Rheuma Management, Ausgabe Sept./Okt. 2021 by Rheuma Management

DGRh 2021

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE SEPT/OKT 2021

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

ACR Convergence 2021 First look: Aktuelles vom virtuellen ACR/ARP Annual Meeting – American Congress on Rheumatology 2021

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 13 · 5-2021 ISSN 1868-6044

BDRh

JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden. BILDQUELLEN: Titelseite – ©flashmovie/stock.adobe.com, S. 10 – ©Stadt Limburg, S. 30 – ©RheumaPreis/Benedikt Ziegler, S. 37 – ©Shutterstock, S. 41 – ©Shutterstock, S. 42 – ©Shutterstock, S. 48 – ©SPL, S. 51 – ©International Centre for Eye Health, London School of Hygiene & Tropical Medicine, S. 52 – ©Alessa Sailer/Uniklinik Erlangen, S. 58 – ©SPL, S. 73 – ©Fraunhofer CIMD

BDRh im Blick Rückblick auf das Jahr 2021 und Ausblick auf die Aktivitäten des neu gewählten Vorstands.

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RÜCKBLICK AUF DEN VIRTUELLEN DGRH-KONGRESS 2021

Deutsche Rheumatologie bricht auf in die Zukunft Trotz erschwerter Bedingungen in Zeiten von COVID-19 können der erneut virtuell bzw. hybrid in Nürnberg ausgetragene, gemeinschaftliche 49. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), die 35. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh) und Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) vom 15.-18. September 2021 mit über 2.500 Teilnehmern als großer Erfolg für die deutsche Rheumatologie verbucht werden. Die Technik funktionierte dank der guten Vorarbeit aller Beteiligten im Wesentlichen gut. Insbesondere der Rheumaakademie und DGRh-Geschäftsstelle sei hier ein großer Dank ausgesprochen! Ein Aufbruch war verspürbar: Der Anteil weiblicher Referentinnen war so hoch wie nie, ebenso vollzieht sich mit den Vorträgen vieler jüngerer Rheumatologinnen und Rheumatologen langsam ein Generationenwechsel.

nahm die interdisziplinäre Rheumatologie ein mit Themen wie kardiovaskuläre und gastrointestinale Komorbiditäten, Immundefekte, Uveitis, SSc-ILD, Osteoporose, Sarkoidose, Malignome und IgG4-assoziierte Erkrankungen.

Die großen Fortschritte in der Rheumatologie ließen sich bereits an der ersten Plenarsitzung zur ambivalenten Rolle der Makrophagen in der Pathogenese und dem Stoffwechsel von B- und T-Zellen im Kontext eines Verlusts der Selbsttoleranz festmachen – möglich gemacht durch neue Omics-Methoden wie EinzelzellRNA-Sequenzierung, Ribosomen-Profiling oder die Massenspektrometrie. Der Weg zur Ableitung konkreter Therapieansätze ist aber noch weit. Eine weitere Plenarsitzung befasste sich mit neuen Therapiekonzepten bei rheumatoider Arthritis, axialer Spondyloarthritis (SpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA). Diskutiert wurde nicht zuletzt die Rolle der JAK-Inhibitoren. Bei PsA könnte künftig auch die TYK-2-Inhibition relevant werden, ebenso (wie auch bei SpA) der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab. Hochkarätig besetzt war die Plenarsitzung zu neuen Therapien bei Kollagenosen. Nachdem Belimumab jetzt auch bei Lupusnephritis (LN) zugelassen ist (Voclosporin dürfte folgen), könnten beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) bald auch Anifrolumab und (bei LN) womöglich Obinutuzumab das Therapiespektrum bereichern. Bei therapierefraktärem SLE sorgte zudem die erfolgreiche Durchführung einer CAR-T-Zelltherapie unter Beteiligung des Kongresspräsidenten Prof. Georg Schett für viel Aufsehen. Beim Sjögren-Syndrom ruhen die Hoffnungen derzeit vor allem auf Ianalumab.

Prof. Dr. Andreas Krause Bei der systemischen Sklerose (SSc) gibt es eine Reihe neuer Ansätze, von Interesse könnte Romilkimab sein, während der große Hoffnungsträger Lenabasum in einer Phase-III-Studie enttäuschte. Ferner gab es interessante WIN-Sessions zu Myositiden und Vaskulitiden. Während bei der Riesenzellarteriitis vor allem neue Daten zur Bildgebung, Tocilizumab und Mavrilimumab diskutiert wurden, ging es bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden um Optionen zur Steroideinsparung und neue Daten zur Remissionserhaltung unter Rituximab. Spannend waren die beiden „Big debates“ zu den Fragen „Wie würde ich mich selbst behandeln? und „(Neue) Biomarker für die Klinik: ja/nein?“ Nicht zu kurz kamen auch neue Konzepte in der bildgebenden Diagnostik. Breiten Raum

Im Bereich Versorgung ging es um den rheumatologischen Nachwuchs (und die Kampagne rheuma2025), Impfen, besondere Situationen im Praxisalltag und digitale Anwendungen. In der orthopädischen Rheumatologie wurden unter anderem das rebellische Gelenk, operative und konservative Strategien sowie Kreuzschmerzen diskutiert, in der pädiatrischen Rheumatologie standen autoinflammatorische Erkrankungen sowie die chronische nicht-bakterielle Osteomyelitis im Fokus. Den krönenden Abschluss bot eine hochrangig besetzte Plenarsitzung zu COVID-19 mit aktuellen Erkenntnissen zu Impfstoffen, Pathophysiologie und Therapie sowie neuen Daten aus dem deutschen COVID-19 Register sowie internationalen Registern. Auf ein Wiedersehen beim Jubiläumskongress, der 50. DGRh-Jahrestagung vom 31. August – 3. September 2022 – hoffentlich wieder wie gewohnt als Präsenzveranstaltung in Berlin! m Prof. Dr. med. Andreas Krause Präsident der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V. Immanuel Krankenhaus Berlin Königstr. 63, 14109 Berlin

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Inhalt

RÜCKBLICK AUF DGRH-KONGRESS 2021 Deutsche Rheumatologie bricht auf in die Zukunft Prof. Dr. Andreas Krause

MITTEILUNGEN DES BDRH 10

BDRH UPDATE Rückblick auf die Mitgliederversammlung und das Fachsymposium

IM GESPRÄCH: PD DR. XENOFON BARALIAKOS Auf zu neuen Herausforderungen

RHEUMA 2025 Update zur Kampagne für die Rheumatologie

16 SELEKTIVVERTRÄGE Update zu BARMER und RheumaOne 18

BDRh

NEU: BDRH-VORSTAND 2022/23

ELEKTRONISCHE PATIENTENDOKUMENTATION RheMIT etabliert sich – Ein Herbst-Update

19 STELLENBÖRSE

RHEUMAPREIS 2021 Berufstätig trotz Rheuma: Positive Beispiele ausgezeichnet 32 MEDIZINRECHT Die Beweiskraft elektronischer Patientendokumentation RA Anna Herzig 33

SIE FRAGEN – EXPERTEN ANTWORTEN Thema: Berufshaftpflichtversicherung RA Christian Koller

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE DGRh-Stellungnahme zu Auffrischimpfungen gegen SARS-CoV-2

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Chronische Bursitis olecrani Prof. Dr. Herbert Kellner

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

Inhalt

RHEUMATOIDE ARTHRITIS EULAR-Maßgaben für das Management der schwer behandelbaren RA

48 PSORIASIS-ARTHRITIS Bei mit Biologika behandelter Psoriasis wohl geringeres Risiko 51

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Vergleich des Risikos für anteriore Uveitis unter bDMARDs

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Schrittweiser Glukokortikoid-Entzug bei klinischer Remission möglich

KLEIN- UND GROSSGEFÄSSVASKULITIDEN ACR/Vasculitis Foundation-Leitlinien im Überblick

VIRTUELLER DGRH-KONGRESS 2021

DGRH-KONGRESS 2021

INDUSTRIE-BERICHTE

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE Deutsches Register und Impfungen Aktuelle Erkenntnisse

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuigkeiten zu Management und Therapie

77 INFEKTMANAGEMENT MIT IMMUNGLOBULINEN Ein Dauerproblem in der Rheumatologie – Infektionen

64 PSORIASIS-ARTHRITIS Neue Therapiekonzepte ante portas 65

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Aktuelle Entwicklungen und Trends

66 KOLLAGENOSEN Neues zum SLE, Sjögren-Syndrom und zur systemischen Sklerose 68

SYSTEMISCHE SKLEROSE Aktuelle Therapiestrategien im Überblick

69 VASKULITIDEN Update zur Riesenzell-Arteriitis und den ANCA-Vaskulitiden 72

ABSTRACTS UND EHRUNGEN Highlights vom virtuellen DGRh-Kongress

AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS Guselkumab neue Option in der biologischen Erstlinien-Therapie

79 ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Auch an Indikationsimpfungen wie gegen Meningokokken denken 82

ADULT ONSET STILL’S DISEASE Unter Canakinumab auch im Praxisalltag vielfach gutes Ansprechen erreichbar

RHEUMATOIDE ARTHRITIS JAK-Inhibitoren haben die Therapieoptionen bei RA-Patienten deutlich erweitert

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BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN

Rückblick auf die Mitgliederversammlung und das Fachsymposium Nach langer Zeit mal wieder in Präsenz: am 10. September fand in Limburg/Lahn die Mitgliederversammlung des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh) statt. Verbunden hatte man dies mit einem Fachsymposium. Leider hatten sich nur wenige Mitglieder in den Räumen der WERKStadt LOUNGE eingefunden. Doch umso angeregter waren die Gespräche und man merkte allen Anwesenden die Freude darüber an, sich wieder live zu sehen.

Neues von der Mitgliederversammlung Nach einer kurzen Kaffeepause folgte die Mitgliederversammlung. Dr. Silke Zinke stellte die zahlreichen Aktivitäten des Verbands während der zu Ende gehenden Legislaturperiode 2020/21 vor, ergänzt durch ihre Vorstandskollegen Eugen Feist, Prof. Dr. Christoph Fiehn und Dr. Kirsten Karberg. Letztere konnte auch ein äußerst erfreuliches Finanzergebnis 2020 des BDRh präsentieren.

Neu gewählt: Der Bundesvorstand 2022/23

Fachsymposium: COVID-19 im Fokus Nach einem gemeinsamen Imbiss begann um 13:00 Uhr das Symposium mit einem Beitrag von Dr. Rebecca HasseliFräbel zum Thema „Erkenntnisse aus dem Covid-Rheuma-Register“ mit spannenden Einblicken in die Ergebnisse z. B. zur Korrelation von Krankheitsaktivität und dem Verlauf einer Covid-19-Erkrankung sowie dem Einfluss der Medikation. Die Live-Atmosphäre regte sichtlich die Diskussionslaune an und es folgte ein

reger Austausch. Thematisch passend referierte Prof. Dr. Eugen Feist anschließend zu „Covid-19 mit Induktion von Hyperinflammation und Autoimmunität“ und erläuterte unter anderem nochmal die Entzündungsreaktionen bei Covid-19. Den Abschluss machte das Tandem von PD Dr. Dr. Axel Hueber und Dr. Peer Aries zu dem Thema „Die Pandemie als Booster für die Digitalisierung unseres Alltags“. Sie schilderten ihre Erfahrungen mit digitalen Anwendungen im Praxisalltag.

Anschließend folgte die Wahl des neuen Bundesvorstands 2022/23. Bis auf PD Dr. Xenofon Baraliakos stellten sich alle bestehenden Vorstandsmitglieder erneut zur Wahl. Neu unter den Kandidaten waren PD Dr. Diana Ernst, Hannover, und Dr. Jochen Veigel, Hamburg, die sich den Anwesenden per Zoom-Zuschaltung vorstellten. Alle Kandidaten wurden ohne Gegenstimmen durch die Mitgliederversammlung bestätigt und werden mit viel Elan zum Jahreswechsel in das Amt starten. m Dr. Silke Zinke, Sonja Froschauer

Der BDRh und die BDRh Service GmbH bedanken sich bei den Sponsoren, die die Veranstaltung ermöglicht haben.

Der BDRh Bundesvorstand 2022/23

Dr. Silke Zinke

Prof. Dr. Eugen Feist

1. Vorsitzende

2. Vorsitzender

Dr. Kirsten Karberg

Dr. Michael Rühlmann

Kassenwartin

Beisitzer

Dr. Florian Schuch

Dr. Jochen Veigel

Schriftführer

Beisitzer

PD Dr. Diana Ernst

Dr. Martin Welcker

Beisitzerin

Beisitzer

Prof. Dr. Christoph Fiehn Beisitzer

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BDRh

IM GESPRÄCH: PD DR. XENOFON BARALIAKOS

Auf zu neuen Herausforderungen Zum 31. Dezember 2021 wird PD Dr. Xenofon Baraliakos nach vier Jahren aus dem Bundesvorstand des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh) ausscheiden. Er war bei der Mitgliederversammlung am 10. September 2021 nicht mehr zur Wahl angetreten. Über seine Beweggründe und sein persönliches Fazit zu seiner Zeit im Vorstand haben wir mit ihm gesprochen.

Was ist Ihr persönliches Fazit Ihrer Zeit im BDRh-Vorstand? Ich kann es zusammenfassen mit dem Satz, dass Gesundheitspolitik auch für ein kleines Fach ganz groß gemacht werden kann. Das, was bisher erreicht und bewegt wurde, sind Ergebnisse wirklich harter Arbeit der Kolleginnen und Kollegen im BDRh-Vorstand und ich bin schon ein bisschen stolz darauf, einen kleinen Teil zu diesem Erfolg beigetragen zu haben.

Herr Baraliakos, Sie haben sich entschlossen, nicht mehr für die nächste Amtsperiode 2022/2023 anzutreten. Was waren Ihre Beweggründe? Ich habe im BDRh sehr gerne aktiv mitgearbeitet und die Kliniken im Vorstand repräsentiert. Ich wurde sehr gut im BDRh aufgenommen und habe sehr gerne im Vorstand, für die Rheumatologie im Allgemeinen, gearbeitet. Man kann sich also vorstellen, dass ich ungern den BDRh-Vorstand verlasse. Die Beweggründe, für die nächste Amtsperiode nicht mehr anzutreten, sind rein beruflich: Durch mein Interesse sowohl an gesundheitspolitischen Themen als auch an wissenschaftlicher Arbeit, zusammen mit der Übernahme der Leitung des Rheumazentrums Ruhrgebiet und des Lehrstuhls für Rheumatologie an der Ruhr-Universität Bochum im Juli 2021 muss ich mich zunächst diesen Aufgaben verstärkt widmen. Hinzu kommt meine Arbeit im Vorstand der EULAR und der ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society) sowie dem VRA (Verband Rheumatologischer Akutkliniken), die ebenfalls sehr zeitintensiv ist. Es wäre dem BDRh unfair gegenüber, wenn ich meinen Verpflichtungen dadurch nicht mehr auf dem hohen Niveau erfüllen könnte, welches der Vorstand und ich uns als Messlatte gesetzt haben. Welchen Themen werden Sie sich jetzt verstärkt widmen? Die Themen werden sich m Rahmen der oben genannten Tätigkeitsfelder bewegen. Ich muss und möchte mich für unsere Klinik einsetzen, um sie für die

PD Dr. Xenofon Baraliakos Zukunft stark zu machen. Gleiches gilt für den Lehrstuhl für Rheumatologie in Bochum. Hier kann ich durch meinen Einsatz dafür sorgen, junge Rheumatologen auszubilden, die sowohl in Kliniken als auch natürlich im niedergelassenen Bereich zukünftig tätig sein werden. Sowohl bei der EULAR als auch bei der ASAS und dem VRA kann ich ebenfalls Wissenschaft und Gesundheitspolitik als Ziel meiner Tätigkeiten vereinen. Wird es vielleicht auch bei Ihren neuen Tätigkeitsfeldern die eine oder andere Schnittstelle zum BDRh geben? Ja, da bin ich mir sicher. Ich sehe uns alle als Rheumatologen und nicht als Mitglieder des einen oder anderen Vereins, sodass ich gerne hier als erstes die gemeinsame Arbeit mit dem VRA erwähnen möchte wie z. B. in der in der Kampagne für die Rheumatologie, der weiteren Gestaltung der ASV und anderen Themen.

Gibt es eine Begebenheit, an die Sie sich besonders erinnern werden? Es gibt nicht eine sondern viele. Unvergessen sind die ‚ad hoc‘-Telefonkonferenzen bei akuten Problemen oder auch die sehr lebhaften Diskussionen mit allen Vorstandsmitgliedern selbst bei ‚kleineren‘ Themen. Was möchten Sie dem BDRh und vor allem dem neuen Vorstandsteam ab 2022 mit auf den Weg geben? Der weitere Erfolg in der Zukunft wird kommen, da bin ich mir sicher. Somit wünsche ich dem BDRh und vor allem dem gesamten Vorstandsteam die Kraft, das hohe Niveau der Arbeit, wie sie gerade geliefert wird, aufrecht zu erhalten. Es ist ein großer Kraftakt, aber die Motivation der Kolleginnen und Kollegen im Vorstand ist wirklich einmalig – und somit auch ein Garant für eine erfolgreiche Zukunft! m

Herr Dr. Baraliakos, haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

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RHEUMA 2025

Update zur Kampagne für die Rheumatologie Die gemeinsame Kampagne rheuma.2025.de des Bündnis für Rheumatologie hat das Ziel, die Rheumatologie in der öffentlichen Wahrnehmung, der Politik und vor allem bei den Medizinstudierenden präsenter zu machen. Der Fokus liegt aktuell vor allem auf dem medizinischen Nachwuchs, was sich angesichts der Online-Lehre nicht ganz einfach gestaltet. Umso relevanter ist die Ansprache der Medizinstudierenden über Social Media.

Im Dialog mit der Rheumatologie

reagiert, wenn überraschend die Kita anruft.

Gut etabliert hat sich der „FreiGang“. Jeden zweiten Freitag erscheint ein Interview des jungen Medizinstudenten Beron mit einem Rheumatologen oder einer Rheumatologin. Nach einer Sommerpause ist der FreiGang im September in die zweite Runde gestartet. Interesse, selbst einmal reinzuklicken? Sie finden den FreiGang auf dem InstagramAccount der Kampagne und natürlich auf Youtube (siehe Infobox Social Media). Diese Themen gibt’s schon:

FreiGang 2: Sind Assistenzärzt:innen die Arbeitstiere der Station? Dr. Martin Krusche, Assistenzarzt an der Charité Berlin, gibt ehrlich Auskunft über seinen Berufsalltag: über Hürden, Verantwortung, Patientenschicksale, Arbeitszeiten, Gehalt und Digitalisierung.

FreiGang 1: Klinik, Praxis, Kinder – keine Zeit? PD Dr. Diana Ernst, Rheumatologin aus Hannover, managt parallel eine Teilzeitstelle als Oberärztin, eine Teilzeitstelle in einer Praxis und eine Familie mit drei kleinen Kindern. Sie gibt zum Serienauftakt in der Folge „Klinik, Praxis, Kinder – keine Zeit?“ Einblicke in ihren beruflichen Alltag und wie sie zum Beispiel

FreiGang 3: 24/7 Rheumatologie? Beron trifft Dr. Silke Zinke, niedergelassene Rheumatologin, Vorsitzende des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V., und befragt sie zu ihrem Praxisalltag: zu Patientenschicksalen, zu Herausforderungen und Verantwortung. FreiGang 4: Weiblich, Jung, Professorin = Minderheit? Prof. Dr. Bimba Hoyer, Rheumatologin am Universitätsklinikum Schleswig-Hol-

stein in Kiel, spricht mit Beron über (Un)gerechtigkeiten, Herausforderungen und Chancen für Frauen und Minderheiten. FreiGang 5: Famulatur und PJ Laura Conrad berichtet von ihren Erfahrungen aus der Famulatur in der Rheumatologie, beschreibt ihre Zeit dort, spricht über Herausforderungen, Unterschiede zu anderen Famulaturen, besonders spannende Fälle und darüber, welche Änderungen sie sich für die Lehre wünscht. FreiGang 6: Lässt sich Lehre lernen? Prof. Dr. Markus Gaubitz, Rheumatologe in Münster, gibt Einblicke in die Lehre der Rheumatologie. Wie lernt man lehren? Was macht eine gute Vorlesung aus? Was sollte in Zukunft geändert werden?

Jetzt wird’s wissenschaftlich Im August ist der Journal Club JC_rhmtlgy gestartet, der im Monatstakt Studierenden spannende aktuelle Themen aus der Wissenschaft präsentiert. Der JC_rhmtlgy ist am ersten Dienstag im Monat um 18:00 Uhr live auf Twitter und im Nachgang auf Youtube zu finden (siehe Infobox). Den Auftakt machte Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz zum Thema „Entzündung und Fibrose“. Im zweiten JC_rhmtlgy diskutierte PD Dr. Uta Kiltz über „Funktionsfähigkeit bei axialer SpA – was, wann, wie, warum?“. Im Oktober schließlich schloss sich Dr. Rebecca Hasseli-Fräbel mit dem aktuellen Thema „Erhöhen Rheumamedikamente das Risiko für schwere Verläufe von COVID-19 bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis?“ an. Schauen Sie mal rein!

Instagram: @R_rhmtlgy: Infos, Tipps und Wissen für Medizinstudierende, Ärztinnen und Ärzte in Weiterbildung. Dies ist der zentrale Kampagnenaccount für alle Aktivitäten in den sozialen Netzwerken. Facebook: @R_rhmtlgy: Infos, Tipps und Wissen für Medizinstudierende, Ärztinnen und Ärzte in Weiterbildung. Hier wird der Inhalt des Instagram-Accounts „gedoppelt“. YouTube: @R_rhmtlgy: Hier werden alle Video-Formate gesammelt. Twitter: @JC_rhmtlgy: Journal Club der Rheumatologie. In unserem Twitteraccount führen wir einmal im Monat eine LiveDiskussion zu einem Paper aus der Rheumatologie. Hier zwitschert die rheumatologische Wissenschaft.

Sie können die Kampagne unterstützen und ihr schneller zu einer größeren Reichweite verhelfen. Wir wollen erreichen, dass möglichst viele Interessierte und Medizinstudierende den Buchstaben „R“ mit der Rheumatologie verbinden. Sie können mit einfachen Mitteln viel dazu beitragen, dass uns dies gelingt. 1. Wann immer Sie etwas publizieren, eine Überschrift auf Ihrer Webseite, eine Publikation oder einen Flyer – ersetzen Sie ein einzelnes „r“ oder „R“ durch eine deutlich andere Schrift. So signalisieren Sie im alltäglichen, dass die Rheumatologie vielfältig und systematisch ist. 2. Zeigen Sie Ihre Unterstützung unserer Kampagne, indem Sie das Kampagnenlogo auf Ihrem Briefbogen oder in Ihrer EMail-Signatur platzieren. Hierfür ist das Logo mit Absenderkennung zu verwenden. 3. Setzen Sie möglichst einen Link von Ihrer Webseite auf www.rheuma2025.de! So wird Ihre Webseite über Suchmaschinen besser gefunden – und Rheuma2025.de auch.

4. Folgen Sie der Kampagne bitte gerne auch auf Social Media: Weitere Informationen sowie die Materialien finden Sie auf unserer Homepage unter https://www.bdrh.de/ueber-uns/ kampagne/. m Dr. Silke Zinke, Dr. Kirsten Karberg, Sonja Froschauer

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

SELEKTIVVERTRÄGE

Update zu BARMER und RheumaOne Zum 1. Oktober 2021 gibt es erfreuliche Änderungen zu den Selektivverträgen des BDRh „Besondere Versorgung Rheuma“ mit der BARMER und RheumaOne mit der Techniker Krankenkasse (TK) und weiteren Krankenkassen.

RheumaOne – einfacher und besser Der RheumaOne-Vertrag wurde weiterentwickelt. Außerdem konnte mit der R&V BKK ab 01.10.2021 eine weitere Krankenkasse für die Module 2 und 3 gewonnen werden. Mit der Festbetragsregelung für die TNFα-Inhibitoren und der in der Arzneimittel-Richtlinie verankerten Priorität von Biosimilars waren die bisherigen Steuerungsinstrumente im Vertrag weitgehend obsolet geworden. Es ist jedoch gelungen, mit der TK neue Instrumente zur Förderung einer wirtschaftlichen Verordnungsweise zu konzipieren. Damit konnte RheumaOne wieder auf eine solide und zukunftsfähige Grundlage gestellt werden. In diesem

Zusammenhang wurden auch Vereinfachungen umgesetzt, die die Abrechnung und Auszahlung der Leistungen künftig beschleunigen werden. Die vorgenommenen Anpassungen (Tab.) treten zum 01.10.2021 in Kraft (siehe auch https://www.bdrh.de/wp-content/ uploads/2021/09/Gegenueberstellung01.10.2021.pdf). Sie haben auf die Teilnahme der bereits eingeschriebenen Rheumatologen sowie deren Patienten keinen Einfluss. Die geänderten Vertragsunterlagen und weiterführende Unterlagen finden Sie im Mitgliederbereich unter www.bdrh.de. Sie nehmen bereits an RheumaOne teil? Bitte installieren Sie – falls noch

Übersicht der Änderungen in RheumaOne zum 1. Oktober 2021 Modul*

So ist es bisher:

So ist es ab dem 01.10.2021:

Module 1, 2 und 3

Nur Klinikambulanzen können im Rahmen einer Ermächtigung oder als Hochschulambulanz teilnehmen.

Nun können auch Ärztinnen und Ärzte der ASV Rheuma teilnehmen.

Module 1 und 2

L40.5 (Psoriasis-Arthropathie) als Einschreibediagnose

Die Einschreibediagnose L40.5 entfällt, da keine eigenständige ICD-Diagnose mehr.

Modul 1

Die Neu-Einstellung oder Umstellung auf ein Biosimilar wird durch einen Biosimilar-Bonus von 15 EUR über max. 8 Quartale gefördert.

Der Biosimilar-Bonus entfällt. Stattdessen wird die Neu-Einstellung oder Umstellung auf einen TNFaInhibitor durch einen TNFa-Bonus von 15 EUR über max. 8 Quartale gefördert.

Modul 1

Bei Neu-Einstellung oder Umstellung gibt es für die RFA auf den Biosimilar- Bonus einen Zuschlag von 5 EUR pro Quartal.

Im Modul 1 entfällt der RFAZuschlag – dieser wird nun nur noch im Modul 2 gewährt. Positiver Effekt: Der bisherige Vergütungsausschluss zwischen den Modulen 1 und 2 entfällt.

Module 1 und 2

Die Biosimilar-Neu-Einstellung bzw. -umstellung in Modul 1 und die Ziel- erreichung der Wirtschaftlichkeits- und Biosimilarquote (40 %) in Modul 2 können nicht nebeneinander vergütet werden.

Bei entsprechender Zielerreichung wird sowohl die neue TNFaInhibitor-Pauschale in Modul 1 als auch der Wirtschaftlichkeitsbonus (40 %) in Modul 2 ausgezahlt.

Modul 2

Der 40%ige Wirtschaftlichkeits- bonus kann nur ausgezahlt werden, wenn die Biosimilarquoten erreicht werden. * Modul 1: Arzneimittel Rheuma – bundesweit | Modul 2: Versorgungs landschaft Rheuma – Regionen: Bayern, Berlin, Brandenburg, Hessen & Nordrhein | Modul 3: Transition Rheuma – Regionen: Bayern, Berlin, Brandenburg, Hessen & Nordrhein

Es wurden neue Quoten entwickelt: Bei den TNFa-Inhibitoren ist eine Mindestquote an rabattierten Arzneimitteln zu erzielen. Bei besonders wirtschaftlichen Arzneimitteln (Fokusarzneimitteln) soll eine Mindestquote erreicht werden.

nicht geschehen – das Update von Rheuma Selekt, das die neuen Anforderungen umsetzt. Sie sind noch nicht bei RheumaOne dabei, denken aber über eine Teilnahme nach? Auf unserer Homepage (https://www.bdrh.de/ versorgungsmodelle/schnellstart/) finden Sie alle Informationen dazu.

BARMER – Bayern jetzt auch dabei! Der Vertrag des BDRh mit der BARMER zur Besonderen Versorgung Rheuma wird ab dem 01.10.2021 auch in Bayern angeboten. Im Rahmen des Vertrages wird eine intensivere Betreuung von Rheumapatienten durch die Vergütung von Leistungen zusätzlich zur Regelversorgung gefördert. Außerdem bietet der Vertrag Anreize für eine wirtschaftliche Verordnungsweise. Dieser Vertrag löst den bisherigen Vertrag über die KV Bayern ab. Um weiterhin von der Förderung der BARMER profitieren zu können, müssten Sie die Schritte umsetzen, die auf der BDRh-Homepage (www.bdrh.de) im Menüpunkt „Versorgungsmodelle/ Schnellstart“ beschrieben sind. Sollten Sie an dem Vertrag der BARMER mit der KV Bayern teilgenommen haben, beachten Sie bitte, dass Sie Ihre bisher eingeschriebenen Patienten neu einschreiben müssen. Die erforderlichen Einschreibeunterlagen finden Sie in Rheuma Selekt unter der Rubrik „Verträge“. Bitte drucken Sie diese aus, lassen diese vom Versicherten unterschreiben und senden Sie sie an den Abrechnungsdienstleister. Gerne unterstützen wir Sie. Bei Fragen steht Ihnen der Kundenservice der richter care consulting GmbH unter Tel. 0221/17055336 oder E-Mail kundenservice@richtercareconsulting.de gerne zur Verfügung. m

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

ELEKTRONISCHE PATIENTENDOKUMENTATION

RheMIT etabliert sich – Ein Herbst-Update Bereits über 100 Einrichtungen haben sich für RheMIT entschieden und nutzen es unter anderem zur Teilnahme an den Selektivverträgen und Projekten der BDRh Service GmbH, für die Teilnahme an der Kerndokumentation oder einfach zur Erleichterung der täglichen rheumatologischen Dokumentation.

Durch den laufenden Austausch mit den Anwenderinnen und Anwendern wurde RheMIT in den letzten Monaten um Funktionen wie einen Online-Abruf der Aktivierungskeys, um Felder zur Langzeitanamnese und Therapieempfehlung sowie einen neuen Patientenstammdatenbericht erweitert. Auch die LDTSchnittstelle (es besteht nun z. B. die Möglichkeit, diese auf bis zu drei Quellen zu erweitern), die Benutzerverwaltung und die PVS-Rückgabe konnten verbessert werden. Außerdem ist seit August die Erweiterung von RheMIT um das kostenpflichtige Plus-Modul möglich, das die Prozesse in Ihrer Einrichtung unter anderem mit den folgenden Funktionen unterstützt: – Info-Zentrum mit beliebig vielen eigenen Themen – Patientenspezifische Überblickseiten mit Verlaufsgrafiken – Medienverwaltung für Bilder, SonoGDT-Bilder und Scans inkl. Bildbearbeitung – Anlegen eigener Items, berechneter Felder, sowie Kategorien zur Itemgruppierung – Anlegen eigener Studiendefinitionen inkl. zeitlich begrenzter Studienmonitor-Zugänge – Schnittstellen zur eGK, zum TI-KIMKonnektor, und zu geeigneten Sonografiegeräten, Dokumentenscannern und Fax-Systemen

– Arztbriefgenerator inkl. Anlegen beliebig vieler Vorlagen für Arztbriefe/ Dokumente – Textverarbeitung mit Formatierung, Tabellen, Tabs etc. – Rechtschreibprüfung für alle Freitextfelder in den Visits. Das Plus-Modul wird direkt über das Ingenieurbüro itc-ms, das auch RheMIT entwickelt, angeboten. Es kann zum Test einmalig für 45 Tage aktiviert werden. Weitere Informationen und die Möglichkeit, ein Angebot für das Plus-Modul einzuholen, finden Sie auf der Website von itc-ms (www.itc-ms.de). Auch die kostenpflichtige Klinik- und Archivschnittstelle ITC-Connect ist ab sofort verfügbar, sodass die Einbindung von RheMIT in die Einrichtungs-IT endlich auch für Kliniken unkompliziert möglich ist, wodurch die Nutzung noch komfortabler wird. Die Schnittstelle arbeitet auch mit der RheMIT-Basisversion und ermöglicht die Anbindung an Kliniksysteme wie Orbis (HL7) oder SAP (HCM) und natürlich Befundquellen wie Kliniklabore, sowie die Rücklieferung freigegebener Befundbriefe aus dem Plus-Modul an das Kliniksystem oder -Archiv. Auch hierfür erfolgt der Vertrieb direkt über itc-ms. Bei allen Fragen können Sie sich aber natürlich auch gerne an uns wenden: it@bdrh-service.de.

Außerdem bieten wir für neue, aber auch erfahrende RheMIT-Nutzer regelmäßig RheMIT-Sprechstunden an, die die Möglichkeit bieten, Fragen oder Probleme direkt mit uns und dem Entwickler von RheMIT zu besprechen, Feedback und Optimierungswünsche einzubringen und mit anderen RheMIT-Nutzern in Austausch zu treten. Die nächste RheMIT-SprechstundenTermine sind: Dienstag, 9. November von 16.00-17.00 Uhr Dienstag, 14. Dezember von 16.00-17.00 Uhr Bei Interesse können Sie sich auf der Website des BDRh (www.bdrh.de) anmelden. Die Einwahldaten erhalten Sie ein paar Tage vor Veranstaltungsbeginn. Wir freuen uns auf Ihre Teilnahme! m Ausgabe 1

Ausgabe 2

Rhemit Rhemit Der einstieg in rhemit BDRh

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Rhemit und seine funktionen BDRh

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Bisher erschienene RheMIT-Beilagen

P.S.: Sie wundern sich, wo Ihre dritte RheMIT-Beilage gebelieben ist? Diese erhalten Sie in der nächsten Ausgabe von Rheuma Management im Dezember. Es wird um die Vision einer Rheuma IT-Infrastruktur gehen. Seien Sie gespannt!

