Antineoplastici immunosoppressori e overview sulle

POCKET MANUAL

TERAPIA

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Citazioni e voci bibliografiche

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Acknowledgement:

Si ringrazia per il supporto alla ricerca delle evidenze il dott. Alberto Grigoletto Siringraziaperlarevisionefitoterapicaedeifarmaciincommercioildott.AlbertoGrigoletto

S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCHI F. BARTOCCIONI

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TERAPIA

EDIZIONE 2022

COM EDIZIONI

Paracelso (1536) ha così rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc.

I dieci comandamenti nel prescrivere

(Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1. Prescriviunaterapiainbaseallivellodirischiocomplessivoenonsecondoillivello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Nonadorareitargetterapeutici,perchésonosoloinvenzionideicomitatideglistudi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti

Ippocrate 460-335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859

«Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali».

William Osler 1894

«Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno».

Victor Hugo 1820-1885

«Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione».

Anonimo

«La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951

«La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto».

Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982

«It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them».

Sandro Bartoccioni 1995

«New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden

«Afew observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth».

Alexis Carrel

Hall of fame

(L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni edizione)

Edizione 2014 dott. Alberto Grigoletto

Edizione 2015 dott. Andrea Barbara

Edizione 2016 Edizione 2017 Edizione 2018 Edizione 2019 Edizione 2020 Edizione 2021

prof.ssa Rita Romano prof.ssa Rita Romano dott. Valerio Renzelli prof.ssa Rita Romano Nessun errore segnalato dott. Alberto Ganassi

Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com oppure tramite la pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti inoltre potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare le future edizioni.

Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico

“Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”.

ANALGESICI

1

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita. Importante un’attenta anamnesi per ricercare e rimuoverne la causa. Il dolore viene classificato come acuto, di solito nocicettivo viscerale o somatico, determinato da traumi o patologie e il dolore cronico, ad esordio graduale, con durata di più di 3 mesi, associato a iperalgesia, allodinia e sintomi vegetativi, con importante componente neuropatica (House, Current Therapy 2019). Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-7; 2018). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali. Quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti. Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono avere effetti diversi. La terapia farmacologica rappresenta il trattamento di elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia- specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI

Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-66 Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico

Aspirina cpr 0,5 g, cpr effervescenti 0,4 g, gran 0,5 g, cpr 325 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 1,8 g. Cardirene bust 75-100-160-300 mg. È dotato di potere antipiretico, antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico. Esempio di associazioni: Antireumina cpr (275 mg di acido acetilsalicilico + 125 mg di Paracetamolo+ caffeina 25 mg). Ha un potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter 7;2018). Ne consegue che, in caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10). Avvertenza: Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi, per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari) e in soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter 7;2018).  Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori.

Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Controindicazioni: Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter 7;2018).

Dosaggio

I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os. Varia con le indicazioni:  Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì;  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10)  Come antiprostaglandinico e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica.

Effetti collaterali

Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori. L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti, attenuano ma non eliminano questo effetto collaterale.  Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrombinemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale).

2. Paraminofenolderivati

 Acetaminofene o Paracetamolo. Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5-1 g; supp 62,5-125-250-500-1000 mg; gtt 2,5 mg/ gtt; bust eff 0,5 g. bust oros 250mg-0,5g-1g sol inf. 10mg/ml Efferalgan supp 80-150-300 mg; cpr 0,5-1 g; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g. Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 650-1000 mg/6h fino a un massimo di 3 g/die (House, Current Therapy 2019). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (House, Current Therapy 2019). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed

epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’uso cronico può determinare marcato incremento delle transaminasi (House, Current Therapy 2019). L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Sembra meno efficace della maggior parte dei FANS a dose piena, nel dolore, anche se meglio tollerato (The medical letter, 7; 2018). Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale. Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC.

Sovradosaggio

Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco e in caso di preparazioni a rilascio modificato che vengono quindi sconsigliate (EMA.europa.eu 2017). Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200 mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia. La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h. L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta ci può essere necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.

3. Pirazolonici

 Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati, per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori.

4. Miscellanea

 Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia). Dose 250 mg/6h. Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali.

5. Anticonvulsivanti

Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e la post-herpetica che abitualmente rispondono

in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi.

6. FANS

La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali. Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misoprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS eccetto per la convenienza della somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione ogni 6 ore (House, Current Therapy 2019). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 7;2018). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter 7;2018). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici; il rischio sembra essere massimo con Diclofenac e minimo con Naprossene (The Med. Letter 7;2018). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili (The Med. Letter 7;2018). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter 7;2018). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione, cefalea e meningite asettica (The Med. Letter 7;2018). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter 7;2018). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter 7;2018). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di aborto spontaneo (The Med. Letter 7;2018). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter 7;2018).

Tab. 1.1.1

Azione breve

- Aspirina - Ibuprofene - Indometacina - Diclofenac - Acido mefenamico

Azione intermedia - Naproxene - Sulindac - Celecoxib

Azione lunga

- Piroxicam - Oxaprozin - Meloxicam

Esempi di FANS

(Milks, Current Therapy 2012)

Dose giornaliera massima

4 g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,5 g

1-1,5 g 400 mg 800 mg

20 mg 1800 mg 15 mg

Tra i più impiegati:  Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltfast cpr 50 mg bust 50mg. Disponibile anche in gel, schiuma, certotti transdermici e collirio. Le indicazioni prevedono di non utilizzare il farmaco per curare l’influenza e gli stati febbrili, di non usarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, di non superare la dose

massima giornaliera di 75 mg e di non superare i 3 giorni di terapia. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014) e una formulazione per somministrazione endovena Dyloject (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 7;2018) per il trattamento del dolore da lieve a moderato, o in associazione ad analgesici oppioidi per il dolore da moderato a grave.Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli).  Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio: 30-60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h. Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa. La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni.  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, gel 3%. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni, fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/beneficio.  Ibuprofene Brufen cf 400-600 mg, 800 mg rp, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, (vedi cap 2); Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012). Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Non dà sindrome di Reye. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, ridotto potere antiflogistico ma anche gastrolesivo, in pazienti ipovolemici o nefropatici può provocare insufficienza renale acuta. Interferisce con l’agglutinazione piastrinica. Somministrato al terzo trimestre di gravidanza può manifestare una tossicità fetale: chiusura del dotto di Botallo, ritardo del parto, ridotto output urinario fetale, oligoidramnios, sanguinamenti ecc. Nei pazienti allergici all’Aspirina può provocare crisi asmatiche. Se viene usata Aspirina per la cardioprotezione, deve essere presa almeno 2 ore prima per non perderne l’effetto protettivo. Una dose pari a 400 mg ha un’efficacia analgesica superiore ad 1 g di Paracetamolo. Non impiegare per oltre 7 gg.

 Inibitori delle COX-2: Celecoxib (vedi cap 3) e altri (vedi cap 3) Naproxene e Etodolac.

2. BLOCCANTI DEI CANALI NEURONALI

Ziconotide Prialt f intratecali 25-100 g/mL. Approvato dalla FDA per i dolori cronici gravi refrattari (The Med. Letter 7;2018). Bloccante sintetico dei canali neuronali del calcio di tipo N (The Med. Letter 7;2018). A differenza degli oppioidi non dà luogo a tolleranza o dipendenza o depressione respiratoria e non è una sostanza controllata (The Med. Letter, 7;2018). Assieme alla Morfina, Baclofene, Ketamina, Midazolam, Clonidina, Lidocaina e Bupivacaina, viene impiegato per via intratecale o epidurale. Dosaggio 0,1-0,9 γ/h. Effetti collaterali psichiatrici (allucinazioni, sindromi paranoidi, confusione mentale, psicosi). Sconsigliato nei pazienti psichiatrici.

3. ANALGESICI STUPEFACENTI

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Sono gli analgesici più potenti. Vengono riservati ai casi che non risentono degli altri farmaci (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Possono essere impiegati, oltre che per il dolore, anche in casi particolari di tosse e diarrea. Avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, possono essere associati. Questo gruppo di farmaci interagisce con i siti recettoriali specifici per peptidi endogeni, quali encefaline ed endorfine, e la loro potenza è correlata all’affinità con questi siti. Vi sono tre sottospecie di recettori:  µ responsabili dell’analgesia sottospinale, della depressione del centro respiratorio, della miosi e della dipendenza fisica;  κ responsabili dell’analgesia spinale, della miosi e della sedazione;  σ responsabili degli effetti allucinatori, disforizzanti e della attivazione respiratoria e vasomotoria. La diversa affinità dei composti per questi recettori spiegherebbe i vari effetti farmacologici dei composti stessi. La somministrazione orale quando possibile è da preferire; per un effetto rapido si può usare ev, ma con paziente monitorizzato ed il naloxone a portata di mano; l’im andrebbe evitata (Falik, Current Therapy 2008). A differenza dei FANS non hanno un “tetto” di dosaggio. Il dosaggio massimo dipende dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono essere associati dei farmaci stimolanti tipo Metilfenidato Ritalin (vedi cap 85 par 16) alle dosi di 5-30 mg che possono dare un ulteriore effetto analgesico.

Effetti collaterali

Si riducono, per la maggior parte, in 2-3 gg, eccetto la stipsi.  Depressione del circolo fino allo scompenso cardiaco.  Depressione dei centri respiratori, della frequenza respiratoria, del volume corrente e della risposta all’ipercapnia, ma non all’ipossia, per cui occorre molta cautela nella somministrazione dell’ossigeno.  Diminuzione della sensibilità dei barocettori aortici e del seno carotideo, da cui il verificarsi di ipotensioni ortostatiche, vasodilatazione e bradicardia (trattabile con atropina).  Nausea e vomito (frequenti ma spesso transitori), coliche biliari (per contrazione dello sfintere d’Oddi), atonia intestinale e stipsi, quest’ultima molto frequente e difficile da trattare. Utili i lassativi emollienti e stimolanti subito prima e durante la terapia. Sono tre gli antagonisti ad azione periferica dei recettori μ degli oppioidi, il Metilnaltrexone Relistor, il Naloxegol Moventig e la Naldemedina Rizmoic 200 μg approvati dalla FDA per il trattamento della stipsi indotta da oppioidi (The Med. Letter, 7;2018).  Ritenzione urinaria, diminuzione della libido e/o impotenza.  Disturbi del SNC, sedazione, euforia, sonnolenza, capogiri, apatia e confusione mentale, esacerbazione del morbo di Parkinson.

