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EULAR-KONGRESS 2022 – Kopenhagen
Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2022
SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES
Baricitinib aus dem Rennen, dafür womöglich zwei neue Hoffnungsträger Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) bleiben die Zulassungsstudien das große Problem, so scheiterten auch zwei Phase-III-Studien zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib, SLE-BRAVE-I und -II – beide recht gut „versteckt“ als Poster präsentiert. Da auch Baricitinib eigentlich gute Phase-II-Ergebnisse vorweisen konnte, bleibt die Skepsis gegenüber zwei neuen Therapiekandidaten doch recht groß. Recht aussichtsreich erscheint womöglich der als tsDMARD den JAK-Inhibitoren „verwandte“ Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib, der recht gute Phase-II-Daten lieferte. Nachdem bislang sämtliche BrutonTyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren (nicht nur) bei SLE enttäuschten, war eine positive Phase-I/II-Studie zu Orelabrutinib durchaus eine Überraschung. Wenngleich auch nur für mehrfach therapierefraktäre, schwer kranke SLE-Patienten eine Option, scheinen sich die hoffnungsvollen Daten zur CAR-T-Zelltherapie zu bestätigen.
Zunächst zu den von Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen als Poster präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien SLE-BRAVE-I und SLE-BRAVE-II. In den beiden identisch designten Studien wurden Patienten mit Autoantikörper-positivem, aktiven SLE (im Mittel SLEDAI-2K 10,1) auf dem Boden einer stabilen Hintergrundtherapie (75 % Glukokortikoide [GK], >50 % Immunsuppressiva [IS]) im Verhältnis 1:1:1 für 52 Wochen auf Baricitinib 2 oder 4 mg oder Placebo randomisiert. In SLE-BRAVE-I wurden 760, in SLE-BRAVE-II 775 Patienten eingeschlossen, stratifiziert nach Baseline-Krankheitsaktivität, PrednisolonGebrauch (eine Reduktion auf <7,5 mg/Tag bis Woche 40 war zwar nicht zwingend, wurde aber angeraten) und geografischer Region (im Mittel 40 Jahre, >90 % Frauen, Krankheitsdauer 7-8 Jahre, 50 % mit einem SLEDAI-2K >10). Arthritische und kutane Beschwerden waren die am häufigsten betroffenen SLE-Domänen. Primärer Endpunkt beider Studien war der Anteil von Patienten, die in Woche 52 ein SLE Responder Index-4 (SRI-4)Ansprechen erreichten. In SLE-BRAVE-I erreichten unter Baricitinib 4 mg (56,7 %), aber nicht Baricitinib 2 mg (49,8 %), signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen in Woche 52 als unter Placebo (45,9 %; p=0,016). Kein solcher Unterschied war hingegen in SLEBRAVE-II auszumachen (47,1 und 46,3 vs. 45,6 %). In keiner der beiden Studien wurden die wichtigsten sekundären Endpunkte wie das SRI-4-Ansprechen in Woche 24, ein Lupus Low Disease Activity State (LLDAS), eine GK-Reduktion oder die Zeit bis zum ersten schweren Schub (SFI) erreicht. In SLE-BRAVEI wurde unter Baricitinib 4 mg eine signifikante Verbesserung arthritischer und kutaner Domänen (sowohl im SLEDAI-2K als auch BILAG) verzeichnet, nicht aber in SLE-BRAVE-II. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bei 7,1 und 8,6 % (Placebo), 9,4 und 13,4 % (2 mg) bzw. 10,3 und 11,2 % (4 mg) der Patienten dokumentiert; das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Daten. Die Gründe für die nach der positiven Phase-II-Studie enttäuschenden Ergebnisse sind noch offen, weitergehende Analysen laufen noch. (1)
Positive Phase-II-Studie zu Deucravacitinib Wiederum Eric F. Morand präsentierte stellvertretend für eine internationale Gruppe als Late-breaking Abstract die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie PAISLEY zu dem ebenfalls oralen, selektiven TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib, der sich bereits bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis als effektiv erwiesen hatte. Die Rationale für die Studie war, dass TYK-2 in die Signalwege von Typ IInterferonen sowie Interleukin (IL)-23 und -12 eingreift, die eine wichtige Rolle in der SLE-Pathogenese spielen. In die 48-wöchige Studie eingeschlossen wurden die SLICCKriterien erfüllende, seropositive (ANA/anti-dsDNA/anti-Sm) Patienten mit aktivem SLE (SLEDAI-2K ≥6 und ≥1 BILAG Index A oder >2 BILAG B-Manifestationen der arthritischen oder mukokutanen Domäne). Die 363 Patienten (im Mittel 40 Jahre, 92 % Frauen, 80 % auf GK, SLEDAI-2k 10,8) auf einer stabilen Hintergrundtherapie wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo oder Deucravacitinib (2x 3 mg/Tag [BID], 6 mg BID oder 1x 12 mg/Tag [QD]) randomisiert. Ein GK-Tapering auf 7,5 mg/Tag in den Wochen 8-20 war obligatorisch, ein weiteres von Woche 32-40 fakultativ. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einem SRI-4-Ansprechen in Woche 32, sekundäre Endpunkte in Woche 48 waren der SRI-4, BICLA, LLDAS, eine CLASI-Reduktion um ≥50 % (CLASI-50) und Reduktion von SJC/TJC um ≥50 % (JC-50). Die komplette Studie schlossen 275 Patienten ab (76 %). Der primäre Endpunkt SRI-4 in Woche 32 wurde mit Deucravacitinib 3 und 6 mg BID, aber nicht 12 mg QD, signifikant im Vergleich zu Placebo erreicht (58,2, 49,5 und 44,9 % vs. 34,4 %; p=0,0006, p=0,021 bzw. p=0,078) (Abb.). Alle sekundären Endpunkte wurden signifikant erreicht oder klinisch relevant gebessert mit der auch in Woche 48 durchweg stärksten Effektivität der 3 mg BID-Dosis (so z. B. SRI-4 57,1 vs. 34,4 %; p=0,0011, BICLA 47,3 vs. 25,6 %; p=0,0012, LLDAS 36,3 vs. 13,3 %, p=0,0002, CLASI-50 69,6 vs. 16,7 %; p=0,0006, JC-50 68,3 vs. 45,3 %). Keine relevanten Unterschiede gab es im Hin-