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Rheumatologe (w/m/d) und/oder Weiterbildungsassistent (w/m/d) für das Rheumazentrum Bad Aibling · Erding Wir bieten eine angenehme, von Kollegialität geprägte Arbeitsatmosphäre: – Flexible Arbeitszeiten – Teilzeitanstellung ist möglich – Komplettes Rheumalabor für die Facharztweiterbildung – Moderne Sonographie-Geräte und Knochendichtemessung mit DEXA an jedem Standort – Radiologische Diagnostik und Niederfeld-MRT in Bad Aibling Bei Interesse: Anfragen bitte per E-Mail oder Telefon an unsere Praxismanagerin Frau Brigitte Merk merk@rz-bae.de Tel. 08061/905823

Nachfolge für Rheumatologische Schwerpunktpraxis gesucht Für 1 von 3 Vertragsarztsitzen in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz suchen wir ab den Quartal II 2022 variable Modalitäten vom Kauf bis angestellten Option oder Jobsharing durch Kauf. Wir bieten: – Ein großes Einzugsgebiet mit über Jahren gewachsenem Patientenstamm – Eine verkehrsgünstige, zentrale schöne Lage der Praxis – Eine moderne Einrichtung auf hohem technischen Niveau – Ein erfahrendes, gut eingespieltes und freundliches Team an MFA's/RFA's – Ein kollegiales Ärzteteam – Ein eigenes Rheumatologisches Schwerpunktlabor, Sonografie, Kapillarmikroskopie und EKG – Gute Kooperation mit den Zuweisern – Anschluss an ein breites Netz von Fachärzten und Kliniken (incl. Rheumatologischer Schwerpunktklinik) – Sehr gute Verdienstmöglichkeiten – And last but not least: Einen hohen Freizeitwert der Umgebung. Bei Interesse wenden Sie sich gerne an folgende E-Mail: Pick@rheumapraxis-badneuenahr.de oder telefonisch an: 02641/9029053 oder 20641/36240

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

Das Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie Dr. Demtröder & Kollegen, MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt für die rheumatologische Praxis eine:n

Weiterbildungsassistentin/-assistenten für Rheumatologiein Vollzeit oder Teilzeit Sie sind Assistenzärztin / Assistenzarzt mit fortgeschrittener Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie? Wir bieten Ihnen: – attraktiven Arbeitsplatz im Zentrum von Dortmund in moderner Praxis – Weiterbildungsbefugnis Rheumatologie (Innere Medizin) für 18 Monate (ambulant) – Mitarbeit in einem gut eingespielten Team mit aktuell 2 Rheumatologen und 10 Endokrinologen sowie ca. 30 MFA, auch mit Weiterbildung zur rheumatologischen Fachassistenz – Angestelltenverhältnis: ermöglicht Konzentration auf die Patientenversorgung weitgehend ohne administrative Aufgaben, anspruchsvolle ärztliche Tätigkeit mit großzügig bemessener Zeit für die Patienten – Ausstattung: Kapillarmikroskopie, (Arthro-) Sonografie, DXA Messung in Vorbereitung, überregional führendes Labor mit breitem immunologischem Spektrum – Arbeitszeit flexibel möglich: Teilzeit, ggf. teilweise Homeoffice organisierbar – sehr enge kollegiale Zusammenarbeit in unserer Überörtlichen Berufsausübungsgemeinschaft mit der endokrinologischen Abteilung, der Laboratoriumsmedizin Dortmund und der Humangenetik des MVZ – Kooperation mit dem Klinikum Dortmund gGmbH: Haus der Maximalversorgung mit sämtlichen Fachrichtungen (außer Psychiatrie), Teilnahme an der ASV pulmonale Hypertonie, ASV Sarkoidose, Fibrose-Konferenz, Konsiliartätigkeit in Vertretung des dort angestellten rheumatologischen Oberarztes, der gleichzeitig in der Praxis tätig ist – ASV Rheumatologie unter unserer Teamleitung beantragt – Teilnahme an Registern (Rabbit RA, SpA und Rhekiss) mit organisatorischer Unterstützung durch eine Study Nurse. – regelmäßige Qualitätszirkel, Teamsitzungen und fruchtbarer kollegialer Austausch – angemessene Bezahlung Wir freuen uns sehr, Sie in Kürze als potentielle Verstärkung für unsere vielseitige, anregende und in bester Hinsicht herausfordernde Arbeit persönlich kennenlernen zu dürfen. Für Rückfragen stehen Ihnen gern Dr. med. Moos (moos@labmed.de) und Dr. med. Fassbinder (fassbinder@labmed.de) zur Verfügung. Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22 44137 Dortmund Bitte bewerben Sie sich online über folgenden Link: https://medizin-zentrum-dortmund.onapply.de/details/62270.html

Überörtliche Berufsausübungsgemeinschaft

MVZ • Dr. Eberhard & Partner Dortmund

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Wir suchen für den Fachbereich internistische Rheumatologie eine/n

Facharzt für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie (m/w/d) oder einen Facharzt für Innere Medizin mit der Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie (m/w/d) Ihre Qualifikationen: – Facharzt/ärztin für Innere Medizin und Rheumatologie (Oberarzt/ärztin) oder – Abgeschlossene Weiterbildung in Innerer Medizin (Facharzt/-ärztin für Innere Medizin) und geplante Weiterbildung im Schwerpunkt Rheumatologie – Erfahrungen in den Bereichen stationäre Behandlung von Patient* innen mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen, insbesondere im Hinblick auf die Durchführung einer rheumatologischen Komplexbehandlung – Teamfähigkeit, Leistungsbereitschaft und Flexibilität Unser Angebot: – Mitarbeit im Aufbau des neu eingerichteten Fachbereiches internistische Rheumatologie mit abwechslungsreicher klinischer Tätigkeit – Kollegiale Arbeitsatmosphäre in einem sich neu entwickelnden Team – Attraktive und umfassende Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten – Langfristige Entwicklungsperspektive – Teilnahme an Hintergrunddiensten (Fachrheumatologischer Bereitschaftsdienst) und konsiliarischen Tätigkeiten – Interdisziplinäre Kooperation – Eine Stellenbesetzung in Teilzeit ist grundsätzlich möglich Nähere Informationen zur Stelle: – Arbeitszeit: Vollzeit oder Teilzeit – Besetzung zum 01.08.2021 Kontakt: Hessing-Kliniken Augsburg, Fachbereich Internistische Rheumatologie Ihre Bewerbung richten Sie bitte schriftlich an die Personalabteilung: bewerbung@hessing-stiftung.de Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung per E-Mail unter Angabe des frühestmöglichen Eintrittstermins. Für Rückfragen steht Ihnen der Ärztliche Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt (0821 909-244) oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle (0821 400-2359) gerne zur Verfügung.

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Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie in Vollzeit oder Teilzeit Wir bieten Ihnen: – attraktiven Arbeitsplatz im Zentrum von Dortmund in moderner Praxis – Weiterbildungsbefugnis Rheumatologie (Innere Medizin) für 18 Monate (ambulant) – Mitarbeit in einem gut eingespielten Team mit aktuell 2 Rheumatologen und 10 Endokrinologen sowie ca. 30 MFA, auch mit Weiterbildung zur rheumatologischen Fachassistenz – Angestelltenverhältnis: ermöglicht Konzentration auf die Patientenversorgung weitgehend ohne administrative Aufgaben, anspruchsvolle ärztliche Tätigkeit mit großzügig bemessener Zeit für die Patienten – Ausstattung: Kapillarmikroskopie, (Arthro-) Sonografie, DXA Messung in Vorbereitung, überregional führendes Labor mit breitem immunologischem Spektrum – Arbeitszeit flexibel möglich: Teilzeit, ggf. teilweise Homeoffice organisierbar – sehr enge kollegiale Zusammenarbeit in unserer Überörtlichen Berufsausübungsgemeinschaft mit der endokrinologischen Abteilung, der Laboratoriumsmedizin Dortmund und der Humangenetik des MVZ – Kooperation mit dem Klinikum Dortmund gGmbH: Haus der Maximalversorgung mit sämtlichen Fachrichtungen (außer Psychiatrie), Teilnahme an der ASV pulmonale Hypertonie, ASV Sarkoidose, Fibrose-Konferenz, Konsiliartätigkeit in Vertretung des dort angestellten rheumatologischen Oberarztes, der gleichzeitig in der Praxis tätig ist – ASV Rheumatologie unter unserer Teamleitung beantragt – Teilnahme an Registern (Rabbit RA, SpA und Rhekiss) mit organisatorischer Unterstützung durch eine Study Nurse. – regelmäßige Qualitätszirkel, Teamsitzungen und fruchtbarer kollegialer Austausch – angemessene Bezahlung Wir freuen uns sehr, Sie in Kürze als potentielle Verstärkung für unsere vielseitige, anregende und in bester Hinsicht herausfordernde Arbeit persönlich kennenlernen zu dürfen. Für Rückfragen stehen Ihnen gern Dr. med. Moos (moos@labmed.de) und Dr. med. Fassbinder (fassbinder@labmed.de) zur Verfügung. Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22 44137 Dortmund Bitte bewerben Sie sich online über folgenden Link: https://medizin-zentrum-dortmund.onapply.de/details/62253.html

Überörtliche Berufsausübungsgemeinschaft

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Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie Für unseren Kunden, einen öffentlich rechtlichen Krankenhausverbund der Schwerpunktversorgung im östlichen NRW suchen wir zum Ausbau der Abteilung Innere Medizin/Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie verbunden mit der Perspektive, die Abteilung mittelfristig in der Funktion eines Sektionsleiters/Leitenden Arztes zu führen. Der Krankenhausverbund ist mit rund 1.200 Planbetten und 2 800 Mitarbeitern eines der größten kommunalen Krankenhäuser in Deutschland. Es behandelt in gut 30 Kliniken und Kompetenzzentren jährlich ca. 100.000 ambulante und rund 50.000 stationäre Patienten. Die Klinik Innere Medizin/Rheumatologie wird im Zuge einer strategischen Neuauslegung ausgebaut und soll zu einer eigenständigen Fachabteilung entwickelt werden. Im Vordergrund steht der Ausbau der ambulanten Strukturen gefolgt von der Weiterentwicklung im stationären Bereich. Der Schwerpunkt für Rheumatologie wurde bereits am Standort etabliert und verfügt über eine ASV Zulassung. Zusammen mit der Klinik für Hämatologie und Onkologie besteht in Kooperation eine umfangreiche Therapieambulanz, welche aktuell mehr als 500 Patienten pro Quartal behandelt. Für die anspruchsvolle Aufgabe der Entwicklung des Bereichs wird zum nächst möglichen Zeitpunkt ein Oberarzt (m/w/d) mit dem Schwerpunkt Rheumatologie, eventuell mit erweiterten Spezialkenntnissen in anderen Schwerpunktbereichen gesucht, der das komplette Spektrum rheumatischer Erkrankungen sicher beherrscht. Der neue Stelleninhaber (m/w/d) muss in der Lage sein, den Schwerpunkt Rheumatologie zu einem Profilierungsfeld innerhalb der Klinik zu entwickeln und zur kompetenten Anlaufstelle für Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises auch durch Zuweisungen von niedergelassenen Ärzten anderer Fachgebiete zu machen. Die Bedeutung dieses Schwerpunktes wird dadurch unterstrichen, dass sich die Position je nach Entwicklung des Bereichs Rheumatologie zum Sektionsleiter oder zum Leitenden Arzt entwickeln kann. Sind Sie interessiert? Frau Verena Brill steht Ihnen zur Anforderung des ausführlichen Stellenexposés und für weiterführende Informationen gerne zur Verfügung. Sie sagt Ihnen absolute Vertraulichkeit zu. Kennziffer 10292. Ihr Ansprechpartner Verena Brill Ringenberger Str. 44b, 46499 Hamminkeln Tel. 02852/961521 personalberatung@kappes.net www.kappes.net

Nachfolge in Aachen-Zentrum gesucht – Rheumatologische Schwerpunktpraxis – Langjährig etablierte Einzelpraxis, sehr gute Lage – In einem Ärztehaus, Arzt- und Patientenstellplätze in Tiefgarage vorhanden – Eigenes Rheuma-Labor, Röntgen, Osteodensitometrie (DXA), Infusionsplätze, Studienzentrum für Klinische Prüfungen – Rheumatologische Fachassistenz und Study Nurse – Hohe Lebensqualität in Universitätsstadt Aachen – Dreiländereck Euregio mit all seiner geographischen und kulturellen Vielfalt – Zusammenarbeit mit Uniklinikum Aachen und rheumatologischer Abteilung Rhein-Maas-Klinikum möglich Bei Interesse: melden Sie sich bitte per E-Mail drkurthen@online.de

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Rheumatologe (w/m/d) für Medizinisches Versorgungszentrum in Frankfurt Zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin / einen neuen Kollegen mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie. Das Deutsche Endokrinologische Versorgungszentrum ist eines der größten endokrinologischen Zentren Deutschlands und besteht nun seit mehr als 30 Jahren. Neben dem endokrinologischen Schwerpunkt werden auch rheumatologische, pädiatrische sowie osteologische Patientinnen und Patienten bei uns betreut. Wir bieten: – eine gesicherte und langjährige Anstellung – flexible Arbeitszeiten – immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis – moderne Ultraschallgeräte – digitalisierte Praxisabläufe – klimatisierte und modern eingerichtete Praxisräume – Voraussetzungen für einen Homeoffice-Arbeitsplatz – kollegiales und angenehmes Arbeitsklima Haben wir Ihr Interesse geweckt? Dann freuen wir uns über Ihre vollständige Bewerbung oder Anfragen per E-Mail an verwaltung@endokrinologen.de oder telefonisch unter +49 69 257868-21. Für eine erste Kontaktaufnahme und Fragen steht Ihnen unser Rheumatologe Herr Dr. med. C. Finkenwirth gerne zur Verfügung.

RHEUMATOLOGE (W/M/D)

Leben & Arbeiten im schönsten Segelrevier Deutschlands

für Medizinisches Versorgungszentrum in Frankfurt Das St. Franziskus MVZ in Harrislee bei FlensburgZum mit den Ausbau unsererSchwerpunkten rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin / einen neuenund KollegenGastroenterologie mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie. Rheumatologie sucht Das Deutsche Endokrinologische Versorgungszentrum ist eines der größten endokrinologischen Zentren Deutschlands und besteht nun seit einen Rheumatologen (m/w/d) mehr als 30 Jahren. Neben dem endokrinologischen Schwerpunkt Kontakt: Dr. Kerstin Jepsen-Schiemann

werden auch rheumatologische, pädiatrische sowie osteologische Patientinnen und Patienten bei uns betreut. Wir bieten:

St. Franziskus MVZ Am Hang gGmbH Am Hang 1, 24955 Harrislee •

• Tel.: 0461-700030 • k.jepsen-schiemann@praxisamhang.de • • • • •

eine gesicherte und langjährige Anstellung flexible Arbeitszeiten immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis moderne Ultraschallgeräte digitalisierte Praxisabläufe klimatisierte und modern eingerichtete Praxisräume Voraussetzungen für einen Homeoffice-Arbeitsplatz kollegiales und angenehmes Arbeitsklima

Haben wir Ihr Interesse geweckt?

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Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie Führungsaufgabe mit Gestaltungsspielräumen und Perspektive – Da der bisherige Stelleninhaber sich niederlässt, suchen wir für ein in einer nordrhein-westfälischen Großstadt gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus und Haus der gehobenen Regelversorgung zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie. Der moderne Klinikverbund ist Teil eines katholischen Komplexträgers und besteht aus 3 Krankenhausstandorten sowie weiteren Einrichtungen des Gesundheitswesens. In dem hier vorgestellten Standort werden jährlich rund 7.500 Patienten stationär, ca. 700 teilstationär und weitere rund 19.000 Patienten ambulant behandelt. Die Klinik für Rheumatologie (Stellenschlüssel: 11,5 VK) ist die einzige spezialisierte Einrichtung im Einzugsgebiet. Der Klinik sind 29 (GKV/PKV-)Betten im stationären Bereich und 30 Plätze in der 2018 renovierten Tagesklinik zugeordnet. Herausragende Kompetenzen sind neben innovativen pharmazeutischen Konzepten vor allem die Kältekammer zur Ganzkörpertherapie (-110 Grad), die Durchführung von Radiosynoviorthesen aller großen und kleinen Gelenke durch die Rheumatologen selbst sowie das Klinische Osteologische Schwerpunktzentrum DVO. Die Klinik erhält seit 2002 kontinuierlich das Gütesiegel des VRA und betreibt eine große Studienambulanz. Gesucht wird ein dynamischer Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie mit Freude am weiteren Ausbau des klinischen Leistungsspektrums. Geboten wird Ihnen eine dauerhaft ausgelegte Tätigkeit in einem motivierten und kollegialen Team mit weitreichenden Gestaltungs- und Entscheidungsspielräumen. Die Klinik ist durch ihre fachliche Expertise hervorragend positioniert und das gesamte Haus überzeugt durch seinen Fachklinikcharakter mit weitgehend planbaren Arbeitszeiten. Offeriert wird Ihnen eine leistungsgerechte Vergütung sowie Alterszusatzversorgung. Die personellen, technischen und räumlichen Ressourcen der Klinik garantieren beste Arbeitsbedingungen. Ihre Fort- und Weiterbildung wird großzügig unterstützt. Um eine familienfreundliche Kinderbetreuung sicherzustellen, kooperiert das Haus mit Kindertagesstätten. Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 2024. Ihr persönlicher Ansprechpartner: Herr Tobias Kappke HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-48 Mobil 0177-6317475 tobias.kappke@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/Rheumatologie Aufgrund des steigenden Patientenaufkommens suchen wir für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus – zum nächstmöglichen Zeitpunkt – einen Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/ Rheumatologie. Geboten wird Ihnen ein attraktiver Arbeitsplatz in einem kollegialen Team mit langfristiger Perspektive sowie Gestaltungsund Entscheidungsspielräumen. Die Möglichkeit zur kontinuierlichen Weiterbildung und Förderung wird gewährleistet. Das gesamte Haus überzeugt durch kurze Wege und effiziente Arbeitsabläufe. Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 1959. Ihre persönliche Ansprechpartnerin: Frau Marlene Traffa HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Telefon: 0211-220589-33 Mobil: 0171-3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

RHEUMAPREIS 2021

Berufstätig trotz Rheuma: Positive Beispiele ausgezeichnet Die Initiative RheumaPreis zeichnete drei Unternehmen und ihre Arbeitnehmer aus. Mit dem RheumaPreis 2021 unter dem Motto „Beruflich gemeinsam in Verantwortung“ wird bereits zum dreizehnten Mal die gelungene Integration von Menschen mit Rheuma am Arbeitsplatz gewürdigt. Der mit 3.000 Euro dotierte Preis geht jeweils an die Arbeitnehmer, die Arbeitgeber erhalten eine Urkunde. Im Rahmen der feierlichen Verleihung in Berlin wurden auch die Preisträgerinnen des vergangenen Jahres und ihre Arbeitgeber geehrt. Coronabedingt konnte 2020 keine Feier stattfinden.

Der RheumaPreis zeichnet Beispiele mit Vorbildcharakter aus, die zeigen, wie Arbeitnehmer und Arbeitgeber gemeinsam Hindernisse abgebaut haben – oft durch kleinere Änderungen wie eine flexible Gestaltung der Arbeitszeit, ergonomische Hilfsmittel oder eine berufliche Umorientierung beim gleichen Unternehmen. Dieses Jahr ging der RheumaPreis an Adriana Anders, Kerstin Mahr, Achim Rinderle und ihre Arbeitgeber.

Inspirierende Vorbilder: die Preisträger 2021 Die Altenpflegerin Adriana Anders, gebürtige Rumänin, die seit über 20 Jahren im Altenzentrum Hospital in Bad Hersfeld arbeitet, erlitt 2009 einen Bandscheibenvorfall und 2014 erfolgt die Diagnose rheumatoide Arthritis (RA). Für Kornelia Knierim, Pflegedirektorin des Altenzentrums, war es selbstverständlich, ihre Mitarbeiterin zu unterstützen. Nachdem Adriana Anders offen mit ihr über die Diagnose gesprochen hatte, bekam sie das Angebot, ab sofort als Betreuungskraft für die Bewohner des Altenzentrums zu arbeiten. Seitdem kocht die heute 50-Jährige beispielsweise zusammen mit den Senioren, sie singen und musizieren. Adriana Anders ist dankbar für ihr neues Tätigkeitsfeld und die Bereitschaft ihres Arbeitgebers, auch weiterhin passende Aufgaben für sie zu finden – so wurde ihr zuletzt vorgeschlagen, die Hälfte ihrer Arbeitsstunden in der Tagespflege zu verbringen. Die Tagesgäste befinden sich alle auf einer Etage und sind somit leichter zu erreichen.

V.l.n.r: Adriana Anders, Achim Rinderl und Kerstin Mahr Als die 22-jährige Kerstin Mahr im Jahr 1997 als Fremdsprachensekretärin bei dem Telekommunikationsdienstleister Colt Technology Services GmbH in Frankfurt einstieg, litt sie bereits unter Symptomen einer ankylosierenden Spondylitis (AS). Erst drei Jahre später erhielt sie die Diagnose, auch eine beidseitige Hüftgelenkarthrose wurde festgestellt. Die heute 46-Jährige traf bei ihren Vorgesetzten damals sofort auf Verständnis. Sie erhielt einen ergonomischen Bürostuhl und elektronisch höhenverstellbaren Schreibtisch, eine flexible Einteilung der Arbeitszeit und Homeoffice-Tage wurden ermöglicht, erläuterte Corinna Greis, Personalchefin und Country Managerin bei Colt Technology Services. Zudem konnte sich Kerstin Mahr innerhalb des Unternehmens weiterentwickeln und ist heute staatlich geprüfte Betriebswirtin und als Account Managerin im Vertrieb tätig.

erste AS-Symptome auftreten, im Alter von 24 Jahren erhält er die Diagnose. 25 Jahre später lebt Achim Rinderle im ländlichen Allgäu, liebt seine Live-Auftritte und Tätigkeit als Lehrer für Klarinette und Saxophon an der Musikschule Oberallgäu-Süd. Die Leiter der Musikschule, aber auch die Kollegen und seine Schüler brächten ihm immer viel Verständnis entgegen. So war es auch selbstverständlich, dass er den Unterricht im Erdgeschoss der Musikschule abhalten konnte, als ihm das Treppensteigen starke Schmerzen bereitete, erklärte hierzu Tobias Heinrich, musikalischer Leiter der Musikschule Oberallgäu-Süd.

Der damals in Hildesheim lebende Musiker Achim Rinderle ist Anfang 20, als

Quelle: Initiative RheumaPreis, 19. August 2021

Ausführliche Informationen zu den Preisträgerinnen und ausgezeichneten Unternehmen des vergangenen Jahres, die ebenfalls an der feierlichen Preisverleihung teilgenommen haben, finden Sie online unter www.rheumapreis.de. m

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Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

MEDIZINRECHT

Die Beweiskraft elektronischer Patientendokumentation Zugegebenermaßen: die elektronische Dokumentation bietet viele Vorteile. Angefangen von der Leserlichkeit, über eine ordentliche und strukturierte Nachvollziehbarkeit der Behandlungsschritte, bis hin zur Zugänglichkeit und gleichzeitigen Nutzbarkeit durch mehrere Stellen. Und platzsparend ist sie obendrein.

Die Tücken werden sichtbar wenn man sie braucht – beispielsweise als Beweismittel im Arzthaftungsprozess. Wie steht es nun um den Beweiswert der elektronischen Dokumentation? Ein Urteil des Bundesgerichtshofs (BGH; Urteil vom 27.04.2021, Az.: VI ZR 84/19) hat diese Frage jüngst wieder in den Fokus gerückt.

Beweisrechtliche Grundsätze zur elektronischen Dokumentation im Zivilprozess Das deutsche Beweisrecht unterwirft elektronische Dokumente grundsätzlich dem Augenscheinsbeweis im Gegensatz zum Urkundenbeweis und dessen strengerer Beweiskraft, wie sie der handschriftlichen Patientendokumentation zugutekommt. Augenscheinsbeweis bedeutet, dass die Beweiskraft der elektronischen Dokumentation der freien Beweiswürdigung des Gerichts unterliegt, mithin das Gericht „nach freier Überzeugung“ zu entscheiden hat, ob es eine tatsächliche Behauptung für wahr oder unwahr erachtet. Ganz so vage wie das klingen mag, läuft es im Prozess natürlich nicht ab. Das Gericht ist durchaus auch im Rahmen der freien Beweiswürdigung an rechtliche Vorgaben, Denk- und Erfahrungssätze und deren Indizwirkung gebunden. Diese hat der BGH nun in Bezug auf die elektronische Patientendokumentation konkretisiert.

Rechtliche Vorgaben Zunächst ist im Rahmen der Beweislast darauf zu achten, wer welche Tatsache überhaupt zu beweisen hat. Im Arzthaftungsprozess trägt diese grundsätzlich der klagende Patient. So auch in dem Fall, der dem BGH zur Entscheidung vorlag: Einer Fachärztin für Augenheilkunde wurde unter anderem ein Behandlungsfehler durch Unterlassen einer medizinisch gebotenen Befunderhebung vorgeworfen. Die Beweislast, dass die medizinisch gebotene Untersuchung unterblieben war, trug der Patient. An die streitige Untersuchung konnte sich die Ärztin zwar nicht mehr erinnern, sie hatte diese aber elektronisch dokumentiert. Die Angaben des Klägers und seiner Ehefrau legten aber ebenfalls schlüssig dar, dass diese notwendige Untersuchung gerade nicht erfolgt war. Da der Kläger jedoch keine greifbaren Anhaltspunkte dafür vorbrachte, dass der entsprechende Eintrag erst nachträglich erfolgt war, maß die

RA Anna Herzig Vorinstanz der Dokumentation positive Indizwirkung dahingehend bei, dass die dokumentierte Maßnahme auch tatsächlich so getroffen worden war. Für den BGH erfolgte diese Annahme rechtsfehlerhaft. Die Vorinstanz hatte nicht ausreichend berücksichtigt, dass die elektronische Dokumentation mit einer Software erstellt worden war, die nachträgliche Änderungen und Ergänzungen nicht erkennbar machte. In dem sie dieser aber positive Indizwirkung beimaß, hat sie im Rahmen ihrer Beweiswürdigung gegen Denkgesetze verstoßen. Das Gesetz verpflichtet den Behandelnden zur Dokumentation medizinischer Daten und Fakten, die für den Behandlungsverlauf und die Therapiesicherung wesentlich sind. Dabei fordern sowohl das Bürgerliche Gesetzbuch (BGB; § 630f Abs. 1 Satz 2 und 3 BGB) als auch die Musterberufsordnung für Ärzte (MBO; § 10 Abs. 5 MBO-Ä) eine veränderungssichere Dokumentation. Dies bedeutet, dass Berichtigungen und Änderungen von Eintragungen in der Patientenakte nur zulässig sind, wenn neben dem ursprünglichen Inhalt erkennbar bleibt, wann sie vorgenommen wurden. Hat der Behandelnde eine medizinisch gebotene Maßnahme und ihr Ergebnis hingegen (gar) nicht in der Patientenakte aufgezeichnet oder hat er die Patientenakte nicht aufbewahrt, eröffnet dies im Prozess eine Beweislastumkehr, da vermutet wird, dass er diese Maßnahme nicht getroffen hat.

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

Zu einer Umkehr der Beweislast wollte es der BGH vorliegend nicht kommen lassen, hatte die Ärztin ihre Behandlung doch dokumentiert. Nur eben nicht mit einer „fälschungssicheren“ Software. Also dürfe der Tatrichter – so der BGH – der elektronischen Dokumentation weder negative (Behandlung nicht erfolgt) noch positive (Behandlung erfolgt) Indizwirkung beikommen lassen. Er habe diesen tatsächlichen Umstand vielmehr bei seiner Überzeugungsbildung unter Berücksichtigung des gesamten Inhalts der Verhandlungen und des Ergebnisses der Beweisaufnahme einer umfassenden, sorgfältigen aber angesichts der fehlenden Veränderungssicherheit auch kritischen Würdigung zu unterziehen. Dies gelte – gerade weil nachträgliche Veränderungen im Rahmen der elektronischen Dokumentation nicht nachvollziehbar sind – auch dann, wenn der Patient keine greifbaren Anhaltspunkte dafür darlegen könne, dass die Dokumentation nachträglich zu seinen Lasten geändert worden sei.

Empfehlung und Umsetzung Empfehlungen zur elektronischen Dokumentation und Archivierung gaben die Bundesärztekammer (BÄK) und Kassen-

ärztliche Bundesvereinigung (KBV) bereits 2018 heraus (Dtsch Arztebl 2018; 115(25): A-1239/B-1045/C-1037). Grundsätzlich bieten alle Hersteller gängiger Dokumentationssoftware eine revisionssichere Dokumentation in dem Sinne an, dass Änderungen und Ergänzungen nachvollzogen werden können. Dies kann durch ein Änderungsprotokoll oder auch mittels digitaler Signatur und Zeitstempel erfolgen. Es empfiehlt sich also dringend, diese Funktionen auch zu aktivieren. Die Veränderungs- und Fälschungssicherheit kann und sollte beim Hersteller zudem erfragt und unter Umständen von diesem schriftlich bestätigt werden. m

Anna Herzig und Christian Koller Rechtsanwälte, Fachanwälte für Medizinrecht TACKE KOLLER Rechtsanwälte in Partnerschaft mbB Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Berufshaftpflichtversicherung Frage: Welche Anforderungen gelten zukünftig für die Berufshaftpflichtversicherung? Antwort: Seit dem 20.07.2021 gilt § 95a SGB V, der das Thema Berufshaftpflichtversicherung für Vertragsärzte neu regelt. Danach ist der Vertragsarzt verpflichtet, sich ausreichend gegen die sich aus seiner Berufsausübung ergebenden Haftpflichtgefahren zu versichern. Die Mindestversicherungssumme beträgt dabei drei Millionen Euro für Personen- und Sachschäden für jeden Versicherungsfall. Das Bestehen eines ausreichenden Berufshaftpflichtversicherungsschutzes muss dabei gegenüber dem Zulassungsausschuss nachgewiesen werden. Dies gilt jedoch nicht nur bei Stellung des Antrags

RA Christian Koller

auf Zulassung, auf Ermächtigung oder auf Genehmigung einer Anstellung. Vielmehr hat der Zulassungsausschuss die Möglichkeit, auch unabhängig von einer Neuzulassung den Versicherungsnachweis anzufordern. Kommt der Vertragsarzt dieser Aufforderung nicht unverzüglich nach, hat der Zulassungsausschuss das Ruhen der Zulassung mit sofortiger Wirkung zu beschließen. Es ist deshalb jedem Vertragsarzt dringend zu raten, eine Versicherungshöhe zu prüfen und ggfs. nach zu justieren. m

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de. Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

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COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

DGRh-Stellungnahme zu Auffrischimpfungen gegen SARS-CoV-2 Zuletzt sind von verschiedenen Institutionen Aussagen zu Auffrischimpfungen gegen SARS-CoV-2 veröffentlicht worden, die für Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) und die sie betreuenden Rheumatologen Fragen aufwerfen. Der Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) zusammen mit der Adhoc-Kommission COVID-19 der DGRh veröffentlichte nun eine Stellungnahme zur Sinnhaftigkeit von Auffrischimpfung von ERE-Patienten aufgrund einer potenziell nachlassenden Impfwirkung im zeitlichen Verlauf nach vollständiger Vakzinierung.

Zu beachten sind die Beschlüsse der Gesundheitsministerkonferenz (GMK) vom 2. August 2021 sowie die Verordnung des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) vom 6. August 2021. Die GMK beschloss vor dem Hintergrund erster Studienergebnisse zu einer potenziell reduzierten oder schnell nachlassenden Immunantwort nach vollständiger COVID-19-Impfung, dass ab September 2021 „...Patienten mit Immunschwäche oder Immunsuppression sowie Pflegebedürftige und Höchstbetagte ... durch ihre behandelnden … Ärzte eine Auffrischimpfung angeboten bekommen.“ Deren Notwendigkeit gelte speziell für relevant immungeschwächte Patienten sowie für Höchstbetagte und Pflegebedürftige und sollte in der Regel frühestens sechs Monate nach Abschluss der ersten Impfserie angeboten werden. Das BMG hat den GMK-Beschluss in einen Referentenentwurf zur Verordnung zum Anspruch auf Schutzimpfung gegen SARS-CoV-2 (Coronavirus-Impfverordnung – CoronaImpfV) übernommen. Eine Stellungnahme der STIKO zur Auffrischimpfung steht noch aus.

Auffrischimpfung ist nicht für alle ERE-Patienten erforderlich Aus den Veröffentlichungen der GMK, des BMG und der FDA, die am 12. August die Erlaubnis erteilte, eine weitere Dosis eines mRNA-Impfstoffes bei vollständig Geimpften zu geben, wenn diese wegen einer Organtransplantation eine intensive therapeutische Immunsuppression erhalten oder wenn eine Erkrankung vorliegt, die zu einer gleichwertigen Beeinträchtigung des Immunsystems führt, ergibt sich die Frage, ob auch ERE-Patienten aufgrund der Erkrankung oder der immunmodulierenden Therapie zur Gruppe der Personen gehören, die eine Auffrischimpfung bekommen sollten. Das Immunsystem von Höchstbetagten und Patienten unter maximaler Immunsuppression nach einer Organtransplantation ist funktionell eingeschränkt und kann oft keine adäquate Immunantwort und daher vermutlich keinen langanhaltenden Impfschutz entwickeln. Im Gegensatz dazu ist das Immunsystem von ERE-Patienten nicht in dem Maße funktionell beeinträchtigt, dass eine Abschwächung einer Impfantwort zu befürchten ist. Das gilt für die ERE an sich, aber auch für die meisten eingesetzten Medikamente. Viele Studien haben welt-

weit seit Beginn der Impfungen gezeigt, dass ERE-Patienten eine Impfantwort entwickeln und dass diese meist in Quantität und Qualität mit der von gesunden Personen vergleichbar ist. Es gibt zurzeit keine Daten, die belegen würden, dass EREPatienten durch die Impfungen nicht in dem Maße geschützt wären wie gesunde Personen oder dass der Impfschutz bei diesen kürzer sei als bei Personen ohne ERE. Generell besteht daher für die meisten ERE-Patienten zurzeit keine Notwendigkeit für eine Auffrischimpfung.