 Dipendenza fisica e sindrome da sospensione anche per terapie di sole due settimane.  Miosi, aumento dei livelli di prolattina e riduzione degli ormoni sessuali con riduzione della funzionalità sessuale e della libido, infertilità, disturbi dell’umore e riduzione della massa ossea (The Med. Letter, 7;2018).  Reazioni allergiche e prurito, trattabile con Naloxone o Droperidolo. Non etichettare il paziente come allergico ai narcotici se l’unico sintomo è il prurito, perché è solo un effetto collaterale legato alla liberazione di istamina. Codeina,

Morfina e Meperidina causano più frequentemente questa pseudo-allergia (Milks,

Current Therapy 2012).  Iperalgesia indotta da oppioidi. Una controversa condizione nella quale i pazienti trattati con alte dosi di oppioidi hanno un peggioramento del dolore che non può essere attenuato con aumento di farmaco, ma solo con la riduzione della dose, con la totale sospensione o passaggio ad altro oppioide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non ci sono evidenze che confermino l’idea popolare che i benefici di una terapia a lungo termine superino i rischi e questo è particolarmente importante nei pazienti non tumorali. Vi sono più morti in nord America da prescrizione di oppioidi che da Eroina e Cocaina insieme, per questo sono in atto campagne di sensibilizzazione per ridurne la prescrizione (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Di fatto, una recente ricerca ha dimostrato una mortalità raddoppiata o triplicata in caso di uso cronico di oppioidi, specie se in corso di terapia con >200 mg/die equivalente di morfina (House, Current Therapy 2017). Non c’è molta differenza fra i vari prodotti, quando somministrati in dosi equivalenti, tuttavia il paziente può tollerare un prodotto meglio di un altro. La dose iniziale ragionevole per un paziente di 70 Kg è equivalente a 10 mg di Morfina (The Med. Letter, 7;2018). È richiesta estrema cautela in caso di morbo di Addison, ipotiroidismo, anemia, ipovolemia, asma, malnutrizione, ipertensione endocranica e traumi cranici (possono aumentare la pressione liquorale), epatopatie e neonati.

Tab. 1.3.1 Confronto fra i principali analgesici stupefacenti a parità di analgesia Dose parenterale (mg) Dose os (mg) Inizio azione min Durata az. h

Morfina 10 60 15-30 4-6 Fentanil 0,1 — 5-10 1-2 Fentanil Patch 0,25/h — 72 Idrocodone — 30 3-4 Meperidina 75 300 10-45 2-4 Codeina 60 120 15-30 4-6 Idromorfone 1,5 7,5 15-30 2-4 Metadone 10 15 30-60 6-8 Pentazocina 30 50 <20 3 Oxicodone — 20 30-60 4-6

Tab. 1.3.2 Non vanno somministrati

 se altri analgesici possono essere efficaci  per più di 24-48h (a meno che il paziente non sia in cachessia neoplastica)  se non è stata ancora fatta una diagnosi eziologica del dolore  in pazienti in trattamento con fenotiazidi (ne potenziano l’azione)  in pazienti con insufficienza renale o respiratoria  in pazienti con calcolosi delle vie biliari, colite ulcerosa fulminante, ipertrofia prostatica o addome acuto

Parzialmente agonisti (la Buprenorfina) e Agonisti-Antagonisti (vedi sotto).

A) Agonisti

1) Morfina Morfina f 10 mg galenico. Cardiostenol f 10 mg di Morfina + 0,5 mg di Atropina (non in commercio in Italia) (l’Atropina viene associata per ridurre gli effetti collaterali parasimpatici della Morfina, ma, nella pratica, è un’associazione non sempre vantaggiosa es: infarto miocardico associato a tachicardia). Dosaggio adulti: 10-15 mg/3-4h im o 1-4 mg ev (in 5 min). Dosaggio bambini: 0,1-0,2 mg/Kg/die im. È soggetta a un estremo metabolismo di primo passaggio e la sua biodisponibilità è solo del 35% (The Med. Letter 11; 2018). È il più importante alcaloide dell’oppio e vi è contenuto nella proporzione dell’8-20%. Una dose pari a 10 mg im determina una buona analgesia per 4-8h. Se la pressione venosa centrale è inferiore a 10 cm H2O, è consigliabile somministrare prima colloidi per il pericolo di ipotensioni. È il più usato tra gli oppioidi, è economico e disponibile in varie forme. Una buona analgesia è ottenibile anche per via orale, Ms-Contin cpr 10-30-60100 mg abitualmente impiegato alle dosi di 30-100 mg/12h nei pazienti portatori di tumori in fase terminale. La morfina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave perché i suoi metaboliti possono accumularsi, infatti un aumento delle concentrazioni della morfina3-glucuronide, un metabolita neurotossico, potrebbe provocare agitazione, confusione, delirio e altri effetti avversi (The Med. Letter, 11;2018). Può essere somministrata anche per via rettale Roxanol (non in commercio in Italia). La FDA ha approvato la formulazione Morfina + Naltrexone Emdeba (non in commercio in Italia) onde evitarne abusi. 2) Codeina (o metilmorfina) Codeina cpr 60 mg (galenico). Dose massima 130 mg e v o 180 mg per os (Akst, Current Therapy 2017). Per l’uso nei bambini vedi par 8. Attività analgesica pari a 1/4 della Morfina, ma meno tossica. Usata anche come sedativo della tosse (The Med. Letter 11;2018). Nel ≈ 10% della popolazione caucasica, per un polimorfismo del gene per il CYP2D6 che metabolizza la Codeina in Morfina, potrebbe verificarsi una scarsa metabolizzazione e quindi un’analgesia non adeguata. Mentre in caso di ultra-metabolizzatori, tali farmaci sono controindicati perché si potrebbe verificare un aumento della tossicità (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). In Italia presente anche in associazione al Paracetamolo Tachidol cpr e bust (30 mg + 500 mg). Effetti collaterali: cefalea, stipsi, depressione dei centri respiratori e convulsioni. La dipendenza da questo farmaco è moderata, non presenta effetti gastrolesivi e l’effetto analgesico è sinergico con l’Aspirina. Dose analgesica 30-60 mg/4h, dose antitussigena 10-20 mg/4-6h. Rispetto alla morfina provoca, in minor misura, euforia, nausea, vomito, costipazione e depressione respiratoria. Controindicato nei bambini sotto i 12 anni, sconsigliato nei < 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter, 11;2018). 3) Oxicodone OxyContin cpr 10-20-40-80 mg. Oppioide semisintetico strutturalmente correlato alla Morfina e Codeina (The Med. Letter 11;2018). È 1,5 volte più potente dell’Idrocodone e 7,0-9,5 volte della Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Le compresse a lento rilascio vengono somministrate ogni 12h e sono utili nel dolore cronico neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Dosaggio: 30 mg/4-6h. Disponibile in Italia in associazione con Paracetamolo Depalgos (5-10-20 mg + 325 mg) o con Naloxone Targin (2,5 mg + 5 mg o 5 mg + 10 mg o 20 mg + 40 mg). Disponibile in associazione all’Ibuprofen (30 mg + 400 mg) Brufecod cpr. Approvata dalla FDA anche la formulazione a rilascio immediato Oxecta cpr 5-7,5 mg, vantaggio importante è la riduzione del rischio di abuso non potendo essere iniettata né disciolta né sniffata, può solo essere ingerita (The Med. Letter 1385; 2012). Dose 5-15mg/4-6h. Recentemente approvata

dalla FDA una nuova formulazione di Ossicodone Xtampza ER cpr a rilascio prolungato (non disponibile in Italia) con proprietà abuso-deterrenti, per la gestione del dolore sufficientemente grave da richiedere un trattamento continuo a lungo termine a base di oppioidi e per il quale le opzioni terapeutiche alternative risultano inadeguate (The Med. Letter 17; 2016). 4) Idromorfone Jurnista cpr 4, 8, 16, 32, 64 mg a rilascio prolungato approvato per il dolore cronico intenso (Akst, Current Therapy 2017). Congenere semisintetico della Morfina e metabolita attivo dell’Idrocodone. Questa formulazione rilascia il farmaco a velocità costante nelle 24h e le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte in 3-4 gg (The Med. Letter 1370; 2011). Rispetto alla Morfina ha una durata d’azione leggermente minore e provoca minor sedazione, nausea e vomito ed è preferibile nei pazienti con insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può, come gli altri oppioidi, provocare depressione respiratoria e morte. È a rischio di abuso, come l’Ossicodone (The Med. Letter 1370; 2011). Se le compresse vengono frantumate può essere rilasciata una dose fatale di farmaco (The Med. Letter 1370; 2011). A parità di dosaggio, è 4 volte più potente della morfina. Sconsigliata l’associazione con altri depressivi del sistema nervoso e con IMAO (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Oximorfone Opana cpr 5-10-20-40 mg (non in commercio in Italia). Utile nel dolore post chirurgico quello a rilascio immediato 5-20 mg/4-6h, mentre quello a rilascio prolungato 5 mg/12h nel dolore lombare, artrosi e neoplastico. Presente anche in supposte e fiale ev Numorphan (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: quelli tipici degli agonisti oppioidi; tenere presente che la cpr a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera perché frammentata può rilasciare una dose letale. Controindicato quando c’è rischio di abuso, nelle epatopatie, perché metabolizzato principalmente dal fegato, e nei consumatori di alcool perché la concentrazione plasmatica aumenta fino anche al 260%. La potenza è 3 volte quella della Morfina e una compressa da 10 mg se iniettata può essere fatale. 6) Meperidina o Petidina f 100 mg (galenico). Provoca una più rapida ma più breve analgesia rispetto alla Morfina. Indicato solo per il trattamento del dolore acuto <48 h (The Med. Letter 11;2018). Provoca minore spasmo biliare, ritenzione urinaria e stipsi, rispetto alla Morfina, ma maggiore depressione respiratoria e cardiaca. Viene assorbita anche a livello intestinale. Dosaggio per os: 300 mg /3-4h, per im 100 mg/3-4h, mentre se somministrato sc è molto irritante, se im può provocare fibrosi muscolare (The Med. Letter 11;2018). Ad alti dosaggi può provocare astenia, ipotensione, incoordinazione motoria, tremori e perfino delirio e convulsioni (evitare in pazienti con storia di epilessia). Controindicato in pazienti in terapia con IMAO o con insufficienza renale cronica, perché provoca accumulo, con rischio di encefalopatia, iperpiressia e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione con l’Idrossizina riduce la nausea e aumenta l’effetto analgesico. Sconsigliati trattamenti prolungati di oltre 48h perchè può determinare convulsioni (The Med. Letter 11;2018). 7) Tramadolo Contramal cpr 50mg; 100-150-200 mg a rilascio prolungato, gtt 10%, f im ev 50-100 mg. Attivo per os, blocca la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). È dotato di azione oppioide (lieve) e non oppioide. Si lega ai recettori µ e viene antagonizzato solo in parte dal Naloxone. È utile nel dolore lieve-moderato, meno in quello grave e cronico, utile nel travaglio perché è meno probabile che dia una depressione respiratoria neonatale. Efficace nel dolore neuropatico, anche se le evidenze disponibili sono scarse (The Med. Letter 11;2018). Dose 50-100 mg/6h, da ridurre in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, tachicardie, agitazione, capogiri, sedazione, cefalea, coma, ipertensione, dipendenza fisica e psicologica. Sostanza controllata in categoria 4. Il farmaco è controindicato per il trattamento del dolore nei bambini di età inferiore ai 12 anni e per il trattamento del dolore in seguito

