van Alzheimer kan afremmen.

2 Brouwers JRBJ. Vitamine D bij verschillende ziektebeelden: luchtweginfectie en andere toepassingen. PiL 2021;3:23-9.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 59 REFERATEN Vitamine D-suppletie bij psychose Achtergrond Vitamine D is bij diverse ziektebeelden onderzocht.1

Dierexperimenteel onderzoek wijst uit dat het ook neuro protectieve eigenschappen zou kunnen hebben. Het voorkomt niet zozeer hersenziekten, maar bij een vitamine D-tekort kan dit neurologisch herstel belemmeren. Vitamine D-tekort komt bij mensen met een psychose vaker voor dan in de algemene bevolking. Dit is de reden om te onderzoeken of vitamine D-suppletie klinische uitkomst maten bij patiënten met een psychose kan verbeteren. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij therapie resistente schizofrenie bleek dat niet het geval. In onder staande studie wordt het effect bij patiënten met een eerste psychose onderzocht. Methode In een dubbelblind onderzoek werden 149 volwassenen met een eerste psychose in de afgelopen drie jaar 1:1 gerandomi seerd naar behandeling met placebo of vitamine D. Gedurende zes maanden werd vitamine D in een dosering van 120 000 IE per maand toegediend. De studie werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk. Resultaten Van de deelnemers had 75% een 25-hydroxylcholecalciferol spiegel (25-OH-D3) lager dan 50 nmol/L, bij 41% was sprake van een ernstig vitamine D-tekort (bloedspiegel lager dan 25 nmol/L). Bij de etnische groepen met een donkere huidskleur werd vaker een vitamine D-tekort waargenomen dan in de groep met een witte huidskleur. Na zes maanden behandeling werd tussen de placebogroep en de vitamine D-groep geen verschil gezien in de totale PANSS-score (Positive and Negative Syndroms Scale), noch in de PANSS positieve, negatieve noch in de algemene psychopathologie subscores. Ook andere parameters als globaal functioneren, depressie en metabole uitkomstmaten (middelomtrek, BMI, HbA1c, totaal cholesterol, C-reactieve proteïne) verschilden niet. Analyse van de subgroep met een baseline 25-OH-D3 lager dan 50 nmol/L liet overeenkomende resultaten zien.

Financiële banden: diverse auteurs hebben contacten met farmaceutische bedrijven. Drs. A.A.M. de Koning, Edam 1 Gaughran F, Stringer D, Wojewodka G, et al. Effect of vitamin D supplementation on outcomes in people with early psychosis: The DFEND randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2021;4(12):e2140858.

Methode Checkmate 9LA, een gerandomiseerde fase 3-studie met open-labelstructuur, is in 103 ziekenhuizen verdeeld over 19 landen uitgevoerd met strenge inclusiecriteria. De behandeling in de controlearm was platinumbevattende combinatiechemotherapie elke drie weken voor vier cycli en de behandeling in de interventiearm bestond uit nivolumab elke drie weken, gevolgd door ipilimumab elke zes weken, gecombineerd met platinumbevattende combinatiechemo therapie elke drie weken voor twee cycli. De belang rijkste uitkomsten waren primair de kans op overleving en secundair de progressievrije overleving, beide gemeten vanaf randomisatie tot aan respectievelijk overlijden of eerste waarneming van progressie.

PiL www.pil-nascholing.nl60 REFERATEN

Conclusie De combinatie van immunotherapie en twee cycli chemo therapie lijkt een significant verbeterde overleving te geven bij de behandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, ongeacht de tumorexpressie en histologie.

voordeel van benfotiamine van de AGE, CDR en de FDG. Patiënten zonder de APOE e4-mutatie hadden grotere verschillen op deze uitkomsten dan de patiënten met deze mutatie. Conclusie Benfotiamine geeft geen significante verbetering van de cognitie. Definitieve conclusies zijn nog niet te trekken, omdat het een pilotstudie betrof, waardoor er sprake was van een relatief kleine studiepopulatie en korte followuptijd. Meer onderzoek met meer patiënten naar benfotiamine en de rol van thiamine in de ziekte van Alzheimer is daarom nodig. Klinische relevantie Benfotiamine heeft mogelijk een toegevoegde waarde voor patiënten met de ziekte van Alzheimer, zeker bij patiënten zonder APOE e4-mutatie. Benfotiamine lijkt echter, net als veel andere onderzochte therapieën, geen doorslaggevend middel te zijn bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Financiële banden: er was geen sprake van belangenverstrengeling door de auteurs.