Wichtige Ausnahmen zu dieser generellen Empfehlung Patienten, die zu einem Zeitpunkt geimpft wurden, zu dem die ERE hoch aktiv war, haben womöglich tatsächlich keinen adäquaten Impfschutz aufgebaut. Nach den Fachinformationen der Vakzine wird die Gabe eines Impfstoffs zu einem Zeitpunkt, an dem eine akute, schwere, fieberhafte Erkrankung vorliegt, nicht empfohlen. Es gibt keine ausreichenden Daten, mit denen ein Impferfolg in diesen Situationen belegt werden könnte. In Analogie zu anderen Situationen, bei denen eine gezielte Immunantwort beim Vorliegen einer schweren systemischen Entzündungsreaktion abgeschwächt verläuft, sollten daher diese Patienten individuell bezüglich einer Auffrischimpfung beraten werden. In diesem Fall könnte der Nachweis von SARS-CoV2-Antikörpern im peripheren Blut eine gewisse Information über die erreichte Impfantwort ermöglichen. Es wird betont, dass bei Personen, die zum Zeitpunkt der Impfung leichtes Fieber hatten, eine solche Abschwächung nicht zu befürchten ist und ein leichtes Fieber bei einer der Impfungen keine Auffrischimpfung begründet. Patienten, die zum Zeitpunkt einer der Impfungen unter einer starken Immunsuppression standen, sollten so behandelt werden, wie Patienten unter einer Immunsuppression zur Vermeidung einer Transplantationsabstoßungsreaktion. Eine starke Immunsuppression wird ausdrücklich nicht durch NSAR, die meisten csDMARDs (z. B. Methotrexat, Leflunomid, Azathioprin [ohne wesentliche Lympho-/Leukopenie], Sulfasalazin, Hydroxychloroquin), die meisten bDMARDs (z. B. TNFαInhibitoren, Interleukin [IL]-1, IL-6-, IL-17-, IL-23-Inhibitoren), tsDMARDs (Januskinase [JAK]- und PDE-4-Inhibitoren) oder

Glukokortikoide bis zu 10 mg/Tag Prednisolonäquivalent verursacht. Eine Abschwächung der Immunantwort ist dagegen belegt unter einer laufenden Therapie mit Rituximab und kann unter Abatacept oder auch Mycophenolat Mofetil und Cyclophosphamid nicht ausgeschlossen werden. Ob Patienten auch unter Belimumab eine eingeschränkte Immunantwort zeigen, ist nicht eindeutig geklärt. Für Patienten, die während einer der Impfungen unter diesen Therapien standen und oder mit mehr als 10 mg/Tag Prednisolonäquivalent behandelt wurden, ist zwar nicht bewiesen, dass die individuelle Impfantwort abgeschwächt wurde, es kann aber eine Auffrischimpfung individuell diskutiert werden. Auch hier könnte der Nachweis von SARS-CoV-2-Antikörpern im peripheren Blut einen Hinweis zur Impfantwort geben. In der individuellen Beratung sollten u. a. die Vorgabe der GMK berücksichtigt werden, dass eine Auffrischimpfung in der Regel frühestens sechs Monate nach Abschluss der ersten Impfserie erfolgen sollte und ebenso die Empfehlung der EULAR, eine Impfung idealerweise frühestens vier Monate nach der letzten Rituximab-Gabe durchzuführen. Patienten mit primärer oder erworbener Immundefizienz sollen je nach Ausprägung der Er-

krankung gemäß Empfehlung der GMK eine individuelle Beratung zur Auffrischimpfung erhalten.

Keine regelmäßige Bestimmung von SARS-CoV-2-Antikörpern Mit Ausnahme dieser speziellen Situationen empfiehlt die DGRh weiterhin nachdrücklich, routinemäßige Bestimmungen von peripheren SARS-CoV-2-Antikörpern nicht durchzuführen und solche Testergebnisse auch nicht zur Bewertung eines Impfschutzes zu verwenden. Es gibt keine Daten, die belegen, dass der Impftiter, der im peripheren Blut gemessen wird, eine verlässliche Aussage über einen Impfschutz gegen SARS-CoV-2 erlaubt. Dieser Titer ist nur für die Aussage einer stattgefundenen humoralen Impfantwort zu verwenden. Inwieweit eine Impfantwort gegen das S1-Protein einen Impfschutz gegen SARS-CoV-2 bedeutet, kann im Moment noch nicht beurteilt werden und ist Gegenstand laufender Studien. m

Quelle: Mitteilung der DGRh, 19. August 2021

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Mitunter schwächere Wirkung der SARS-CoV-2-Impfung Eine SARS-CoV-2-Impfung führt auch bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung oder einer immunsuppressiven Therapie ein geschwächtes Immunsystem aufweisen zwar meistens zu einer Serokonversion, jedoch fiel die Antikörperantwort in der von britischen Experten um Carl Goodyear, Glasgow, auf dem Preprint-Server im Lancet publizierten Interims-Ergebnisse der laufenden multizentrischen prospektiven Beobachtungsstudie OCTAVE häufig schwächer aus als bei gesunden Personen.

Aktuell vorgestellt wurden zunächst die Daten von 600 der geplanten 3.250 Teilnehmer (bis jetzt wurden insgesamt 2.583 Patienten rekrutiert) der OCTAVE-Studie, die Patienten mit entzündlicher Arthritis (IA), rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA), ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV), aber auch mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Lebererkrankungen, dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz, soliden Tumoren, hämatologischen Malignomen und einige mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) einschloss. Die Mehrzahl der Patienten hatte im Rahmen der britischen Impfkampagne die Biontech/Pfizer- oder AstraZeneca-Vakzine erhalten. Die humoralen und T-Zell-Antworten zu Baseline, vor der 2. Dosis und/oder 4 Wochen nach der 2. Dosis wurden mit

231 gesunden Probanden einer weiteren Studie (PITCH) verglichen. Bei 89 % der Patienten in OCTAVE kam es 4 Wochen nach der 2. Impfdosis zu einer Serokonversion im Vergleich zu jedoch 100 % bei den 93 gesunden Geimpften der PITCH-Studie. Jenseits der dialysepflichtigen Nierenpatienten mit immunsuppressiver Therapie und jenen mit Lebererkrankungen (keine Serokonversion bei je 16,7 %) fielen besonders die 29 AAV-Patienten ins Auge, von denen nur 8 Antikörper gegen das SARS-CoV2-Spikeprotein bildeten, entsprechend keiner Serokonversion in 72,4 % der Fälle. Alle AAV-Patienten in der OCTAVEStudie wurden mit Rituximab behandelt, was mutmaßlich der Hauptgrund für deren besonders schlechtes Abschneiden ist. Auch beim Vergleich der Anti-

köpertiter erreichten die Patienten der OCTAVE-Studie durchweg seltener die Titer der gesunden PITCH-Probanden. Hervor stachen hier wiederum die AAVPatienten: Bei 87 % lagen die Antikörpertiter unter den niedrigsten in der PITCHStudie erreichten Titern (380 E/ml nach der 2. Impfstoffdosis). Auch nach der 2. Dosis dürften daher nicht alle Patienten einen ausreichenden Impfschutz vor COVID-19 haben, auch wenn die Tests zur zellulären Immunabwehr günstiger ausfielen (überraschenderweise vor allem bei AAV-Patienten). Konkrete Aussagen zum potenziellen Nutzen einer 3. Impfdosis analog zu organtransplantierten Patienten lassen sich nicht treffen. m

Quelle: Lancet 2021; doi: 10.2139/ ssrn.3910058

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

SICHERHEIT VON IMPFUNGEN GEGEN SARS-COV-2

Nur relativ selten Schübe nach zwei Dosen von mRNA-basierten Vakzinen Nachdem in klinischen Studien zu SARS-CoV-2-Vakzinen nur wenige Patienten mit rheumatischen und muskuloskelettalen Erkrankungen (RMD) eingeschlossen wurden, bestand die Befürchtung, dass es bei diesen jenseits der impftypischen Reaktionen auch zu Schüben der Grunderkrankung kommen könnte. Im Einklang mit anderen aktuellen Analysen etwa aus Israel und Deutschland bestätigt nunmehr auch eine prospektive Beobachtungsstudie US-amerikanischer Experten um Julie J. Paik, Baltimore, dass dieses Risiko nur sehr gering ist und etwaige Schübe eher mild verlaufen.

In die Studie eingeschlossen wurden 1.377 RMD-Patienten (im Mittel 47 Jahre, 92 % Frauen, 3 % mit früherer SARS-CoV2-Infektion) auf immunmodulatorischen Therapien, die zwischen Dezember 2020 und April 2021 beide Dosen einer mRNAbasierten Vakzine (Moderna 45 %, Biontech/Pfizer 55 %) erhalten hatten. Die Patienten (davon 47 % mit entzündlicher Arthritis und je 20 % mit systemischem Lupus erythematodes und Mischkollagenosen) füllten 7 Tage nach jeder Dosis einen Fragebogen zu lokalen und systemischen Reaktionen aus, sowie einen Monat nach der zweiten Dosis einen weiteren zu Schüben vor/nach der Vakzinierung sowie assoziierten Symptomen, deren Dauer und erforderlichen Therapien. Gut 50 % der Teilnehmer waren auf einer Kombinationstherapie aus bDMARD plus csDMARD mit/ohne

Glukokortikoid (GK), 26 bzw. 22 % auf csDMARDs oder bDMARDs. Nur bei 151 (11 %) der Patienten kam es zu einem RMD-Schub, der einer therapeutischen Intervention bedurfte, keiner der Flares war schwerwiegend (keine Hospitalisierung oder i.v.-Therapie). Zu 60 % trat ein solcher Schub nach der zweiten Dosis auf, bei 91 % war es eine Verschlechterung bestehender Symptome und bei 72 % neu aufgetretene Beschwerden. Die typische Flare-Dauer betrug 10 Tage, bei 75 % wurden diese mit GK behandelt. Prädiktive Faktoren für behandlungspflichtige Schübe waren eine frühere SARS-CoV-2-Diagnose (Incidence rate ratio [IRR] 2,09, 95% KI 1,213,60), ein Flare in den 6 Monaten vor der Impfung (bei 56 %; IRR 2,36, 95% KI 1,663,36) und Kombinationstherapien (IRR 1,95, 95% KI 1,41-2,68). Niedriger was

das Risiko – eine geringere Krankheitslast anzeigend – unter Monotherapien mit einem csDMARD (IRR 0,52, 95% KI 0,34-0,80) oder bDMARD (IRR 0,60, 95% KI 0,39-0,93). Häufig waren impftypische lokale (ca. 85 %; meist Schmerzen an der Einstichstelle) und systemische (80 %; meist Fatigue sowie Kopfschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost) Reaktionen, die aber nur relativ selten den Alltag stark beeinträchtigten (19 % Fatigue, 11 % Myalgie). Insgesamt zeigen die Daten ein gutes Sicherheitsprofil der mRNA-Vakzine auch bei RMD-Patienten, wenngleich aufgrund der Analyse mittels Fragebögen ein gewisser Responder-Bias nicht auszuschließen ist. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41924

REGISTERDATEN ZUM OUTCOME VON COVID-19

Deutsche Registerdaten geben Entwarnung bei Kindern und Jugendlichen Die klinischen Manifestationen, den Verlauf und das Outcome von SARS-CoV-2-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen mit RMD untersuchten Claudia Sengler, Berlin, und Kollegen. Aufgrund der RMD sowie der eingesetzten Immunsuppressiva wurde bei diesen Patienten ein schwerer COVID-19-Verlauf sowie erhöhtes Risiko für Krankheitsschübe infolge der SARS-CoV-2-Infektion befürchtet. Die jetzt publizierten Daten aus der Kinder-Kerndokumentation und dem deutschen BIKER-Register sind aber durchaus beruhigend.

Erhoben wurden mithilfe eines in der Kinder-Kerndokumentation implementierten SARS-CoV-2-Fragebogens demografische, klinische und therapiebezogene Daten zu den juvenilen RMD-

Patienten sowie solche zu SARS-CoV2-Infektionen wie Tests/Methoden, klinischen Charakteristika, Krankheitsverlauf, Outcome und den Einfluss der Infektion auf die Krankheitsaktivität der

RMD. Auch einige Fälle aus dem BiKerRegister wurden mit berücksichtigt. Die Umfragedaten wurden rein deskriptiv analysiert. Vom 17. April 2020 bis zum 16. Februar 2021 wurden Daten von 76

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RMD-Patienten mit durch ein Labor bestätigter SARS-CoV-2-Infektion (52 % weiblich) gesammelt. Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 14 Jahre, die häufigste Diagnose war eine juvenile idiopathische Arthritis (58 %), gefolgt von autoinflammatorischen Erkrankungen (24 %) und Kollagenosen (8 %). 58 Patienten (76 %) erhielten csDMARDs, 41 % bDMARDs und 11 % systemische Glukokortikoide. Bei 58 Patienten (76 %) wurden COVID-19-Symptome angegeben. Der Krankheitsverlauf der SARS-CoV-2-Infektion (klassifiziert als asymptomatisch, mild, mäßig, schwer, lebensbedrohlich) war bei der Mehrzahl der Patienten mild – und zwar unabhängig vom Absetzen oder Fortführen der immunsuppressiven Therapie – und das Outcome von COVID-19 (klassifiziert

als erholt, noch nicht erholt, permanent geschädigt oder verstorben) war in aller Regel gut (Erholung). Zwei Patienten mussten hospitalisiert werden, in einem Fall bedurfte es einer Intensivversorgung mit tödlichem Verlauf aufgrund kardiorespiratorischem Versagen. Bei 84 % der SARS-CoV-2-positiven Patienten kam es zu keinem relevanten Anstieg der Krankheitsaktivität der RMD. Fazit: Die SARS-CoV-2-Infektionen der juvenilen RMD-Patienten verliefen unter einer Reihe verschiedener DMARDs überwiegend mild und heilten in der Regel wieder folgenlos aus – auch eine relevante Erhöhung des Schubrisikos war nicht auszumachen. m Quelle: RMD Open 2021; 7(2): e001687

Nur geringes Risiko schwangerer Rheumapatientinnen mit COVID-19 Das frühzeitig nach Ausbruch der SARS-CoV-2-Pandemie ins Leben gerufene COVID-19 Global Rheumatology Alliance (GRA)Register gab bereits gute Anhaltspunkte für die Einschätzung des mit COVID-19 assoziierten Risikos in bestimmten Subgruppen von Patienten mit autoimmunen und entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sowie zum Outcome unter bestimmten immunmodulierenden Therapien. Noch relativ wenig war über den Verlauf von Rheumapatientinnen bekannt, die zum Zeitpunkt der Infektion schwanger waren – hier geben von Philip C. Robinson, Brisbane (Australien) und Kollegen publizierte Daten der GRA ebenfalls vorsichtig Entwarnung.

Seit März 2020 werden im GRA-Register weltweit die Fälle von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen gesammelt, die an COVID-19 erkrankten. Erste Ergebnisse zum Erkrankungsverlauf von 39 schwangeren Patientinnen, von denen in 22 Fällen obstetrische Details verfügbar waren, wurden jetzt vorgelegt. Das durchschnittliche Alter der Schwangeren betrug 33 Jahre. Zu den rheumatologischen Diagnosen zählten rheumatoide Arthritis (n=9), systemischer Lupus erythematodes (n=9), psoriatische oder andere entzündliche Arthritiden (n=8) und Antiphospholipidsyndrom (n=6). Bei der Mehrzahl der an COVID-19 erkrankten Patientinnen erfolgte die Geburt termingerecht (n=16 von 22), in drei Fällen kam es zu vorzeitigen Geburten, in je einem Fall zu einer Fehlgeburt bzw. einem

Schwangerschaftsabbruch; bei einer Patientin stand das Outcome bei Fertigstellung der Publikation noch nicht fest. Insgesamt gut ein Viertel der schwangeren Frauen (n=10 von 39) mit rheumatologischen Erkrankungen mussten nach ihrer COVID-19-Diagnose hospitalisiert werden. Zwei der 39 Frauen (5 %) benötigten während ihres Krankenhausaufenthalts zusätzlichen Sauerstoff, keine verstarb. Die Mehrzahl der betroffenen Schwangeren benötigte keine medikamentöse Therapie gegen COVID-19 (n=32 von 39; 82 %), sieben Patientinnen erhielten variable Kombinationen aus Antimalariamitteln, Colchicin, einem Anti-Interleukin (IL)-1β-Antikörper, Azithromycin, Glukokortikoiden und Lopinavir/Ritonavir (dem jeweiligen Erkenntnisstand entsprechend, mehrere dieser

Medikationen würden heute als obsolet erachtet). In der Gesamtschau hatten Frauen mit rheumatischen Erkrankungen, die während ihrer Schwangerschaft an COVID-19 erkrankten, einen eher günstigen Krankheitsverlauf. Auch wenn diese Daten aufgrund der geringen Fallzahl mit großer Vorsicht zu interpretieren sind, scheint doch ein gewisser Optimismus bezüglich der Schwangerschafts-Outcomes von Frauen mit Rheumaerkrankungen gerechtfertigt – auch und insbesondere angesichts der in mehreren Fallserien berichteten mitunter eher schlechten Schwangerschaftsverläufe von Frauen aus der Allgemeinbevölkerung. m Quelle: J Rheumatol 2021; doi: 10.3899/jrheum.210480

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ANTIRHEUMATISCHE THERAPIEN BEI COVID-19

Teilerfolge, aber auch enttäuschte Hoffnungen Der Einsatz antirheumatischer Therapien bei COVID-19 nimmt zumindest ein wenig Fahrt auf. So wird Tocilizumab in Kombination mit Dexamethason von ersten Fachgesellschaften für bestimmte Patientengruppen empfohlen – ein beschleunigtes Zulassungsverfahren der EMA läuft. Letzteres gilt auch für den Januskinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib. Im Juli startete die EMA nun auch eine Evaluation des Interleukin (IL)-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie. Eine Enttäuschung bot hingegen eine Phase-III-Studie zum Anti-IL-1β-Antikörper Canakinumab.

In der von Roberto Caricchio, Philadelphia (USA), und Kollegen publizierten internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseIII-Studie, die an 39 Zentren in Europa und den USA durchgeführt wurde, erhielten 454 hospitalisierte Patienten (im Mittel 59 Jahre, 41,2 % Frauen) mit COVID-19-Pneumonie, Hypoxie (aber ohne erforderliche invasisve Beatmung) und systemischer Hyperinflammation, definiert als erhöhte CRP- oder FerritinBlutkonzentration, im Verhältnis 1:1 eine einzelne i.v.-Infusion von Canakinumab (450 mg bei einem Körpergewicht [KG] 40-<60 kg, 600 mg bei einem KG 60-80 kg und 750 mg bei einem KG >80 kg) oder Placebo ( je n=227). Primärer End-

punkt war das Überleben ohne invasive Beatmung von Tag 3 bis 29, sekundäre Endpunkte die COVID-19-assoziierte Sterblichkeit, Biomarker der systemischen Hyperinflammation und das Sicherheitsprofil. Insgesamt 417 (91,9 %) der Patienten schlossen Tag 29 der Studie ab. Bis zu diesem Tag überlebten ohne invasive Beatmung 198 (88,8 %) der Patienten unter Canakinumab und 191 (85,7 %) in der Placebogruppe (Δ3,1 %; 95% KI -3,1 bis 9,3 %), entsprechend einer Odds ratio (OR) von 1,39 (95% KI 0,76-2,54; p=0,29). An COVID-19 starben 11 (4,9 %) der Patienten unter Canakinumab und 16 (7,2 %) in der Placebogruppe (Δ−2,3 %; 95%

KI −6,7 bis 2,2 %), entsprechend einer OR von 0,67 (95% KI 0,30-1,50). Schwere unerwünschte Ereignisse traten unter Canakinumab etwas seltener auf (16,0 vs. 20,6 %). Ein Vergleich mit den kurzen Studien bzw. retrospektiven Analysen zu oftmals invasisv beatmeten Patienten ist schwierig, womöglich war in dieser prospektiven Studie angesichts der relativ niedrigen Mortalität COVID-19 (noch) nicht schwer genug ausgeprägt – der signifikante Nachweis einer Verbesserung der Überlebenschancen nach 4 Wochen wurde jedenfalls verpasst. m

Quelle: JAMA 2021; 326(3): 230-239

Neue Phase-III-Studie zu Baricitinib vorgelegt Partiell positive Ergebnisse für die Therapie erwachsener, hospitalisierter COVID-19-Patienten mit dem JAK-Inhibitor Baricitinib kombiniert mit Standardtherapien lieferte die von Vincent C. Marconi, Atlanta (USA), und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Phase-III-Studie COV-BARRIER.

In der Studie wurden 1.525 Patienten an 101 Zentren in Asien, Europa, Nord- und Südamerika für bis zu 14 Tage im Verhältnis 1:1 auf Baricitinib 4 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Zusätzlich eingesetzte Standardtherapien waren systemische Steroide (79,3 %), meist Dexamethason (91,3 %), Remdesivir erhielten 18,9 % der Patienten. Primärer kombinierter Endpunkt war der Anteil Patienten mit Progress zu HighFlow-Sauerstoff-Therapie, invasiver mechanischer Beatmung oder Tod bis Tag 28, als sekundäre Endpunkte wurden die Gesamtmortalität an Tag 28 und 60 erfasst (alle in Intention-to-treat-Popu-

lation). Im primären Komposit-Endpunkt zeigte sich nur ein positive Trend zugunsten von Baricitinib gegenüber Placebo (27,8 vs. 30,5 %, Odds ratio, OR 0,85, 95% KI 0,67-1,08; p=0,18) mit einer absoluten Risikodifferenz von −2,7 Prozentpunkten (95% KI −7,3 bis 1,9). Die 28-Tages-Gesamtmortalität betrug 8 % (n=62) unter Baricitinib und 13 % (n=100) mit Placebo (Hazard ratio, HR 0,57, 95% KI 0,41-0,78; nominal p=0,0018), entsprechend einer relativen Risikoreduktion der Sterblichkeit um 38,2 % (NNT=20). Die 60-TagesGesamtmortalität belief sich auf 10 % (n=79) unter Baricitinib und 15 % (n=116) unter Placebo (HR 0,62, 95% KI 0,470,83; p=0,0050). Die Häufigkeit schwerer

unerwünschter Ereignisse (15 vs. 18 %), schwerer Infektionen (9 vs. 10 %) und venöser thromboembolischer Ereignisse ( je 3 %) war unter Baricitinib und Placebo (plus Standardtherapie) vergleichbar. Trotz des verfehlten primären Endpunkts war unter Baricitinib (meist kombiniert mit Dexamethason) diesmal (anders als in der früheren Phase-III-Studie ACTT2) eine beachtliche Reduktion der Gesamtsterblichkeit bei hospitalisierten Patienten zu verzeichnen. m

Quelle: Lancet Respir Med 2021; doi: 10.1016/S2213-2600(21)00331-3

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Der Beutel am Ellenbogen – chronische Bursitis olecrani ANAMNESE: Der 69-jährige Patient stellte sich zur rheumatologischen Abklärung vor. Seit ca. 1995 ist eine Arthritis urica bekannt, seit ca. 20 Jahren tophöse Gicht. In der Vergangenheit wohl nur symptomatische Therapie mit Indometacin. Seit Jahresbeginn dann eine Therapie mit Allpurinol 300 mg 1x/Tag. Ferner Zustand nach mindestens 20 Gichtanfällen, zuletzt vor 2 Wochen. Harnsäurewerte bis 10 mg/dl erinnerlich. Seit 2 Jahren Schwellung an der Streckseite des linken Ellenbogengelenks, initial schmerzhaft.

LABOR: CRP <5 mg/l (Norm bis 5 mg/l), BKS 12/h, Hb 15,3 g/ dl, Harnsäure 6,2 mg/dl, Serumcholesterin 298 mg/dl, HbA1c 6,8 %, RF neg., ccP- Ak neg., ANA 1:320.

KLINISCHER BEFUND: 168 cm, 73 kg. Gelenkstatus: Tophi Streckseite Fingergrundgelenk D3 und 5 rechts, D3 linke Hand. Ferner derbe Vorwölbung innenseitig rechtes Kniegelenk sowie derbe Auftreibung am Zehengrundgelenk D1 links. Vorwölbung mit weicher Konsistenz und ohne Entzündungszeichen an der Ellenbogenstreckseite links – chronische Bursitis olecrani (Abb. 1).

BEMERKUNGEN: Die Bursitis olecrani ist eine akute oder chronisch verlaufende Entzündung des Ellenbogenschleimbeutels (Bursa olecrani). Ursächlich können sein: Geschlossene Schleimbeutelverletzung nach Trauma (Prellung, Sturz etc.), offene Schleimbeutelverletzung (Eindringen von Bakterien, v. a. von Staphylokokkus aureus; septische Bursitis), Arthritis urica, chronische Druckbelastung, z. B. durch Aufstützen beim Lesen (sog. Bursitis informaticus olecrani oder „student's elbow“).

Abb. 1

Abb. 2 a

Abb. 2 b Abb. 1: Klinisches Bild: gefüllte Bursa olecrani bei chonischer Arthritis urica. Abb. 2a/b: Gelenksonografie: Längsschnitt (a) und Querschnitt (b) über der Bursa olecrani mit inhomogenem, überwiegend echoreichem Inhalt.

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK: Gelenksonografie (Abb. 2a/b).

DIAGNOSE: Chronische, nicht-entzündliche Bursitis olecrani bei chronischer Arthritis urica

Unterschieden wird zwischen einer akuten und einer chronischen Bursitis olecrani. Bei der chronischen Bursitis besteht häufig eine prall elastische Schwellung über dem Olecranon, ohne akute Entzündungszeichen. Sonografisch zeigt sich bei einer akuten Bursitis olecrani eine überwiegend echoarme Flüssigkeitsansammlung in der Bursa. In akuten Fällen kann es zu einer Synovialitis und bei zellreichem Bursainhalt zu echoreichen Anteilen in der Flüssigkeit kommen. Bei chronischer Bursitis findet man wie im vorliegenden Fall eine eher inhomogene, echoreiche Flüssigkeitsansammlung in der Bursa. Eine Röntgenaufnahme kann ursächliche Gelenkveränderungen und -schäden nachweisen bzw. ausschließen. Ein verbreiterter Weichteilschatten ist im Bereich der vergrößerten Bursa darstellbar. Schnittbildverfahren (z. B. MRT) sind bei der Diagnostik einer Bursitis olecrani entbehrlich und können nur im Einzelfall eine diagnostische Zusatzinformation liefern. THERAPIE UND VERLAUF: Im vorliegenden Fall wurde eine diagnostische bzw. therapeutische Bursapunktion und -injektion durchgeführt. Die Analyse des Bursa-Inhalts ergab eine niedrige Zellzahl mit ca. 500 Zellen pro µl mit dem Nachweis zahlreicher doppeltbrechender Harnsäurekristalle. Durch eine Steroidinjektion konnte ein erneutes Anschwellen der Bursa vermieden werden. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Geringere Fertilität von Männern in großer Studie Zwar ist prinzipiell bekannt, dass entzündliche Arthritiden (und mehrere dagegen eingesetzte antirheumatischen Therapien) mit männlicher Infertilität, erektiler Dysfunktion und auch Hypogonadismus assoziiert sind, an Studien zu dieser Thematik mangelte es jedoch weitgehend. Niederländische Experten um Luis Fernando Perez-Garcia, Rotterdam, untersuchten in der großen multizentrischen iFAME-Fertility-Studie jetzt genauer den Einfluss von entzündlicher Arthritis auf die männliche Fertilitätsrate, Familienplanung, Kinderlosigkeit und Fertilitätsprobleme.

In die Querschnittstudie iFAME-Fertility eingeschlossen wurden insgesamt 628 Männer mit Diagnose einer entzündlichen Arthritis (rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, reaktive Arthritis, entheropathische Arthritis) und einem Alter ≥40 Jahre, die angaben, ihre Familienplanung abgeschlossen zu haben. Die Teilnehmer füllten einen Fragebogen mit Demografie-, Medizin- und Fertilitäts-bezogenen Fragen aus. Um den Einfluss von entzündlichen Arthritiden auf die Fertilitätsrate zu bestimmen, wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:2 in Gruppen entsprechend ihres Alters zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eingeteilt: ≤30 Jahre, zwischen 31 und 40 Jahre sowie ≥41 Jahre, also vor, während und nach dem Höhepunkt des Fortpflanzungsalters. Vor dem 30. Lebensjahr diagnostizierte Männer (n=137)

hatten im Mittel eine niedrigere Anzahl von Kindern als jene, die ihre Diagnose zwischen dem 31. und 40. (n=149) oder ab dem 41. Lebensjahr (n=342) erhielten (1,32 vs. 1,60 vs. 1,88; p=0,0004). Die Gesamtzahl von Kindern war in den in früheren Lebensphasen diagnostizierten Männern gleichfalls signifikant niedriger (p<0,001 bzw. p=0,020). Auch nach Adjustierung auf potenzielle Einflussfaktoren (aktuelles Alter, Bildungsgrad, kardiovaskuläre Erkrankungen, Infertilität der Partnerin oder Unterscheidung der Arthritis-Diagnosen) zeigte sich ein signifikant negativer Effekt auf die Gesamtzahl der Kinder von Patienten ≤30 Jahre bei der Diagnose (p=0,002). Die prozentualen Anteile von Männern mit ungewollter Kinderlosigkeit oder die aufgrund von Fertilitätsproblemen medizinisch evaluiert wurden, waren bei je-

nen mit einer Diagnose vor dem 30. oder zwischen dem 31. und 40. Lebensjahr im Vergleich zu jenen mit erfolgter Diagnosestellung ab dem 41. Lebensjahr jeweils signifikant höher (12,03 und 10,34 vs. 3,98 %; p=0,001, bzw. 20,61 und 20,69 vs. 11,36 %; p=0,027). Dies ist die erste groß angelegte Studie zum Nachweis einer geringeren männlichen Fertilität infolge ihrer Arthritis. Vor allem bei Männern mit Krankheitsbeginn vor dem 30. Lebensjahr aber auch solchen zwischen 31 und 40 Jahren zeigte sich eine geringere Fertilitätsrate und häufigere Kinderlosigkeit. Eine eingehendere Analyse dieser Problematik sowie dem Einfluss verschiedener DMARDs auf die männliche Fertilität scheint dringend geboten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220709

RHEUMATOLOGIE TRIFFT ONKOLOGIE

Neue Erkenntnisse zu entzündlichen Arthritiden unter Checkpoint-Inhibitoren Nach Prädiktoren für die Entwicklung rheumatischer Immune-related Adverse Events (IrAEs) und de-novo entzündliche Arthritiden unter einer Tumortherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) fahndeten Amy Cunningham-Bussel und Jeffrey R. Sparks, beide Boston (USA), und Kollegen in einer großen Fall-Kontroll-Studie. Die zugrundeliegende Tumorentität scheint für das Risiko rheumatischer IrAEs nach ICI eine wichtige Rolle zu spielen.

Zunächst erfolgte bei Patienten nach einer ICI-Therapie ein Screening auf rheumatische IrAEs durch Rheumatologen oder die Verordnung von Nicht-Glukokortikoid (GK)-Immunmodulatoren. Ein medizinisches Review bestätigte das Vorliegen rheumatischer IrAEs und die Indikation für Immunmodulatoren

(IM). Dem Vergleich dienende Kontrollen hatten keine rheumatische IrAEs (und weder GK- oder IM-Gebrauch noch eine rheumatologische Evaluation) und überlebten 6 Monate Post-Baseline. Mittels logistischer Regression wurden die Odds ratios (ORs) für BaselinePrädiktoren von rheumatischen IrAEs

abgeschätzt. Insgesamt wurden 8.028 Tumorpatienten mit ICI-Therapie identifiziert (mittleres Alter 65,5 Jahre, 43,1 % Frauen und 31,8 % mit Lungenkrebs). Nach der ICI-Therapie wurden 404 (5,0 %) rheumatologisch untersucht und 475 (5,9 %) erheilten einen IM zur Behandlung eines jeglichen IrAE. Es gab

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

226 (2,8 %) bestätigte Fälle mit rheumatischen IrAEs und 118 (1,5 %) mit einer de-novo entzündlichen Arthritis. Rheumatische Erkrankungen (entweder bereits vor der ICI-Therapie vorliegend oder rheumatische IrAEs) waren eine führende Indikation für den Einsatz von IM (27,9 %). Baseline-Prädiktoren für rheumatische IrAEs waren Melanome (multivariat adjustierte OR 4,06; 95% KI 2,546,51) und urogenitale Tumoren (OR 2,22; 95% KI 1,39-3,54; Lungenkrebs als Refe-

renz), die Kombination von ICI (OR 2,35; 95% KI 1,48-3,74; PD-1-Inhibitor-Monotherapie als Referenz), Autoimmunerkrankungen (OR 2,04; 95% KI 1,45-2,85) und rezenter GK-Gebrauch (OR 2,13; 95% KI 1,51-2,98; kein GK als Referenz) verglichen mit 2,312 Kontrollen ohne rheumatische IrAEs. Die Prädiktoren für entzündliche Arthritis waren ähnlich, mit ORs von 2,91 für Melanome und 2,36 für urogenitale Tumoren. Damit wurden neue Risikofaktoren für rheumatische

IrAEs nach ICI-Therapie identifiziert, primär Melanome, aber auch urogenitale Tumoren, vorbestehende Autoimmunerkrankungen, ICI-Kombinationen und GK-Gebrauch, die dabei helfen können, frühzeitig Tumorpatienten mit erhöhtem Risiko für rheumatische IrAEs und entzündliche Arthritis einzugrenzen. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41949

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Update der ACR-Leitlinie zum Therapiemanagement 2021 Auch wenn sie bereits bei ihrer Erstvorstellung auf dem ACR 2020 doch für einiges Unverständnis bei europäischen Rheumatologen gesorgt hat, seien doch kurz einige Eckpunkte der neuen ACR-Leitlinie 2021 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) dargelegt – die letzte Fassung stammte aus 2015. Die von Liane Fraenkel, New Haven (USA) vorgelegten Empfehlungen betonen insbesondere die Stellung von Methotrexat (MTX) als Ersttherapie und mahnen eine Minimierung von Glukokortikoiden (GK) an.

Die gemäß GRACE-Methodologie und Beantwortung von PICO-Fragen auf Basis eines systematischen Literaturreviews von einem Abstimmungspanel (13 Rheumatologen und 2 Patientenvertreter) verabschiedete Leitlinie beinhaltet 44 Empfehlungen, davon nur 7 stark und 37 konditional. MTX wird als Ersttherapie bei mäßiger bis hoher Krankheitsaktivität stark gegenüber anderen csDMARDs (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin) präferiert, konditional auch gegenüber der in den USA beliebten Triple-Therapie (mit o. g. csDMARDs) oder einer Kombination mit einem bDMARD oder tsDMARD. Betont wird, dass die Dosis von MTX (präferenziell zunächst oral) ausreichend eskaliert werden sollte (binnen 4-6 Wochen auf ≥15 mg). Bemerkenswert ist die konditionale Empfehlung gegen eine kurzzeitige GK-Therapie (<3 Monate) begleitend zum csDMARD, um spätere Schwierigkeiten beim Absetzen und auf längere Sicht mit GK assoziierte Risiken zu vermeiden (dies löste Kopfschütteln bei so manchem Rheumatologen jenseits des großen Teichs aus). Erst recht sollen GK für ≥3 Monate vermieden werden (und wenn, dann in der niedrigsten effektiven Dosis).