a tonsillectomia o adenoidectomia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Deve essere evitato nei pazienti obesi di età compresa tra i 12 e i 18 anni o in quelli che presentano un aumentato rischio di problemi respiratori seri e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter 11;2018). Può potenziare l’effetto sedativo dell’alcool ma, alle dosi consigliate, dà meno depressione respiratoria, non interferisce con gli antidiabetici orali e dicumarolici, non provoca stipsi. Può facilitare crisi convulsive negli epilettici, in caso di associazione con antidepressivi triciclici, oppiodi e ISRS; in questi ultimi, può potenziare una sindrome serotoninergica (vedi cap 2 par 2). Non associare agli IMAO. Dal 2006 non è più soggetto alla disciplina delle sostanze stupefacenti (The Med. Letter 1338; 2010). Ha un’efficacia analgesica pari a 650 mg di aspirina + 60 mg di codeina. Alcuni autori ritengono vista l’attività analgesica relativamente debole e il rischio di convulsioni che non esista un motivo ragionevole per utilizzarlo (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Tapentadolo Palexia cpr 25, 50, 100, 150, 200, 250 mg RP, dose 50-100 mg/4-6h. Agonista dei recettori per gli oppioidi, è un inibitore della ricaptazione della Noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). Ha un alto potenziale di abuso e una sospensione rapida può dare sindrome da astinenza. Non associare a depressori del SNC, ad IMAO (fino a 14 gg dalla sospensione), ma soprattutto agli ISRS, SNRI, Triciclici e Triptani per rischio di sindrome serotoninergica potenzialmente fatale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale. Potenza simile all’oxicodone. 9) Metadone Eptadone f im 100 mg;Metadone cloridrato Molteni fl per os 1mg/ml e 5mg/ml fl da 5,10,20,40,100 ml. Utile per il dolore cronico. Oltre a essere un agonista dei recettori μ, il metadone è anche un antagonista dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato). L’antagonismo nei confronti dei recettori NMDA può rivelarsi utile quando i pazienti non rispondono ad altri oppioidi, in particolare quando il dolore ha una componente neuropatica (The Med. Letter 11;2018). Gli effetti collaterali, quali depressione respiratoria, sedazione, spasmo della muscolatura liscia, vomito e dipendenza sono meno intensi rispetto alla Morfina. L’attività analgesica è ottima ed è economico. Utile in caso di insufficienza renale. Altri effetti collaterali: apatia, edemi, emodiluizione, diminuzione dell’attività sessuale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, ipotermia, bradicardia, disorientamento, allungamento del QT dose dipendente, torsione di punta e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La Rifampicina ne diminuisce le concentrazioni ematiche e può scatenare sindromi da astinenza. Controindicazioni: pazienti anziani, confusi, dementi o con insufficienza respiratoria o renale o epatica. L’azione inizia dopo 10 min e dura 2-8h, l’emivita è 8-59h (House, Current Therapy 2017). L’emivita può essere variabile e può arrivare fino a 5 gg, ciò aumenta il rischio di accumulo in casi di dosi ripetute, con effetti depressivi centrali (The Med. Letter 11;2018). Dosaggio: 2,5-10 mg/3-4h sc, 10 mg/ 6-8h im, 20 mg/ 6-8h per os (per quest’ultima via la potenza viene dimezzata). Non presenta alcuna tolleranza crociata con gli altri antagonisti oppioidi (The Med. Letter 11;2018). Il passaggio da un altro agonista al metadone dovrebbe essere effettuato con cautela (The Med. Letter 11;2018).Nella disassuefazione dei tossicodipendenti si inizia con 40 mg/die per os e si riduce progressivamente fino alla sospensione dopo 3 settimane. 10) Levorfanolo non disponibile in commercio in Italia (The Med. LetterTG 11, 7; 2013). Dose: 2 mg/6-8h. L’uso cronico può causare accumulo. 11) Idrocodone oppioide sintetico metabolizzato in idromorfone dopo somministrazione orale. Negli USA è disponibile in formulazione a rilascio prolungato e in associazione a Paracetamolo Vicodin, o Ibuprofene Vicoprofen (The Med. Letter 11;2018) e anche alla Clorfenamina (The Med. Letter 1427; 2014). Indicato per il trattamento del dolore di intensità tale da richiedere una terapia continuativa a lungo termine e per il quale le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate. Dose: 5-10 mg/4-6h (The Med.

Letter-TG 11, 7; 2013), la formulazione a lento rilascio 10 mg/12h. Effetti collaterali: stipsi, nausea, sonnolenza, affaticabilità, cefalea, vertigini, xerostomia, vomito, prurito (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Fentanil Fentanest fialoidi per uso im o ev 50/mL, Effentora cpr oros., Pecfent spray nasale e Fentalgon o Durogesic 72 h cerotti 12.5, 25, 50, 75, 100 mcg/h. Analgesico, anestetico, 75-100 volte più potente della Morfina, 1 mcg equivale a circa 4 mg di Morfina, azione più pronta anche se più fugace (30 min-2h) della Morfina. Metabolizzato dal CYP3A4, per cui l’associazione con suoi inibitori può essere pericolosa (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).Effetti collaterali: depressione respiratoria, bradicardia, nausea, vertigini e disturbi muscolari. Può dare problemi cutanei collaterali. Impiegato prevalentemente in anestesia. Non liberando Istamina, a differenza della Morfina, determina meno vasodilatazione e ipotensione. Utile in caso di insufficienza renale. Disponibile in preparazione transdermica, Durogesic cerotto 25-50-75100 µg, e transbuccale Actiq, Effentora. Negli USA è disponibile un sistema transdermico iontoforetico a base di Fentanil controllato dal paziente Ionsys, per la gestione a breve termine del dolore acuto postoperatorio nei pazienti adulti ricoverati che necessitano di analgesici oppioidi (The Med. Letter 2; 2016). L’effetto terapeutico inizia dopo 12-18h e dura 3 gg. Impiegabile a dosi di 25-50-75-100 Tab. 1.3.3 Equivalenza Fentanil cerotto - Morfina µg/h viene preferito da molti pazienti alla morfina. Sembra Fentanil cerotto Fentanil cerotto 25 γ 50 γ = = Morfina solfato 90 mg / die Morfina solfato 180 mg / die provocare meno costipazione degli oppioidi orali. Un eccesFentanil cerotto Fentanil cerotto 75 γ 100 γ = = Morfina solfato 270 mg / die Morfina solfato 360 mg / die so di temperatura corporea, come dopo un esercizio fisico, febbre o fonti esterne, può aumentare la dose di rilascio con sovradosaggio (The Med. Letter 11;2018). Approvata anche la versione spray PecFent per esacerbazioni transitorie intense (The Med. Letter 1379; 2012). Gli effetti collaterali sono minori, ma una dose può già essere fatale per un bambino, per cui si raccomanda particolare attenzione; può indurre depressione respiratoria. Il dosaggio può andare da 100 µg a 800 µg e si dovrebbe attendere almeno 2 ore tra una dose e l’altra, con un massimo di 4 dosi/24h (The Med. Letter 1379; 2012). Il farmaco è tra le sostanze controllate per rischio di abuso e per la prescrizione è necessaria negli USA una formazione specifica (The Med. Letter 1379; 2012). Andrebbe sempre provato, anche ad alti dosaggi (100 µg), prima di passare alle somministrazioni parenterali.

13) Fentanil analoghi

Alfentanil Alfentanil Piramal f 0,5 mg / mL. Correlato al Fentanil, ma con azione più rapida e più breve (30-60 min). Provoca più facilmente ipotensione. Dosaggio: induzione 150 µg/Kg, mantenimento 25-150 µg/h. Remifentanil Ultiva fl 1-2-5 mg. Dosaggio: induzione 0,5-1 µg/Kg/ min, mantenimento 0,5-2 µg/Kg/min.  Sufentanil Zalviso cpr sublinguali 150 mcg. Dosaggio: induzione 0,5-2 mcg/Kg, mantenimento 10-50 mcg/Kg. 14) Buprenorfina Temgesic cpr sublinguali 0,2 mg; f im o ev 0,3 mg/mL. 0,4 mg equivalgono a 10 mg di Morfina e 30 mg di Pentazocina. Disponibile anche in cerotti: Transtec cer 20-30-40 mg (pari a 35-52,5-70 μg/h), Busette cer 5-10-20 μg/h posologia: 5-40 μg/h nel dolore non oncologico, fino a 70 μg/h in quello oncologico. Si tratta di un agonista parziale dei recettori µ con durata di azione doppia rispetto alla Morfina e minore dipendenza. È più sicura del metadone poiché presenta un effetto tetto sugli effetti depressivi sul sistema respiratorio, ha un potenziale d’abuso inferiore ed è meno probabile che prolunghi l’intervallo QT (The Med. Letter 11;2018).Virtualmente non presenta effetti simil-psicotici. Controindicazioni: insufficienza respiratoria, convulsioni, epatopatie. Evitare associazione con IMAO. Può risultare utile

nei neoplastici e nelle coliche. Effetti collaterali simili agli altri oppioidi: sedazione, nausea, prurito, allungamento del QT a dosi elevate, (The medical letter, 11;2018) stipsi e astinenza. Non sembra offrire grandi vantaggi rispetto alla Morfina sia per il minore potere analgesico che per gli effetti collaterali non facilmente neutralizzabili con il Naloxone. Le concentrazioni ematiche possono essere aumentate dal Ketoconazolo, Eritromicina e inibitori delle proteasi. Impiegabile con successo in associazione al Naloxone, nella disassuefazione da oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 15) Oliceridine Olinvyk f ev 1-2-30 mg (non in commercio in Italia) indicato negli adulti per la gestione del dolore acuto abbastanza grave da richiedere un analgesico oppioide per via endovenosa e per quali trattamenti alternativi sono inadeguati (Drugs@FDA 2021). La dose giornaliera totale cumulativa non deve superare i 27 mg (Drugs@FDA 2021).

B) Agonisti-antagonisti

Narcotici analgesici che combinano le proprietà dei comuni oppiacei e degli antagonisti di questi, come il Naloxone. Efficacia terapeutica uguale ai precedenti ed effetti collaterali simili: sedazione, confusione mentale, disforia, euforia, nausea, vomito e ipotensione (specie se il capo è sollevato a 30º), ma minore depressione respiratoria. Non offrono vantaggi rispetto ai precedenti. Attivano i recettori oppioidi k e bloccano i µ.