Klinische relevantie In verschillende orgaansystemen wordt immunotherapie al toegepast bij de behandeling van carcinomen.2 Bij de niet-kleincellige longcarcinomen wordt immunotherapie toegepast bij patiënten die gecombineerd specifieke patiënten tumorkarakteristieken hebben. Elke groep heeft zijn eigen bijbehorende behandelopties. In deze studie is geprobeerd de tumorexpressie en histologie zoveel mogelijk los te laten. Hierdoor zou deze combinatie mogelijk moeten worden voor een grotere groep patiënten. Dit resultaat wordt deels tenietgedaan door de strenge inclusiecriteria, het relatief korte studieverloop en de relatief kleine subgroepen. Ook het voortschrijdend inzicht uit andere onderzoeken zorgt voor verminderde relevantie van deze studie, omdat chemotherapie niet meer de gouden standaard is. Desalniettemin geeft deze studie een bredere kijk op de behandelopties voor patiënten die buiten de standaardgroepen vallen.

J. Mouton Gibson GE, Luchsinger JA, Cirio R, et al. Benfotiamine and Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease: Results of a Randomized Placebo-Controlled Phase IIa Clinical Trial. Journal of Alzheimer’s Disease 2020;78:989-1010. Is het schaakmat voor tumorexpressiebepaling?

Achtergrond Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom zonder oncogene drivermutatie is verder ontwikkeld. Waar de standaardbehandeling nog een platinumbevattende combinatiechemotherapie was, krijgt immunotherapie steeds vaker de voorkeur. Op basis van tumorexpressie worden patiënten nu onderverdeeld voor de verschillende behandelopties. Hierbij hebben patiënten die immunotherapie krijgen, mogelijk niet direct optimaal respons. Een volle chemokuur ernaast geeft echter veel bijwerkingen. Wat krijg je dan bij een combinatie van immunotherapie en een gedeeltelijke chemokuur?1

Resultaten Hoewel over een periode van 18 maanden 1150 patiënten waren uitgenodigd, voldeden veel niet aan de strenge inclusiecriteria. Over de twee studiearmen werden bij randomisatie 719 patiënten verdeeld, 361 in de inter ventiearm en 358 in de controlearm. Op het moment van analyse waren zowel de gemiddelde overlevingskans als de progressievrije overleving significant langer in de inter ventiearm dan in de controlearm. Verder waren de meeste bijwerkingen in beide armen goed te behandelen met de standaardprotocollen, hoewel de interventiegroep meer uitval had door ernstige tot zeer ernstige bijwerkingen.

Belangenverstrengeling: Deze studieopzet en uitvoering zijn volledig gefinancierd door Bristol Myers Squibb, de fabrikant van zowel nivolumab als ipilimumab. De auteurs hadden verder ook verschillende betaalde rollen bij andere fabrikanten naast Bristol Myers Squibb.

PiLNummer 2 • juni 2022 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn 61 REFERATEN Z.R.M. Haakmat, Msc, Bergeijk 1 Paz-Ares L, Ciuleanu T, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, openlabel, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021;22(2):198211. 2 Cohen D, Leenders G van, Willems S. PD-L1 als biomarker voor immuuntherapie: de huidige situatie in Nederland. NTVO clinic 2020;17(5).