Wird trotz optimierter MTX-Gabe eine Remission oder niedrige Krankheitsaktivität verfehlt, wird konditional die Kombination mit einem bDMARD oder tsDMARD (zwischen diesen gibt es keine Präferenz) der Triple-Therapie vorgezogen. Wird auch unter dem ersten bDMARD oder tsDMARD das Therapieziel verfehlt, soll konditional ein Wechsel der Substanzklasse angestrebt werden, statt innerhalb dieser zu switchen. Bei niedriger Krankheitsaktivität oder Remission für ≥6 Monate kann (präferiert wird dies aber nicht) ein Tapering erwogen werden (vorsichtige Dosisreduktion, graduelles Spacing), nicht aber ein komplettes Absetzen; eine therapeutische Dosierung mindestens eines DMARDs wird empfohlen. Ausgehend von einer

MTX plus bDMARD/tsDMARD-Kombination, soll konditional MTX graduell reduziert werden. Interessant sind wieder die Empfehlungen für spezielle Subgruppen. Bei Rheumaknoten wird z. B. primär MTX empfohlen, nur bei Verschlechterung darunter alternative DMARDs. Auch bei nicht schwerer Lungenbeteiligung wird zunächst zu MTX geraten. Bei Herzinsuffizienz werden nach csDMARD-Versagen nicht Nicht-TNF-bDMARDs oder tsDMARDs gegenüber TNFα-Inhibitoren präferiert. Eine Hypogammaglobulinämie ohne Infektion wird nicht als hinreichender Grund für ein Absetzen von Rituximab gesehen. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; 73(7): 1108-1123

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

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EULAR-Maßgaben für das Management der schwer behandelbaren RA Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) gestaltet sich mitunter schwierig, denn immerhin geschätzt 10 % der Patienten erfüllen die EULAR-Definition für eine schwer zu behandelnde RA (difficult-to-treat, D2T RA). Eine 34-köpfige EULAR Task Force um György Nagy, Budapest (Ungarn), bestehend aus 26 Rheumatologen, Patient Partners und rheumatologisch erfahrenen Fachkräften entwickelte nun EULAR „Points to consider“ (PtCs) für das Management von Patienten mit D2T RA.

zum Nachweis eine Ultraschall (US)-Untersuchung erwogen werden. Komposit-Scores und klinische Untersuchung sollten bei vorliegenden Komorbiditäten, v. a. Adipositas und Fibromyalgie, vorsichtig interpretiert werden, da diese direkt die entzündliche Aktivität steigern oder zu einer Überschätzung der Krankheitsaktivität führen können. Im Rahmen des Shared decision-Making sollte die Therapieadhärenz diskutiert und optimiert werden. Nach dem Versagen eines zweiten oder subsequenten b/tsDMARD und insbesondere nach zwei Fehlversuchen mit TNFα-Inhibitoren, sollte ein b/tsDMARD mit anderem Angriffspunkt erwogen werden. Wenn ein drittes oder weiteres b/tsDMARD erwogen wird, sollte dessen maximale Dosis (falls effektiv und sicher) eingesetzt werden.

Nach zwei systematischen Literaturreviews, die klinische Fragen rund um diagnostische Herausforderungen und medikamentöse bzw. nicht-medikamentöse Therapiestrategien adressierten, formulierte das Expertenpanel schließlich zwei übergreifende Prinzipien und 11 PtCs auf Basis von Evidenz und (primär) Expertenmeinung – die Stärke der Empfehlungen bewegt sich dabei durchweg im unteren Bereich, die Übereinstimmung war aber jeweils recht hoch.

Die „Points to consider“ im Überblick Als Definition der D2T RA herangezogen wurde 1. eine Therapie gemäß den EULAR-Empfehlungen mit Versagen auf ≥2 b/tsDMARDs (mit unterschiedlichen Wirkmechanismen) nach zuvor inadäquater csDMARD-Therapie, 2. Zeichen für eine aktive, progressive Erkrankung und 3. die Einschätzung von Arzt und/oder Patient, dass das therapeutische Management Probleme bereitet. In den „Overarching Principles“ wird festgehalten, dass sich die PtCs auf die EULAR-Definition für D2T RA erfüllende Patienten beziehen und dass das nachgewiesene Vorliegen oder Fehlen von Entzündung die medikamentöse bzw. nicht-medikamentöse Therapie leiten sollte. Nun zu den einzelnen PtCs: Bei Patienten mit V. a. eine D2T RA sollte als erster Schritt die Möglichkeit einer Fehldiagnose und/ oder der RA ähnlichen Begleiterkrankung evaluiert werden. Bestehen Zweifel am Vorliegen einer entzündlichen Aktivität bei der klinischen Untersuchung/in Komposit-Scores, sollte

Komorbiditäten, die die Lebensqualität direkt oder durch die Einschränkung der für RA verfügbaren Therapieoptionen indirekt beeinflussen, sollten sorgfältig bedacht und gemanagt werden. Bei Patienten mit begleitender HBV/HCV-Infektion können b/tsDMARD eingesetzt werden, eine begleitende antivirale Prophylaxe oder Therapie sollte eng mit einem Hepatologen abgestimmt werden. Zusätzlich zu medikamentösen Therapien sollten nicht-pharmakologische Interventionen (z. B. physikalisch, psychologisch, Edukation und Selbstmanagement) erwogen werden zur Optimierung des Managements funktioneller Einschränkungen, Schmerzen und Fatigue. Den Patienten sollten angemessene Lehrmaterialien und Hilfsmaßnahmen angeboten werden, um diese direkt über die Wahl der Therapieziele und das Management zu informieren und dabei zu unterstützen. Um die Fähigkeit der Patienten, mit ihre Erkrankung zuversichtlich umzugehen („Selbstwirksamkeit“), sollten Selbstmanagement-Programme, edukative und psychologische Interventionen erwogen werden. Auch wenn noch viele Fragen, die in einer umfangreichen Research Agenda formuliert werden, offen bleiben, bieten die PtCs eine klinische Roadmap für das Vorgehen bei Patienten mit schwer zu behandelnder RA. Vor allem die Betonung darauf, mögliche Fehldiagnosen in Betracht zu ziehen und den Einfluss von Komorbiditäten zu beachten, erscheinen für die tägliche Praxis hilfreich. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220973

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Gute Wirksamkeit von 1x täglichem Tofacitinib in Phase-III/IV-Studie Die gegenwärtigen Diskussionen rund um die Sicherheit des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib in Bezug auf die ORAL Surveillance-Studie einmal ausblendend, sei hier über die 24-Wochen-Ergebnisse zur Effektivität, Sicherheit und Patient-reported Outcomes (PROs) von Tofacitinib in der modifizierten 1x täglichen 11 mg-Dosierung (MR) in Kombination mit Methotrexat (MTX) aus der Open-label-Phase der Phase-III/IV-Studie ORAL Shift berichtet, die von Stanley B. Cohen, Dallas (USA), und Kollegen publiziert wurden.

Bei ORAL Shift handelt es sich um eine weltweite, 48-wöchige, Phase-IIIb/IVEntzugsstudie bei Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) und inadäquatem Ansprechen auf MTX. Die Patienten erhielten open-label Tofacitinib MR 11 mg 1x täglich plus MTX. Jene, die eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) gemäß Clinical Disease Activity Index (CDAI) (≤10) in Woche 24 erreichten, wurden verblindet randomisiert auf Tofacitinib 11 mg 1x/Tag plus Placebo (also den Entzug von MTX) oder eine Fortführung von Tofacitinib 11 mg 1x/Tag plus MTX für weitere 24 Wochen. Die Ergebnisse der 24-wöchigen Open-

label-Phase wurden rein deskriptiv ausgewertet. Nach dem Screening wurden 694 RA-Patienten eingeschlossen und erhielten Tofacitinib plus MTX in der Open-label-Phase der ORAL Shift-Studie. In Woche 24 erreichten 527 (84,5 %) der Patienten das Kriterium einer CDAILDA; dies war weitgehend unabhängig von einer bDMARD (n=268)- oder tsDMARD (n=5)-Vortherapie. Verbesserungen von Baseline bis Woche 12 bzw. 24 wurden für alle Effektivitäts-Endpunkte beobachtet (ΔDAS28-CRP/ESR, ΔCDAI, ΔSDAI, ΔSJC/TJC) sowie für eine Reihe von PROs (ΔVAS für z. B. PGA. PtGA, Schmerz, FACIT-F, SF-36-PCS/MCS).

Unerwünschte Ereignisse (UEs), schwere UEs und Studienabbrüche infolge von UEs wurden bei 362 (52,2 %), 20 (2,9 %) und 41 (5,9 %) der Patienten berichtet. Die seit einiger Zeit verfügbare 1x tägliche Tofacitinib 11 mg MR-Formulierung ermöglichte in Kombination mit MTX eine Verbesserung von Krankheitsaktivität, Funktion und PROs bei zu früheren Studien konsistentem Sicherheitsprofil. Fast 85 % der Patienten erreichten in Woche 24 unter Tofacitinib und MTX eine LDA gemäß CDAI. m Quelle: RMD Open 2021; 7(2): e001673

CREDO1-Studie: Neuer Versuch mit direktem IL-6-Inhibitor Nach dem späten Aus von Sirukumab in Phase-III war die direkte Interleukin (IL)-6-Inhibition (IL-6i) eigentlich schon ad acta gelegt worden. Die Entwicklung eines neuen IL6i, Olokizumab, wurde dennoch vor allem in Russland weitergetrieben. Mark C. Genovese, Stanford (USA), und Kollegen publizierten nun die zuvor auf dem ACR 2019 präsentierten Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie CREDO1.

Eingeschlossen wurden 428 Patienten mit einer trotz MTX mäßigen bis schweren RA, die on top von MTX für 24 Wochen im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 oder 4 Wochen (Q2W, Q4W) oder Placebo randomisiert wurden. Ab Woche 14 war eine Escape-Therapie mit csDMARDs möglich. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, als sekundäre Endpunkte wurden eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12, die Veränderung im HAQ-DI bis Woche 12, in Woche 24 das ACR50-Ansprechen und Erreichen einer CDAI-Remission ≤2,8 sowie die Sicherheit erfasst.

Beide Olokizumab-Regime (Q2W und Q4W) erreichten signifikant alle Endpunkte, so im ACR20-Ansprechen in Woche 12 (63,6 und 70,4 vs. 25,9 %), dem DAS28-CRP ≤3,2 in Woche 12 (33,6 und 38,7 vs. 3,5 %), ΔHAQ-DI bis Woche 12 (-0,54 und -0,56 vs. -0,20) und in Woche 24 im ACR50-Ansprechen (42,7 und 48,6 vs. 7,7 %) und der CDAI-Remission ≤2,8 (8,4 und 7,7 vs. 0 %) (alle p<0,001). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) waren häufiger unter Olokizumab (58 und 57 vs. 44 %), zum Abbruch führten sie bei 4,9 und 3,5 vs. 0,7 % der Patienten. Auch schwere TEAE

traten unter Olokizumab numerisch öfter auf inklusive eines Todesfalls. Trotz durchaus respektabler Wirksamkeit und bis dato auch akzeptabler Sicherheit (was vor dem Hintergrund des Scheiterns von Sirukumab besonders beäugt wird) ist fraglich, ob tatsächlich mit einer Weiterentwicklung dieses IL-6i für den europäischen oder amerikanischen Markt zu rechnen ist. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

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Subkutanes Methotrexat bietet Vorteile im Praxisalltag Eigentlich ist es keine neue Erkenntnis, dass die subkutane (s.c.) Methotrexat (MTX)-Injektion Vorteile gegenüber oralem MTX aufweist. Dennoch sei aufgrund ihrer Größe eine retrospektive Studie britischer Rheumatologen um Fraser Birrell, Newcastle, besprochen, in der ein Vergleich der Sicherheit und Effektivität von s.c. MTX versus oralem MTX, alternativen csDMARD-Monotherapien, bDMARD-Monotherapien und cs/bDMARD-Kombinationen in der ärztlichen Routineversorgung erfolgte.

In der Studie wurden retrospektiv klinische und Labordaten von Patienten analysiert, die sich zwischen Januar 2014 und 2018 zu Terminen bei einem großen Krankenhausverbund im Nordosten Englands vorstellten. Erfasst wurden die Raten unerwünschter Ereignisse (UE) und solche, die zum Therapieabbruch führten (Transaminasenanstieg [SerumALAT-Spiegel >80 U/l] oder Neutropenie [Neutrophilenzahl <2,0 × 109/l]) mit Adjustierung auf die Dauer der DMARDExposition. Eingeschlossen wurden 8.394 DMARDs erhaltende Patienten, darunter 2.093, die orales MTX einnahmen und 949, die auf s.c. MTX waren. Die mediane MTX-Dosis betrug 15 mg (In-

terquartilsabstand [IQR] 10-20 mg) bei oraler Einnahme und 20 mg (IQR 15-25 mg) bei s.c.-Applikation (p<0,0001). Auch die Therapiefortführungsraten für die s.c. MTX-Applikation waren nach Adjustierung auf die Dauer des Follow-up signifikant höher (Rate Ratio, RR 1,54, 95% KI 1,40-1,70; p<0,0001). Im erfassten Untersuchungszeitraum kam es bei 2.382 Patienten zu 4.358 UE, mit 1.711 Fällen eines Transaminasenanstiegs und 2.647 Fällen einer Neutropenie. Signifikant weniger UE wurden unter einer s.c. MTX-Monotherapie im Vergleich zu bDMARD- und kombinierten DMARD-Therapien verzeichnet (p<0,01). Im Vergleich zu oralem MTX war die s.c.-Applikation im Trend

mit niedrigeren Neutropenie-Raten assoziiert und trotz der signifikant höheren Dosierung einer nur geringfügig höheren Rate von Transaminasen-Erhöhungen (RR 1,26, 95% KI 1,07-1,48; p=0,006). Die bislang größte (obgleich nur retrospektive) zu s.c. MTX veröffentlichte Studie ergab ein gutes Sicherheitsprofil in der klinischen Routine. Gegenüber oralem MTX bleiben Patienten länger auf s.c. MTX und tolerieren dieses – trotz der höheren Dosierung – auch besser. m

Quelle: Arthritis Care Res 2021; 73(9): 1306-1311

Strategien nach dem Versagen eines Nicht-TNF-bDMARD Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) gibt es zwar umfangreiche Daten zum Wechsel von einem TNFα-Inhibitor (TNFi) als Erstbiologikum auf alternative bDMARDs, recht limitiert ist die Evidenz jedoch umgekehrt für den Wechsel von einem Nicht-TNFiBiologikum als biologische Ersttherapie auf ein zweites bDMARD mit alternativem Wirkmechanismus oder einen TNFi. Daher untersuchten jetzt Katerina Chatzidionysiou, Stockholm (Schweden), und Kollegen das Outcome unter einem zweiten bDMARD nach vorherigem Versagen von Nicht-TNFi-bDMARDs.

In der Studie wurden RA-Patienten aus fünf skandinavischen Registern identifiziert, die eine Therapie mit einem NichtTNFi-Biologikum als erstes bDMARD begonnen und auf dieses versagt hatten und auf ein zweites bDMARD (separat ausgewertete Nicht-TNFi: Rituximab, Abatacept oder Tocilizumab; oder ein TNFi) wechselten. Für das zweite bDMARD wurden das Drug-Survival (in Monat 6 und 12) sowie das primäre Ansprechen (in Monat) analysiert. Eingeschlossen wurden insgesamt 620 Patienten, die nach Versagen des ErstNicht-TNFi-Biologikums eine zweite bDMARD-Therapie starteten (Abatacept, n=86; Rituximab, n=40; Tocilizumab,

n=67; oder ein TNFi, n=427). Im Ergebnis blieben 6 und 12 Monate nach dem Start des zweiten bDMARDs ungefähr 70 bzw. 60 % der RA-Patienten auf dieser Therapie. Jedoch waren nach 6 Monaten weniger als ein Drittel der Teilnehmer noch auf dem zweiten bDMARD und wiesen zugleich eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission gemäß DAS28 auf. Bei jenen Patienten, die als zweites bMDARD einen TNFi erhielten, war der korrespondierende Anteil mit ca. 40 % geringfügig höher. Alles in Allem fielen unter Real-life-Bedingungen das Drug-Survival und primäre Ansprechen unter einem bzw. auf ein

zweites bDMARD nach erforderlichem Wechsel darauf infolge des Versagens eines ersten Nicht-TNFi-Biologikums doch eher bescheiden aus. Auch wenn der Unterschied nicht groß war, scheinen manche Patienten nach Versagen eines ersten Nicht-TNFi-bDMARDs eher von dem Wechsel auf eine Anti-TNFTherapie zu profitieren. Letztlich zeigt die Studie somit vor allem das bekannte Phänomen eines Wirkverlusts bereits ab der zweiten bDMARD-Therapie. m

Quelle: J Rheumatol 2021; 48(10): 1512-1518

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Therapieassoziierte Risiken für Herpes Zoster im Fokus Dass Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ein erhöhtes Risiko für Herpes Zoster (HZ) aufweisen, ist gut etabliert. Erhöhte Inzidenzraten wurden zunächst unter einer Therapie mit TNFα-Inhibitoren (TNFi) und vor allem unter Januskinase-Inhibitoren (JAKi) berichtet. Anja Strangfeld, Berlin, und Kollegen verglichen nun anhand von Daten aus dem RABBIT-Register die Ereignisund Inzidenzraten von Herpes Zoster bei RA-Patienten unter einer Therapie mit csDMARDs, bDMARDs und tsDMARDs.

In die Analyse flossen prospektiv in das RABBIT-Register zwischen 2007 und Oktober 2020 eingeschlossene RA-Patienten (≥1 csDMARD-Vortherapie) ein, die neu auf ein DMARD eingestellt wurden. Die dokumentierten HZ-Ereignisse wurden den laufenden Therapien oder solchen, die innerhalb von einem Monat vor dem HZ-Ereignis beendet wurden, zugeordnet. Es wurden die Expositionsadjustierten Ereignisraten (EAERs) pro 1.000 Patientenjahre (PJ) sowie adjustierten Hazard ratios (HRs) kalkuliert. Um auf ein „confounding by indication“ zu adjustieren, wurde eine inverse Wahrscheinlichkeits-Gewichtung (IPW) durchgeführt. Ausgewertet wurden die Daten von 13.991 Patienten (62.958 PJ), darun-

ter wurden 3.242 neu auf monoklonale TNFi (Adalimumab, Certolizumab, Golimumab, Infliximab) eingestellt, 2.513 auf Etanercept als lösliches TNF-RezeptorFusionsprotein, 817 auf Abatacept, 1.431 auf Rituximab, 1.424 auf Interleukin-6-Rezeptorinhibitoren (IL-6-Ri: Tocilizumab, Sarilumab), 713 auf einen JAKi und 3.851 auf ein csDMARD. Bei 533 Patienten wurden 559 HZ-Fälle dokumentiert. Die EAER von HZ war am höchsten für JAKi (21,5; 95% KI 16,427,9), gefolgt von Rituximab (10,3; 95% KI 8,0-13,0), den monoklonalen TNFi (9,3; 95% KI 7,7-11,2), IL-6Ri (8,8; 95% KI 6,911,0), Etanercept (8,6; 95% KI 6,8-10,8), Abatacept (8,4; 95% KI 5,9-11,8) und csDMARDs (7,1; 95% KI 6,0-8,3). Nach Adjustierung auf Alter, Geschlecht und

Glukokortikoide (GK) sowie einer IPWGewichtung zeigten die JAKi (HR 3,66; 95% KI 2,38-5,63), monoklonalen TNFi (HR 1,63; 95% KI 1,17-2,28) und Rituximab (HR 1,57; 95% KI 1,03-2,40) ein signifikant höheres HZ-Risiko im Vergleich zu csDMARDs. Insgesamt zeigt sich somit für bDMARDs ein gegenüber csDMARDs höheres HZ-Risiko, bedeutsam (fast 4-fach) erhöht ist es unter den JAK-Inhibitoren. Erwartungsgemäß trieben auch ein höheres Alter und eine GK-Therapie das Risiko, weshalb gerade bei diesen Patienten eine Impfung gegen Herpes Zoster dringlich ist. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220651

Kein erhöhtes Malignitätsrisiko unter Anti-TNF-Therapien Schwedische Rheumatologen um Viking Huss, Stockholm (Schweden), die der ARTIS-Studiengruppe angehören, untersuchten bei RA-Patienten das Auftreten und relative Risiko für eine erste Malignität (außer Hautkrebs) unter bDMARDs und JAK-Inhibitoren (tsDMARDs) in Abhängigkeit von der Zeit seit Therapiebeginn, dem Alter und der Zeit auf der aktiven Therapie. Erneut zeigte sich für TNFα-Inhibitoren (TNFi) kein erhöhtes Tumorrisiko.

In der bevölkerungsbasierten Kohortenstudie wurden 69.308 mit TNFi (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab) oder anderen b/tsDMARDs (Abatacept, Rituximab, Baricitinib, Tofacitinib und Tocilizumab) behandelte RA-Patienten verglichen mit RA-Patienten, die keine b/tsDMARDs erhalten hatten und einer gematchten Referenzkohorte aus der Allgemeinbevölkerung (n=109.532; 2001-2018). Die Studie basiert auf prospektiv erfassten Daten aus dem Swedish Rheumatology Quality Register (ARTIS) sowie anderen Registern, die mit dem nationalen Krebs-

register verknüpft wurden. Die Inzidenzraten und Hazard ratios (HRs) wurden mittels Cox-Regression geschätzt und auf Komorbiditäten und andere Faktoren adjustiert. Auf Basis von 8.633 inzidenten Malignitäten bei RA-Patienten war das Gesamtrisiko unter TNFi (HR 1,0) weder erhöht, noch veränderte es sich mit der Zeit ab Therapiebeginn bzw. unter aktiver Therapie oder mit dem Alter – jeweils gegenüber b/tsDMARD-naiven RA-Patienten. Auch für andere b/tsDMARDs wurde mit HRs zwischen 1,0 und 1,2 kein konsisten-

tes Signal für ein erhöhtes Gesamtrisiko festgestellt, jedoch signifikante Schätzungen über 1 für Abatacept bei 2-5-jähriger Therapie, für ältere Altersgruppen und zwischen verschiedenen bDMARDs und Blasenkarzinomen. Für Anti-TNFTherapien kann also Entwarnung gegeben werden, bei anderen b/tsDMARDs und lokalisationsspezifischen Risiken gab es zumeist auch keine Auffälligkeiten, einigen Signalen sollten jedoch weiter nachgegangen werden. m Quelle: Rheumatology 2021; 48(10): 1512-1518

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Frakturrisiko unter Biologika und JAK-Inhibitoren im Fokus Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) haben gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein zweifach erhöhtes Risiko sowohl für Osteoporose als auch Frakturen. Die Evidenz für den Einfluss verschiedener antirheumatischer Therapien einschließlich bDMARDs und Januskinase (JAK)-Inhibitoren auf das Frakturrisiko ist jedoch limitiert und teils widersprüchlich. US-amerikanische Experten um Seoyoung C. Kim, Boston, fanden in ihrer Auswertung von Datenbanken ein bei RA-Patienten vergleichbares Risiko für nonvertebrale osteoporotische Frakturen unter bDMARDs und einem tsDMARD.

Zur Identifizierung erwachsener RA-Patienten mit neu gestarteter b/tsDMARDTherapie wurden die Daten aus Optum (2008 bis März 2019), Medicare und MarketScan (2008-2017) herangezogen. Als am häufigsten eingesetztes bDMARD wurde Adalimumab als Referenz ausgewählt und mit 7 anderen bDMARDs sowie Tofacitinib verglichen. Primärer Endpunkt war ein Komposit aus inzidenten non-vertebralen Frakturen (NVF), einschließlich Hüft-, Oberarm-, Beckenund Handgelenkfrakturen, basierend auf validierten Algorithmen. Es wurde in jeder Datenbank mittels Propensity Score-Gewichtung auf über 70 potenzielle Confounder adjustiert. Das Followup begann an dem Tag nach Einschluss in die Kohorte und endete zum Zeitpunkt des ersten Eintritts folgender Ereig-

nisse: des Erreichens des Endpunkts, Therapieabbruch/-wechsel, Aufnahme in Pflegeheim, Tod oder Studienende. Für jeden Therapievergleich wurden mit gewichteten Cox-proportionalen Hazard-Modellen die Hazard ratios (HRs) berechnet. Sekundäre Analysen wurden zu Patienten durchgeführt, die von einem TNFα-Inhibitor auf ein anderes b/ tsDMARD wechselten. Insgesamt 134.693 Patienten mit Neueinstellung auf ein b/tsDMARD wurden in die Analyse eingeschlossen. Die adjustierten HRs belegen ein ähnliches Risiko für den kombinierten NVF-Endpunkt unter allen b/tsDMARD im Vergleich zu Adalimumab: Abatacept, HR 1,03 (95% KI 0,82-1,30); Certolizumab pegol, HR 1,08 (95% KI 0,79-1,49); Etanercept, HR

1,12 (95% KI 0,89-1,40); Golimumab, HR 0,91 (95% KI 0,59-1,39); Infliximab, HR 1,03 (95% KI 0,84-1,28); Rituximab, HR 1,07 (95% KI 0,74-1,55); Tocilizumab, HR 1,24 (95% KI 0,71-2,17) und Tofacitinib, HR 1,07 (95% KI 0,69-1,64). Auch die Sekundäranalysen erbrachten vergleichbare Resultate. In dieser großen Mutidatenbank-Kohortenstudie zeigten sich für RA-Patienten somit keine klinisch relevanten Unterschiede im Risiko für NVF zwischen den einzelnen b/tsDMARDs – ein durchaus beruhigendes Ergebnis insbesondere in Bezug auf Patienten mit hohem NVF-Risiko, die ihrerseits häufig eines b/tsDMARDs bedürfen. m

Quelle: ACR Open Rheumatol 2021; 3(8): 531-539

Auch Low-dose-Glukokortikoide können Risiken bergen Klinische Studien haben zwar gezeigt, dass niedrig dosierte Glukokortikoide (GK) bei RA-Patienten das Risiko für einen Knochenverlust in den Händen und der Hüfte reduzieren, deren Effekte auf osteoporotische Frakturen sind aber nur unzureichend geklärt. Niederländische Rheumatologen um Patrick C. Souverein, Utrecht, sorgen mit einer Studie nun für mehr Klarheit.

Die Kohortenstudie umfasste RA-Patienten >50 Jahre aus dem Clinical Practice Research Datalink der Jahre 1997–2017. Die Exposition für orale GK wurde stratifiziert nach der letzten erfolgten Verordnung bei aktuellem (<6 Monate), nur kurz zurückliegendem (7–12 Monate) oder früherem (>1 Jahr) Gebrauch sowie den durchschnittlichen und kumulativen Dosen. Das Risiko für inzidente osteoporotische Frakturen (inklusive Hüfte, Wirbelkörper, Ober- und Unterarm, Becken und Rippen) wurden anhand zeitabhängiger Cox-proportionaler Hazard-Modelle geschätzt, adjustiert auf Lebensstilfaktoren,

Komorbidtäten und Ko-Medikationen. Sekundäre Analysen untersuchten das osteoporotische Frakturrisiko mit einer Kombination von durchschnittlichen Tages- und kumulativen oralen GK-Dosen. Bei 15.123 RA-Patienten (im Mittel 69 Jahre, 68 % Frauen) traten 1.640 osteoporotische Frakturen auf. Eine aktuelle orale Low-dose-GK-Therapie (≤7,5 mg Prednisonäquivalent/Tag) war zwar nicht mit einem erhöhten Gesamtrisiko für osteoporotische Frakturen im Vergleich zu einem früheren GK-Gebrauch assoziiert (adj. HR 1,14, 95% KI 0,98-1,33), jedoch

zeigte sich dafür ein erhöhtes Risiko für klinische vertebrale Frakturen (adj. HR 1,59, 95% KI 1,11-2,29). Die Ergebnisse wurden nicht wesentlich davon beeinflusst, ob es sich um eine kurz- oder langzeitige orale GK-Therapie handelte. Selbst bei niedrigen GK-Dosen muss also mit einem Anstieg des Risikos für klinische vertebrale Frakturen gerechnet werden. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab548

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Fibromyalgie erschwert das Absetzen von Glukokortikoiden Bei mehr als einem Drittel der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) finden sich Hinweise auf das Vorliegen eines Fibromyalgie-Syndroms (FMS), das mit einem schlechteren Therapieansprechen verbunden ist. Oft bleiben solche RA-Patienten langzeitig auf einer Glukokortikoid (GK)-Therapie. US-amerikanische Rheumatologen um Yvonne C. Lee, Chicago, untersuchten jetzt in einer Studie genauer die Beziehung zwischen FMS und GK-Persistenz.

In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA und auf oralem Prednison für ∼3 Monate nach der Einleitung einer neuen DMARD-Therapie. Die Ausprägung des FMS („Fibromyalgianess“) wurde mit dem Fibromyalgia Survey Questionnaire (FSQ) bestimmt, für den kürzlich eine gute Korrelation mit wichtigen, eine RA überlagernden FMS-Merkmalen nachgewiesen wurde. Der Schweregrad des FMS wurde stratifiziert nach einem FSQ <8 als niedrig, FSQ 8–10 als moderat und FSQ >10 als hoch bzw. sehr hoch. Die Assoziation zwischen Baseline-FMS und GK-Persistenz, definiert als Prednison-Einnahme bei der Follow-up-Visite 3 Monate nach

DMARD-Initiierung, wurde mittels multipler logistischer Regression und adjustiert auf demografische Charakteristika, RA-Dauer, Serostatus und die Entzündungsaktivität (Anzahl geschwollener Gelenke, SJC, und CRP-Wert) bestimmt. Von den 97 Teilnehmern, die zu Baseline auf Prednison waren, nahmen 65 % dieses auch noch nach 3 Monaten ein. 57 % der RA-Patienten mit niedrigem Baseline-FMS zeichneten sich durch einen persistierenden GK-Gebrauch aus im Vergleich zu 84 % jener mit einem hohen oder sehr hohen FMS-Schweregrad. Nach Adjustierung auf sowohl nicht-entzündliche Faktoren als auch

die Entzündungsaktivität hatten die Patienten mit hohem FMS-Schweregrad zu Baseline ein fast 5-fach höheres Risiko, weiterhin Prednison einzunehmen gegenüber jenen mit nur leichtem FMS (Odds ratio, OR 4,99; 95% KI 1,20-20,73). Unabhängig von der Entzündungsaktivität ist ein schweres FMS mit einer höheren GK-Persistenz verbunden, was maßgeblich dem schlechteren DMARDAnsprechen geschuldet sein dürfte. Der Bedarf für bessere Therapiekonzepte in diesem Kollektiv wird mit dieser Studie einmal mehr verdeutlicht. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab583

GICHTARTHRITIS

Bildgebende Diagnostik: DECT, Ultraschall oder beides? Mit der Frage nach dem besten bildgebenden Verfahren zur Diagnose einer Gichtarthritis befasste sich eine internationale, prospektive Studie von Jasvinder A. Singh, Birmingham (USA), und Kollegen. Verglichen wurden die Dual-Energy Computertomografie (DECT) und der Ultraschall (US) sowie deren Kombination.

Mithilfe prospektiv gesammelter Daten einer Klinik-Rheumaambulanz wurde die diagnostische Genauigkeit der beiden Modalitäten alleine oder in Kombination je nach anatomischer Lokalisation (Füße/Knöchel und/oder Knie) für die Diagnose der Gicht evaluiert. Als diagnostischer Goldstandard wurde der Nachweis von Harnsäurekristallen in der Synovialflüssigkeit herangezogen, als Silberstandard die modifizierten (ohne DECT und Ultraschall) ACR/EULAR Gicht-Klassifikationskriterien aus 2015. Bei 48 der 147 Patienten (33 %) war eine Synoviaanalyse durchgeführt worden (38 waren Harnsäurekristall-positiv), die mittlere Symptomdauer betrug 9,2 Jahre.

100 Patienten (68 %) erfüllten die Kriterien für den Silberstandard. Verglichen mit dem Goldstandard wurde die jeweils folgende diagnostische Genauigkeit für Füße/Knöchel-DECT, Füße/Knöchel-US, Knie-DECT und Knie-US ermittelt: Sensitivität 87, 84, 91 und 58 %; Spezifität 100, 60, 87 und 80 %; positiv prädiktiver Wert 100, 89, 97 und 92 %; negativ prädiktiver Wert 67, 50, 70 und 33 % (Fläche unter ROC-Kurve, AUROC: 0,93, 0,72, 0,89 und 0,66). Die Kombination von Füße/Knöchel-DECT mit US oder Knie-DECT mit US führte zwar zu einer numerisch höheren Sensitivität gegenüber der DECT alleine, jedoch war insgesamt die diagnostische Genauigkeit niedriger. In ähnlicher

Weise brachte auch die bildgebende Kombination von Füßen/Knöcheln und Knien eine numerisch höhere Sensitivität und negativ prädiktive Werte verglichen mit der Füße/Knöchel-DECT alleine, hier ohne Unterschiede in der Gesamtgenauigkeit. Die Befunde konnten auch im Vergleich mit dem Silberstandard repliziert werden, aber mit niedrigeren Zahlen. Fazit ist, dass die alleinige, aber nicht überall verfügbare DECT von Füßen/ Knöcheln oder Knien die beste Genauigkeit für die Gicht-Diagnose hatte. m Quelle: Rheumatology 2021; 60(10): 4861-4867

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

Bei mit Biologika behandelter Psoriasis wohl geringeres Risiko Die Hinweise darauf, dass durch eine Therapie mit Biologika der Übergang von einer Psoriasis vulgaris (Pso) zur manifesten Psoriasis-Arthritis (PsA) unwahrscheinlicher oder verzögert wird, verdichten sich. Weitere Anhaltspunkte für diese Vermutung liefert eine retrospektive Kohortenstudie argentinische Experten um Enrique R. Soriano, Buenos Aires, in der die Inzidenz einer PsA bei Pso-Patienten gemäß deren Therapie mit entweder Topika, csDMARDs oder bDMARDs verglichen wurde. Die Ergebnisse einer retrospektiven, genesteten Fall-Kontroll-Studie israelischer Ärzte um Lev Pavlovsky, Tel Aviv, weisen in dieselbe Richtung.

ziiert waren, während Biologika diesbezüglich eine protektive Wirkung entfalteten (Hazard ratio, HR 0,19; 95% KI 0,05-0,81). (1) In der israelischen Kohortenstudie wurden digitale Patientenakten einer großen lokalen Gesundheitserhaltungsorganisation zu Pso-Patienten, die aufgrund dieser eine bDMARD-Therapie erhielten und vorher oder bei deren Initiierung noch keine PsADiagnose hatten, ausgewertet Die Kontrollen wurden gematcht für das Alter bei Diagnosestellung, Geschlecht, Zeit bis zum Therapiebeginn, maximalen BMI und Rauchen. Angesichts großer Differenzen in den Baseline-Charakteristika beider Gruppen erfolgte ein Propensity Score-Matching. Es wurden 1.326 Fälle analysiert, je 663 mit oder ohne bDMARD-Therapie.