 Pentazocina Talwin f 30 mg (fuori commercio in Italia dal 2018). Farmaco dotato di potente azione analgesica, simile alla Morfina, ma più rapida e meno duratura. Dosaggio per os 50 mg/4h, per im 30 mg/3-4h.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia). Assorbimento completo dopo 90 min per os e 30-60 min per im. Per os, solo 1/5 della dose somministrata risulta efficace. Dosaggio: per os 8 mg/3-4h; per ev 2 mg/3-4h. Disponibile anche lo spray nasale a rapido inizio di azione. Può determinare dipendenza e abuso. Non andrebbe somministrato in terapia cronica con oppioidi perché le proprietà antagoniste potrebbero provocare una sindrome da sospensione.  Nalbufina Nubain f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Stessa efficacia della Morfina, ma minori effetti collaterali, specie per terapie croniche. Rispetto alla Pentazocina provoca minori effetti simil-psicotici. Dosaggio: 10 mg/3-6h im, ev o sc.  Dezocina, analogo ai precedenti, è impiegabile alle dosi di 10 mg/3-6h. Nota: nel caso di disassuefazione da oppioidi vedi: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

4. ANTAGONISTI DEGLI STUPEFACENTI

Dato che tutti gli analgesici «maggiori» possono provocare, anche se in varia misura, depressione dei centri respiratori, è opportuno ricordare alcuni dei più comuni antagonisti degli stupefacenti (vedi cap 90).  Naloxone Naloxone Glaenica Senese e altri. Rappresenta il farmaco di scelta e non ha proprietà «agoniste», cioè morfino-simili, come la maggior parte degli antagonisti degli stupefacenti. Non ha effetti collaterali di rilievo (può dare nausea e vomito) e la sua azione inizia dopo 1-2 minuti dalla somministrazione ev o im o 2-5 minuti sc e dura 1-4h. Annulla tutti gli effetti degli oppiacei con immediata ricomparsa del dolore. Dosaggio negli adulti: 0,4-2 mg, ripetibile dopo 3-5 min, im o ev o sc. Dosaggio nei bambini: 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min. Alcuni Autori impiegano, anche nei bambini, una dose iniziale pari a 2 mg. Ha una breve emivita (1h) che spiega le rinarcotizzazioni, dopo un’iniziale risposta, nel caso di oppiacei a lunga emivita. Se dopo 2-3 dosi non si ottiene miglioramento della depressione respiratoria, questa è probabilmente di altra origine. Nei tossicomani può scatenare sindromi da astinenza. Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014).

Recentemente approvata dalla FDA la formulazione intranasale Narcan spray e una nuova associazione in forma di pellicola buccale contenente il Naloxone e l’agonista parziale Buprenorfina Bunamol cpr sl in Italia (The Med. Letter 1461: 2015).  Doxapram È uno dei più potenti stimolanti del respiro, ma la durata d’azione è breve 3-5 min. Dosaggio abituale 3-5 mL ev.  Nalorfina Antagonista, con meccanismo competitivo, della morfina. Effetti collaterali: depressione respiratoria. Controindicazioni: depressione respiratoria. Dosaggio: 0,1 mg/Kg im ripetibile ogni 15 min. Non disponibile in Italia.  Naltrexone Narcoral cpr 50 mg, Antaxone fl os 50. Antagonista oppiaceo, correlato al Naloxone, attivo per os e ad azione prolungata. Viene impiegato nella disassuefazione degli etilisti, eroinomani e tossicodipendenti in genere. Viene somministrato una volta/die o tre volte/sett o ogni 4 sett se im (The Med. Letter 1240; 2006). Dovrebbe essere prescritto almeno 7-10 gg dopo l’ultima dose per evitare crisi d’astinenza. Blocca gli effetti euforizzanti senza dare dipendenza a differenza del Metadone che però abolisce il desiderio impellente di oppiacei. Per evitare sindromi da astinenza acuta è bene che i pazienti siano disintossicati prima di assumere il farmaco. Effetti collaterali: insonnia, ansia, crampi addominali, nausea, stanchezza, dolori articolari e muscolari, cefalea (che regrediscono dopo qualche settimana) ed epatotossicità.  Nalmefene Selincro16 volte più potente del Naloxone, con una durata d’azione di 8h contro 1h del Naloxone.  Metilfenidato Ritalin 5-25 mg che oltre a contrastare la sedazione potenzia anche l’analgesia.  Nel caso in cui il trattamento del dolore determini un certo grado di sedazione alcuni Autori ricorrono a stimolanti, non in commercio in Italia, come la Destroamfetamina (Dexedrine) 5-15 mg o Destroamfetamina + Amfetamina (Adderall) 5-30 mg.

5. ADIUVANTI DEGLI ANALGESICI

Antidepressivi e anticonvulsivanti sono il pilastro del trattamento di numerose sindromi dolorose neuropatiche, con particolare riguardo a nevralgia posterpetica, neuropatia diabetica, fibromialgia, dolore regionale complesso e da arto fantasma, anche se per alcune di queste non si ha l’approvazione FDA (The Med. Letter 7; 2018). La somministrazione di antidepressivi e anticonvulsivanti può indurre un incremento sinergico dell’effetto analgesico nelle sindromi neuropatiche dolorose (House, Current Therapy 2017).

Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-04 1) Antidepressivi (vedi cap 15). Attraverso la modulazione delle vie propriocettive discendenti e ascendenti nel midollo spinale e nel cervello possono avere, a dosaggi abitualmente inferiori a quelli abituali, un effetto analgesico. Non è ancora stato dimostrato un effetto analgesico indipendente dall’effetto antidepressivo. Sono utilizzabili sia i triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della Serotonina associata all’inibizione del reuptake della noradrenalina, come Venlafaxina e Duloxetina, sembrano essere utili nel dolore neuropatico (The Med. Letter 11;2018) mentre gli ISRS da soli non sembrano avere effetto (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Antiepilettici (vedi cap 76). Diversi anticonvulsivi si sono rivelati utili nella terapia del dolore, in particolar modo il Gabapentin Neurontin, il Pregabalin Lyrica, e la Carbamazepina Tegretol. Altri farmaci sono stati testati in studi clinici ma questi tre presentano più evidenze a supporto della loro efficacia. In particolare il Gabapentin ed il Pregabalin hanno il vantaggio di non necessitare del dosaggio dei livelli ematici nè presentano tossicità epatica, renale o midollare. Il Gabapentin è risultato efficace usando una singola somministrazione di 1200 mg preoperativamente in

associazione con Celecoxib, nel ridurre il fabbisogno di analgesia con oppioidi in caso di mastectomia, lamitectomia o toracotomia (House, Current Therapy 2019).

Tab. 1.5.1 Alcuni farmaci adiuvanti per il trattamento del dolore

(The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)

Farmaco Formulazioni Dose abituale giornaliera

ANTIDEPRESSIVI

Amitriptilina (Adepril) Imipramina (Noritren) Venlafaxina medicinale equivalente (Efexor) Duloxetina (Cymbalta) Milnacipran1

ANTIEPILETTICI

Gabapentin (Neurontin) cpr 10, 25 mg

cpr 10, 25 mg cps e cps a rilascio prolungato da 37,5 75, 150 mg 25-100 mg/die

75 mg/die 75-150 mg/8-24h

cps e cps 20, 30, 40, 60 mg 60 mg/die

- 50 mg/12h

cps da 100, 300, 400 mg 600-1200 mg/8h

Pregabalin (Lyrica) Carbamazepina medicinale equivalente (Tegretol) cps da 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 mg 75-300 mg/12h

cpr da 50, 200, 400 mg cpr da 200, 400 mg (anche a RM) 200-400 mg/12h

Oxcarbazepina (Tolep) cpr da 300, 600 mg 300-600 mg/12h

* Alcuni dei farmaci elencati nella tabella non sono approvati dalla FDA né in Italia per il trattamento del dolore. 1. Non disponibile in commercio in Italia.

3) Cortisonici (vedi cap 13) in caso di compressioni nervose, riducendo l’edema riducono le stimolazioni algogene sia meccaniche sia umorali e determinano un miglioramento della cenestesi. 4) Bifosfonati soprattutto in caso di osteolisi neoplastiche (vedi cap 73 par 4). 5) Miscellanea: caffeina alle dosi di 65-200 mg; Idroxizina alle dosi di 25-50 mg; tossina botulinica A e sebbene sia controverso l’uso terapeutico della Marijuana (delta9-tetraidrocannabinolo) si è dimostrata efficace nei pazienti affetti da sclerosi multipla con dolore centrale e spasticità, mentre sono limitati i dati sull’efficacia nel dolore neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Acetil-L-carnitina si è dimostrato efficace nel dolore diabetico neuropatico alle dosi di 2-3 g/die (House, Current Therapy 2019).

6. AGENTI TOPICI

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Oltre alle formulazioni dei farmaci prima descritti in formato crema, unguento e cerotto, utili sono la Capsaicina Zostrix cr 0,075 % (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die, Capsolin pomata (2,5%) e il Dolpyc gel a base di oleoresina di capsico, o la Lidocaina al 5% in patch Versatis che dura 12h. Utilizzabili fino a 3 patch contemporaneamente. Utili nelle nevralgie post herpetiche (House, Current Therapy 2019). La Lidocaina in soluzione al 2% utile nelle lesioni aftose e herpetiche della mucosa, ma senza superare mai i 60 mL o 1200 mg/die (Milks, Current Therapy 2012). In commercio un cerotto transdermico a base di Capsaicina all’8% Qtenza per solo uso ospedaliero per la nevralgia posterpetica e dispensabile solo dopo prescrizione medica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. TERAPIE ANALGESICHE NON FARMACOLOGICHE

Terminologia usata per indicare tecniche che, combinate con la terapia farmacologica, possono risultare utili e talvolta con minori effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012); in questo paragrafo se ne fa brevemente cenno per riprenderle in considerazione poi nei capitoli patologia-specifici.  Stimolazione elettrica dei nervi (ENS): Transcutanea (TERS): sembra efficace nei dolori muscolo scheletrici osteoartritici e post operatori anche se non sembra superiore ad altri trattamenti (Milks, Current Therapy 2012). Impianti di neurostimolatori: utili nei casi cronici refrattari, nelle patologie neoplastiche, lombalgie, dolori viscerali, cefalee a grappolo ecc ma solo in casi selezionati.  Agopuntura ed elettroagopuntura: Utilizzata in molte patologie, sembra particolarmente utile in caso di trattamenti analgesici localizzati neuromuscolari da stress o da traumi.  Immobilizzazione e sistemi di supporto: Utili soprattutto in caso di traumi, ma, se mal impiegati, possono causare loro stessi dolore.  Chiropratica: Sembra superiore ad altre terapie allopatiche ed utile nelle lombalgie.  Ipnosi: Sembra utile nei dolori acuti e cronici, anche se alcuni Autori la ritengono un placebo. I rischi comunque sono minimi.  Terapia fisica: (impacchi, idroterapia ecc): Revisioni recenti ne criticano i benefici sottolineandone rischi e costi. È di solito coperta dalle assicurazioni.  Ionoforesi e fotoforesi: Non ci sono studi che ne dimostrino chiaramente i benefici.  Massaggi: Riducono dolore, edema e contratture. Non meno efficaci di altre terapie non farmacologiche e spesso meno costosi (Milks, Current Therapy 2012). Da evitare nei casi di infezioni attive o aumentato rischio di trombosi venosa profonda.  Meditazione: Sembra efficace ma poco usata (Milks, Current Therapy 2012).  Yoga: Evidenze contrastanti (Milks, Current Therapy 2012).  Nutraceutici: Utili in caso di deficit, ma, in assenza, non solo non danno risultati ma c’è rischio potenziale di interazione con farmaci e relativi effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012).