Optimale antipsychoticadosering voor terugvalpreventie bij schizofrenie Achtergrond Uit onderzoek is gebleken dat antipsychotica zowel effectief zijn voor de kortdurende behandeling van schizofrenie als voor terugvalpreventie. Antipsychoticagebruik brengt echter veel bijwerkingen met zich mee. Om die reden is het belangrijk te onderzoeken wat de juiste dosering voor antipsychotica is bij een onderhoudsbehandeling. In de hier besproken meta-analyse worden de dosis-responsbevindin gen van verschillende onderzoeken geanalyseerd om aanbevelingen te doen over de optimale dosering bij terugvalpreventie voor schizofrenie. Methode In deze meta-analyse zijn alle gerandomiseerde, geblindeerde of open onderzoeken met een follow-up van meer dan drie maanden geïncludeerd, waarbij antipsychotica werden vergeleken met placebo of met minstens één verschillende dosis van hetzelfde geneesmiddel bij patiënten met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis. De primaire uitkomstmaat was terugval en de secundaire uitkomstmaten waren heropname om psychopathologische redenen, een verandering op de positieve en negatieve syndroomschaal (PANSS) of de Korte Psychiatrische Beoordelingsschaal (BPRS), stopzetting van de therapie door alle oorzaken en uitval wegens bijwerkingen. Resultaten Er werden 26 studies geïncludeerd met daarin 4776 patiënten. De dosis-responscurve van terugval nam aanvankelijk sterk af bij doses tot 5 mg/dag risperidon-equivalent (RR = 0.43; 95% BI: 0,31-0,57), maar was daarna afgevlakt. Daarentegen bleef uitval als gevolg van bijwerkingen toenemen, waarbij hogere doses altijd leidden tot meer bijwerkingen (5 mg/dag RR = 1.38; 95% BI: 0,87-2,15; 15 mg/dag RR = 2.68; 95% BI: 1,49-4,62). In een subgroepanalyse van patiënten in remissie bereikte de dosis-responscurve al bij 2,5 mg/dag risperidon-equivalent een plateau. Ditzelfde gold voor klassieke antipsychotica, waarbij doseringen van 3 mg/dag effectiever waren dan atypische antipsychotica. Een dosis van 2,5 mg/dag risperidon-equivalent verminderde het risico op terugval met 37% (RR = 0.63). De gemiddelde relatieve risicoreductie (RRR) voor heropname was dezelfde als die voor terugval en de RRR voor stopzetting door alle oorzaken was 25%. Uitval door bijwerkingen nam toe met 17% (RR = 1.17). Ook bij 5 mg/dag risperidon-equivalent werd verdere winst bereikt: gemiddelde RRR van 57% voor terugval, 52% voor heropname en 30% voor stopzetting door alle oorzaken.

Drs. K. Özokcu, Buren Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al. Examination of Dosing of Antipsychotic Drugs for Relapse Prevention in Patients With Stable Schizophrenia: A Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021;78(11):1238-48.

Conclusie Voor patiënten in remissie of patiënten die klassieke antipsychotica krijgen, kunnen doseringen van 2,5 mg/dag risperidon-equivalent voldoende zijn. Doseringen hoger dan 5 mg/dag risperidon-equivalent kunnen een beperkt voordeel opleveren voor de terugvalpreventie, maar kunnen meer bijwerkingen veroorzaken.

Klinische relevantie Veelal moeten patiënten jarenlang antipsychotica gebruiken. Bijwerkingen, zoals bewegingsstoornissen en gewichts toename kunnen op den duur leiden tot nog ernstigere problemen, zoals tardieve dyskinesie of cardiovasculaire problemen. Het is van belang om de optimale dosering van antipsychotica voor terugvalpreventie bij schizofrenie te onderzoeken. In deze meta-analyse worden aanbevelingen gedaan voor de optimale dosering van antipsychotica bij terugvalpreventie. Het is echter belangrijk dat artsen de behandeling goed monitoren, omdat verdere dosis verlagingen gepaard kunnen gaan met een onevenredig groter risico op terugval. Voorts dient men zich ervan bewust te zijn dat de verschillende antipsychotica wat hun metabolisme (en dus dosering) betreft afhankelijk zijn van CYP-polymorfismen (remming of inductie) indien die bij de individuele patiënt een rol spelen.

Mogelijke belangenverstrengelingen: dr. Leucht meldde het ontvangen van persoonlijke vergoedingen van Angelini; Boehringer Ingelheim; Geodon & Richter; Janssen; Johnson & Johnson; Lundbeck; LTS Lohmann; Merck Sharpe & Dohme; Otsuka; opname; Sanofi Aventis; Sandoz; Sunovion; Teva; Eisai; Rovi; en Amiabel voor het raadplegen, adviseren en/of spreken buiten het ingeleverde werk. Het werk maakt deel uit van het proefschrift van mevrouw Bauer aan de Technische Universiteit van München, School of Medicine (graad, Dr. Med.).

2022PiLnr2