Während des Follow-ups entwickelten 239 Pso-Patienten (14 %) eine PsA, davon 231 unter Topika, 6 unter csDMARDs und 2 unter bDMARDs. Die Gesamtinzidenz für eine PsA belief sich auf 1,6/100 PJ. Das Risiko für die Entwicklung einer PsA war bei den mit bDMARDs behandelten Pso-Patienten signifikant geringer (Incidence Rate Ratio, IRR 0,26; 95% KI 0,03-0,94; p=0,0111) im Vergleich zur nur mit Topika behandelten Gruppe, nicht aber gegenüber jener (kleinen Gruppe) mit csDMARDTherapie (IRR 0,35; 95% KI 0,035-1,96; p=0,1007). Adjustierte Cox-proportionale Hazard-Regressionsanalysen zeigten, dass männliches Geschlecht, Nagelbeteiligung und ein höherer BMI mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PsA asso-

Weitere (vor allem prospektive) Studien zu dieser Thematik sind unbedingt wünschenswert, aber der Verdacht, dass die Therapie der Psoriasis mit Biologika sich wohl positiv auf das künftige Risiko für eine Progression zur PsA auswirkt, wird in diesen beiden retrospektiven Studien durchaus erhärtet.

KOMPAKT

In der argentinischen Studie wurden retrospektiv 1.719 PsoPatienten ohne PsA am Universitätsklinikum in Buenos Aires (14.721 Patientenjahre, PJ) erfasst und nach ihrer Therapie in Gruppen mit Topika (Topika, Phototherapie, keine Behandlung; n=1.387, 81 %), csDMARDs (Methotrexat und Cyclosporin A; n=103, 6 %) und bDMARDs (TNFα-Inhibitoren [TNFi], Interleukin- (IL)17-Inhibitoren [IL-17i] und IL-12-23i; n=239, 14 %) eingeteilt. Inzidente Fälle einer PsA wurden jeweils jener Therapieform zugeordnet, unter deren Anwendung sie auftraten. Ein Cox-proportionales Hazard-Modell wurde zur Ermittlung des adjustierten Risikos für die Entwicklung einer PsA unter den drei definierten Therapieformen genutzt.

Die Kaplan-Meier-Kurve für die Propensity Score gematchten Gruppen zeigten ein signifikant erhöhtes PsA-Risiko der Kontrollgruppe gegenüber jener, die Biologika erhalten hatten, an. Die Ergebnisse einer multivariaten Cox-Regressionsanalyse ergaben ebenfalls ein signifikant erhöhtes PsA-Risiko der Kontroll- gegenüber der mit bDMARDs behandelten Gruppe von Pso-Patienten (adjustierte HR 1,39; 95% KI 1,03-1,87). Erneut zeigte sich für mit bDMARDs behandelte Pso-Patienten somit ein signifikant geringeres Risiko für die spätere Entwicklung einer PsA. Speziell bei vorliegenden PsA-Risikofaktoren sollte somit den Autoren zufolge früher eine bDMARD-Therapie er wogen werden. (2) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220865 2 Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41946

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Erhöhtes CED-Risiko unter IL-17A-Inhibitoren fraglich? Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) und ankylosierender Spondylitis (AS) wird unter einer Therapie mit Interleukin (IL)-17AInhibitoren ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) vermutet, auf eine potenzielle Exazerbation einer bereits bestehenden CED trifft dies jedenfalls zu. Französische Experten um Emilie Sbidian, Créteil, verglichen nun in einer nationalen Kohortenstudie unter Real-life-Bedingungen bei PsA/AS- sowie Psoriasis vulgaris (Pso)-Patienten, ob unter neu verordneten IL-17A-Inhibitoren das CED-Risiko im Vergleich zu Apremilast und Etanercept erhöht ist.

Aus der französischen nationalen Gesundheits-Datenbank wurden alle erwachsenen Patienten mit Pso und PsA/ AS eingeschlossen (n=16.793; im Mittel 48 Jahre, 46 % Männer), die zwischen 2016 und 2019 neu auf einen IL-17A-Inhibitor eingestellt wurden. Der Vergleich erfolgte gegen zwei nicht Anti-IL-17-exponierte Populationen von Patienten, die erstmals den PDE-4-Inhibitor Apremilast (n=20.556; im Mittel 52,5 Jahre, 53 % Männer) oder Etanercept (n=10.245; im Mittel 46 Jahre, 44 % Männer) erhielten. Im Hinblick auf (häufigere) systemische Vortherapien (Biologika, Steroide, Methotrexat) lagen die Patienten unter IL-17A-Inhibitoren (71/55/35 %) und

Etanercept (27/57/27 %) näher beieinander als jene, die Apremilast erhielten (7/42/26 %). Das Follow-up der Studie endete am 30. September 2019. Primärer Endpunkt war das Auftreten einer CED in einer Ereigniszeitanalyse mit Propensity Score-gewichteten Cox- und Fine-GrayModellen. Zu einer de-novo CED kam es in 132 Fällen: 72 (0,43 %) traten bei Neuanwendern von IL-17A-Inhibitoren auf, 11 (0,05 %) unter Apremilast und 49 (0,48 %) unter Etanercept. Die Mehrzahl der Fälle trat innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn auf (82/55/76 %). Nach Propensity Score-Gewichtung war das CED-Ri-

siko unter IL-17A-Inhibitoren signifikant höher als unter Apremilast (Hazard ratio, HR 3,8; 95% KI 2,1-6,8) während es keinen Unterschied im Vergleich zu Etanercept gab (HR 0,8; 95% KI 0,5-1,2). Somit war bei vergleichbarer Ausprägung der Grunderkrankung das CED-Risiko unter IL-17A-Inhibitoren und Etanercept (das aber potenziell wohl selbst das CED-Risiko steigern kann) ähnlich, ein (zusätzlicher) Vergleich mit einem monoklonalen Anti-TNF-Antikörper wäre sicher sinnvoll gewesen – so bleibt die Aussagekraft dieser Untersuchung doch limitiert. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41923

Kardiovaskuläre Risiken unter Biologika und Apremilast Bei PsA-Patienten ist mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko zu rechnen, gerade Biologika mit hoher antientzündlicher Effektivität versprechen dieses zu senken. Das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) unter bDMARDs und Apremilast verglich wiederum auf Basis einer nationalen Kohortenstudie eine französische Studiengruppe um Pascal Claudepierre, Créteil.

Im Rahmen der Studie wurde die Datenbank der französischen Gesundheitsversicherung mit einer nationalen Datenbank zu Krankenhausentlassungen verknüpft. Eingeschlossen wurden von 2015 bis 2019 alle erwachsenen PsA-Patienten mit neu initiiertem bDMARD (n=9.510; im Mittel 48,5 Jahre, 42 % Männer), darunter 7.289 mit einem TNFa-Inhibitor, 1.058 mit einem IL-12/23- und 1.163 mit einem IL-17A-Inhibitor sowie 1.885 mit Apremilast (im Mittel 54 Jahre, 44 % Männer), und ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen. Das Follow-up endete am 31. Dezember 2019. Primärer End-

punkt war das Auftreten von MACE in einer Ereigniszeitanalyse mit Propensity Score-gewichteten Cox- und Fine-GrayModellen. Das Gesamtrisiko für MACE war mit 51 Fällen (0,4 %; 3,4/1.000 Patientenjahre, PJ) niedrig, die Inzidenzraten betrugen unter TNF-, IL-12/23-, IL-17-Inhibitoren und Apremilast 2,8, 3,1, 5,9 bzw. 5,2/1.000 PJ. Nach Propensity Score-Gewichtung zeigte sich ein signifikant höheres MACE-Risiko unter IL-12/23- (HR 2,0; 95% KI 1,3-3,0) und IL-17A- (HR 1,9; 95% KI 1,2-3,0) im Vergleich zu TNFαInhibitoren, während dies bei Apremilast nicht der Fall war (HR 1,3, 95% CI 0,8-

2,2). Ähnliche Resultate gab es bei Anlegen des Fine-Gray-Modells. Zu hoch hängen sollte man die Ergebnisse wohl nicht, da etwa eine große US-Kohortenstudie keine Differenz für MACE zwischen Ustekinumab und TNFα-Inhibitoren aufzeigte. Letztere scheinen protektive Effekte auszuüben, ob diese unter anderen bDMARDs vergleichbar gut sind, bleibt auch angesichts der in dieser Studie niedrigen Ereignisraten weiter offen. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab522

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Positive 1-Jahres-Daten zum Einsatz von Upadacitinib Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SELECT AXIS-1 hatten den Weg für die Zulassung des präferenziellen Januskinase (JAK)-1-Inhibitors Upadacitinib zur Behandlung von Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS, r-axSpA) gebahnt. Eine internationale Studiengruppe um Atul Deodhar, Portland (USA), publizierte nunmehr die 1-Jahres-Daten einer Open-label-Langzeitextension (OLE), die zuvor auf dem EULAR 2021 präsentiert wurde.

Bei 187 Biologika-naiven Patienten mit aktiver AS (BASDAI ≥4, Rückenschmerzen, NRS ≥4) und Versagen auf ≥2 NSAR (eine stabile Therapie mit DMARDs, NSAR und Steroiden war möglich) hatte sich Upadacitinib 15 mg/Tag in der randomisierten Studienphase zu Woche 14 Placebo signifikant überlegen gezeigt. So hatten unter Upadacitinib 15 mg 54 (as observed, AO) bzw. 52 % (Non-Responder Imputation, NRI) der Patienten ein ASAS40-Ansprechen im Vergleich zu Placebo erreicht (25,5 %; p<0,001). In der 90-wöchigen OLE (bis Woche 104) erhielten die Patienten entweder weiter Upadacitinib 15 mg oder wurden von Placebo ab Woche 14 auf Upadacitinib umgestellt. Zum Zeitpunkt der jetzt vorgelegten Interimsanalyse in Woche 64 blieben 160 von 178 Patienten

(die Woche 14 abgeschlossen hatten) in der OLE. Bei kontinuierlicher Upadacitinib-Einnahme stieg die Wirksamkeit im ASAS40-Ansprechen bis Woche 64 noch weiter an auf 85 (AO) bzw. 72 % (NRI). Ein ähnlich hohes ASAS40-Ansprechen wurden in Woche 64 mit 81 bzw. 70 % auch bei den später auf Upadacitinib umgestellten Patienten erzielt. Ein vergleichbares Bild zeigte sich auch für die anderen Endpunkte. Eine niedrige Krankheitsaktivität im Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS; <2,1) in Woche 64 erreichten 84 (AO) bzw. 70 % (NRI) der durchgehend mit Upadacitinib behandelten Patienten, eine ASDAS-ID (inaktive Erkrankung; <1,3) 42 bzw. 34 % und eine ASAS partielle Remission 46 bzw. 40 % – jeweils ohne relevante Unterschiede im Ver-

gleich zu den erst ab Woche 14 auf Upadacitinib eingestellten Patienten. Auch in puncto Schmerz, Funktion, Entzündung, Enthesitis und Lebensqualität zeigte sich eine anhaltende Verbesserung, ebenso im Work Productivity and Activity Impairment (WPAI)-Score. Die Verträglichkeit war gut, die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse (sUE) betrug 5,9 pro 100 Patientenjahre (PJ), jene zum Abbruch führender UE 6,3/100 PJ. Es wurden weder schwere Infektionen, venöse Thromboembolien, gastrointestinale Perforationen, schwere kardiovaskuläre Ereignisse noch Todesfälle dokumentiert. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41911

Neue Daten zu Filgotinib aus der Phase-II-Studie TORTUGA Nach derzeitigem Stand soll der JAK-1-Inhibitor Filgotinib bei AS nicht in Phase-III weiterverfolgt werden – eine Entscheidung, die hoffentlich revidiert wird. So ergab eine auf dem EULAR-Kongress vorgestellte Post-hoc-Analyse der Phase-II-Studie TORTUGA, in der dessen Effekte auf die MRT-Inflammation untersucht wurden, eine rasche Reduktion der Entzündungsaktivität an der Wirbelsäule. Eine weitere, von Walter P. Maksymowych, Edmonton (Kanada), und Kollegen publizierte Post-hoc-Analyse belegt einen starken Einfluss von Filgotinib auf strukturelle Läsionen der Sakroiliakalgelenke (SIG).

116 erwachsene Patienten mit aktiver AS und Versagen auf/Intoleranz von ≥2 NSAR waren in TORTUGA im Verhältnis 1:1 für 12 Wochen auf Filgotinib 1x 200 mg/Tag oder Placebo randomisiert worden. In der Post-hoc-Analyse wurden von 87 Patienten (Filgotinib, n=48; Placebo, n=39) T1-gewichtete MRT-Scans von zwei unabhängigen Experten anhand der SPARCC Sacroiliac Joint Structural Score (SSS)-Definitionen für Erosionen, „Backfill“, Fettläsionen und Ankylose beurteilt und Korrelationen zwischen dem SPARCC SSS und Verbesserungen der

Klinik erfasst. Zu Baseline bestanden für keine der strukturellen Läsionen im MRT relevante Unterschiede zwischen den beiden Armen. Von Baseline bis Woche 12 war Filgotinib gegenüber Placebo mit einer signifikanten Reduktion im SIG Erosions-Score (p=0,02) und Anstieg im Backfill-Score (p=0,005) assoziiert, während sich keine signifikanten Unterschiede für Ankylose (p=0,46) oder Fettläsionen (p=0,17) fanden. In Woche 12 korrelierten die SPARCC MRT SIG Entzündungs-Scores

positiv mit den Erosions- und negativ mit den Backfill-Scores. Die von Filgotinib bis Woche 12 in den SIG induzierten signifikanten Veränderungen von strukturellen MRT-Läsionen lassen auf rasch einsetzende Reparaturprozesse unter dem JAK-1-Inhibitor schließen, die bei längerer Anwendung potenziell prognostische Vorteile bei der Entwicklung von Ankylose haben könnten. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab543

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Vergleich des Risikos für anteriore Uveitis unter bDMARDs Bei der anterioren Uveitis (AU) handelt es sich um die häufigste extraartikuläre Manifestation der axialen Spondyloarthritis (axSpA). Französische Experten um Damien Roche und Martin Badard, Marseille, untersuchten nun mittels einem systematischen Review und einer Metaanalyse über randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) die Inzidenz der AU bei mit TNFα- oder Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren (TNFi bzw. IL-17i) behandelten axSpA-Patienten. Auch schwedische und dänische Rheumatologen um Ulf Lindström, Göteborg, widmeten sich dieser Fragestellung, zogen für den Vergleich von Secukiumab und TNFi aber praxisnahe Daten aus dem Swedish Rheumatology Quality-Register heran.

Beide Analysen mit ähnlichen Ergebnissen Es wurden 752 Quellen identifiziert und 33 RCTs in die Metaanalyse eingeschlossen, in denen 4.544 axSpA-Patienten mit bDMARDs (Anti-TNF-mAb, n=2.101; Etanercept, n=699; IL-17i, n=1.744) behandelt wurden sowie 2.497 Placebo erhalten hatten. Die Inzidenz der Uveitis war niedriger unter Anti-TNF-mAb gegenüber Placebo (OR 0,46; 95% KI 0,24-0,90) und IL-17i (OR 0,34; 95% KI 0,12- 0,92). Gemäß dem P-Score leitet sich damit ein Ranking von der am stärksten bis zur am wenigsten präventiv gegen anteriore Uveitis wirksamen Therapie wie folgt ab: Anti-TNF-mAb, Etanercept, Placebo und IL-17i. Insgesamt war in den erfassten RCTs zur Anti-TNF- oder Anti-IL-17A-Therapie eine Uveitis relativ selten, die Netzwerk-Metaanalyse belegt jedoch recht eindeutig eine niedrigere Inzidenz unter TNFi (vor allem Anti-TNF-mAb) versus Placebo und IL-17i. (1) In der schwedischen Analyse wurden bis 2018 im Swedish Rheumatology Quality-Register neu mit Secukinumab oder einem TNFi behandelte SpA-Patienten identifiziert. Das Auftreten von AU wurde aus Diagnose-Codes aus der ambulanten ophthalmologischen Versorgung im nationalen Patientenregister abgeleitet. Wichtige Endpunkte waren die kruden Raten der AU-Diagnosen pro 100 Patientenjahre (PJ), sowie adjustierte Hazard ratios (HRs) für AU unter Therapie bei Patienten ohne

AU im Jahr vor dem Therapiebeginn. Die HRs wurden auf Alter, Geschlecht, AU in Anamnese und Krankheitsaktivität adjustiert. Basierend auf 4.851 neu gestarteten Therapien (Secukinumab, n=456; TNFi, n=4.395) betrug unter Secukinumab die Rate von AU-Diagnosen 6,8/100 PJ. Unter den TNFi schwankte sie zwischen 2,9 unter Infliximab, 4,0 unter Adalimumab bis zu 7,5/100 PJ unter Etanercept. Die adjustierten HRs für eine erste AU waren (mit Adalimumab als Referenz) für Secukinumab 2,32 (95% KI 1,16-4,63), Infliximab 0,99 (95% KI 0,49-1,96), Etanercept 1,82 (95% KI 1,13-2,93), Golimumab 1,59 (95% KI 0,90-2,80) und Certolizumab pegol 1,12 (95% KI 0,44-2,83). Zusätzliche Sensitivitätsanalysen bestätigten das Muster höherer AU-Raten unter Secukinumab und etwas geringer Etanercept im Vergleich zu monoklonalen TNFi. (2) m

In der klinischen Praxis dürfte als Schlussfolgerung aus beiden Analysen, falls keine anderweitigen Aspekte für die Therapieentscheidung maßgeblicher sind, eine Präferenz zugunsten von Anti-TNF-mAb vor allem bei axSpA-Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte sinnvoll sein.

KOMPAKT

In der französischen Untersuchung erfolgte zunächst bis zum Stichtag 3. Mai 2020 ein systematisches Review elektronischer Datenbanken (PubMed, EMBase und Cochrane) mit der Suche nach placebokontrollierten und Head-to-head-RCTs, in denen monoklonale Anti-TNF-Antikörper (Anti-TNF-mAb) oder das lösliche Rezeptorfusionsprotein Etanercept oder IL-17i bei Patienten mit axSpA gemäß den ASAS-Kriterien eingesetzt wurden und auch Sicherheitsdaten in Bezug auf AU vorlagen. Die Daten wurden nach einem vorab definierten Protokoll extrahiert und eine paarweise und Netzwerk-Metaanalyse für den primären Endpunkt, die Inzidenz von AU-Schüben (denovo oder Rezidiv), durchgeführt und die Wahrscheinlichkeiten (Odds ratios, ORs) hierfür berechnet. Schließlich erfolgte noch ein Ranking der bDMARDs in Bezug auf ihre Effektivität in der Prävention von AU-Schüben unter Nutzung des P-Scores.

Quellen: 1 Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 192 2 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220420

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Ein erster Durchbruch mit CAR-T-Zell-Therapie Dass eine gegen CD-19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) sehr vielversprechend sein könnte, hatten bereits erste Versuche im Mausmodell gezeigt. Der jetzt von Georg Schett, Erlangen, und Kollegen durchgeführte weltweit erste Einsatz dieser Behandlungsform am Menschen verlief erfolgreich und könnte bei therapierefraktären SLEPatienten künftig eine realistische Option sein.

Prof. Dr. Andreas Mackensen (li.), Prof. Dr. Georg Schett (re.) und ihre Patientin Thu-Thao V.

nephritis (WHO-Klasse IIIa), nephrotischem Syndrom, Perikarditis, Pleuritis, Hautauschlag, Haarausfall, Arthritis und anamnestischer Libman-Sacks-Endokarditis beschrieben, die zuvor bereits auf sämtliche gängige Immunsuppressiva (bis zu 20 Tabletten täglich) versagt hatte. Aufgrund fehlender verbleibender Therapieoptionen entschied man sich auf Basis der Vorarbeiten zum Einsatz der inzwischen häufiger bei Lymphomen und Leukämie erprobten CAR-TZell-Therapie auch bei SLE im März 2021 zum weltweit ersten Versuch bei dieser Patientin.

In der hochrangig publizierten Kasuistik wird der Fall einer 20-jährigen Frau mit refraktärem SLE (die Diagnose erfolgte im Alter von 16 Jahren) mit aktiver Lupus

Der Therapieversuch war überaus erfolgreich: Bereits kurz nach der Infusion der gegen CD-19 (und damit B-Zellen) gerichteten CAR-T-Zellen kam es einher-

gehend zur B-Zell-Depletion zu einem raschen Rückgang der Anti-dsDNA-Antikörper und Symptome, die bald sogar gänzlich verschwanden. Alle Immunsuppressiva einschließlich Prednison konnten abgesetzt werden, die Patientin befindet sich jetzt seit fast 6 Monaten in einer medikamentenfreien Remission. Auch wenn noch abzuwarten bleibt, ob und wie lange dieser Zustand so bleibt, kann wohl zurecht von einem Durchbruch gesprochen werden. Eine klinische Studie zur CAR-T-Zell-Therapie bei SLE und anderen Autoimmunerkrankungen ist bereits in Planung. m

Quelle: N Engl J Med 2021; 385(6): 567569

Häufig Anti-Drug-Antikörper unter Rituximab Anti-Drug-Antikörper (ADA) können die Effektivität und Sicherheit von Biologika beeinflussen, wobei manche Patientengruppen häufiger ADAs entwickeln können. In Bezug auf das oft bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) und (off-label) auch bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) eingesetzte Rituximab fehlen solche Daten weitgehend. Schwedische Experten um Francesca Faustini, Stockholm, untersuchten nun die Raten von und Risikofaktoren für ADAs unter Rituximab bei AAV und SLE.

ADAs wurden mittels Elektrochemilumineszenz-Immunoassay in Seren von Rituximab-naiven (AAV; n=41 und SLE; n=62) und Rituximab-behandelten (AAV; n=22 und SLE; n=66) Patienten bestimmt. Klinische Daten wurden den Krankenakten entnommen, die jeweilige Krankheitsaktivität wurde mittels SLEDAI-2 K und Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) eingeschätzt. Nach dem ersten Rituximab-Zyklus waren keine AAV-Patienten ADA-positiv gegenüber 37,8 % jener mit SLE. ADApositive SLE-Patienten waren im Ver-

gleich zu ADA-negativen jünger (34,0 vs. 44,3 Jahre; p=0,002), hatten eine höhere Krankheitsaktivität (14 vs. 8; p=0,0017) und kürzere Krankheitsdauer (4,14 vs. 9,19; p=0,0097). ADAs traten primär bei Nephritis-Patienten auf und waren mit Anti-dsDNA-Positivität, nicht aber einer Komedikation mit Glukokortikoiden, Cyclophosphamid oder Vortherapien assoziiert. Obwohl der SLEDAI-2K insgesamt von 12 auf 4 sank (p<0,0001), war er bei ADA-positiven Patienten im Vergleich höher (6,0 vs. 4,0; p=0,004). Auch deren B-Zell-Zahlen waren nach 6-monatigem Follow-up höher (CD19 + % 4,0 vs. 0,5;

p=0,002). Bei Rituximab-Re-Therapie entwickelten zwei ADA-positive SLE-Patienten Serumkrankheit (16,7 %) und drei Infusionsreaktionen (25%) im Vergleich zu einem Fall (5,2 %) mit Serumkrankheit in der ADA-negativen Gruppe. Anders als bei AAV- ist bei SLE-Patienten unter Rituximab häufig und früh mit ADAs zu rechnen, mit Auswirkungen auf das klinische und immunologische Ansprechen. Die hohe ADA-Rate bei SLE könnte vor einer Rituximab-Re-Therapie ein Screening darauf rechtfertigen. m Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 211

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Schrittweiser Glukokortikoid-Entzug bei klinischer Remission möglich Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) werden üblicherweise auch während klinisch ruhigen Krankheitsphasen mit Glukokortikoiden (GK) behandelt. Nachdem kürzlich eine Studie gezeigt hatte, dass ein abruptes Absetzen von GK in dieser Situation mit einem erhöhten Schubrisiko in den folgenden 12 Monaten verbunden ist, untersuchten jetzt kanadische Rheumatologen um Murray B. Urowitz, Toronto, in einer Beobachtungsstudie die Rate klinisch relevanter Schübe und die Akkumulation von Damage bei SLE-Patienten mit graduellem GK-Tapering.

Aufwändiges Tapering-Protokoll implementiert Das Tapering erfolgte sehr vorsichtig: In der ersten Woche nahmen die Patienten an 6 Tagen 5 mg/Tag Prednison ein und eine reduzierte Dosis von 4 mg an einem Tag, in der zweiten Woche die übliche Dosis nur noch für 5 Tage und die reduzierte für 2 Tage. In Woche 3 wurde die 5 mg-Dosis nur noch an 4 Tagen und die reduzierte an 3 Tagen eingenommen. Dieses Schema wurde bis zur nächsten Visite weiter fortgesetzt und der nächste Reduktionzyklus (ab 4 mg/Tag) eingeleitet. Dies gestattete ein Absetzen von Prednison über 9-18 Monate hinweg. Das Follow-up betrug 24 Monate nach Prednison-Entzug bzw. dem korrespondierenden Termin in der Erhaltungsgruppe, mittels Propensity Score-Matching (resultierend in je 102 Patienten in jeder Gruppe) wurde auf Unterschiede zu Baseline adjustiert. Es handelte sich zumeist um Frauen (mittleres Alter 42 Jahre, Krankheitsdauer 12 Jahre, klinische Remissionsdauer 3,6 Jahre). Primärer Endpunkt waren Schübe, definiert als jeder Anstieg im SLEDAI, moderate bis schwere Schübe mussten mit einem SLEDAI-Anstieg um 4 Punkte und erforderlicher Therapieeskalation verbunden sein.

Geringere Schubrate trotz Prednison-Entzug Im Ergebnis war die Schubrate ( jeder SLEDAI-Anstieg) in der Entzugs-Gruppe sogar niedriger als im Therapiearm mit beibehaltener GK-Therapie, dies sowohl in Monat 12 (17,6 vs. 29,4 %; p=0,023) als auch Monat 24 (33,3 vs. 50,0 %; p=0,01). Moderate und schwere Schübe traten vergleichbar häufig in Monat 12 auf (erforderliche Therapieeskalation in 10,8 vs.

13,7 %; p=0,467 bzw. mit SDAI-Anstieg um 4 Punkte in 6,9 vs. 11,8 %; p=0,197), waren aber seltener in Monat 24 (Therapieeskalation in 14,7 vs. 27,5 %; p=0,024, SLEDAI-Anstieg um 4 Punkte 12,7 vs. 26,5 %; p=0,013). In der Entzugs-Gruppe kam es ferner signifikant seltener zu neuen Krankheitsschäden (6,9 vs. 17,6 %; p=0,022) oder GK-assoziierten Schäden (2,9 vs. 11,8 %; p=0,02) in Monat 24.

Keine Prädiktoren für erfolgreiches Tapering außer Remissionsdauer Es konnten in einer multivariaten Analyse keine Prädiktoren (z. B. Alter, Krankheitsdauer, Serologie, kumulative PrednisonDosis vor Studienbeginn) für das Schubrisiko identifiziert werden. Eine zusätzliche Analyse zu 263 Patienten, die eine Dauer der klinischen Remission von weniger als 2 Jahren aufwiesen ergab, dass in Monat 24 kein Unterschied in der Schubrate in der Entzugs- und Erhaltungs-Gruppe ( je 67 %) erkennbar war, was auf eine möglichst lange Remissionsdauer als kritischen Faktor für ein erfolgreiches GK-Tapering hinweist. m

Für viele SLE-Patienten mit langjähriger klinischer SLEDAI-Remission scheint ein sehr langsames, schrittweises Absetzen von Prednison ein gangbarer Weg bei vertretbarem Risiko vor allem für moderate bis schwere Krankheitsschübe zu sein – es kam in Relation nach zwei Jahren sogar seltener zu Schüben und Krankheitsschäden als in der Gruppe mit fortgesetzter GK-Einnahme. Angesichts des komplexen Tapering-Protokolls dürfte jedoch eine gute Adhärenz der Patienten eine wichtige Voraussetzung für einen anhaltenden Therapieerfolg sein.

Quelle: ACR Open Rheumatol 2021; 3(8): 550-557

KOMPAKT

Eingeschlossen in die Studie wurden 270 Patienten der Toronto Lupus-Klinik mit klinischer Remission (SLEDAI-Score =0) unter einer Basistherapie mit Prednison 5 mg/Tag sowie Antimalariamitteln und Immunsuppressiva in stabiler Dosierung für mindestens 2 konsekutive Jahre. Jene Patienten, die die niedrige Prednison-Dosis (5 mg/Tag) beibehielten, dienten als Erhaltungstherapie-Gruppe, während jene, die Prednison während des 2-Jahres-Zeitraums graduell reduziert hatten, der Entzugs-Gruppe zugeordnet wurden.

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Positive Erfahrungen mit Tocilizumab in klinischer Praxis Bei systemischer Sklerose (SSc) wurde der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab in randomisierten, kontrollierten Phase-II- und III-Studien geprüft. Recht eindeutig fiel ein guter Erhalt der Lungenfunktion bei SSc-Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) auf, woraufhin in den USA bereits die Zulassung für diese Indikation erfolgte. Der eindeutige Nachweis eines Nutzens für Haut und Gelenke wurde jedoch verfehlt. Griechische Rheumatologen um Stylianos T. Panopoulos, Athen, veröffentlichten nun aber durchaus positive Ergebnisse einer monozentrischen Real-life-Studie zu Patienten mit therapierefraktärer SSc.

In die Studie eingeschlossen wurden 21 Patienten (20 Frauen, 16 mit diffuser SSc, im Mittel 52 Jahre, 10 mit früher [<5 Jahre] und 11 mit etablierter SSc [mittlere Krankheitsdauer 6,4 Jahre]) mit aktiver Gelenk- und/oder Hautbeteiligung und unzureichendem Ansprechen auf Glukokortikoide (n=21), Methotrexat (n=19), Cyclophosphamid (n=10), Mycophenolat (n=7), Rituximab (n=1), Leflunomid (n=2), Hydroxychloroquin (n=2) und eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (n=2), die an einem akademischen Zentrum auf Tocilizumab (162 mg s.c./Woche) eingestellt und prospektiv nachverfolgt wurden. Nach 12 Monaten und zum Ende des Follow-up wurden

Veränderungen im modifizierten Rodnan Skin-Score (mRSS), DAS28, Lungenfunktionstests (LFTs) und Patient-Reported Outcomes (PROs) analysiert. Abgesehen von einem Studienabbruch aufgrund Ineffektivität zeigte sich bis Monat 12 bei den verbleibenden 20 Patienten eine deutliche Verbesserung der Hautsymptomatik (ΔmRSS -6,9; p<0,001), Polyarthritis (ΔDAS28 -1,9; p<0,001) und PROs (alle p<0,001). Im Hinblick auf die LFTs wurde bei 16 der 20 Teilnehmer eine Stabilisierung beobachtet. Im Verlauf des zweiten Jahres beendeten 3 Patienten die TocilizumabTherapie (CMV-Infektion, n=1; Ineffekti-

vität, n=2), ein Teilnehmer verstarb. Bei den übrigen 16 Patienten blieben bis zum Ende des Follow-up nach im Mittel 2,2 Jahren die positiven Effekte erhalten mit Ausnahme einer Verschlechterung der LFTs in 3 Fällen. Jenseits rezidivierender digitaler Ulzera bei 3 Patienten wurde Tocilizumab gut vertragen. Unabhängig von der Erkrankungsdauer und dem SSc-Subtyp erwies sich Tocilizumab als effektiv bei refraktärer Haut- und Gelenkbeteiligung und könnte damit im Praxisalltag auch langfristig eine gute Therapieoption darstellen. m Quelle: J Rheumatol 2021; doi: 10.3899/jrheum.210273

DERMATO- UND POLYMYOSITIS

Gute Langzeiteffekte von Steroidpulstherapie plus IVIG Bei Dermato- und Polymyositis (DM/PM) sind die Therapieoptionen unverändert limitiert. Gute Langzeiterfahrungen mit einer frühen aggressiven Kombination aus einer i.v. Methylprednisolon-Pulstherapie (IVMP) und i.v. Immunglobulinen (IVIG) schildern brasilianische Experten um Samuel K. Shinjo, São Paulo.

In einer retrospektiven, monozentrischen Kohortenstudie wurden die Langzeiteffekte einer im ersten Jahr nach der Diagnose einer DM oder PM zwischen 2001 und 2017 durchgeführten Therapie mit IVMP und IVIG systematisch erfasst, das Follow-up erstreckte sich über bis zu 4 Jahre. Mithilfe von Cox-Regressionsmodellen wurden die Hazard ratios (HRs) und Effekte einer frühen IVMP-Pulstherapie und/oder IVIG auf drei Endpunkte, vollständiges klinisches Ansprechen, Weglassen von Glukokortikoiden (GK) und Mortalität, berechnet bzw. untersucht. Die Analyse wurde adjustiert auf klinische, Labor- und Therapie-Kovariable.

Insgesamt 204 Patienten wurden eingeschlossen und in vier initiale Behandlungsgruppen eingeteilt: Puls-IVMP (n=46), Puls-IVMP plus IVIG (n=55), IVIG (n=10) und eine Therapie ohne IVMP oder IVIG (n=93). Die Gruppen mit früher Puls-IVMP und Puls-IVMP plus IVIG hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit für ein vollständiges klinisches Ansprechen in den multivariaten Modellen (HR 1,56, 95% KI 1,05-2,33; p=0,029 bzw. HR 1,58, 95% KI 1,02-2,45; p=0,041). Nur für die Kombinationsgruppe (Puls-IVMP plus IVIG) fand sich in der multivariaten Analyse eine signifikante Assoziation mit dem Absetzen von GK (HR 1,65, 95% KI

1,02-2,68; p=0,043). Jedoch waren weder für eine frühe Puls-IVMP noch IVIG positive Effekte auf die Mortalität nachweisbar. Trotz ihres schwereren Krankheitsprofils zeigten die im ersten Jahr nach der Diagnose mit Puls-IVMP oder Puls-IVMP plus IVIG behandelten DM/PM-Patienten häufiger ein vollständiges klinisches Ansprechen. Unter der Kombination bestand zudem eine höhere Chance für ein Weglassen von GK. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab597

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KLEIN- UND GROSSGEFÄSSVASKULITIDEN

ACR/Vasculitis Foundation-Leitlinien im Überblick Quasi auf einen Rutsch wurden im Juli die ACR/Vasculitis Foundation 2021-Leitlinien für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV), Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis (RZA/TA) sowie Panarteriitis nodosa von Sharon A. Chung, Los Angeles (USA) publiziert. Obwohl diese im Vergleich zu den EULAR-Leitlinien durch ihren Aufbau und viele konditionale Empfehlungen sperrig zu lesen sind, sei hier ein kurzer Überblick gegeben.