8. ANALGESICI NEI BAMBINI

Prima di tutto andrebbe individuata la causa e rimossa o trattata se possibile. Da non sottovalutare l’utilizzo di tecniche e terapie non farmacologiche che spesso hanno un potente effetto analgesico. Importanti sono le tecniche psicologiche come la riduzione dell’ansia e delle paure attuata creando un ambiente “amichevole”, permettendo la presenza di un genitore e utilizzando tecniche di distrazione quali giochi e storie. Il Paracetamolo ha sostituito in molti casi l’Aspirina e viene impiegato alle dosi di 10-15 mg/Kg, dose da somministrare ogni 4h senza superare i 75mg/Kg/die. L’impiego dell’Aspirina è stato ridotto per il rischio di sindrome di Reye. Utile per l’efficacia, la tollerabilità e la maggiore durata d’azione, l’Ibuprofen Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml alle dosi di 6-10 mg/Kg, dose fino a un massimo di 40 mg/Kg/die. Il CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) nel 2015 ha adottato all’unanimità nuove misure per ridurre al minimo il rischio di gravi effetti indesiderati, tra cui problemi di respirazione, con l’uso di medicinali contenenti codeina quando vengono utilizzati per la tosse e il raffreddore nei bambini. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore è ora controindicato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età. Questo significa che non deve essere utilizzata in questo gruppo di pazienti. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti tra i 12 ei 18 anni di

età che soffrono di problemi respiratori (EMA, EMA/249413/2015). Può essere valutato in casi selezionati l’utilizzo di analgesici inalatori come Donopa (ossido nitrico 50% e ossigeno 50%) ricordando la breve emivita e la rapidità di azione (JRCALC -GDG 2007). Altri farmaci utilizzabili sono: Morfina, sempre e solo se a disposizione vi sia del Naloxone, Ketamina che non provoca depressione respiratoria e nelle forme superficiali localizzate Tetracaina gel 4% (JRCALC -GDG 2007).

9. TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO

Il 75% dei pazienti neoplastici va incontro a dolori che nel 55% saranno severi. Il principale dolore neoplastico è il dolore osseo, dovuto a un’aumentata attività degli osteoclasti per via dell’iperespressione del RANK-ligando, che si associa a una risposta infiammatoria locale e ambiente altamente acido che sensibilizza e distrugge le terminazioni nervose (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Il dolore neoplastico è pertanto una combinazione di processi infiltrativi, infiammatori e neuropatici (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In molti casi il trattamento specifico della malattia di base (con ormo e/o chemioterapia, radioterapia, terapia chirurgica e terapia con radioisotopi) permette di eliminare il fenomeno doloroso all’origine. La terapia con Bisfosfonati è utile sia nel trattamento del dolore, sia per la prevenzione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In via di sviluppo il Denosumab, inibitore del RANK-ligando (Kane, BMJ 350, h315; 2015). La terapia sintomatica si basa su un approccio per gradi, da indicazioni WHO, degli analgesici, che non andranno somministrati «al bisogno» bensì a intervalli regolari e prestabiliti, in base alla farmacocinetica e farmacodinamica delle singole sostanze, in modo da controllare la sintomatologia dolorosa per tutto l’arco della giornata impedendone la ricomparsa e la memorizzazione; prescrivere l’analgesico al bisogno è uno degli errori più frequenti. Secondo le indicazioni WHO, al primo step del trattamento antalgico ci sono gli antidolorifici non oppioidi come Paracetamolo e FANS (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (a cui è spesso opportuno associare dei protettori gastrici tipo Antistaminici H2) es: Aspirina, Diclofenac, Piroxicam ecc (vedi cap 3) che non provocano tolleranza e dipendenza. Sono di grande utilità, in associazione ai narcotici, nella terapia dei dolori ossei. Se questi farmaci non risultassero sufficienti, si passerà al secondo step nella scala antalgica WHO che prevede l’utilizzo di oppioidi deboli, come Tramadolo e Codeina, sebbene vi siano poche evidenze di un loro effettivo beneficio a fronte di importanti effetti collaterali quali nausea e vomito. Il terzo step si avvale quindi dell’uso di oppioidi più potenti, disponibili in diverse preparazioni e associazioni, es. Buprenorfina incerotti o della Codeina o della Morfina o del Fentanil, per il trattamento del dolore cronico. Il dolore incidente, caratterizzato dalla breve durata, di solito secondario alla mobilizzazione, sembra essere più responsivo alle preparazioni di Fentanil, sebbene sia preferibile somministrare preparati orali di Morfina per rapidità di azione (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Approvato dalla FDA il Fentanil compresse sublinguali per il dolore episodico intenso alla dose di 100 µg per un massimo di 2 dosi per dolore e massimo 4 episodi/die (The Med. Letter 1364; 2011). Utile l’analgesia controllata dal paziente, nel post operatorio e nei pazienti terminali vigili e collaboranti, che consiste in somministrazioni ev, in piccoli boli, quando il paziente preme il bottone; vengono usati agenti a breve emivita e il dosaggio ha un limite orario per evitare overdose. Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 4 e par 12) e i Cortisonici, che hanno il vantaggio di migliorare l’umore, stimolare l’appetito ed essere antiemetici. I fattori centrali interferiscono con la percezione del dolore, possono quindi risultare utili gli Antidepressivi triciclici e i neurolettici (vedi cap 15). Sembrano più utili quelli della prima generazione, tipo Amitriptilina (il più

usato), Nortriptilina o Desipramina e a dosaggi inferiori a quelli abituali: 25 mg alla sera come dose iniziale, 10-150 mg come mantenimento. Occorrono ancora maggiori studi sugli inibitori della ricaptazione della serotonina, tipo la Fluoxetina o la Sertralina (vedi cap 15). Nei casi che non rispondono alla terapia sopradetta si può ricorrere alla Morfina per os, alle dosi di 20-35 mg/4h aumentabile fino a 200 mg/4h. Nei casi in cui non sia possibile la somministrazione orale si può ricorrere a quella per via im o ev. Alla terapia analgesica verrà associata la terapia sintomatica degli effetti collaterali iatrogeni, quali nausea e vomito, sonnolenza, stipsi ecc. D’importanza non trascurabile la terapia non farmacologica: fisioterapia attiva e passiva, stimolazione elettrica dei nervi, agopuntura, tecniche comportamentali (autoipnosi, rilassamento ecc). Nei casi refrattari si farà ricorso a trattamenti anestesiologici o neurochirurgici specifici che si basano sull’interruzione delle vie nervose a livello del SNC e periferico.

Tab. 1.9.1 Protocollo di terapia analgesica in caso di neoplasie

1° stadio: FANS tipo Ibuprofene + Amitriptilina 10-25 mg la sera; 2° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei leggeri tipo Codeina 3° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei forti tipo Morfina per os o Fentanil in cerotti; 4° stadio: somministrare la terapia sopracitata per via intratecale o peridurale ecc.

Nella stipsi indotta da oppioidi in pazienti con BPCO o tumore allo stato terminale utile il Metilnaltrexone Relistor, che non sembra interferire con l’analgesia né causare crisi d’astinenza, dosaggio 8-12 mg sc a gg alterni in base al peso, se minore o maggiore dei 60 Kg. Utile anche il Lubiprostone Amitiza (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 23; 2015). Approvato dalla FDA e dall’EMA anche il Naloxegol Moventig un derivato pegilato dell’antagonista degli oppioidi naloxone (The Med. Letter 23; 2015).

10. TRATTAMENTO IN BASE AL TIPO DI DOLORE

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Per il trattamento del dolore acuto iniziale da lieve a moderato, si preferiscono i non oppiodi come Acido Acetilsalicilico, il Paracetamolo e i FANS (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore acuto di grado moderato sembrano più efficaci la maggior parte dei FANS rispetto al Paracetamolo e all’Acido Acetilsalicilico e in alcuni casi anche a un oppioide ev o associato a Paracetamolo (The Med. letter, 7; 2018). Il dolore moderato che non risponde ad analgesico non oppioide può essere trattato con un’associazione di oppiodi e non oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore grave sono di prima scelta gli agonisti puri degli oppioidi (The Med. letter, 11; 2018) che non hanno alcun effetto “tetto” a differenza dei FANS in termini della loro efficacia analgesica, se non quello imposto dagli effetti collaterali (The Med. letter, 7; 2018). I pazienti che non rispondono a un oppioide possono rispondere a un altro (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando la somministrazione frequente diventa impraticabile, è possibile considerare i vantaggi offerti da un oppioide a lunga durata d’azione (The Med. letter, 11; 2018). Il dolore cronico non è un sintomo ma una patologia e ne esistono 2 tipi: nocicettivo e neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non è la durata temporale del dolore a caratterizzarlo come “cronico”, ma l’impossibilità di mantenere uno stato senza dolore. Si associa spesso ad un abuso di farmaci. Fondamentale è l’approccio multidisciplinare, con attività fisica e occupazionale, supporto psicologico e sociale (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Le

finalità del trattamento sono analgesia, intervenire sulla vita quotidiana, contrastare gli effetti collaterali, intervenire sull’abitudine e la dipendenza nell’utilizzare farmaci. Il dolore nocicettivo può essere trattato con non oppioidi o con oppioidi.

