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ACR CONVERGENCE 2020
Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020
SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES
Zwei neue Therapien geben Hoffnung Während die Zulassung von Anifrolumab wohl noch in der Schwebe hängt, die Phase-III-Studie LOTUS zu Ustekinumab aufgrund Ineffektivität vorzeitig beendet wurde und mit den Phase-III-Daten zu Baricitinib aus SLE-BRAVE-X erst in Jahren zu rechnen ist, standen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) auf der ersten virtuellen ACR-Tagung potenziell neue Therapieansätze im Fokus – einige davon mit durchaus Hoffnung machenden Phase-II-Ergebnissen.
Zu den potenziell interessanten Neuentwicklungen zählt der auch beim multiplen Myelom geprüfte, oral verfügbare, hoch affine Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid, der die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation von Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), zwei mit dem genetischen SLE-Risiko verbundenen Transkriptionsfaktoren, fördert. Dieser neue Immunmodulator wurde in einer von Joan Merrill, Oklahoma City (USA), vorgestellten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie untersucht.
Ermutigende Phase-II-Daten zu Iberdomid In der Studie wurden 288 erwachsene Patienten mit Autoantikörper-positivem SLE gemäß den ACR-Kriterien und einem SLEDAI 2K-Score ≥6 im Verhältnis 2:2:1:2 für 24 Wochen zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie auf orales Iberdomid (0,45, 0,3, 0,15 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. In Woche 24 wurden die Placebo-Patienten auf Iberdomid 0,3 und 0,45 mg re-randomisiert. Es erfolgte eine Stratifizierung nach dem SLEDAI-2K (≥10/<10) und der Prednison-Dosis (≥10/<10 mg/ Tag; max. 20 mg/Tag). Ein Steroidtapering war erlaubt von Woche 8-16. Die Gesamtstudiendauer betrug 52 Wochen, primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 24 (Intent-totreat-Population, Non-Responder Imputation, NRI). Der primäre SRI-4-Endpunkt in Woche 24 wurde mit Iberdomid 0,45 mg gegenüber Placebo erreicht (54,3 vs. 34,9 %; p=0,011).
Iberdomide 0,45 mg QD (n=81) Iberdomide 0,15 mg QD (n=42) Iberdomide 0,30 mg QD (n=82) Placebo (n=83)
Patienten mit SRI-4-Ansprechen (%)
60 50
*
40 30 20 *p=0,011 vs. Placebo
10 0
0
4
8
12
16
20
24
Woche
Abb.: Phase-II-Studie: SRI-4-Ansprechen auf Iberdomid versus Placebo im zeitlichen Verlauf bis Woche 24 (1)
Bereits ab Woche 16 war eine deutliche Separierung des SRI4-Ansprechens zu beobachten (Abb.). Auch mehrere sekundäre Endpunkte wurden erfüllt. Bei Patienten mit einem SLEDAI2K ≥10 erreichten unter Iberdomid 0,45 mg mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen in Woche 24 (66 vs. 39 %, nominal p=0,016). In der Subgruppe mit hohem Aiolos bzw. Typ-1 Interferon (IFN) betrug es 64 vs. 33 % (p=0,011) bzw. 60 vs. 33 % (p=0,006). In Woche 24 war Iberdomid 0,45 mg auch im CLASI 50-Ansprechen bei Patienten mit subakutem (92 vs. 53 %, p=0,035) und chronischem kutanen LE (62 vs. 28 %, p=0,029), nicht aber in der Gesamtpopulation überlegen. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE) (77 vs. 65 %), nicht aber schwerer (6 vs. 8 %) bzw. ernster UE (4 vs. 6 %) war versus Placebo erhöht, schwere Infektionen ( je 1 %) und zu einem Studienabbruch führende UE (8 vs. 7 %) waren selten. Häufigste UE waren Harn- (11 vs. 4 %) und Atemweginfektionen (10 vs. 5 %), gefolgt von meist leichten, reversiblen, nicht mit dem Infektionsrisiko assoziierten Neutropenien (8 vs. 2 %). Es kam weder zu opportunistischen Infektionen noch Tuberkulose. Damit zeigte Iberdomid in der höchsten Dosierung eine vor allem in SLE-Subgruppen (hohes Aiolos bzw. Typ-1 IFN) gute Wirksamkeit bei überwiegend guter Verträglichkeit. Eine Weiterentwicklung des neuen Therapieprinzips bei SLE scheint somit gerechtfertigt. (1)
Positive Phase-II-Ergebnisse zu BIIB059 Vielversprechend erscheint auch BIIB059, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den BDCA2-Rezeptor auf plasmazytoiden dendritischen Zellen (PDCs) bindet und die Produktion pro-inflammatorischer Mediatoren einschließlich IFN-1 inhibiert. Den Teil A der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten LILAC-Studie präsentierte Richard Furie, New York (USA). Hierin eingeschlossen wurden 120 Patienten mit aktivem SLE gemäß den ACR-Kriterien mit SJC/TJC ≥4, aktiver Hauterkrankung, positivem ANA und/oder erhöhten dsDNA-Antikörpern. Vor dem Hintergrund einer stabilen SLEBegleitmedikation inklusive Prednison (max. 20 mg/Tag, verpflichtendes Tapering ab Woche 4) wurden die Patienten für 20 Wochen ca. 1:1 auf s.c. BIIB059 450 mg oder Placebo (n=64 vs. n=56) alle 4 Wochen (mit zusätzlicher Dosis in Woche 2) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Total Joint Count (als Summe aus SJC und TJC) von Baseline bis Woche 24, sekundäre Endpunkte waren die Anteile von Patienten mit CLASI 50- bzw. SRI-4-Ansprechen in Woche 24. Der primäre Endpunkt (Total Joint Count) in Woche 24 wurde signifikant