ANCA-assoziierte Vaskulitiden Zunächst zur Leitlinie zum Therapiemanagement von AAV einschließlich Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), Mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und Eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), die gemäß GRACE-Methodologie und Beantwortung von PICO-Fragen auf Basis eines systematischen Literaturreviews und Expertenkonsens von einem Panel, bestehend aus 9 Erwachsenen- bzw. 5 pädiatrischen Rheumatologen und 2 Patienten, verabschiedet wurde. Das Ergebnis sind 26 überwiegend konditionale Empfehlungen und (aufgrund mangelnder Evidenz) 5 Positionsstatements für GPA/MPA und 15 Empfehlungen sowie 5 Statements für EGPA. Die Leitlinie umfasst unter anderem Empfehlungen zum Einsatz von Rituximab in der Remissionsinduktion (wo es konditional Cyclophosphamid [CYC] vorgezogen wird) und Remissionserhaltung (hier konditional Vorzug vor Methotrexat [MTX] und Azathioprin [AZA]) bei schwerer GPA und MPA. Von einem Plasmaaustausch während der Induktionstherapie wird bei GPA/MPA mit alveolärer Hämorrhagie oder Glomerulonephritis abgeraten. Bei aktiver, nicht-schwerwiegender GPA/MPA wird MTX (plus Glukokortikoid [GK]) der Vorrang vor Rituximab oder CYC oder anderen DMARDs (z. B. AZA, Mycophenolat Mofetil [MMF]) eingeräumt. Es wird bei Rituximab ein Dosieren anhand der ANCA-Titer und B-Zell-Zahlen empfohlen. GPA-Patienten auf Rituximab oder CYC sollten eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie erhalten. Wenig Evidenz gibt es zur EGPA, in schweren Fällen sollen neben hochdosierten/i.v.-Puls-GK vorrangig CYC oder Rituximab gegenüber Mepolizumab zum Zug kommen, letzteres wird bei nicht-schwerwiegender EGPA favorisiert. (1)

Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis Zeitgleich publiziert wurden auf Evidenz und Expertenmeinung basierende Empfehlungen für das Management von RZA und TA. Das Vorgehen war identisch zur AAV-Leitlinie, auch hier war eine Übereinstimmung von ≥70 % für Empfehlungen erforderlich und es waren wiederum 9 Erwachsenen- bzw. 5 pädiatrische Rheumatologen und 2 Patientenvertreter beteiligt. Im Gegensatz zur AAV-Leitlinie wurden neben dem Therapiemanagement (inklusive operativen Interventionen), auch das diag-

nostische Vorgehen und bildgebende Verfahren adressiert. Am Ende standen 22 Empfehlungen und 2 Positionsstatements für die RZA, sowie 20 bzw. 1 für die TA. Um nur einige relevante Punkte aufzulisten, wird (trotz allgemeiner Bevorzugung der Temporalarterienbiopsie) zum Einsatz von Imaging zur Identifizierung einer Beteiligung der großen Gefäße geraten. Bei RZA und TA werden initial hochdosierte orale GK vor i.v.-Puls-GK empfohlen (außer bei Gefahr für Visusverlust), zusätzlich sollen GK-sparende Immunsuppressiva eingesetzt werden. Bei der RZA soll hierzu vorrangig Tocilizumab eingesetzt werden, bei TA initial eher andere Immunsuppressiva als Tocilizumab, zudem werden bei therapierefraktärer TA TNFα-Inhibitoren gegenüber Tocilizumab favorisiert. Mehr noch als bei der RZA basieren die meisten Empfehlungen auf einer eher dünnen Grundlage, lediglich 2 starke Empfehlungen wurden ausgesprochen. (2)

Panarteriitis nodosa Zu guter Letzt sei auf die Leitlinie zur systemischen, nicht Hepatitis B-assoziierten PAN eingegangen, wo die Datenlage noch überschaubarer ist. Heraus kamen 16 Empfehlungen und 1 Positionsstatement. Diagnostisch wird bei V. a. PAN zusätzlich ein abdominales vaskuläres Imaging empfohlen, bei Hautbeteiligung oder peripherer Neuropathie wird zu entsprechenden Biopsien geraten. Zur Remissionsinduktion werden bei schwerer PAN vorrangig i.v.-Puls-GK plus CYC empfohlen, in leichteren Fällen MTX oder AZA plus GK. Fällt bei schwerer PAN CYC als bevorzugte Therapieoption aus, sind MTX oder AZA (eher als Rituximab) Alternativen. Letztere werden auch primär zum Einsatz in der Remissionserhaltung empfohlen, CYC sollte maximal 3-6 Monate gegeben werden. Bei Nerven- oder Muskelbeteiligung wird zu einer physikalischen Therapie geraten, bei einem DADA2-Syndrom sollen primär TNFα-Inhibitoren statt anderer Immunsuppressiva wie CYC eingesetzt werden. (3) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2021; 73(8): 1366-1383 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73(8): 1349-1365 3 Arthritis Rheumatol 2021; 73(8): 1384-1393

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RIESENZELLARTERIITIS

Tocilizumab: Ergebnisse aus der GUSTO-Studie Die Fragestellung, ob der in der GiACTA-Studie bei Patienten mit Riesenzellarteriitis (RZA) erfolgreich auch im Sinne einer Steroideinsparung erprobte Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab Steroide nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, untersuchten Peter M. Villiger, Bern (Schweiz), und Kollegen in der monozentrischen, einarmigen Open-label Proof-of-conceptStudie GUSTO bei Teilnehmern mit einer neu diagnostizierten RZA, die nach ultrakurzer Glukokortikoid (GK)-Behandlung auf eine Tocilizumab-Monotherapie wechselten.

In der GUSTO-Studie erhielten 18 die ACR-Kriterien erfüllende Patienten mit de-novo RZA oder einer Großgefäßvaskulitis-assoziierten Polymyalgia rheumatica (PMR) und einem Alter ≥50 Jahre (2/3 Frauen, im Mittel 72 Jahre, 83,3 % kraniale RZA, 55,5 % PMR-Symptomatik) mit einer Diagnosestellung vor <4 Wochen, einem CRP-Wert >25 mg/l und einer GK-Exposition (max. 60 mg/Tag) für maximal 10 Tage nur an Tag 0, 1 und 2 jeweils 500 mg i.v. Methylprednisolon. Danach wurde die Steroidtherapie sofort gestoppt, ab Tag 3 kam 1x i.v. Tocilizumab 8 mg/kg KG zum Einsatz und in der Folge (ab Tag 10) das in der GiACTAStudie bereits erprobte Therapieregime mit wöchentlich s.c. 162 mg bis Woche 52. Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil von Patienten, die binnen 31

Tagen eine Remission (keine Symptome; partielle Remission = milde Symptome, definiert als nicht-ischämisch, auf NRS <5/10) erreichten und zu Woche 24 kein Rezidiv erlitten. Im Ergebnis einer Interimsanalyse erreichten drei von 12 Patienten (25 %) eine Remission nach 31 Tagen und blieben ohne Rezidiv bis Woche 24 (p=0,92). Formal wurde der primäre Endpunkt somit nicht erfüllt. 14 von 18 Patienten (78 %) erreichten jedoch eine Remission binnen 24 Wochen (mittlere Zeit bis zur ersten Remission 11,1 Wochen; 95% KI 8,3-13,9) und 13 blieben ohne Rezidiv bis Woche 52 (72 %; 95% KI 47-90). Die Zeit bis zum ersten Rezidiv konnte nicht bestimmt werden, da ein solches nach Remissionsinduktion nicht eintrat. Lediglich

3 Patienten waren Non-Responder und erhielten eine Rescue-GK-Therapie (2/3 mit persistierenden kranialen Symptomen inklusive einer de-novo anterioren ischämischen Optikusneuropathie, 1/3 mit persistierenden PMR-Symptomen), 2 brachen die Studie infolge unerwünschter Ereignisse (Hepatopathie, Divertikulitis) vorzeitig ab. Nach einer 3-tägigen Methylprednisolon-Puls- mit folgender Tocilizumab-Monotherapie wurde bei 72 % der de-novo RZA-Patienten eine bis Woche 24 anhaltende Remission induziert. Diese Strategie erscheint vielversprechend und sollte weiter evaluiert werden. m Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(9): e619-e626

GIACTA revisited: Anhaltspunkte für Therapieversagen Eine Post-hoc-Analyse der GIACTA-Studie von John H. Stone, Boston (USA), und Kollegen fahndete nach Faktoren für ein Therapieversagen von RZA-Patienten unter Tocilizumab in Kombination mit GK oder unter GK alleine.

Die Analyse (Intention-to-Treat-Population) umfasste 250 RZA-Patienten, die 1x wöchentlich Tocilizumab plus ein 26-wöchiges Prednison-Tapering (n=100), Tocilizumab alle 2 Wochen plus 26-wöchiges Prednison-Tapering (n=49) oder Placebo plus ein 26- (n=50) oder 52-wöchiges (n=51) Prednison-Tapering erhalten hatten. Als Responder wurde jene Patienten eingestuft, deren Remission (keine RZASymptome und keine ESR-Erhöhung) bis Woche 52 bestehen blieb. Als Therapieversagen galt das Verfehlen einer Remission bis Woche 12 oder ein Rezidiv zwischen Woche 12 und 52. In uni- und multivariaten Analysen wurden mögliche

Prädiktoren (Patientencharakteristika, RZA- und Therapie-bezogene Faktoren sowie PROs) in den Blick genommen. Beim Vergleich der 149 bzw. 101 Patienten, die Tocilizumab plus Prednison oder Placebo plus Prednison erhielten, zeigte sich nach Adjustierung auf Confounder, dass in ersterer Gruppe signifikant seltener ein Therapieversagen eintrat (Odds ratio, OR 0,2, 95% KI 0,1-0,3; p<0,0001). Bemerkenswert war, dass das Risiko für ein Therapieversagen in der Placebo plus Prednsion-Gruppe für Frauen signifikant höher als für Männer war (OR 5,2, 95% KI 1,6-17,2; p=0,007), nicht aber in

der Tocilizumab plus Prednison-Gruppe. Unter Tocilizumab plus GK wurden vor allem eine niedrigere Prednison-Dosis und schlechte PRO-Werte zu Baseline als Prädiktoren für ein Therapieversagen ausgemacht. Eine alleinige GK-Therapie sowie weibliches Geschlecht waren somit die wichtigsten Risikofaktoren für ein Therapieversagen. Insbesondere Frauen profitierten vom kombinierten Einsatz von Prednison und Tocilizumab. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220347

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RIESENZELLARTERIITIS

Halo-Zeichen guter Marker für Verlaufsbeobachtung Bei Riesenzellarteriitis (RZA) zeigt die für die Diagnose von der EULAR empfohlene sonografische Evaluation der Temporalarterien (TA) und ggf. Arteria axillaris (AA) meist einen Halo in den betroffenen Abschnitten. Dieses Halo-Zeichen besitzt die höchste Sensitivität für die Diagnose einer kranialen RZA. Ob es auch für die Verlaufsbeobachtung gut nutzbar ist, war bislang unklar. Europäische Experten um Cristina Ponte, Lissabon (Portugal) und Sara Monti, Pavia (Italien), untersuchten die Assoziation des HaloZeichens mit der Krankheitsaktivität und Glukokortikoid (GK)-Therapie in einer prospektiven Studie bei de-novo RZA-Patienten.

In zwei Zentren wurden Patienten mit neu diagnostizierter, Ultraschall (US)bestätigter RZA seriellen US-Messungen der TA und AA zu fixen Zeitpunkten unterzogen und jeweils die Anzahl der Segmente mit Halo und die maximale Halo Initima-Media-Dicke (IMD) pro Abschnitt erfasst. Nur Zeitpunkte, zu denen >80 % der Patienten untersucht wurden, gingen in die Analyse ein. Bestimmt wurde die Korrelation zwischen den US-Befunden und der ESR, dem CRP-Wert, Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) und der GK-Therapie. Mittels logistischer Regression wurde die Wahrscheinlichkeit für Remission in Abhängigkeit vom jeweiligen Halo-Feature berechnet. Eine Remission war definiert als kein Rezidiv unter einer Prednisolon-Dosis <30 mg/ Tag, ein Rezidiv als Wiederkehr RZAassoziierter Symptome oder nicht anders erklärbarer Anstieg der CRP/ESRWerte mit erforderlicher GK-Eskalation. 49 Patienten (73,5 % Frauen, im Mittel

78 Jahre, Beteiligung von TA und AA bei 95,9 bzw. 22,4 %) wurden bei 354 Visiten untersucht und 220 Abschnitte mit Halo (201 TA, 19 AA) dokumentiert. Die Halo-Sensitivität für eine Veränderung wurde für die Wochen 1, 3, 6, 12 sowie 24 kalkuliert und zeigte eine signifikante standardisierte mittlere Differenz (SMD) zwischen allen Zeitpunkten und Baseline für die TA Halo-Features, jedoch erst ab Woche 6 für die AA Halo-Features. Die Anzahl der TA-Segmente mit Halo, die Summe der TA Halo-IMD und die maximale TA Halo-IMD zeigten eine signifikante Korrelation mit ESR (0,41; 0,44; 0,48), CRP (0,34; 0,39; 0,41), BVAS (0,29; 0,36; 0,35) und kumulativer GK-Dosis (-0,34; -0,37; -0,32). Die Wahrscheinlichkeit für eine Remission war geringer bei Patienten mit einer höheren Anzahl von TA-Abschnitten mit Halo (Odds ratio, OR 0,39; p<0,05) und gestiegenen Werten von Summen- und Maximum TA Halo-IMD (OR 0,34; p<0,05). Eine solche

Assoziation mit Krankheitsaktivität und Remission fand sich jedoch nicht für AA Halo-Features. Im Lauf der Studie wurden 32 Rezidive verzeichnet (im Mittel nach 32 Wochen). Ein Halo-Zeichen fand sich in 94,1 % der Fälle mit erstem Rezidiv, alle hatten eine höhere Halo-IMD (Summe und Maximum) relativ zur vorherigen US-Evaluation. Im Vergleich zum Krankheitsbeginn wurde eine niedrigere mittlere Anzahl von Segmenten mit Halo und mittlere Summe der Halo-IMD für Patienten mit einem ersten klinischen Rezidiv verzeichnet (2,93 vs. 4,85 bzw. 2,01 vs. 4,49 mm; je p=0,0012). Der Ultraschall kann somit gut zur Bestimmung der Krankheitsaktivität und des Therapieansprechens eingesetzt werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220306

Quantitativer Ultraschall: Effekte von Tocilizumab im Fokus Mit der Verlaufsbeobachtung mittels quantitativem Ultraschall (US) beschäftigen sich in der GUSTO-Studie Peter M. Villiger, Bern (Schweiz), und Kollegen. Sie untersuchten die Effekte einer GK-Pulstherapie (i.v. 500 mg Methylprednisolon) an Tag 0-2, gefolgt von Tocilizumab (i.v. 8 mg/kg KG) an Tag 3 und danach s.c. 162 mg bis Woche 52 auf die IMD von 18 RZA-Patienten.

Eine US-Untersuchung der TA, AA und Arteria subclavia (SA) erfolgte zu Baseline, an den Tagen 2-3 und in den Wochen 4, 8, 12, 24 und 52. Erfasst wurden die größte IMD aller Segmente und die IMD an selektierten Abschnitten der AA/ SA. 16 Patienten hatten eine TA- und 6 eine extrakraniale Beteiligung. Die IMD zeigte eine markante Abnahme an den Tagen 2/3 in der TA und AA/

SA. In der TA folgte ein Anstieg auf das Baseline-Niveau in Woche 4 und danach eine langsame Abnahme parallel zum Erreichen einer klinischen Remission. Die AA/SA zeigte ein neues Vaskulitis-Signal in Woche 4 bei 3 Patienten mit einem IMD-Anstieg bis Woche 8. Die GK-Pulstherapie induzierte generell eine transiente IMD-Abnahme, Tocilizumab führte zu einer langsamen, steti-

gen Abnahme in der TA sowie geringer und verzögert in der AA/SA. Diese Ergebnisse sprechen für remissionsinduzierende Effekte von Tocilizumab sowie die Möglichkeit einer US-Verlaufsbeobachtung. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab484

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TAKAYASU-ARTERIITIS

Bessere Wirksamkeit von Tofacitinib versus Methotrexat Ähnlich wie bei der Riesenzell-Arteriitis ist auch bei der Takayasu-Arteriitis (TA) in der Remissionsinduktion der Einsatz steroidsparender Medikamente gefragt. Chinesische Rheumatologen um Lindi Jiang, Shanghai, verglichen nun in einer prospektiven Beobachtungsstudie die Effektivität und Sicherheit des Januskinase (JAK)-Inhibitors Tofacitinib mit jener von Methotrexat (MTX).

In die Studie eingeschlossen wurden 53 chinesische Patienten mit aktiver Erkrankung aus einer fortlaufenden prospektiven TA-Kohorte. Davon erhielten 27 Glukokortikoide (GK) in Kombination mit Tofacitinib, 26 GK und MTX. Das Followup erstreckte sich über 12 Monate. Das Erreichen einer vollständigen Remission, Veränderungen der Entzündungsmarker, die Reduktion von GK und die Sicherheit wurden erfasst im 6., 9. und 12. Monat. Vaskuläre Läsionen wurden in Monat 6 und 12 bestimmt, Rezidive über das gesamte Follow-up. Die Rate vollständiger Remissionen war im Tofacitinib-Arm höher im Vergleich zur MTX-Gruppe (nach 6 Monaten 85,2 vs. 61,5 %; p=0,07, und nach 12 Monaten 88,5 vs. 56,5 %; p=0,02). Während des 12-monatigen

Follow-up erreichten die Patienten der Tofacitinib-Gruppe eine relativ niedrigere Rezidivrate (11,5 vs. 34,8 %; p=0,052) und blieben länger ohne Rezidiv (11,6 vs. 10,5 Monate; p=0,03). Die durchschnittliche GK-Dosis im 3., 6. und 12. Monat war unter Tofacitinib jeweils signifikant geringer als unter MTX (p<0,05). Keine Unterschiede zwischen dem Tofacitinib- und MTX-Arm waren bezüglich einer Krankheitsverbesserung bzw. Krankheitsprogression in der Bildgebung ersichtlich (p>0,05). Die Prävalenz von Nebenwirkungen war in beiden Therapiegruppen niedrig (3,7 vs. 15,4 %; p=0,19).

zugunsten einer geringeren Rezidivrate und einem besseren Tapering von GK. Das gegenwärtig viel diskutierte Sicherheitsprofil von Tofacitinib war in dieser Studie mit TA-Patienten relativ gut. m

Damit zeigte sich Tofacitinib MTX in der Remissionsinduktion überlegen mit zugleich einem jeweils positiven Trend

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220832

Anti-TNF-Therapien und Tocilizumab ähnlich effektiv In einer multizentrischen, retrospektiven Studie des Französischen Takayasu-Netzwerks verglichen Rheumatologen um Arsene Mekinian, Paris, die Effektivität und Sicherheit von TNFα-Inhibitoren und des Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab bei Patienten mit refraktärer TA.

In die Studie eingeschlossen wurden 209 TA-Patienten (im Mittel 29 Jahre, 89 % Frauen). Davon erhielten 132 (63 %) AntiTNF-Therapien (172 Therapieversuche: Infliximab, n=109; Adalimumab, n=45; Golimumab, n=8; Certolizumab, n=6 und Etanercept, n=5) sowie 77 (37 %) Toclilizumab (121 Therapieversuche; 95 i.v. und 26 s.c.). Ein vollständiges Ansprechen nach 6 Monaten erreichten 101 von 152 Patienten (66 %) unter TNFα-Inhibitoren und 75 von 107 (70 %) unter Tocilizumab. Ein Alter ≥30 Jahre (Odds ratio, OR 2,09, 95% KI 1,09-3,99) war positiv mit einem vollständigen Ansprechen assoziiert, während vaskuläre Symptome (OR 0,26; 95% KI 0,10-0,65), eine Prednison-Dosis ≥20 mg/Tag zu Baseline (OR 0,51; 95%

KI 0,28-0,93) negativ mit dem Erreichen eines vollständigen Ansprechens auf einen der TNFα-Inhibitoren oder Tocilizumab assoziiert waren. Im Verlauf eines medianen Follow-up von 36 Monaten kam es zu insgesamt 103 Rezidiven. Sowohl eine Beteiligung supraaortaler Äste als auch der thorakalen Aorta (Hazard ratio, HR 2,44; 95% KI 1,06-5,65 bzw. HR 3,66; 95% KI 1,18-11,40) und systemische Symptome zu Baseline (HR 2,01; 95% KI 1,30-3,11) waren signifikant mit dem Auftreten von Rezidiven assoziiert.

unter den Anti-TNF-Therapien und Tocilizumab. Insgesamt kam es unter den bDMARD-Therapien zu 58 (20 %) unerwünschten Ereignissen, davon traten 37 (21 %) unter TNFα-Inhibitoren und 21 (17 %) unter Tocilizumab auf (p=0,4). Die große multizentrische Studie belegt somit eine bei Patienten mit refraktärer TA sehr hohe Effektivität beider bDMARDStrategien, ohne dass zwischen den TNFα-Inhibitoren und Tocilizumab relevante Unterschiede im Hinblick auf ein vollständiges Ansprechen, das Rezidivrisiko oder die Retentionsraten auszumachen waren. m

Die kumulative Inzidenz von Therapieabbrüchen und Rezidiven war vergleichbar

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab635

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PANARTERIITIS NODOSA

Remissionsinduktion mit MMF als mögliche Alternative Bei der äußerst seltenen Polyarteriitis nodosa im Kindesalter (cPAN) wird in der klinischen Praxis seit Langem off-label Cyclophosphamid (CYC) recht erfolgreich zur Remissionsinduktion eingesetzt, ist aber mit hoher Toxizität und potenziell Infertilität verbunden. Überwiegend britische Experten um Paul A. Brogan, London, überprüften daher im Verbund mit Mitgliedern der PRINTO-Studiengruppe in der internationalen, open-label, bayesianischen randomisierten, kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie MYPAN, ob Mycophenolat Mofetil (MMF) eine Alternative zu CYC bieten könnte.

In der MYPAN-Studie wurde bei 11 Patienten mit neu oder kürzlich diagnostizierter cPAN die relative Effektivität von CYC und MMF in der Remissionsinduktion untersucht. Es erfolgte auf dem Boden einer für alle Teilnehmer identischen Glukokortikoid (GK)-Therapie eine 1:1-Randomisierung auf MMF oder i.v. CYC, die Krankheitsaktivität und -charakteristika waren in beiden Gruppen vergleichbar. Primärer Endpunkt war eine Remission binnen 6 Monaten mit einem GK-Tapering gemäß Studienprotokoll. Der primäre Endpunkt wurde erfüllt in 4 von 6 Patienten (67 %) in der

MMF-Gruppe und 4 von 5 Patienten (80 %) in der CYC-Gruppe. Die Zeit bis zum Erreichen der Remission war kürzer in der MMF- im Vergleich zur CYC-Gruppe (median 7,1 vs. 17,6 Wochen). Innerhalb von 18 Monaten kam es in keinem der Therapiearme zu einem Rezidiv. Zwei schwere Infektionen traten mutmaßlich in Verbindung mit der MMF-Therapie auf. Hinsichtlich der körperlichen und psychosozialen Lebensqualitäts-Scores zeigte sich MMF gegenüber CYC nach 6 und 18 Monaten überlegen. Die Kombination der vorherigen Expertenmeinung mit den tatsächlichen Studienergebnis-

sen ergab eine posteriore Schätzung für eine Remission von 71 % für MMF und (90% Glaubwürdigkeitsintervall [GI] 5183) und 75 % für CYC (90% GI 57-86). Aus diesen Ergebnissen folgern die Autoren, dass die Raten einer Remissionsinduktion bei cPAN unter CYC und MMF vergleichbar sind, wobei letzteres mit eine besseren gesundheitsspezifischen Lebensqualität assoziiert zu sein scheint. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; 73(9): 1673-1682

EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS

Mepolizumab effektiv in großer Beobachtungsstudie Der gegen Interleukin (IL)-5 gerichtete monoklonale Antikörper Mepolizumab hatte sich in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie MIRRA bei Patienten mit Eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) in einer Dosierung von 300 mg alle 4 Wochen (q4w) als wirksam erwiesen und steht nach einer positiven CHMP-Empfehlung jetzt auch in Europa kurz vor der Zulassung. Kürzlich wurden positive Real-life-Erfahrungen auch zu der bei schwerem eosinophilen Asthma zugelassenen Dosierung (100 mg q4w) berichtet. Giacomo Emmi, Florenz (Italien), und Kollegen analysierten nun retrospektiv die Effektivität und Sicherheit beider Regime in einer großen europäischen EGPA-Kohorte.

Eingeschlossen wurden alle in den teilnehmenden Zentren zwischen 2015 und 2020 mit Mepolizumab behandelten EGPA-Patienten. Das Therapieansprechen wurde bewertet von Monat 3 bis 24 nach Iniitierung von Mepolizumab. Ein vollständiges Ansprechen (CR) war definiert als keine Krankheitsaktivität (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS=0) und eine Prednison-Dosis ≤4 mg/Tag. Von den 203 für die Studie rekrutierten Patienten hatten 191 eine stabile Dosis erhalten (158 Mepolizumab 100 mg q4w und 33 300 mg q4w).

Nach 3 Monaten erfüllten zunächst nur 25 Patienten die Kriterien eines vollständigen Ansprechens (12,3 %), jedoch stieg dieser Anteil auf 30,4 % nach 12 und schließlich 35,7 % nach 24 Monaten – und zwar ohne relevantem Unterschied zwischen beiden Regimen (100 oder 300 mg q4w). Mepolizumab führte von Monat 3 bis 24 zu einer signifikanten Reduktion des BVAS, der Prednison-Dosis und Eosinophilenzahl, wiederum ohne signifikante Unterschiede zwischen der 100 und 300 mg q4w-Dosierung. Bei 82 Patienten (40,4 %) kam es zu einer Exazerbation des Asthmas, was seltener unter der

niedrigeren Dosierung der Fall war (36 bzw. 52 %). Eine Exazerbation von HNOManifestationen wurde bei 31 Patienten (15,3 %) beobachtet. Bei 44 Teilnehmern (21,7 %) wurden unerwünschte Ereignisse dokumentiert, die aber überwiegend (86 %) nicht schwerwiegend waren. Im Ergebnis waren sowohl Mepolizimab 100 als auch 300 mg q4w gut wirksam, ein kontrollierter Vergleich beider Dosierungen wäre sicherlich sinnvoll. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41943

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COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Deutsches Register und Impfungen: Aktuelle Erkenntnisse Angesichts der Tatsache, wie sehr die SARS-CoV-2-Pandemie sowohl Rheumatologen als auch ihre Patienten in Atem gehalten hat, wird an dieser Stelle zunächst auf die den virtuellen DGRh-Kongress beschließende COVID-19-Session eingegangen, auf der namhafte Experten zu den Impfstoffen, der Pathophysiologie von COVID-19 und den gegenwärtig eingesetzten Therapien Stellung nahmen. So wurde durchaus Hoffnung gemacht, dass der Übergang in die endemische Phase begonnen hat und im nächsten Jahr die Chancen für Präsenzveranstaltungen wie den DGRh-Kongress 2022 in Berlin wieder recht hoch sein dürften. Herausgegriffen wird hier das für niedergelassene Rheumatologen wichtigste Thema, der Stand des deutschen und weltweiten Registers zum Outcome von Rheumapatienten und praktische Aspekte zu den Impfungen.

Dem früh nach Pandemiebeginn von der DGRh ins Leben gerufenen „Covid-19-Rheuma“-Register (www.covid19-rheuma. de) wurden laut Dr. Rebecca Hasseli-Fräbel, Bad Nauheim, bis Ende August 3.151 Fälle von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) und einer COVID-19 Infektion gemeldet. In das EULAR-Register wurden bis dato 2.342 Fälle (23 %) eingespeist. Im globalen Register sind (Stand Juli 2020) 19.729 Fälle erfasst, knapp die Hälfte davon entstammt aus Europa. In Deutschland wurden mehr als die Hälfte der Fälle aus Bayern, Nordrhein-Westfalen, Hessen und Baden-Württemberg gemeldet, was auch der Verteilung der COVID-19-Fälle in der Allgemeinbevölkerung entspricht. Jeder zweite Patient (51,5 %) ist zwischen 50 und 69 Jahre alt, jeder dritte ist unter 50 Jahre alt und jeder fünfte ist über 70. Von den gemeldeten Fällen sind 67 % Frauen. Die häufigsten Diagnosen sind mit 1.471 Fällen rheumatoide Arthritis (RA), Spondyloarthritis (SpA) (n=862) und Kollageno-

sen (n=384), 103 lassen sich der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) zuordnen, 246 anderen Vaskulitiden. Die 255 restlichen Fälle entfallen auf sonstige Erkrankungen, 158 Registrierte haben mehr als eine ERE. 90 % nehmen Immunmodulatoren ein, am häufigsten Methotrexat (MTX; 36,5 %), Glukokortikoide (GK; 32 %) und TNFα-Inhibitoren (21 %).

Einfluss der Grunderkrankung und Therapien auf den COVID-19-Verlauf Bis jetzt sind im Covid-19-Rheuma Register 2.650 Patienten (84 %) wieder genesen. Bei 102 Patienten (3,2 %) nahm die Infektion einen letalen Verläuf, davon hatten 60 eine RA, 16 eine AAV, 14 eine Kollagenose, elf eine Spondyloarthritis, acht eine sonstige ERE und sieben eine sonstige Vaskulitis. Insgesamt wurden 2.490 Patienten (79 %) ambulant und 661 (21 %) stationär behandelt, wovon 122 eine invasive Beatmung erhielten. Besonders Vaskulitiden, RA und teils auch Kollagenosen waren gehäuft mit einem schlechten Verlauf assoziiert. Bei einem Blick auf die zum Zeitpunkt der Infektion eingenommenen Immunmodulatoren fällt auf, dass Prednisolon und Rituximab, aber womöglich auch Januskinase (JAK)-Inhibitoren öfter mit einem schlechten Verlauf (invasive Beatmung, Tod) verbunden waren, während solche Fälle unter TNFα-Inhibitoren und Hydroxychloroquin eher unterrepräsentiert waren. Dass insbesondere hohe GK-Dosierungen und Rituximab (sowie andere Anti-B-Zell-Therapien) das Risiko für COVID-19 assoziierte Komplikationen bei Rheumapatienten erhöhen können, hatten bereits mehrere Fallserien früh angedeutet. Hasseli-Fräbel verwies in diesem Kontext auf eine auf dem EULAR-Kongress präsentierte Auswertung des globalen COVID-19 Rheuma-Registers, die sich gezielt mit dem Verlauf von RA-Patienten (n=2.869) unter verschiedenen bDMARDS und JAK-Inhibitoren (mit/ohne csDMARDs) beschäftigte. In einer Propensity-Score gematchten Analyse war mit TNFαInhibitoren als Referenz nur unter Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren die Wahrscheinlichkeit für ein schlechtes COVID19-Outcome im Trend geringer (Odds ratio, OR 0,76), unter

Rituximab (OR 4,70), JAK-Inhibitoren (OR 2,09) und Abatacept (OR 1,60) war es dagegen signifikant höher. Im Hinblick auf das Risiko für eine Hospitalisierung, Hospitalisierung mit Beatmung, mechanische Beatmung und Tod zeigte sich nur für Rituximab (ORs 4,53, 2,87, 4,05 bzw. 4,57) und JAK-Inhibitoren (ORs 2,40, 1,55, 2,03 bzw. 2,04) ein konsistent höheres Risiko. Im Ergebnis zeigte sich damit wie im deutschen Register ein höheres Risiko unter Rituximab, das Signal unter JAK-Inhibitoren muss noch weiter untersucht werden.

Daten zur Sicherheit und Effektivität von COVID-19-Impfungen Bezüglich der COVID-19-Impfungen empfiehlt die DGRh zwar, die Immunmodulation zum Zeitpunkt der Impfung so gering wie möglich zu halten, weist aber darauf hin, dass deren Absetzen eine Reaktivierung der ERE zur Folge haben kann und rät deshalb davon ab. Vorsicht ist primär bei Rituximab gefragt: Falls möglich sollten Alternativen erörtert werden, ansonsten wird empfohlen, den ersten bzw. nächsten Zyklus auf 2-4 Wochen nach Ende der Impfserie zu verschieben und die Impfung erst 4-5 Monate nach der letzten Rituximab-Gabe durchzuführen. Prednisolon sollte möglichst auf <10 mg/Tag reduziert, MTX für 1-2 Wochen nach jeder Impfung, JAK-Inhibitoren 1-2 Tage vor bis 1 Woche nach jeder Impfung, Abatacept s.c. 1 Woche vor und danach (i.v.: Impfung im Intervall zwischen 2 Infusionen, wenn möglich 4 Woche nach einer Infusion mit Verzögerung der nächsten Infusion um 1 Woche) sowie Mycophenolat Mofetil (MMF) 1 Woche danach pausiert werden. In Deutschland werden COVID-19-Impfungen (Verträglichkeit, Medikation, Schübe und Effektivität) bei Rheumapatienten im Covid-19 Rheuma-Register mittels einer Umfrage erfasst. Bis zum 11. September wurden 1.842 Erstimpfungen registriert (davon 69 % mit Biontech/Pfizer). Erfreulich ist laut Hasseli, dass die Nebenwirkungen im Wesentlichen jenen der Allgemeinbevölkerung entsprechen (70 % Schmerzen an Einstichstelle, 42 % Müdigkeit, 31 % Cephalgien, 24 % Arthralgien, etc.) und im Median 2 Tage andauern. Eine Zunahme der Entzündungsaktivität berichteten 15 % der Befragten, Schübe waren im Mittel moderat (5 auf einer Skala von 0-10) ausgeprägt und persistierten für im Median 40 Tage. Bei 48 % war aber keine Änderung der Immunmodulation erforderlich, bei 42 % nur eine geringfügige (GK in höherer Dosis, NSAR) und nur bei je 5 % bedurfte es eines neuen Immunmodulators oder einer Kombinationstherapie. Dies deckt sich weitgehend mit Befunden zur Sicherheit von COVID-19-Impfungen bei ERE-Patienten aus dem EULAR COVAX-Register (n=1.519; 66 % vollständig geimpft, 78 % Biontech/Pfizer; ERE 51 %, Kollagenosen 19 %, Vaskulitiden 16 %). Nur in 1 % der Fälle wurde nach der Impfung eine COVID-19-Diagnose gestellt. Zu Schüben der Grunderkrankung kam es (im Mittel nach 5 Tagen) hier sogar lediglich bei 5 % der Patienten (davon Arthritis 2,5 %, Arthralgie 2,1 %, kutan oder mehr Fatigue je 0,8 %), als schwer wurden diese bei

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1,2 % eingestuft. Bei 31 % kam es zu typischen unerwünschten Ereignissen, bei 2 % zu systemischen Reaktionen. Damit zeigte sich ein gutes und mit der Allgemeinbevölkerung vergleichbares Sicherheitsprofil der Impfung gegen COVID-19. Besonders aufschlussreich war eine große Beobachtungsstudie israelischer Rheumatologen zur Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit der Biontech/Pfizer-Vakzine bei ERE-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, die gleichfalls auf dem EULRAR-Kongress vorgestellt wurde. In die prospektive Studie wurden 686 ERE-Patienten (69 % Frauen; mit RA, SpA, SLE, Kollagenosen, Vaskulitiden und idiopathischen entzündlichen Myopathien [IIM]) sowie 121 Kontrollen eingeschossen, die beide Dosen der mRNA-Vakzine erhalten hatten. Die ERE-Patienten waren signifikant älter als die Kontrollen (56,8 vs. 50,8 Jahre; p<0,0001). 95,2 % der ERE-Patienten erhielten Immunmodulatoren, am häufigsten eingesetzt wurden GK (19 %), MTX (26 %), TNFαInhibitoren (25 %) und Rituximab (13 %). Es zeigte sich eine niedrigere Rate der Seropositivität bei den ERE-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen (86 vs. 100 %; p<0,0001). Auch der S1/S2-Antikörperspiegel war geringer (132,9 vs. 218,6; p<0,0001). Bei Patienten mit PsA, axSpA, SLE und Großgefäßvaskulitiden lag die Seropositivitäts-Rate über 90 %, bei RA betrug sie 82,1 %, am niedrigsten war sie bei Patienten mit AAV und IIM mit unter 40 %. Rituximab beeinträchtigte am stärksten die Immunogenität und resultierte in der niedrigsten Seropositivitäts-Rate (39 %; p<0,001) – abhängig vom Abstand zwischen letzter Infusion und Impfung (1,2 % nach 90, 18,4 % nach 180 und 52,2 % nach 365 Tagen). Auch der Einsatz von GK, MMF und Abatacept sowie (in geringerem Maße) MTX war mit einer niedrigeren Seropositivität assoziiert. Die Effektivität der mRNA-Vakzine war gut, es kam nur bei einem ERE-Patienten zu einer symptomatischen Infektion, schwere Nebenwirkungen waren selten (aber in 3 Fällen letal). Bei 60-90 % der Patienten blieb die Krankheitsaktivität stabil. m

Die Rheumatologen wurden von Hasseli-Fräbel eindringlich dazu aufgerufen, weiterhin Patienten einzuschließen und deren Verläufe zu dokumentieren. Im Covid-19 Rheuma-Register erfolgt unter www.covid19-rheuma.de/sae inzwischen auch eine standardisierte Erfassung schwerer unerwünschter Ereignisse, Neudiagnosen von ERE, einer katastrophalen Zunahme der Aktivität, des Nachweises von Autoimmunantikörpern und von lebensbedrohlichen bzw. tödlichen Nebenwirkungen.