Tab. 1.10.1 Farmaci antidolorifici di scelta nelle neuropatie

(Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006)  Antidepressivi triciclici e neurolettici  Oppioidi  Tramadolo  Lidocaina in cerotto  Anticonvulsivanti (Gabapentin, Pregabalin)

Il dolore neuropatico risponde meno efficacemente agli oppioidi, per cui di solito è trattato con farmaci adiuvanti come antidepressivi e anticonvulsivanti (Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Di prima scelta Amitriptilina 10 mg/die (dose massima 75 mg/die) o Pregabalin 150 mg/die (dose massima 600 mg/die) e quando non sufficienti, possono essere associati. Altri farmaci utilizzabili per la neuropatia diabetica (vedi cap 66 par9), sono Imipramina o Nortriptilina, il Tramadolo invece è di terza scelta e gli oppioidi solo sotto attento controllo medico (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Gli oppioidi sono di prima scelta in pazienti selezionati con esacerbazioni acute (Turk, Lancet 377, 2226; 2011).

11. DOLORE POST OPERATORIO

 Per approfondire The Med. Letter 1387; 2011 Viene trattato di solito con un’associazione di farmaci con meccanismi di azione differenti tra cui Paracetamolo, FANS, oppioidi (vedi par 3) e anestetici locali (The Med. Letter 1387; 2011). Il Paracetamolo è preferito ai FANS nel post operatorio ortopedico dell’anziano (NICE, CG 124; 2011). Gli anestetici locali, come la Bupivacaina, vengono di solito somministrati per iniezione epidurale, blocco nervoso periferico, o mediante infiltrazione/ instillazione locale nel sito chirurgico, ma hanno una breve durata d’azione ed esauriscono il loro effetto entro le prime 8h. L’instillazione può, anche in caso di anestetici a breve durata d’azione, essere realizzata tramite catetere con infusione continua nella ferita (The Med. Letter 1387; 2011). La Bupivacaina Liposomiale Exparel è approvata dalla FDA e il dosaggio per singola somministrazione è da 106 e 266 mg in base al tipo di intervento (The Med. Letter 1387; 2011). Utile a ritardare l’uso di oppioidi fino anche a 72h. Il farmaco può passare nel latte materno e in gravidanza è classificato in categoria C.

ANTIPIRETICI

2

Il trattamento sintomatico di uno stato febbrile ha un’importanza secondaria rispetto ai procedimenti atti ad accertarne le cause. La febbre stimola le difese immunitarie, aumenta la produzione di neutrofili da parte del midollo e la loro attività ossidativa, aumenta la produzione di anticorpi, dell’Interferon, dell’Interleuchina 2 e 8 e dei fattori di necrosi tumorale, riduce la replicazione di alcuni virus. La febbre (temperatura rettale > 38° nei bambini < 3 mesi e > 38,3° > 3 mesi) è responsabile del 30% dei consulti medici in età pediatrica. Può essere rilevata in vari modi. La misurazione timpanica è divenuta molto diffusa perché veloce, confortevole e richiede poca cooperazione ma occorre ricordare che il termometro va posizionato adeguatamente dopo essersi accertati che il canale uditivo esterno non contenga Tab. 2.0.1 Equivalenza gradi cerume e che in età <3 mesi è meno accurata. Il centigradi e Fahrenheit trattamento farmacologico della febbre può sortire talvolta effetti negativi, come nel caso del Paracetamolo, che può prolungare il periodo 96.....................35,6 97.....................36,1 98.....................36,7 delle croste cutanee nella varicella, e dell’Aspiri- 99.....................37,2 na, che può prolungare la diffusione dei Rhinovi- 100...................37,8 rus negli adulti. Pertanto, la terapia antipiretica è 101...................38,3 indicata solo per prevenire o attenuare gli effetti 102...................38,9 nocivi della febbre, quali l’ipercatabolismo, la 103...................39,4 disidratazione, gli squilibri elettrolitici, le sindromi cerebrali acute come le convulsioni (in particolare nei bambini), la tachicardia (che può provocare o esacerbare uno scompenso) o nel caso 104...................40 105...................40,6 9/5°C + 32 = gradi Fahrenheit 5/9 (F-32) = gradi centigradi arrechi disturbo al paziente. Molte febbri sono ben tollerate, in tal caso trattare solo > 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Terapia reidratante.Di grande importanza, particolarmente nei bambini, che possono presentare gravi disidratazioni in corso di episodi febbrili (vedi cap 40). 2) Terapia con mezzi fisici. L’impiego di materassi termici richiede cautela per il rischio di ipotermie ed è da riservare ai casi più gravi e refrattari tipo l’ipertermia maligna e il colpo di calore. L’impiego di bagni freddi o borse di ghiaccio è sconsigliabile perché produce brividi eccessivi e calore, preferibile bagnare con acqua tiepida, che sottrae calore con l’evaporazione.Sconsigliato l’impiego di lavaggi con alcool, perché può essere assorbito e può causare disidratazione e ipoglicemia. 3) Terapia farmacologica. È di prima scelta. L’associazione di due farmaci non risulta né più rapida né più efficace della somministrazione di un solo farmaco a dosaggio adeguato. Sconsigliati i cortisonici se la causa non è stata individuata (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010).  Paracetamolo: Dopo che nel 1974 fu notata la correlazione Aspirina e Sindrome di Reye, con una mortalità del 40%, il Paracetamolo è divenuto farmaco di prima scelta (vedi cap 1 par 1), anche se non riduce la durata della febbre. Impiegabile > 3 mesi di età alle dosi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die (Roth, Current Therapy 2019), negli adulti e negli adolescenti 650-1000 mg/6h per os, fino ad un massimo di 3000 mg/die o 2000 mg in caso di insufficienza renale o epatica (Roth, Current Therapy 2019).  Ibuprofene Nurofen febbre e dolore bambini 100 mg/5 ml e 200 mg/ 5 ml, Antalfebal scir 100 mg/5 mL (per la trattazione vedi cap 1 par 1). È, assieme al Paracetamolo, l’antipiretico di scelta nei bambini > 6 mesi. Dosaggio bambini > 6 mesi: 10 mg/Kg/6-8h, adulti: 200-400 mg/6h (Roth, Current Therapy 2019). È efficace quanto il Paracetamolo ma ha un’azione più rapida e duratura (5-6 fino a 8h) e una maggiore sicurezza in caso di overdose.  Acido acetilsalicilico: È stato indubbiamente l’antipiretico di maggiore impiego (vedi cap 1 par 1), anche se varie controindicazioni ne hanno ridotto l’impiego, tipo ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi,

gravidanza e virosi. Come semplice antipiretico non è consigliato data la disponibilità di farmaci più sicuri, altrettanto efficaci ed economici. Nei bambini è sconsigliato per rischio di sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9). Dose 325-650 mg/4-6h (Roth, Current Therapy 2019).  Antinfiammatori (vedi cap 3): In alternativa si può ricorrere al Diclofenac Voltadvance,Voltaren e altri, al Naproxene Naprosyn o ai COX-2 inibitori o ai Pirazolonici (vedi cap 1): Novalgina ecc da evitare per i motivi ricordati nel primo capitolo.

1. IPERTERMIA MALIGNA

Analoga alla sindrome serotoninergica o neurolettica maligna (vedi sotto), è una rara reazione ipercatabolica caratterizzata dal rilascio incontrollato di ioni di calcio nelle cellule della muscolatura scheletrica. La termoregolazione viene perduta e gli antipiretici non sono utili. Molto importante, specie nei pazienti a rischio (anamnesi positiva, miopatie, biopsia muscolare con test di Kalo positivo e con ridotta contrazione alla caffeina, alotano e succinilcolina) è la prevenzione: evitare in preanestesia i fenotiazinici (vedi cap 15) e secondo alcuni anche l’Atropina. Impiegare farmaci anestesiologici che sembrano sicuri: Tiopentone, barbiturici, Benzodiazepine, oppiacei, Droperidolo e, fra i curarici, il Pavulon; sospetti il protossido di azoto, la d-tubocurarina e la ketamina. Un trattamento adeguato è in grado quasi di azzerare la mortalità.

Terapia

1) Sospendere non appena possibile la narcosi e l’intervento. 2) Iperventilare il paziente con O2 al 100% o secondo altri al 50%, ma con 10 cm di acqua di PEEP (vedi cap 27) e Benzodiazepine. 3) Raffreddamento della superficie corporea con mezzi fisici: alcool, borse di ghiaccio, dialisi peritoneale con soluzioni fredde, by-pass cardiopolmonare ecc. 4) Dantrolene Dantrium (vedi cap 84) è il trattamento di scelta. Dosaggio: ev 2,5 mg/Kg in 10 min ripetibile ogni 10 min fino ad un massimo di 10 mg/Kg. Quando la temperatura inizia a scendere si passa al mantenimento con 1-2 mg/Kg/4-6h per 24-48h quindi 1-2 mg/Kg/6h per os per 24h. Il farmaco agisce inibendo la liberazione degli ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, normalizzandone la concentrazione intracellulare. Il suo impiego avrebbe ridotto la mortalità dal 60-70% al 30% risultando utile anche nella profilassi in pazienti a rischio alle dosi di 5 mg/Kg/die in 4 dosi per 1-3 gg. Effetti collaterali: epatotossicità (per alti dosaggi), tromboflebite (quindi somministrarlo in una vena centrale), debolezza muscolare, dispnea, sonnolenza e vertigini (The Med. Letter 18; 2015). 5) Terapia delle complicanze: Acidosi (vedi cap 23), Edema cerebrale (vedi cap 78), CID (vedi cap 51), Iperpotassiemia (vedi cap 22), Aritmie (vedi cap 30), Shock (vedi cap 28, tenendo presente che le catecolamine possono aggravare il quadro e la mortalità), Insufficienza renale acuta (vedi cap 53) (la diuresi va mantenuta sopra 2 mL/Kg/h eventualmente con l’impiego di Furosemide).

2. SINDROME SEROTONINERGICA O NEUROLETTICA MALIGNA

La sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna è simile all’ipertermia maligna, caratterizzata da iperpiressia, tremori, agitazione, rigidità neuromuscolare, ipo- o ipertensione, delirio, coma e morte. Tale sindrome può essere provocata dall’impiego di farmaci antidepressivi tipo triciclici, IMAO, inibitori della ricaptazione della Serotonina o farmaci tipo Isoniazide: Linezolid, Destrometorfano, Tramadolo ed Erba di S. Giovanni. Innanzi tutto rimuovere la causa (in tal caso si ha abitualmente risoluzione entro 24h). Antiserotoninici tipo Ciproeptadina Periactin alle dosi di 12 mg seguiti da 2 mg/2h fino a 32 mg/die. Proposto anche l’impiego dell’Olanzapina Zyprexa 10 mg sublinguali (vedi sopra). Controllare l’ipertermia e l’instabilità del sistema nervoso autonomo. Gli antipiretici non sono efficaci perché la febbre è dovuta alle contrazioni muscolari e non ad alterazioni della regolazione ipotalamica, quindi se > 41° sedazione con benzodiazepine e nei casi più gravi curarizzazione con Vecuronio Norcuron e intubazione (evitare la Succinilcolina per il rischio di rabdomiolisi) (vedi cap 36 par 2). Sconsigliati i β bloccanti, la Bromocriptina e il Dantrolene.