AUSBLICK

DGRH KONGRESS 2021

Quelle: Plenarsitzung „COVID-19 Session“, DGRh-Kongress, 18. September 2021

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten zu Management und Therapie Über neue Entwicklungen bei der rheumatoiden Arthritis (RA) berichtete Prof. Dr. Martin Fleck, Bad Abbach. Im Blickpunkt standen die neuen ACR-Empfehlungen zur RA, Strategien der DMARD-Eskalation und nach erreichter stabiler Remission der Deeskalation sowie das Therapiemanagement in besonderen Situationen.

Die Frage, ob es sich bei der seronegativen RA tatsächlich um eine „echte“ RA handelt, warf laut Fleck erneut eine finnische Kohortenstudie auf. Bei 9.784 erwachsenen „seronegativen“ RA-Patienten musste doch recht häufig die Diagnose hin zu einer Spondylarthritis (SpA) verändert werden, und zwar mit einer kumulativen Inzidenz innerhalb von 15 Jahren von 10,4 % für Männer und 8,1 % für Frauen. Am häufigsten handelte es sich um eine Psoriasis-Arthritis (49 %), gefolgt von axialer SpA (43 %) und CED-assoziierten Diagnosen (8 %). Bei Nicht-Ansprechen solcher Patienten sollte daher frühzeitig die Diagnose hinterfragt werden.

DMARD-Eskalation und Update zu JAK-Inhibitoren Nach der DGRh-Leitlinie zum Therapiemanagement der RA und den fast identischen Empfehlungen der EULAR steht nun auch das Update des ACR zur Verfügung, das sich bei Ersteinstellung auf ein csDMARD (primär Methotrexat, MTX) konditional für einen Verzicht auf Glukokortikoide (GK) ausspricht, was in der Praxis kaum möglich sein dürfte. Teilweise praktiziert wurde dies in der Strategiestudie NORD-STAR, wo bei Patienten mit sehr früher RA zwei Strategien mit MTX plus Prednisolon oder Sulfasalazin/Hydroxychloroquin ( jeweils mit obligaten i.a. Triamcinolon-Injektionen) mit MTX-bDMARD-Kombinationen (hier waren die i.a.-Injektionen fakultativ) verglichen worden. In allen Armen wurde nach 24 Wochen ohne große Unterschiede ein gutes Ansprechen (CDAI-Remission) erreicht, was letztlich die derzeitige MTX-Erststrategie bestätigt und auch den Nutzen von (den in der Praxis aber oft schwer realisierbaren) i.a. Trimacinolon-Injektionen verdeutlicht. Nach unzureichendem MTX-Ansprechen scheint neuen schwedischen Daten zufolge die Kombination von MTX mit einem bDMARD mehr Patienten kurz- und langfristig in Remission zu bringen als eine TripleTherapie – dies gilt potenziell auch für Fälle ohne schlecht Prognose bzw. hohe Aktivität.

Ob nach csDMARD-Versagen zunächst ein bDMARD oder Januskinase (JAK)-Inhibitor eingesetzt wird, muss individuell entschieden werden. Präferiert wird die Kombination mit MTX, obwohl inzwischen klar ist, dass dessen sukzessives Weglassen oft ohne Einbußen in der Wirksamkeit möglich ist. Theoretisch wären die JAK-Inhibitoren (als Monotherapie) auch eine gegenüber MTX besser wirksame Ersttherapie bei früher RA, wie zuletzt die SELECT-EARLY-Studie zu Upadacitinib oder FINCH-3-Studie zu Filgotinib zeigten, eine Änderung der Leitlinien in diese Richtung ist aber kaum zu erwarten. Abzuwarten bleiben auch die im Zuge der ORAL Surveillance-Studie zur Sicherheit von Tofacitinib losgetretenen Entwicklungen. So erweiterte die FDA die „Black-Box“-Warnungen auf alle dort verfügbaren JAK-Inhibitoren, was durchaus fragwürdig erscheint. Definitive Aussagen sind derzeit schwierig, da sich alles auf einen Vergleich mit TNFα-Inhibitoren bezieht, die womöglich ihrerseits protektive Effekte haben, und bisherige Registerdaten zu JAK-Inhibitoren kein solches Exzessrisiko anzeigen.

Besondere Situationen und Therapiedeeskalation Interessant sind die ACR-Leitlinien bezüglich ihrer Empfehlungen zu speziellen Situationen in der Praxis. So wird u. a. bei Nodulosen primär MTX und erst bei einem Progress die Umstellung auf ein anderes DMARD empfohlen, auch bei RA-ILD wird zum Einstieg mit MTX geraten. Dies gilt auch bei NAFLD bei normalen Transaminasen. Bei fehlender Infektneigung kann bei Hypogammaglobulinämie Rituximab fortgeführt werden, bei Lymphomen ist es die erste Wahl. Bei chronischer Hepatitis soll bei bDMARD/tsDMARD-Gabe eine antivirale Therapie (mit Monitoring) erfolgen. Zur Kombination von csDMARDs und möglichst Verzicht auf GK wird bei schwerwiegenden Infektionen geraten. Bei atypischer Mykobakteriose werden csDMARDs und Abatacept empfohlen – eine genauere Lektüre ist hier sicher empfehlenswert. Weiter als DGRh und EULAR geht der ACR in seinen Empfehlungen zur Deeskalation, indem er sich bei mit MTX plus bDMARD oder tsDMARD behandelten RA-Patienten zunächst bedingt für ein schrittweises Absetzen von MTX ausspricht. Ansonsten wird ein schrittweises (möglichst über Dosisreduktion) gegenüber dem abrupten Absetzen eines DMARDs präferiert, so Fleck. m

Quelle: Plenarsitzung „Neue Behandlungskonzepte bei Arthritis“, DGRh-Kongress, 16. September 2021

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GLUKOKORTIKOID-INDUZIERTE OSTEOPOROSE

DGRh-Empfehlungen zum Management der GIOP Glukokortikoide sind insbesondere bei langfristiger Anwendung mit einem BMD-Verlust, Osteoporose und Frakturen assoziiert. Die DGRh legte basierend auf einem systematischen Literaturreview und folgenden Abstimmungsrunden zur Bewertung der Evidenz ihre Empfehlungen zum Management der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GIOP) bei erwachsenen Patienten unter einer Langzeit-Glukokortikoid (GK)-Therapie vor. Die wichtigsten Aspekte beleuchtete PD Dr. Alexander Pfeil, Jena.

Als übergeordnete Prinzipien definiert wurde, dass bei allen Patienten unter einer GK-Langzeittherapie (>3 Monate) plus Risikofaktor eine Risikobewertung mit BMD-Messung erfolgen sollte, dass bei Erwachsenen unter geplanter GKLangzeittherapie eine tägliche Zufuhr von 1.000 mg/Tag Calcium und 800 IE/ Tag Vitamin D erfolgen sollte, und dass bei erhöhtem Frakturrisiko gemäß der DVO-Leitlinie zusätzlich zur Calcium/ Vitamin D-Supplementation eine spezifische osteologische Therapie verordnet werden sollte. Folgende spezifische Empfehlungen werden ausgesprochen: Besteht die Indikation für eine spezifische osteolo-

gische Therapie, sollen First-line Bisphosphonate oder Denosumab eingesetzt werden. Bei den Bisphosphonaten gibt es keine spezielle Präferenz für eine Substanz oder Applikationsform, auch gilt es den Zulassungsstatus zu berücksichtigen. Bei hohem Frakturrisiko wird Teriparatid (für max. 2 Jahre) als primäre spezifische osteologische Therapie empfohlen, Romosozumab bleibt aufgrund fehlender Daten und Zulassung bei der GIOP außen vor. Patienten, die das Therapieziel nicht erreicht haben, sollten auf eine andere Klasse spezifischer osteologischer Medikamente umgestellt werden, bei schlechter Compliance oder limitierter

gastrointestinaler Resorption wird ein Wechsel von der oralen z. B. auf eine i.v.-Applikation favorisiert. Empfohlen wird eine Reevaluation der Therapie bezüglich Risiken nach 3 bis 5 Jahren oder nach Beendigung der Langzeit-GK-Therapie. Nach einer Denosumab-Therapie soll eine andere spezifische (in der Regel antiresorptive) Anschlusstherapie erfolgen. Bei hochgradiger Niereninsuffizienz soll Denosumab (nach dem Ausschluss einer renalen Osteopathie) eingesetzt werden und bei Schwangerschaft keine spezifische osteologische Therapie erfolgen. m Quelle: Session „Osteoporose“, DGRh-Kongress, 16. September 2021

SARKOIDOSE FÜR RHEUMATOLOGEN

Neue internationale Therapieempfehlungen vorgelegt Die Sarkoidose führt in der Rheumatologie ein eher stiefmütterliches Dasein, am ehesten wird man damit im akuten Falle eines Löfgren-Syndroms konfrontiert. Leider fehlen Klassifikationskriterien, die Diagnose gestaltet sich oft schwierig. Über aktuell publizierte Empfehlungen der European Respiratory Society (ERS) zur Therapie berichtete Dr. Peter Korsten, Göttingen.

Bei pulmonaler Sarkoidose und erhöhtem Mortalitätsrisiko wird zur Verbesserung bzw. zum Erhalt der Lungenfunktion und Lebensqualität eine Glukokortikoid (GK)-Therapie empfohlen, bei darunter persistierender Symptomatik oder GKNebenwirkungen zusätzlich Methotrexat (MTX; noch schwächere Evidenz für andere csDMARDs), im nächsten Schritt eine Anti-TNF-Therapie, wobei Infliximab favorisiert wird. Danach sind Rituximab oder auch JAK-Inhibitoren weitere Optionen mit aber noch geringerer Evidenz. Bei Hautsarkoidose ist die Abfolge recht ähnlich: Zunächst topische, dann orale GK, bei Ineffektivität oder Nebenwir-

kungen MTX und danach Infliximab. Bei geringer Evidenz können danach auch Adalimumab, Apremilast und Tofacitinib erwogen werden. Bei kardialer Sarkoidose mit funktionellen Abnormitäten werden primär GK (mit/ohne andere Immunsuppressiva wie MTX) empfohlen. Als Alternative zu MTX kommen wie bei anderen Krankheitsformen Azathioprin, Leflunomid oder MMF in Frage. Bei klinisch signifikanter Neurosarkoidose werden First-line wieder GK empfohlen, bei Versagen auch einer Zweitstrategie (primär wieder MTX) liegt die noch beste Evidenz für Infliximab vor. Bei Pa-

tienten mit Sarkoidose-assoziierter Fatigue können jenseits von pulmonaler Rehabilitation und physikalischer Therapie Methylphenidat oder Armodafinil ausprobiert werden. Keine Empfehlung wird bei Small fiber-Neuropathie ausgesprochen, da keine Evidenz für den Nutzen von Immunsuppressiva oder intravenösen Immunglobulinen vorliegt. Generell bedarf es einer Durchführung kontrollierter Studien mit sinnvollen Endpunkten, um die bislang niedrige Evidenz für alle Krankheitsaspekte zu steigern. m Quelle: Session „Sarkoidose“, DGRhKongress, 17. September 2021

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Neue Therapiekonzepte ante portas Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) ist weiterhin viel in Bewegung. Wichtige Aspekte zur Früherkennung der PsA, der Möglichkeit, die Transition einer Psoriasis vulgaris (Pso) zur PsA durch frühere bDMARD-Therapien zu begegnen, neue Optionen bei der PsA-Therapie und zur Evaluation des individuellen kardiovaskulären (CV)-Risikoprofils, erörterte Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M.

Einerseits gab es bei keiner anderen rheumatologischen Erkrankung so viele therapeutische Neuerungen wie bei der PsA, andererseits ist bis zum Jahr 2016 keine Angleichung des Sterberisikos im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erkennbar, erläuterte Behrens. Sogar noch größer ist die Diskrepanz bei der Psoriasis. Ein relevanter Treiber der Mortalität bei PsA und Pso sind CV-Ereignisse. Obwohl nicht akut praxisrelevant, gelang es in einer prospektiven Studie mit zielgerichtetem metabolomischem Profiling Risikofaktoren für ein erhöhtes CV-Risiko bei PsA- und Pso-Patienten zu identifizieren. Als unabhängige Prädiktoren erwiesen sich Acetoatat, Glykoproteine, Apolipoprotein B, Restcholesterin, Very Low-Density Lipoprotein (VLDL)-Cholesterin und kleinste VDL-Partikel, protektiv waren hingegen Alanin, Tyrosin, Laktat, HDL-Cholesterin und mittlere bis große HDL-Partikel.

Risikofaktoren, aktuelle und neue Wirkstoffe Der Übergang von der Pso zur PsA ist fließend, prädiktive Faktoren hierfür auch jenseits z. B. der Nagelpsoriasis sind vielfach beschrieben worden. Frühe Anhaltspunkte für eine beginnende, oft noch (sub)klinische PsA kann in Zentren ein vaskuläres Imaging liefern. Ein kritischer Faktor für ein erhöhtes Risiko ist etwa die Detektion früher struktureller enthesialer Läsionen, die in einer deutschen Studie mittels HR-pQCT nachgewiesen wurden. Auch ein hoher aktueller (oder früherer) BMI können das Risiko für die Transition zur PsA steigern, bei manifester

80 70

p=0,0004

62,7

Patienten (%)

52,9

p=0,0016 p=0,0326

40 30

Placebo Deucravacitinib 6 mg QD Deucravacitinib 12 mg QD

p=0,0134

32,8

31,8 24,3

p=0,0003 p=0,0044

14,3

10,6

19,4

PsA verschlechtert sich zudem das Therapieansprechen. Überdies scheinen auch die bei Psoriasis eingesetzten Therapien das Risiko für die Entwicklung einer PsA beeinflussen. Zwar fehlt es (noch) an prospektiven Studien, inzwischen zeigen aber mehrere retrospektive Kohortenstudien recht übereinstimmend ein geringeres PsA-Risiko bei mit bDMARDs behandelten Pso-Patienten im Vergleich zu solchen, die nur topisch oder mit csDMARDs behandelt wurden. Eine Kausalität ist noch nicht bewiesen, aber ein früherer Einsatz von bDMARDs bei Patienten mit signifikanter Pso wäre sicherlich sinnvoll. In Sachen Therapiemanagement sind die EULAR-Empfehlungen kürzlich auf den neuesten Stand gebracht worden. Die wichtigste Änderung ist wohl die nach csDMARD-Versagen ausgesprochene Gleichstellung von TNFα-, Interleukin (IL)12/23- und IL-17A-Inhibitoren, so Behrens. Schon jetzt überholt scheint (neben der noch nicht erfolgten Berücksichtigung des inzwischen zugelassenen IL-23-Inhibitors Guselkumab) die Empfehlung, Januskinase (JAK)-Inhibitoren erst dann einzusetzen, wenn bDMARDs „unangemessen“ erscheinen. So wurden seitdem die Phase-III-Studien SELECT-PsA 1 (DMARD-IR) und SELECT-PsA 2 (bDMARD-IR) publiziert, die eine starke Wirksamkeit des präferenziellen JAK-1-Inhibitors Upadacitinib nachwiesen. In SELECT-PsA 1 zeigte sich die nicht zugelassene höhere Dosierung (30 mg) in einem adäquat gepowerten Vergleich Adalimumab überlegen, die zugelassene 15 mg-Dosierung ist diesem (Haut, Gelenke, minimale Krankheitsaktivität) ebenbürtig mit teils numerischen Vorteilen. Ob auch Filgotinib bei PsA weiterentwickelt wird, ist offen – aktuell liegt das Phase-III-Programm bei PsA (und röntgenologischer axSpA) noch auf Eis. Auch angesichts der gegenwärtigen Diskussionen zur Sicherheit der JAK-Inhibitoren könnte laut Behrens bei PsA der Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravicitinib ein Wechsel auf die Zukunft sein. In einer Phase-II-Studie zeigte sich bei einem guten Sicherheitsprofil in einem teils mit TNFαInhibitoren (ca. 30 %) vorbehandelten PsA-Kollektiv nach csDMARD-Versagen eine hohe Wirksamkeit beider Dosierungen (6 oder 12 mg/Tag) (Abb.). Auf künftige Phase-III-Daten kann man bereits gespannt sein. m

1,5

0 ACR20Ansprechen

ACR50Ansprechen

ACR70Ansprechen

Abb.: Phase-II-Studie: ACR20/50/70-Ansprechen unter Deucravacitinib gegenüber Placebo in Woche 16

Quelle: Plenarsitzung „Neue Behandlungskonzepte bei Arthritis“, DGRh-Kongress, 16. September 2021

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Aktuelle Entwicklungen und Trends Sowohl bei der röntgenologischen als auch der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (r- bzw. nr-axSpA) sind inzwischen neben den TNFα-Inhibitoren auch Interleukin-17A-Inhibitoren zugelassen und werden in der ASAS/EULAR-Leitlinie – ein Update ist für 2022 avisiert – fast gleichrangig (für r-axSpA) mit den Anti-TNF-Therapien empfohlen. Mit Upadacitinib ist mittlerweile auch ein erster Januskinase (JAK)-Inhibitor für die r-axSpA zugelassen worden, Tofacitinib könnte perspektivisch folgen. Über diese und potenzielle neue Therapieoptionen, Treat-to-target (T2T)- und Deeskalationsstrategien bei der axialen SpA berichtete Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Bielefeld.

Nach NSAR-Versagen wurde für alle TNFα-Inhibitoren in den Phase-III-Studien eine (indirekt) ungefähr vergleichbare Wirksamkeit bei r-axSpA festgestellt, wenn man das ASAS40-Ansprechen als Kriterium anlegt, so Rudwaleit. In einem letztlich ähnlichen Bereich landen auch die beiden IL-17A-Inhibitoren Secukinumab und Ixekizumab in ihren Phase-III-Studien. Im nächsten Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen wird auch die JAK-Inhibition auf dieselbe Stufe gesetzt werden, nachdem der JAK-1-Inhibitor Upadacitinib (15 mg/Tag) in der Phase-II/ III-Studie SELECT Axis-1 ebenfalls ein sehr gutes ASAS40Ansprechen in Woche 14 (52 vs. 26 % unter Placebo) zeigte. Auch gab es Hinweise auf eine Hemmung der Progression struktureller Veränderungen an den Sakroiliakalgelenken (SIG) und der Wirbelsäule. Auch bei der nr-axSpA geht es voran: So erhielt Certolizumab Pegol auf Basis der Phase-III-Studie CaxSpAnd nun auch in den USA die Zulassung für diese Indikation, und auf beiden Seiten des großen Teiches wurden nach erfolgreichen Phase-III-Studien Secukinumab (PREVENT) und Ixekizumab (COAST-X) bei nr-axSpA zugelassen. Zu einer neuen Therapieoption könnte sich künftig der duale IL17A/F-Inhibitor Bimekizumab bei r-axSpA mausern, die PhaseII-Ergebnisse waren durchaus ermutigend. Während bei dem JAK-1-Inhibitor Filgotinib noch nicht feststeht, ob die Phase-IIIStudie fortgeführt wird, wurden zu Tofacitinib positive PhaseIII-Ergebnisse vorgelegt mit einem ASAS40-Ansprechen bei r-axSpA von knapp 41 % nach 16 Wochen (Abb.).

die TICOPA-Studie bei PsA zunächst ähnlich Ergebnisse lieferte, sich das Outcome nach 5 Jahren zwischen TC/T2T und Routineversorgung aber nicht mehr unterschied. Erreichen Patienten eine Remission, kann diese bei komplettem Absetzen oftmals nicht erhalten werden. Gezeigt wurde dies für Ixekizumab (durchgehend 80 mg Q2W oder Q4W), wo nach 40 Wochen vergleichbare Patientenanteile ( je 83 %) schubfrei waren, in der Absetzgruppe aber nur 55 %. Noch aufschlussreicher war diesbezüglich die C-OPTIMISE-Studie: In dieser wurde Certolizumab Pegol entweder in gleicher (200 mg Q2W) oder halber Dosis (200 mg Q4W) weitergegeben oder abgesetzt. Nach 48 Wochen waren 84, 79 und 20 % der Patienten ohne Schub, eine Dosishalbierung über eine Intervallverlängerung ist also eine sinnvolle Option. In Bezug auf die Hemmung der röntgenologischen Progression gab es bereits Hinweise, dass es einer längeren Anti-TNF-Therapie bedarf, um entsprechende Effekte zu sehen. Ein zeitverzögerter Effekt von TNFα-Inhibitoren zeigte sich nun auch in der deutschen GESPIC-Kohorte und ist vermutlich andere antientzündliche Therapien übertragbar. m

Quelle: Plenarsitzung „Neue Behandlungskonzepte bei Arthritis“, DGRh-Kongress, 16. September 2021 p<0,0001 60

Treat-to-target und Deeskalation im Fokus

Tofacitinib Placebo

56,4

Patienten (%)

Mit TICOSPA wurde nun auch die erste T2T-Studie bei der axialen SpA publiziert – mit etwas gemischten Ergebnissen. Formal ist die pragmatische klinische Studie mit Patienten mit aktiver axSpA (ASDAS >2,1, keine bDMARDs, suboptimale NSAR), die Tight-control (TC)/T2T (Visiten alle 4 Wochen, Ziel ASDAS <2,1) mit einer Routineversorgung (Visite alle 12 Wochen, „normale“ Therapie) verglich, aufgrund des verpassten primären Endpunkts (einer Verbesserung im ASAS Health Index ≥30 % nach 12 Monaten) gescheitert (47 vs. 36 %), jedoch waren die Vorteile im Rückgang der Krankheitsaktivität (in Woche 48 ASDAS LDA 77 vs. 60 %, ASAS40 52 vs. 35 %) signifikant – bei höherem bDMARD-Gebrauch (56 vs. 27 %) und vergleichbarer Sicherheit. Klare Aussagen sind aber schwierig, nachdem

p<0,0001 40,6

40 30

29,4

20 12,5 10 0 ASAS20

ASAS40

Abb.: Phase-III-Studie: ASAS20- und 40-Ansprechen auf Tofacitinib vs. Placebo in Woche 16

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KOLLAGENOSEN

Neues zum SLE, Sjögren-Syndrom und zur systemischen Sklerose Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) und der Lupusnephritis (LN) sind allmählich Fortschritte in der Therapie zu verzeichnen und neue Substanzen bereits am Horizont. Noch schwieriger gestaltet sich die Situation beim primären SjögrenSyndrom (pSS) und bei der systemischen Sklerose (SSc), vor allem bei letzterer werden derzeit diverse Therapieansätze getestet. Neue Therapiekandidaten bei diesen Kollagenosen wurden auf einer hochkarätig besetzten Plenarsitzung erörtert.

Zunächst zum SLE: Hier gab es zuletzt zwei erfolgreiche PhaseIII-Studien zur LN zu vermelden, BLISS-LN zu Belimumab und AURORA zu dem neuartigen Calcineurin-Inhibitor Voclosporin. In den USA sind bereits beide Therapien bei LN zugelassen worden, in Europa bislang nur Belimumab, die Zulassung von Voclosporin dürfte aber auch hier bald folgen.

SLE: Eine Einschätzung zu Anifrolumab Im Wartestand befindet sich in Europa (in den USA ist er bereits zur SLE-Therapie zugelassen) noch der gegen den Typ-1-Interferon (IFN)-Rezeptor gerichtete, in zwei Phase-III-Studien geprüfte monoklonale Antikörper Anifrolumab, über den niemand geringeres als Prof. Dr. Richard Furie, New York (USA), berichtete, der an zahllosen SLE-Studien beteiligt war und ist. Der Ansatz an Typ-1-IFN ist nicht neu. Zu den verfolgten Strategien zählten zunächst mit Sifalimumab und Rontalizumab direkt gegen IFNα gerichtete Antikörper, die jedoch in Studien nicht zu überzeugen wussten, sodass im Falle von Sifalimumab die Entwicklung zugunsten von Anifrolumab aufgegeben wurde. Eine potenzielle Option könnte auch ein IFNα-Kinoid (als Vakzine) sein, das aber in einer Phase-II-Studie bei verfehltem primärem Endpunkt ebenfalls eher durchwachsene Ergebnisse lieferte. Nach ersten Daten der Phase-II-Studie MUSE waren die

SRI-4

Therapiedifferenz vs. Placebo (%)

30 25

BICLA

27,8 22,4

20 16,5

18,2

16,3

15 10 3,9

5 0 MUSE

TULIP 1

TULIP 2

Abb. 1: Effektgrößen (versus Placebo) im SRI-4- und BICLAAnsprechen unter Anifrolumab 300 mg in Phase-II (MUSE) und -III (TULIP-1 und -2)

Erwartungen an Anifrolumab enorm hoch: Nach 52 Wochen hatten sich (allerdings ohne verpflichtendes Steroid-Tapering wie in Phase-III) die laut Furie stärksten Effektgrößen in Komposit-Indizes gegenüber Placebo in SLE-Studien gezeigt, im SRI-4-Ansprechen waren dies 22,4 % und im BICLA-Ansprechen sogar 27,8 %. Verglichen damit fielen die Unterschiede in den Phase-III-Studien TULIP-1 und -2 unter Anifrolumab 300 mg i.v. alle 4 Wochen doch eher bescheiden aus. So wurde in TULIP-1 der primäre Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens klar verfehlt (Δ vs. Placebo 3,9 %), größer war der Unterschied mit 16,5 % im BICLA-Ansprechen, weshalb in der TULIP-2-Studie neu der BICLA als primärer Endpunkt definiert wurde. Mit einer Differenz versus Placebo von 16,3 % wurde dieser dann auch erreicht, allerdings wäre dies auch mit dem SRI-4 gelungen (Δ18,2 %). Obwohl die Diskrepanzen im SRI-4-Ansprechen zwischen beiden Studien letztlich nicht erklärbar sind (Abb. 1) und die Reduktion von Schüben nicht immer signifikant war, sieht Furie die Ergebnisse (konsistentes CLASI-Ansprechen, Reduktion von Steroiden) doch überaus positiv. Das Sicherheitsprofil ist gut, jedoch ist gehäuft mit Herpes Zoster zu rechnen (6,1 vs. 1,3 %). Wie sich Anifrolumab nach der zu erwartenden Zulassung im Therapiealgorithmus positionieren wird, bleibt derzeit noch abzuwarten.

LN: Obinutuzumab als nächster Hoffnungsträger Ein großer Hoffnungsträger bei LN ist Obinutuzumab, quasi ein Rituximab der 2. Generation. Letzteres wird aufgrund seiner unbestrittenen Wirksamkeit off-label häufig eingesetzt, obwohl es aus verschiedenen Gründen in der LUNAR-Studie enttäuschte (u. a. zu kurze Studiendauer, falscher Endpunkt, inkomplette B-Zell-Depletion). Eine derzeit in mehreren Studien verfolgte Strategie für eine stärkere B-Zell-Depletion ist die (sequentielle) Kombination von Rituximab mit Belimumab (in SYNBIoSe bei schwerem refraktärem SLE, in CALIBRATE bei LN und BLISS-BELIEVE bei extra-renalem SLE). Eine weitere Option besteht in einer gegenüber Rituximab potenteren B-Zell-Depletion, wie sie der humanisierte Typ-II Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab ermöglicht. Die Ergebnisse der Phase-II-Studie NOBILITY (wie in LUNAR in Kombination mit MMF) waren im Hinblick auf ein komplettes renales Ansprechen (CRR) sehr gut, mit einer Differenz versus Placebo von je ca. 20 % in Wo-

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che 76 und 104, in Woche 52 war (wie in LUNAR) der Effekt noch deutlich geringer (Abb. 2). Tatsächlich fiel im Vergleich zu Rituximab in der LUNAR-Studie die B-Zell-Depletion deutlich stärker aus und korrelierte in NOBILITY mit dem Ansprechen auf Obinutuzumab. So erreichten 50 bzw. 72 % der Patienten mit anhaltender B-Zell-Depletion ein CRR respektive modifiziertes CRR. Bei gutem Sicherheitsprofil zeigt Obinutuzumab im indirekten Vergleich zu Voclosporin und Belimumab sehr gute Therapieeffekte im renalen Ansprechen. Auf die künftigen Phase-III-Ergebnisse kann man bereits sehr gespannt sein.

PSS: Erste positive Daten zu Ianalumab Im Anschluss referierte Prof. Dr. Thomas Dörner, Berlin, über den aktuellen Status beim PSS, wo die Therapieoptionen weiter limitiert sind. Auch hier spielen Anti-B-Zell-Therapien eine wichtige Rolle, wenngleich weder Rituximab noch Belimumab in den bisherigen Studien so richtig überzeugen konnten. Die Hoffnungen ruhen derzeit insbesondere auf einer Anti-B-ZellTherapie der 3. Generation: Ianalumab (VAY736) wirkt dual und inhibiert die Interaktion zwischen dem B-Zell-aktivierendenFaktor (BAFF) und dem BAFF-Rezeptor und steigert zugleich die ADCC-vermittelte B-Zell-Depletion. Nach vorteilhaften Ergebnissen einer Proof-of-concept-Studie wurde kürzlich eine vierarmige Phase-IIb-Studie zu Ianalumab durchgeführt, in der Patienten mit zumindest moderater Krankheitsaktivität und Symptomen für 24 Wochen auf Ianalumab in 3 Dosierungen (s.c. 5, 50, 300 mg 1x monatlich) oder Placebo randomisiert wurden. Nach 24 Wochen konnte der primäre Endpunkt einer ESSDAI-Reduktion unter der 300-mg-Dosierung signifikant erreicht werden. Bei den sekundären Endpunkten (ESSPRI, FACIT-F) waren keine signifikanten Vorteile erkennbar, dafür jedoch – wieder unter der 300 mg-Dosierung – im stimulierten Speichelfluss und im globalen Arzturteil. Im Follow-up bis Woche 52 zeigte sich bisher ein akzeptables Sicherheitsprofil ohne opportunistische Infektionen, ca. 50 % der Teilnehmer berichteten unter der 300 mg-Dosierung über lokale Reaktionen an der Einstichstelle. Auf eine Weiterentwicklung in Phase-III ist zu hoffen, so Dörner.

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lich digitaler Ulzera (DU) scheint gegeben (zu 58 % komplette Abheilung aller DU), jedoch entwickelten über 20 Wochen Therapie hinweg auch 44 % der Patienten neue Ulzera. Bei Patienten mit SSc-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (ILD) wurde der orale direkte Thrombin-Inhibitor Dabigatran über 6 Monate getestet, positive Effekte auf die Lungenfunktion (FVC, FEV1, DLCO) waren bis dahin nicht erkennbar. Die nach positiven Ergebnissen einer Phase-II-Studie größte Enttäuschung bot Lenabasum, ein synthetischer CannbinoidRezeptor-Typ2-(CB2)-Agonist, der auch in anderen Indikationen geprüft wird und sowohl gegen die Fibrose als auch Inflammation wirken soll. Während sich in der Phase-II-Studie nach 16 Wochen sowohl eine Besserung der Komposit-Scores ACR CRISS als auch des mRSS fand, wurde in der Phase-III-Studie RESOLVE-1 der primäre Endpunkt (ACR CRISS) ebenso wie die sekundären Endpunkte klar verfehlt. Die Therapie erfolgte bei 84 % der Patienten on top anderer Immunsuppressiva, die ihrerseits bereits so gut wirkten (sehr hoher ACR CRISS-Score von 0,887, max. 1), dass kein additiver Effekt von Lenabasum nachweisbar war. Nun zu den Biologika: Weiterhin unklar ist trotz mehrerer Phase-II/III-Studien der Stellenwert von Abatacept, das speziell bei längerem Follow-up einen gewissen (mRSS, HAQ-DI), aber doch überschaubaren Nutzen zeigt. Für die Zukunft interessanter erscheint Romilkimab, ein humanisierter, bispezifischer IgG4-Antikörper gegen profibrotisches Interleukin (IL)-4 und IL-13. Nach 24 Wochen zeigte sich in einer Proof-of-conceptStudie eine klare Verbesserung im primären Endpunkt (mRSS). Eine fäkale Mikrobiom-Transplantation erwies sich bei SSc-Patienten als sicher, die rektale Inkontinenz besserte sich jedoch nur im Trend. An interessanten Ansätzen mangelt es also nicht, ein großer Durchbruch ist derzeit aber nicht in Sicht, konstatierte Müller-Ladner. m Quelle: Plenarsitzung „Neue Behandlungskonzepte bei Systemerkrankungen“, DGRh-Kongress, 17. September 2021

SSc: Viele Ansätze, noch kein Durchbruch

Erprobt werden derzeit mehrere „small molecules“. Zumindest partiell positive Ergebnisse bei diffus-kutaner SSc lieferte der sGC (lösliche Guanylat-Zyklase)-Stimulator Riociguat in einer Phase-IIb-Studie nach 52 Wochen im Hinblick auf die Haut (ΔmRSS) und Lungenfunktion (FVC). Bei SSc-assoziierter pulmonaler Hypertonie wurde u. a. auch das Prostazyklin-Analogon Treprostinil untersucht, eine gewisse Wirksamkeit bezüg-

Obinutuzumab 50

p=0,11

Placebo

p=0,011

∆12 %

Patienten (%)

Über aktuelle Entwicklungen bei SSc berichtete Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim. Eine neue lokale Therapieoption bei Patienten mit orofazialer Fibrose stellt die Injektion von Stammzell-angereichertem Fettgewebe dar, neben der symptomatischen Linderung kam es auch zu einer Verbesserung psychosozialer Parameter.

∆20 % 38

p=0,026 41

∆19 %

30 23

10 0

n=63

n=62

Woche 52

n=63

n=62

Woche 76

n=63

n=62

Woche 104

Abb. 2: Phase-II-Studie NOBILITY: Komplettes renales Ansprechen (CRR) unter Obinutuzumab versus Placebo

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Aktuelle Therapiestrategien im Überblick Auch in einer anderen Session wurde die systemische Sklerose (SSc) diskutiert, diesmal mit dem Fokus auf die Therapie der SScassoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD), dem wichtigsten Treiber der krankheitsspezifischen Mortalität. Entscheidend bei SSc-ILD scheint die Kombination aus früher antientzündlicher und antifibrotischer Therapie zu sein.

Laut Prof. Dr. Gabriele Riemekasten, Lübeck, sind sowohl die Haut- als auch Lungenfibrose prinzipiell reversibel, wie Studien zur autologen Stammzelltransplantation (ASCT) zeigen. In den meisten Fällen ist aber – gerade bei SSc-ILD – eine Stabilisierung das realistischere Therapieziel. Generell geht die Entzündung der Fibrose voraus, spielt aber auch im Verlauf eine Rolle, sodass bei SSc-ILD sowohl antientzündliche (möglichst eine B-Zell-depletierende Strategie beinhaltend) als auch antifibrotische Therapien gefragt sind.

Antientzündliche Therapien: Update zu Rituximab und Tocilizumab Immunsuppressiva der Wahl sind bei progressiver ILD und stark progressiver Hautfibrose Cyclophosphamid (CYC), eine Alternative stellt (speziell bei ILD) Mycophenolat Mofetil (MMF) dar. Bei refraktären Patienten stellt die Kombination aus MMF und Rituximab eine weitere Option dar, mit gutem Ansprechen der Hautfibrose (mRSS) und Lungenfunktion (FVC). Inzwischen gibt es aus der ersten randomisierten placebokontrollierten Studie DESIRES zu Rituximab bei SSc (keine weiteren Immunsuppressiva, max. 10 mg/Tag Prednison) den Nachweis einer gegenüber Placebo starken Wirksamkeit auf die Haut (nach 24 Wochen ΔmRSS 8,4; p<0,001; Abb.), und auch die FVC stabilisierte sich (p=0,044). In einer prospektiven, offenen Studie zum Vergleich mehrerer Monotherapien schnitt Rituximab in puncto FVC fast so gut ab wie CYC und besser als MMF. Ein ähnliches Bild ergab eine systematische Metaanalyse, generell ließ sich

Placebo Rituximab

Veränderung im mRSS (Punkte)

0 p=0,0001

-5

-10

12 Zeit (Wochen)

die DLCO durch diese Therapien schlechter beeinflussen als die FVC. Insgesamt ist zu konstatieren, dass die Evidenz für den Nutzen von Rituximab bei SSc deutlich zugenommen hat. Eine weitere interessante Therapieoption wäre die Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibition mit Tocilizumab. Leider ist die PhaseIII-Studie focuSSced formal gescheitert, da der primäre Endpunkt (mRSS) wie zuvor schon in Phase-II verfehlt wurde. Erneut zeigte sich aber eine Stabilisierung der Lungenfunktion, die sich (in einem allerdings anderen Patientenkollektiv) sogar mit den Ergebnissen des antifibrotischen Multi-TyrosinkinaseInhibitors Nintedanib messen lassen kann. Zumindest bis Woche 48 war in einer Subgruppe von Patienten mit SSc-ILD der FVC-Verlust unter Tocilizumab nur minimal. Langfristig (Woche 96) stabilisierte oder verbesserte Tocilizumab die Lungenfunktion bei mehr als der Hälfte der Patienten, mit womöglich besonders gutem Effekt bei Patienten mit Anti-Scl70-Antikörpern. In den USA wurde Tocilizumab inzwischen in der Indikation SSc-ILD zugelassen.

Antifibrotische Therapien: Nintedanib vorerst einzige Option Auf die antifibrotisch wirksamen Therapien bei SSc ging in der Folge Prof. Dr. Jörg Distler, Erlangen, ein. Einen Durchbruch bei SSc-ILD markierte die Zulassung von Nintedanib als erster zielgerichtet antfibrotischer Therapie. Die Grundlage hierfür hatte die Phase-III-Studie SENSCIS gelegt, in der Nintedanib im Vergleich zu Placebo nach 52 Wochen zu einer signifikanten Reduktion der Abnahme der Lungenfunktion um 44 % (FVCVerlust -52,4 vs. 93,3 ml/Jahr, ΔFVC -41 ml/Jahr; p=0,04) führte. Die höchste Wirksamkeit wurde dabei in Kombination mit MMF erreicht. In Zukunft könnte sich die antifibrotische Therapie aber wandeln und im Vergleich zum relativ breit wirksamen Nintedanib spezifischer werden. So konnten mittels RNA-Sequenzierung bereits funktionell heterogene Fibroblastenpopulationen identifiziert werden. Eine selektive Inhibition nur der pathogenetisch relevanten Populationen wäre ein vielversprechender Ansatz, der aber derzeit noch Zukunftsmusik ist. m

Abb.: DESIRES-Studie (RCT) zur Wirkung von Rituximab versus Placebo auf die Hautfibrose (mRSS) über 24 Wochen

Quelle: Session „Neue Behandlungsstrategien der Systemischen Sklerose“, DGRh-Kongress, 17. September 2021

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VASKULITIDEN

Update zur Riesenzell-Arteriitis und den ANCA-Vaskulitiden Im Rahmen zweier Sitzungen wurden auf dem virtuellen DGRh-Kongress Neuigkeiten zu Großgefäßvaskulitden, primär zur Riesenzell-Arteriitis (RZA), aber auch zur Takayasu-Arteriitis (TAK), sowie zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV), also zur Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), der Mikroskopischen Polyangiitis (MPA) und Eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), erörtert, wobei speziell Aspekte der Steroideinsparung bei AAV und RZA sowie die neu erschienenen ACR-Leitlinien zu verschiedenen Vaskulitiden diskutiert wurden.

AAV: Neues zur Induktions- und Erhaltungstherapie

wäre wohl eine Streckung der Infusionsintervalle (z. B. Rituximab individuell alle 8-12 Monate) möglich und sinnvoll.

Zunächst zu den Kleingefäßvaskulitiden, über die Prof. Dr. Julia U. Holle, Neumünster, berichtete. Mit einem Blick auf die Leitlinien empfiehlt die DGRh zur Therapie der AAV initial Glukokortikoide (GK) in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag Prednisolon (max. 80 mg/Tag) einzusetzen, bei Bedarf kann 1 g Methhylprednisolon erwogen werden. Schwieriger wird es bei der nicht genau definierten Erhaltungsdosis, genannt werden hier 5-7,5 mg/Tag, und auch zur Deeskalation (falls stabil für ≥24 Monate Therapie individuell und ohne Präferenz einer bestimmten Abfolge ausschleichen) gibt es keine klare Aussage. Die EULAR/ ERA-Leitlinie empfiehlt eine identische Initialdosis, bei Remission das Erreichen einer Zieldosis von 7,5-10 mg nach 3 Monaten sowie nach einer Erhaltung für ≥24 Monate zunächst das Absetzen von GK. Die in Studien zu Beginn verwendeten GKDosierungen sind jedoch oft höher, was ein wichtiger Grund dafür sein dürfte, dass bei der 1-Jahres-Mortalität Infektionen und nicht die aktive Vaskulitis der wichtigste Treiber sind. Umgekehrt fallen nach Absetzen der Immunsuppression in fast allen hierzu durchgeführten Studien hohe Rezidivraten auf, eine Erarbeitung standardisierter remissionserhaltender Strategien wäre daher dringlich, so Holle.

AAV: PEXIVAS, ADVOCATE und neue ACR-Leitlinie

Avacopan

80 Patienten mit Erreichen der primären Remissions-Endpunkte (%)

Ein erster Durchbruch bei der Reduktion von Rezidiven gelang in der MAINRITSAN 1-Studie, in der sich Rituximab gegenüber Azathioprin in der Erhaltungstherapie signifikant überlegen zeigte. Jedoch kam es nach 18 Monaten Rituximab-Therapie im Follow-up ab Monat 48 zu einem deutlichen Anstieg der Rezidivrate („late relapses“), also mit ungefähr 2-jähriger Verzögerung. Laut Holle ist eine komplette Therapiefreiheit in der Mehrzahl der Fälle wohl nicht erreichbar. Die MAINRITSAN 2-Studie zeigte, dass eine ausschließliche Steuerung der remissionserhaltenden Therapie mit Rituximab anhand von ANCA und B-Zell-Zahlen nicht zu empfehlen ist, numerisch kam es gegenüber der fixen Dosierung sogar zu mehr Rezidiven. Takehome-Message der MAINRITSAN 3-Studie (mit Patienten, die am Ende von MAINRITSAN 2 nach 28 Monaten in kompletter Remission waren) war, dass eine Fortführung von Rituximab bis Monat 46 zu einer signifikanten Reduktion der Rezidivrate führte. Angesichts der Reduktion der humoralen Impfantwort

Bedeutsam war die PEXIVAS-Studie zur Remissionsinduktion bei Patienten mit schwerer GPA/MPA (eGFR <50 ml/min.): Zusätzlich zu einer Standardinduktion mit Cyclophosphamid (CYC) oder Rituximab brachte eine frühe Plasmapherese nach 6 Jahren keinen Vorteil beim primären Endpunkt aus Tod und Nierenversagen (36 vs. 41 %; p=0,27). Positiv war, dass sich eine raschere Reduktion der GK-Dosis (auf 10 statt 20 mg in Woche 11) gegenüber der GK-Standardreduktion nicht negativ auf den primären Endpunkt in Jahr 6 auswirkte (42 vs. 35 %), aber bei gleicher Wirksamkeit das Infektionsrisiko reduzierte. Das Low-dose GK PEXIVAS-Protokoll sollte neuer Standard in der Induktion bei GPA/MPA sein und sei in der Praxis gut durchführbar, eine Reduktion auf 5-7,5 mg/Tag nach 3-4 Monaten realistisch, so Holle. Bemerkenswert ist auch die PhaseIII-Studie ADVOCATE, in der 331 Patienten mit akuter AAV auf den oralen Komplement C5a-Rezeptorinhibitor Avacopan oder Prednison randomisiert wurden. Beide Therapiearme erhielten zusätzlich CYC oder Rituximab zur Remissionsinduktion, ge- →

Nicht-Unterlegenheit p<0,0001 72,3 70,1

Prednison Überlegenheit p<0,0066 65,7 54,9

50 40 30 20 10 0

Woche 26 Remission

Woche 52 anhaltende Remission

Abb. 1: ADVOCATE-Studie: Remission in Woche 26 und 52 unter Avacopan oder Placebo

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folgt von Azathioprin. Beide primären Endpunkte wurden erreicht: eine Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52 gemäß einem BVAS =0 und keine GK-Therapie für ≥4 Wochen. So wiesen 72,3 vs. 71,0 % der Patienten in Woche 26 unter Avacopan bzw. Prednison eine Remission und in Woche 52 65,7 vs. 54,9 % eine anhaltende Remission auf (Abb. 1). Jedoch waren die Remissionsraten eher niedrig und überdies war auch im Avacopan-Arm ein GK-Gebrauch teilweise gestattet und nicht komplett vermeidbar. Avacopan bietet damit sehr wohl die Möglichkeit einer GK-Einsparung, genauere Protokolle zu dessen Anwendung und Optimierung der Remissionsrate müssen aber erst noch erarbeitet werden. Abschließend ging Holle noch auf die Kernaussagen bzw. Neuerungen der kürzlich publizierten ACR/Vasculitis Foundation (VF)-Leitlinie (Abb. 2) ein. Durchaus innovativ sei trotz fehlender Daten zu einer Überlegenheit im Hinblick auf die Remissionsraten, dass bei GPA und MPA in der Remissionsinduktion bedingt Rituximab gegenüber CYC bevorzugt wird. Bei Patienten mit aktiver schwerer GPA/MPA wird als Konsequenz aus PEXIVAS bedingt eine reduzierte gegenüber der Standard-GKDosis favorisiert und man spricht sich wiederum bedingt eher gegen eine Plasmapherese in der Remissionsinduktion aus. Bezüglich der remissionserhaltenden Therapie wird Rituximab – auch dies ist nach den MAINRITSAN-Studien nachvollziehbar – bedingt gegenüber Methotrexat bzw. Azathioprin favorisiert. Eine Re-Therapie mit Rituximab soll präferentiell anhand eines definierten Zeitschemas und nicht auf Basis des ANCATiters oder der B-Zell-Zahlen festgelegt werden. Zur Dauer der Erhaltungstherapie (mit Immunsuppressiva bzw. GK) gibt es nur ein Positions-Statement: Zwar wird eine Dauer ≥18 Monate und potenziell noch länger vom Expertenpanel präferiert, jedoch soll dies individuell am klinischen Status und Patientenpräferenzen festgemacht werden. Begrüßenswert ist laut Holle, dass bei „nicht-schwerer“ EGPA das in Europa vor der Zulassung stehende Mepolizumab zur Remissionsinduktion empfohlen wird, fraglich erscheint, warum es nur einen geringen Stellenwert in der Remissionserhaltung zugebilligt bekam.

Remissionsinduktion aktive, schwere GPA/MPA/EGPA

GK+ RTX oder CYC GPA/MPA: RTX > CYC

aktiv, nicht-schwerwiegend

GPA 1. GK + MTX (RTX, CYC, AZA, MMF)

EGPA 1. GK + Mepo 2. MTX, AZA, MMF 3. RTX selekt. Pat.: nur GK

Remissionserhaltung

GPA/MPA RTX (2. MTX, AZA, 3. MMF, LEF) oder Remiss.induktion fortsetzen

EGPA MTX, AZA, MMF nach Remission > RTX und Mepo

Abb. 2: ACR/VF-Therapiealgorithmus für AAV

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RZA: Was sind wichtige Punkte der ACR-Leitlinie? Über die Neuigkeiten bei den Großgefäßvaskulitiden seit der Veröffentlichung der EULAR- als auch DGRh-Leitlinie referierte im Anschluss Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim/Teck. Ähnlich wie bei AAV ist auch bei der RZA das Mortalitätsrisiko insbesondere im ersten Jahr nach der Diagnosestellung erhöht, wobei (zusätzlich zu endokrinen, kardiovaskulären und gastrointestinalen Komplikationen) wiederum insbesondere Infektionen eine wichtige Rolle spielen – die Therapie mit GK ist also auch hier mit einer erhöhten Gefährdung verbunden. Zu beachten ist auch der Phänotyp, denn bei prädominant kranieller RZA führt eine aortale Beteiligung, zu deren Beurteilung MRT, CT oder PET-CT eingesetzt werden können, doch zu vermehrten Gefäßkomplikationen und erhöhter Mortalität. So ergab eine retrospektive Studie mit 171 RZA-Patienten bei Erstdiagnose in 40 Fällen aortale Komplikationen (meist Aneurysmen), im Follow-up über 3 Jahre kamen 24 neue Fälle hinzu. Als Risikofaktoren sind nach einer Studie Aortitis-Symptome zu nennen (Hazard ratio, HR 6,64 bei Diagnose, und HR 3,62 bei Rezidiv), einer anderen Studie zufolge ist damit vor allem bei Männern (HR 2,10) und öfter bei isolierter Aortitis versus RZA und TAK (58 vs. je ca. 20 %) zu rechnen. Der nächste Punkt war ein Vergleich der EULAR- bzw. DGRhmit der neuen ACR-Leitlinie. Bei weitgehender Übereinstimmung gibt es doch einige wichtige Unterschiede, die aber teils durch nationale Besonderheiten erklärbar sind. Anders als DGRh/EULAR präferiert der ACR die Biopsie gegenüber dem Ultraschall (MRT), was an weniger Erfahrung mit dem Ultraschall in den USA liegen dürfte. Eine negative Biopsie wird dort als Voraussetzung zur Bildgebung (PET-CT, CT, MRT) extrakranieller Gefäße gesehen, bei gesicherter Diagnose werden diese Verfahren aber vom ACR empfohlen (DGRh/EULAR: „kann erwogen werden“). DGRh und EULAR empfehlen zu Therapiebeginn (ohne Visusstörung) eine GK-Dosis von 40-60 mg/Tag, während sich der ACR für 1 mg/kg (max. 80 mg/Tag) ausspricht. Während DGRh und EULAR den Einsatz von Tocilizumab bei Patienten mit vorhandenen oder Risikofaktoren für GK-assoziierte Folgeschäden empfiehlt, gewichtet der ACR die GK-Toxizität höher und rät bei RZA-Erstdiagnose generell zu einer Steroideinsparung mit Tocilizumab. Schwächer fällt hierzu beim ACR im Vergleich die Empfehlung für MTX aus („kann erwogen werden“). Während DGRh und EULAR im Falle einer extrakraniellen Beteiligung keine speziellen Empfehlungen geben, rät der ACR zum Einsatz von Tocilizumab (falls nicht möglich MTX). Im Falle eines Rezidivs unter GK-Monotherapie wird vom ACR eindeutig zu Tocilizumab geraten, da der GKsparende Effekt gegenüber MTX als höher eingeschätzt wird. Während DGRh und EULAR bei der GK-Reduktion eine Zieldosis von 10-15 mg/Tag nach 3 Monaten und ≤5 mg/Tag nach 1 Jahr ausgeben, verzichtet der ACR auf solche Vorgaben. ASS wird vom ACR bedingt bei Fluss-limitierender Beteiligung der Aorta carotis oder A. vertebralis empfohlen, von DGRh und EULAR nur, falls aus anderen Gründen indiziert.

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Laut DGRh sollte unter einer Therapie mit Tocilizumab eine schnellere Reduktion der GK-Dosis im Vergleich zu einer GKMonotherapie erfolgen. Der Frage, ob bei einem Einstieg mit Tocilizumab nicht (fast) ganz auf GK verzichtet werden kann, beantwortete die Pilotstudie GUSTO, in der nach 3 Tagen Methylprednisolon nur noch Tocilizumab (erst 8 mg/gk i.v. an Tag 3, dann s.c. 162 mg/Woche bis Tag 52) gegeben wurde (n=18). Der primäre Endpunkt einer Remission in Woche und bis Woche 24 wurde verfehlt, erst nach 11 Wochen hatten 78 % der Patienten eine Remission erreicht. Auch in einer noch kleineren Studie (n=8), in der nach RZA-Erstdiagnose nur Tocilizumab eingesetzt wurde, belegt einen zeitverzögerten Effekt (erst in Woche 24 75 bzw. 25 % mit voller oder partieller Remission). Laut Hellmich wird frühestens ab Woche 8 (bis 12) der volle Wirkspiegel erreicht, sodass zumindest in der initialen Phase nicht völlig auf GK verzichtet werden kann. Die DGRh-Empfehlung, dass bei anhaltender Remission eine Deeskalation oder Beendigung der GK-einsparenden Therapie erfolgen sollte, wirft ferner die Frage auf, wann Tocilizumab gestoppt werden kann. Auch auf Basis einer GiACTA-Subgruppenstudie lässt sich dies nicht eindeutig beantworten, denn in ca. 50 % der Fälle muss 1 Jahr nach dem Stopp von Tocilizumab mit einem Rezidiv gerechnet werden. Da im Langzeitverlauf keine neuen Sicherheitssignale auftraten, könnte eine Intervallverlängerung von Tocilizumab eine potenzielle Option sein – hierzu bedarf es entsprechender Strategiestudien zur Deeskalation. Interessant ist, dass in GiACTA eindeutige Risikofaktoren für ein Therapieversagen nur für die GK-Monotherapie (Frauen mit 5-fach höherem Risiko!), nicht aber Tocilizumab nachweisbar waren. Interessant ist eine neue Arbeit, die darauf hinweist, dass die Farbduplexsonografie der A. temporalis und A. axillaris mit Bestimmung der Summe aller Segmente mit Halo sowie der Halo-Intima media Dicke (IMD) zu definierten Zeitpunkten recht gut zur Verlaufskontrolle der Entzündungsaktivität geeignet ist. Unter Therapie zeigte sich ein deutlicherer Rückgang der Aktivität an der A. temporalis gegenüber der A. axillaris. Bei hoher Zahl von A. temporalis-Segmenten mit Halo sank signifikant die Wahrscheinlichkeit einer Remission (Odds ratio, OR 0,39). Auch im Verlauf fanden sich Halo-Zeichen bei 94 % der Patienten, aber weniger als bei Erstdiagnose. In der GUSTO-Studie zeigte sich mit diesem Verfahren ein rascher Abfall der IMD unter i.v.-GK, währen dieser Effekte unter Tocilizumab erst zeitverzögert auftrat. Recht gut abbilden ließ sich ein Rückgang der Aktivität unter Tocilizumab im PET-CT (alle 6 Monate) mit dem PETVAS-Score, ebenso eine Zunahme nach dessen Absetzen. Ein solcher Nachweis gelang in einer weiteren PET-CT-Studie auch bei extrakranieller RZA, wobei der Aktivitätsrückgang unter Tocilizumab und MTX plus GK stärker als unter einer Monotherapie mit GK ausgeprägt war. Vor allem der Ultraschall könnte künftig in der Praxis hilfreich sein.

Zur RZA-Therapie werden jenseits einer Head-to-head-Studie zwischen Tocilizumab und MTX derzeit Sarilumab, Anakinra und Upadacitinib in Phase-III-Studien geprüft. Auf eine solche ist auch für den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-Rezeptorinhibitor Mavrilimumab zu hoffen. In einer Phase-II-Studie mit RZA-Patienten (Erstdiagnose oder Rezidiv) gelang mit diesem versus Placebo ( jeweils plus GK) nach 26 Wochen häufiger das Erreichen einer anhaltenden Remission bis Woche 26 (83,2 vs. 49,9 %; p=0,004) und es kam seltener zu Rezidiven (19,0 vs. 26,4 %; p=0,026). Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zum ersten Rezidiv, wurde signifikant erreicht (Abb. 3). Ein Pluspunkt von Mavrilimumab wäre, dass anders als bei Tocilizumab CRP und/oder BSG im Rezidiv erhöht und somit als Biomarker einsetzbar sind.

Kaum Neues zur Takayasu-Arteriitis Keine relevanten Neuigkeiten konnte Hellmich zur TAK vermelden. Zwar wurden eine ganze Reihe kleinerer Fallserien publiziert, an qualitativ hochwertigen Studien fehlt es aber. Auch hier lohnt ein kurzer Blick auf die Unterschiede der DGRh- und EULAR- zur ACR-Leitlinie. Während letztere bei GK-refraktären TAK-Patienten aufgrund mehr Erfahrungen TNFa-Inhibitoren Vorrang gegenüber Tocilizumab einräumt, das in einer unterpowerten Phase-III-Studie den primären Endpunkt verfehlte, stehen beide Substanzklassen bei DGRh und EULAR auf der gleichen Stufe. Ein regelmäßiges Monitoring mittels Bildgebung empfiehlt nur der ACR, als geeignete Verfahren werden CT, PET-CT und MRT aufgelistet. Den Ultraschall empfehlen zusätzlich EULAR und DGRh, in der deutschen Leitlinie wird das MRT gegenüber CT und PET-CT aufgrund deren Strahlenbelastung favorisiert. m Quelle: Sessions „WIN Vaskulitis“ und „Cortisonfreie Rheumatologie? Deeskalationsstrategien und glukokortikoidfreie Therapieregimes“; DGRh-Kongress, 18. September 2021

Wahrscheinlichkeit für anhaltende Remission (%)

RZA: Tocilizumab, Bildgebung und neue Therapien

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

100

40 Mavrilimumab Placebo 20

Hazard ratio 0,38; p=0,0263 0

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Abb. 3: Phase-II-Studie: Zeit bis zu einem Schub (nach zuvor erreichter Remission) bis Woche 26 unter Mavrilimumab versus Placebo

DGRH KONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

ABSTRACTS UND POSTERPRÄSENTATIONEN

Highlights vom virtuellen DGRh-Kongress Im Rahmen des virtuellen deutschen Rheumatologie-Kongresses 2021 wurden eine Vielzahl originärer Abstracts (und Poster) präsentiert. Einen guten Überblick bietet die Auswahl der Wissenschaftspreise der DGRh für die besten Abstracts, die hier ebenso wie die wichtigsten Preisverleihungen und Ehrungen kurz vorgestellt werden.

Prämiert in der Kategorie „Diagnostik und Bildgebung“ wurden Tobias Hoffmann, Jena, und Kollegen für ihre Arbeit zur pulmonalen Erstdiagnostik bei entzündlich-rheumatischen Systemerkrankungen in Bezug auf die interstitielle Lungenerkrankung (ILD). Patienten mit ILD zeigen häufig bereits bei der Erstdiagnose eine reduzierte DLCO, weshalb diese ein sensitives Hilfsmittel für das ILD-Screening zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sein kann. Nur Patienten mit mindestens einem auffälligen Befund im Lungenfunktionstest oder Röntgen-Thorax sollten demnach ein HRCT der Lunge erhalten. Mit diesem schrittweisen Screening können fast 25 % der HRCT-Untersuchungen vermieden werden (DI.07).

COVID-19, diagnostische Fallstricke und Grundlagenforschung Nun zur neuen Kategorie „COVID-19“, wo Claudia Sengler, Berlin, und Kollegen für ihre auf Daten der Kinder-Kerndokumentation basierende Arbeit zu SARS-CoV2-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen ausgezeichnet wurden. Zumeist zeigte sich bei den 79 jungen Patienten mit rheumatischen Erkrankungen (57 % JIA) ein milder Krankheitsverlauf mit gutem Outcome unter verschiedenen cs/bDMARDs, ein relevanter Einfluss der Infektion auf die Krankheitsaktivität war nicht erkennbar (CO.03). In der Kategorie „Der besondere Fall“ wurden Philipp Moog, Planegg, und Kollegen für die Vorstellung des schwierigen Falls eines 71-jährigen Patienten ausgezeichnet. Nach trotz intensiver internistischer Abklärung lange unklarer Diagnose wurde schließlich als seltene Koinzidenz ein mit einem myelodysplatischen Syndrom assoziiertes Sweet-Syndrom mit Myofasziitis nachgewiesen, was nach einer Gendiagnostik auf das sog. VEXAS-Syndrom zurückgeführt und schließlich mit Azacitidine erfolgreich behandelt werden konnte (FA.01). Im Bereich „Experimentelle und Translationale Rheumatologie“ wurde eine Arbeit von Ricardo Grieshaber Bouyer, Heidelberg, und Kollegen ausgezeichnet. Sie beschäftigten sich bei entzündlichen Arthritiden mit Veränderungen der Neutrophilen beim Übergang vom peripheren Blut ins Synovium und ermittelten per Transkriptom- und Proteinexpressions-Analysen ein überaus komplexes Netzwerk von Veränderungen, mit neben dem wenig überraschenden Anstieg proinflammatorischer Zytokine wie TNF und Interleukin-6 auch einer ausgeprägten Interferon gamma-Antwort (ET.02).

Patientenversorgung, standardisierte Transition und Osteologie Kirsten Hoeper, Hannover, und Kollegen wurden für ihre Analyse der prospektiven, randomisierten, kontrollierten ERFASSStudie zur Rolle von Rheumatologischer Fachassistenz (RFA)Sprechstunden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) mit Angst und Depressionen im Bereich „Epidemiologie und Versorgungsforschung“ ausgezeichnet. Sie konnten nach 12 Monaten eine signifikante Verbesserung der Angstzustände (nicht aber der Depression) durch eine Mitbetreuung in der RFA-Sprechstunde und somit deren Mehrwert auch in dieser Hinsicht nachweisen (EV.16). Für ihre Arbeit zur Transition im tertiären Versorgungszentrum wurden Katja Kirchgässner, Garmisch-Partenkirchen, und Kollegen im Bereich „Kinderrheumatologie“ ausgezeichnet. Sie beschreiben die Entwicklung und Etablierung eines standardisierten Transitionsprozesses inklusive digitaler Checkliste von der Kinder- in die Erwachsenen-Rheumatologie in zwei Tertiärzentren (KI.03). In der Kategorie „Osteologie und Rheuma-Orthopädie“ prämiert wurde eine Arbeit von Nadine Al-Azem, Herne, und Kollegen, die sich mit der Prävalenz und Risikofaktoren von Insuffizienzfrakturen (IF) des Sprunggelenkes und Fußes bei rheumatologischen Erkrankungen befasste. Die mittels MRT bestimmte Prävalenz war mit 7,4 % (bei Rheumapatienten mit Fußschmerzen) recht hoch, die Risikofaktoren entsprachen jenen für Osteoporose. Etwas überraschend fand sich auch eine signifikante Assoziation mit einer laufenden Methotrexat (MTX)-Therapie. Ob IF eine Indikation für eine spezifische antiosteoporotische Therapie darstellen, müsste in Studien geklärt werden (OS.01).

Rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritiden Um gleich bei den Frakturen zu bleiben: Ausgezeichnet in der Kategorie „Rheumatoide Arthritis” wurden Peter Oelzner, Jena, und Kollegen, die in einer retrospektiven Analyse die Osteoporose- und Frakturprävalenz bei 1.068 RA-Patienten über 24 Jahre hinweg in einem osteolgischen Zentrum verfolgten (zwischen 1996 und 2019). Die gute Nachricht ist, dass sich ab 2004 eine hochsignifikante Abnahme sowohl der Prävalenz der Osteoporose als auch von Frakturen zeigte, was wohl am ehesten auf eine verbesserte RA-Therapie inklusive der Verfügbarkeit von bDMARDs zurückzuführen sein dürfte (RA.12).

DGRH KONGRESS 2021

In der Fachkategorie „Spondyloarthritiden“ ausgezeichnet wurde eine Arbeit von Henriette Käding, Berlin, und Kollegen. Sie stellten eine Interimsanalyse der GESPIC axPsA-Kohorte zu den klinischen und bildgebenden Charakteristika der axialen Psoriasis-Arthritis (PsA) vor. Es handelt sich um die erste prospektive Kohortenstudie bei Patienten mit axialer PsA, die auch MRT-Untersuchungen nach einem festen Protokoll einbezog. Die Ergebnisse zeigen, dass verglichen mit klassischen axSpA-Patienten jene mit einer axialen Beteiligung ihrer PsA älter, seltener HLA-B27-positiv und häufiger weiblich sind. In der Bildgebung zeigte ein relevanter Anteil eine Wirbelsäulenbeteiligung ohne aktive oder chronische Veränderungen der Sakroiliakalgelenke (SIG) (SpA.19).

Vaskulitiden und Kollagenosen im Fokus Im großen Bereich „Vaskulitiden und Kollagenosen“, wurde eine Arbeit von Kastriot Kastrati, Wien (Österreich), und Kollegen zur klinischen Relevanz von Muskelbiopsien ausgewählt. In der Studie mit insgesamt 731 Patienten mit V. a. Myositis konnte die Übereinstimmung von Verdachts- und den finalen histopathologischen Diagnosen bei Patienten mit entzündlichen Myopathien beschrieben werden – die Lektüre der detaillierten Ergebnisse ist auf jeden Fall empfehlenswert. Weitere Schritte sind nun die Bestimmung der diagnostischen Genauigkeit und des prädiktiven Werts der Muskelbiopsie in Relation zu der klinischen Diagnose und Einleitung einer Therapie bei diesen Patienten (VK.10). In der letzten Kategorie „Verschiedenes“ wurde eine Arbeit im Rahmen des MalheuR-Projektes von Dorothea Marx, Heidelberg, und Kollegen prämiert, in der eine vergleichende Analyse des Serum-Metaboloms von SpA- und SLE (systemischer Lupus erythematodes)-Patienten mit und ohne koinzidenter Krebserkrankung erfolgte. Es konnten bereits Unterschiede im Metabolom von Patienten mit und ohne koinzidente Krebserkrankungen beobachtet werden. Im Fokus stehen nun die

Rheuma MANAGEMENT | Sept/Okt 2021

Identifikation potenzieller Unterschiede zwischen den Malignomentitäten und Auswirkungen von Confoundern. Die Ergebnisse können das Verständnis der Beziehung zwischen beiden Krankheitsentitäten fördern und einen Nutzen in der Anwendung als Biomarker für diagnostische und therapeutische Zwecke finden (VS.03). m

Preisverleihungen und Ehrungen Den mit 10.000 Euro dotierten Rudolf-Schoen-Preis 2021 für Nachwuchswissenschaftler erhielt PD Dr. Alexander Pfeil, Jena, für seine Forschungsarbeiten zu computerbasierten Röntgenbildanalyseverfahren zur Quantifizierung der radiologischen Progression im klinischen Alltag. Die Kußmaul-Medaille 2021 wurde an Dr. Joachim Listing, Berlin, für sein großes Engagement in der rheumatologischen Forschung verliehen. Der Statistiker war lange am Forschungsbereich Epidemiologie des Deutschen Rheuma-Forschungszentrum tätig. Als neues DGRh-Ehrenmitglied wurde Prof. Dr. Klaus Krüger, München, benannt. Der erstmals verliehene John Grube-Preis zur Forschung an ANCAVaskulitiden ging an Prof. Dr. Wolfgang Merkt, Heidelberg, Prof. Dr. Raoul Bergner, Ludwigshafen, und Prof. Dr. Nils Venhoff, Freiburg. Der ebenfalls erstmals ausgelobte, mit 2.000 Euro dotierte Joachim Kalden-Promotionspreis für herausragende Doktorarbeiten in der Rheumatologie wurde an Dr. Eerik Johannes Ahomaa, Köln, und Dr. Peter Kvacskay, Heidelberg, verliehen. Der Carol Nachman-Nachwuchs-Forschungspreis ging an PD Dr. David Simon, Erlangen, und Dr. Rebecca Hasseli-Fräbel, Bad Nauheim.

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INDUSTRIE-BERICHT

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Rheuma Management, Ausgabe Sept./Okt. 2021

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