ANTIFLOGISTICI

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Vedi capitolo 13.

STEROIDEI

NON STEROIDEI

Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-66 Tutti i farmaci di questo gruppo sono dotati, in misura maggiore o minore, di attività antiflogistica che, in alcuni casi, può accompagnarsi ad attività analgesica e antipiretica. Verranno trattati solo i principali antiflogistici, ricordando che non sempre esiste parallelismo tra attività antinfiammatoria testata in laboratorio ed efficacia clinica e che prodotti dotati di elevata attività antiflogistica sul piano sperimentale si sono poi dimostrati del tutto inefficaci in clinica. Il meccanismo principale dell’azione antiflogistica di questi farmaci è l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine tramite un blocco delle cicloossigenasi (COX) presenti sotto due forme: COX-1, essenziali per mantenere le funzioni fisiologiche (flusso renale, integrità della mucosa gastrica, omeostasi antitrombogenica, aggregabilità piastrinica), e COX-2, responsabili del dolore e della risposta infiammatoria. Riducono la sintesi del Trombossano a livello endoteliale (che ha un effetto trombotico sulle piastrine) e della Prostaciclina che ha un effetto antitrombotico. Le concentrazioni ematiche di questi farmaci vengono ridotte dalla Rifampicina e incrementate dallo Zafirlucast, Fluconazolo e Fluvastatina. Essi riducono l’effetto degli ACE-inibitori e incrementano le concentrazioni ematiche del Metotrexato, β bloccanti, antidepressivi, antipsicotici e dicumarolici. Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Importante è ricordare i dosaggi efficaci dei relativi farmaci per ottenere un effetto antinfiammatorio (usualmente l’attività analgesica si ottiene con dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere un’attività antiflogistica). In certe affezioni reumatologiche, con scarsa componente infiammatoria, non è necessario ricorrere a dosaggi elevati. Nella terapia pratica, i più recenti antinfiammatori non sempre sono più efficaci dell’Aspirina, possono tuttavia essere meglio tollerati, specie a livello gastrico, e/o richiedere un minor numero di somministrazioni al giorno. L’industria propone ogni anno nuove molecole, ma talvolta con spiacevoli sorprese, per cui farmaci immessi sul mercato con grande risonanza devono poi essere ritirati, a breve, per gravi effetti collaterali, es: Isoxicam, Suprofene, Pirprofene, Zomepirac e Rofecoxib, tanto per citarne alcuni. Non esiste l’antiflogistico di scelta. Se un farmaco non funziona, non significa che altri non funzioneranno. Caso per caso si valuterà la risposta del paziente (molto individuale), si prenderanno in considerazione gli effetti collaterali, le controindicazioni, il costo e l’emivita del farmaco che condiziona il numero di somministrazioni: es una somministrazione/die per il Naproxene e Piroxicam, due per Meloxicam e Diflunisal, ogni 4h per il Ketoprofene e ogni 6h per Aspirina e Ibuprofene (Walson, Current Therapy 2006).

Tab. 3.0.1 Cascata dell’acido arachidonico

Radicali liberi (O2, H2O2 ecc)

Cicloossigenasi

Endoperossidi ciclici (PgG2 → PgH2) Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi Sede di azione degli steroidi

Acido arachidonico

Sede di azione dei FANS

Lipoossigenasi

Idrossidi acidi (HPETE → HETE)*

Prostaciclina Trombossani Prostaglandine (PgE2, D2, F2α) Leucotrieni

Effetti collaterali

 Gastrolesività: importante in tutti i prodotti, anche se in misura variabile. Si hanno perforazioni o sanguinamenti di ulcera peptica nell’1-2% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 2-4% di quelli trattati per un anno. Nei pazienti a rischio (età > 65 anni, precedente emorragia intestinale, storia di ulcera peptica, concomitante uso di cortisonici, cardiopatici o forti fumatori o bevitori) è opportuna una protezione farmacologica con Inibitori della pompa protonica o Antistaminici. I Prostaglandinici tipo Misoprostol alle dosi di 200 g/8h risultano efficaci ma meno tollerati (vedi cap 41). In alternativa ricorrere agli inibitori selettivi delle COX-2 che riducono il rischio di gravi complicanze intestinali del 50%.  Potenziamento dell’effetto degli antidiabetici orali, dicumarolici, antiaggreganti e litio; riduzione dell’effetto dei diuretici; evitare l’alcool.  Nefrotossicità: riduzione del filtrato glomerulare, acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare e insufficienza renale acuta. Due sarebbero i meccanismi responsabili dell’insufficienza renale: l’interferenza con le prostaglandine renali vasodilatatrici e un’alterazione della normale vasodilatazione midollare di difesa che si verifica sotto stress. Tutti i FANS anche i selettivi delle COX-2 riducono il flusso renale. Il danno renale è più frequente negli anziani, nei cardiopatici e associando terapie diuretiche.  Aggravamento di uno scompenso cardiaco a seguito del peggioramento della funzionalità renale.  Reazioni di ipersensibilità, soprattutto nei pazienti asmatici o sensibili all’Aspirina.  Riduzione dell’aggregazione piastrinica reversibile, a differenza di quella indotta da Aspirina, che termina non appena il farmaco viene eliminato. Il Nabumetone ha scarso effetto mentre il Celecoxib non interferisce.  Alterazioni della crasi ematica (in particolare il Fenilbutazone). Alcuni FANS e inibitori delle COX-2 possono aumentare il rischio di infarto miocardico o di accidenti vascolari in caso di terapie prolungate e non dovrebbero essere usati prima e dopo interventi cardiochirurgici, in particolare di bypass (Palmer, Current Therapy 2010).  Tossicità epatica per terapie croniche (controllare dopo 4 settimane i test epatici in particolare con il Diclofenac). Un aumento delle transaminasi si ha nel 5,4% dei pazienti trattati con Aspirina e nel 2,9% di quelli trattati con altri farmaci (Paulus, Current Therapy 2003). È più frequente con Acetaminofen, Diclofenac, Sulindac, ma si può avere anche con i selettivi COX-2 (Walson, Current Therapy 2006).  Eruzioni cutanee, aggravamento della Psoriasi.  Disturbi neurologici: cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, meningite asettica, psicosi (in particolare con l’Indometacina e i derivati).  Prevenzione dell’ovulazione con sterilità reversibile. L’impiego per ev è riservato all’Acetilsalicilato di Lisina. Occorre cautela in caso di cardiopatie o stroke.

Controindicazioni

 Ulcera peptica  Epatopatie e nefropatie (per  Ipersensibilità al farmaco terapie croniche)  In caso di trattamento antidiabetico  Emopatie orale e dicumarolico è richiesta  Gravidanza estrema cautela

1. Inibitori selettivi delle COX-2

 Per approfondire Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004 Abitualmente gli antinfiammatori agiscono in maniera non selettiva, ma negli ultimi anni sono stati proposti farmaci che agendo sulle COX-2 risultano meno lesivi a livello renale e soprattutto intestinale, ma, non agendo sulle COX-1, che provocano aggregazione piastrinica, vasocostrizione e proliferazione vascolare, possono avere un effetto protrombotico. A differenza dei normali FANS, agiscono soltanto sulla riduzione di produzione della

Prostaciclina (che ha un effetto antitrombotico) e non del Trombossano (che ha un effetto protrombotico). Ne consegue che sono sconsigliati nei vasculopatici, specie se con pregresso stroke o infarto miocardico. Se associati all’Aspirina, per prevenire i fatti trombotici, se ne perdono i vantaggi.  Celecoxib Celebrex cpr 100-200 mg con emivita di 11h. Dosaggio 100-400 mg/die (Palmer, Current Therapy 2010). Ha uno scarso effetto trombotico, forse perché meno selettivo. Mostra una tossicità gastrointestinale meno grave rispetto ai FANS non selettivi (The Med.

Letter 7; 2018). Preferibile > 65 aa, in caso di pregressa ulcera peptica o di terapia con anticoagulanti orali o steroidi (Palmer, Current Therapy 2010). Nella osteoartrite e nell’artrite reumatoide ha un’efficacia simile ai

FANS non selettivi, mentre sembra meno efficace nel dolore acuto come dopo interventi chirurgici o dentali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Lumiracoxib Prexige (non in commercio in Italia) presenta una riduzione del 75% delle complicanze intestinali senza aumento degli eventi cardiovascolari. Dosaggio: 100-200 mg/die.  Miscellanea: Etoricoxib Arcoxia cpr 60-90-120 mg, Parecoxib

Dynastat f im ev 40 mg. 2. Salicilati: Le dosi necessarie per esplicare un’azione antiflogistica sono molto più elevate di quelle utilizzate a scopo analgesico e antipiretico e ancor più di quelle impiegate per l’antiaggregazione piastrinica (vedi cap 1). Il più importante è l’acido acetilsalicilico Aspirina(vedi cap 1). Altri: Diflunisal, derivato difluorofenilico dell’acido salicilico, 250-500 mg/8-12h; non interferisce con l’aggregazione piastrinica ed è ben tollerato dai pazienti asmatici. Colina trisalicilato 500-100 mg/8h.

3. Derivati indolici

 Indometacina Indoxen cps 25, 50 mg, supp 50-100 mg, Liometacen f ev 50 mg. È il più potente degli antinfiammatori. Antagonizza l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico a livello gastrico, in caso di associazione si somministrerà quest’ultimo per os e l’Indometacina per via rettale. È dotato di elevata attività antiflogistica (più che analgesica), ma anche di frequenti effetti collaterali: cefalea, vertigini, confusione mentale, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee e più raramente ittero, alterazioni della crasi ematica, ipoacusie transitorie, depositi corneali reversibili (eseguire periodici controlli oftalmologici), ritenzione idrica. Può provocare aggravamenti in caso di disturbi psichiatrici, epilessie e morbo di Parkinson. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicazioni: età inferiore ai 14 anni (può diminuire le resistenze alle infezioni), gravidanza, ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa. L’effetto sodioritentivo richiede cautela in pazienti ipertesi e cardiopatici. Dosaggi in fase acuta: 150 mg/die e 50-75 mg/die come mantenimento.  Sulindac Clinoril cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, ma dotato di migliore tollerabilità anche se non di altrettanta efficacia (è dotato essenzialmente di attività analgesica). La maggiore tollerabilità gastrica è attribuita al fatto che, essendo assorbito in forma inattiva e metabolizzato dal fegato in forma attiva, altererebbe in minor misura le prostaglandine gastriche. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, del SNC (vertigini, cefalea, sonnolenza), alterazioni funzionali epatiche, reazioni allergiche, insufficienza cardiaca, alterazioni oculari, anemia e leucopenia. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicato nei bambini, gravidanza, allattamento, pazienti con patologie gastrointestinali o che abbiano presentato un episodio di asma acuto dopo assunzione di Aspirina o altri antiflogistici non steroidei. L’emivita di 18h permette due sole somministrazioni al giorno. È bene che l’assunzione venga fatta a stomaco pieno. Dosaggio: 150-200 mg/12h in fase acuta e 100-200 mg/die come mantenimento.  Amtolmetina Artromed cpr 600 mg, bust 600 mg (non più in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, meno lesivo a livello gastrointestinale ma anche meno potente. Dotato di una breve emivita. Non interferisce con

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3. Antiflogistici i dicumarolici. Effetti collaterali forse più frequenti che con altri composti: disturbi digestivi, cefalea, rash cutanei, prurito, granulocitopenia e reazioni anafilattiche. Dosaggio in fase acuta 400 mg/ 8-12h, in mantenimento 400800 mg/die. Bambini 20 mg/Kg/die. Controindicazioni: ulcera duodenale, insufficienza renale o epatica. È uno dei pochi, oltre l’Aspirina, ad essere consigliato anche nei bambini sopra 2 anni. 4. Derivati dell’acido acetico: Diclofenac Voltaren (vedi cap 1) e Ketorolac Toradol (vedi cap 1). 5. Derivati dell’acido propionico: Dotati più di effetto analgesico che antiflogistico. Associati potenziano l’effetto di dicumarolici e idantoinici.  Ibuprofene Brufen vedi cap 2.  Acido tiaprofenico Surgamyl cpr 300 mg, bust 300 mg, f 200 mg. Sarebbe dotato di un’efficacia superiore al Sulindac e di maggiore tollerabilità. Dosaggio in fase acuta 600 mg/die, mantenimento 400 mg/die.  Ketoprofene Orudis cps 50 mg, cps R 200 mg, supp 100 mg, f im 100 mg, f ev 100 mg, crema 5%. Azione analoga all’Indometacina, anche se di grado inferiore, ma migliore tollerabilità. Dosaggio: 150-200 mg/die. Evitare esposizione alla luce solare in caso di preparazioni a uso cutaneo.  Naproxene Naprosyn cpr 250-500 mg, supp 500 mg, bust 500 mg, gel 10%. Naprosyn R cpr 750 mg. Aleve cpr 220 mg. Farmaco dotato di buona attività antiflogistica e analgesica. Sono stati descritti casi di anemia emolitica. Dose 250-550 mg/12h (Palmer, Current Therapy 2010).  Flurbiprofene Froben cpr 100 mg, scir 0,5%. Buona efficacia e scarsi effetti collaterali anche in terapie croniche: rash, cefalea e disturbi intestinali più dell’Ibuprofene. Dose 50-100 mg/8-12h.  Benoxaprofen, Indoprofene, Pirprofene, Fenoprofene e Suprofene ritirati dal commercio per la loro tossicità.

6. Oxicam

 Piroxicam Feldene cps 20 mg, cpr sol 20 mg, supp 20 mg, crema 1%, f im 20 mg, Feldene fast cpr sublinguali 20 mg. La formulazione sublinguale ha il vantaggio di un rapido inizio di azione. Ben assorbito per os. Il cibo e gli antiacidi ne rallentano ma non ne riducono l’assorbimento. Ha efficacia pari all’Aspirina, all’Ibuprofene, al Naproxene, all’Indometacina e al Diclofenac. Ha una buona tollerabilità anche se le emorragie intestinali e i disturbi cutanei possono essere più frequenti. Per la lunga emivita, può essere somministrato alle dosi di 20 mg/die.  Cinnoxicam Sinartrol cpr 20 mg, Tenoxicam Dolmen, cpr 20 mg. Dosaggio 1 cpr o supp/die. (entrambi non più disponibili in Italia)  Meloxicam Mobic cpr 7.5-15 mg, fiale im 15mg/1,5ml. Inibisce le COX2 più delle COX-1. Efficacia uguale agli altri FANS e nessuna prova di minore tossicità intestinale. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile ai precedenti, consigliato per trattamenti brevi. Recentemente approvato in formulazione a basso dosaggio Vivlodex cpr 5-10 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento del dolore osteoartrosico, ma non è noto come si raffronti in termini di efficacia e sicurezza con il Meloxicam a dosi standard, che costa molto meno (The Med. Letter 10; 2016). 7. Fenilbutazone e derivati: Sono tra gli antiflogistici non steroidei più efficaci, ma con rilevanti effetti collaterali, in particolare a livello midollare, per cui sono oggi sconsigliati.

8. Miscellanea

 Nabumetone Nabuser cpr 1 g, bust 1 g. Dosaggio: 1 g in unica dose/die (Douglass, Current Therapy 2007). Ha la stessa efficacia di 3,6 g di Aspirina e di 100-125 mg di Indometacina. Minore è il potere antiaggregante e ulcerogeno intestinale per una maggiore azione sulle COX-2.  Diacereina Fisiodar, cpr 50 mg. Presentato dalla pubblicità come meglio tollerato grazie alla non interferenza con le Prostaglandine.  Nimesulide Aulin (vedi cap 1).

PARASIMPATICOMIMETICI - PARASIMPATICOLITICI 4

1. PARASIMPATICOMIMETICI

Appartengono a questo gruppo le sostanze naturali o di sintesi che imitano in parte o completamente le azioni evocabili con la stimolazione del parasimpatico. Ricordo che le fibre nervose colinergiche sono divisibili in:  Fibre post-gangliari parasimpatiche  Fibre pre-gangliari simpatiche o parasimpatiche  Fibre motrici somatiche  Fibre presenti nel SNC Per azioni muscariniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione post-gangliare parasimpatica; vengono bloccate dall’atropina o dai farmaci atropinosimili. Per azioni nicotiniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione delle fibre pre-gangliari simpatiche e delle fibre motrici; vengono bloccate dai farmaci ganglioplegici. I farmaci parasimpaticomimetici vengono distinti in: diretti: agiscono combinandosi con i recettori muscarinici dell’Acetilcolina

come l’Acetilcolina, Betanecolo e Pilocarpina e indiretti o Anticolinesterasici: agiscono proteggendo l’Acetilcolina dall’idrolisi enzimatica  Reversibili:

Fisostigmina

Neostigmina

Ambenonio cloruro

Piridostigmina

Edrofonio  Irreversibili: Esteri fosforici

Effetti

 riduzione della frequenza cardiaca  aumento della motilità intestinale  riduzione della pressione arteriosa  aumento delle secrezioni intestinali e  miosi bronchiali

Indicazioni

 Ileo paralitico: il farmaco più usato a tal riguardo è la Neostigmina;  ritenzione urinaria: Betanecolo alle dosi di 10-30 mg/8h per os o 2,5mg/8h sottocute (non ev o im); nei bambini 0,6 mg/Kg/die sottocute;  glaucoma: Fisostigmina e Pilocarpina;  anestesia: per antagonizzare l’azione del pachicuraro: Prostigmina;  crisi di miastenia (vedi cap 82): Neostigmina 1 mg ev ripetibile, ma non a dosaggi superiori a 2 mg/h. Piridostigmina 60 mg/4h per os, 1 mg/3h im;  intossicazioni da Atropina e psicofarmaci parasimpaticolitici;  tachicardia sopraventricolare: Edrofonio (vedi cap 30).

Controindicazioni

 ipertiroidismo  bradicardia  asma bronchiale  infarto recente  ostruzioni meccaniche intestinali o urinarie  epilessia  ipotensione  morbo di Parkinson  ulcera peptica

Effetti collaterali

 intestinali: nausea, crampi addominali, diarrea, scialorrea;  lacrimazione, rinorrea, iperidrosi, ipersecrezione e costrizione bronchiale;  incontinenza urinaria;  ipotensione arteriosa, bradicardia;  irrequietezza, ansia, tremori, parestesie e confusione mentale.

È chiaro come, in caso di intossicazione, l’antidoto sia l’Atropina, da somministrare a dosaggi pari a 2-4 mg/10 min ev.  Acetilcolina: scarsa importanza terapeutica per la rapidità con cui viene metabolizzata.  Betanecolo Urecholine (non in commercio in Italia). Privo di azioni nicotiniche e dotato di marcata azione muscarinica limitata per lo più alla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria. Sconsigliabile negli asmatici perché può scatenare crisi. Somministrare sottocute (ev o im presenta troppi effetti collaterali). La durata di azione è 4-8h. Non viene idrolizzato dalle colinesterasi.

Tab. 4.1.1 Confronto fra i principali parasimpaticomimetici

Dosi equival. in mg Inizio azione min Durata azione h

Neostigmina os im ev

Piridostigmina os im ev

Ambenonio os

Edrofonio im ev 15 1,5 1,5

60 2 2

5-10

10 10 45-75 2-4 20 2-4

4-8 2-4

30-45 3-6 15 2-4

2-5 2-4

20-30 3-8

2-10 0,2-0,7 1 0,2-0,7

 Fisostigmina: il suo uso viene oggi limitato al glaucoma (dove viene impiegato in colliri al 0,25-1%) e ad alcuni casi di intossicazione. Fisostigmina salicilato Fisostigmina salicilato f 1 mg.  Pilocarpina Ammina terziaria ad attività colinomimetica. Per la sua azione muscarinica viene impiegata per uso topico nella terapia del glaucoma (vedi cap 90).  Neostigmina Prostigmina, Ambenonio cloruro, Piridostigmina Mestinon, sono trattate al cap 82.  Edrofonio Tensilon f 10 mg/mL (non in commercio, ma reperibile tramite la Roche). L’azione è simile a quella della Neostigmina ma molto più fugace, per cui viene impiegato nei miastenici (vedi cap 82) sotto trattamento con anticolinesterasici e che presentano una crisi di debolezza muscolare che può essere secondaria a insufficiente dosaggio o a eccesso di Neostigmina. Nel primo caso si avrà risoluzione della crisi, nel secondo un aggravamento del quadro.  Esteri fosforici Impiegati come insetticidi e spesso causa di avvelenamenti.

2. PARASIMPATICOLITICI (ANTISPASTICI)

Inibiscono gli effetti muscarinici dell’acetilcolina a livello post-gangliare parasimpatico (muscolatura liscia, ghiandole, cuore), ma non a livello della giunzione neuromuscolare e gangliare. I più usati sono gli esteri di sintesi con funzione aminica terziaria, atropinosimili, con scarsa attività antisecretoria e importante azione rilassante sulla muscolatura liscia. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’Atropina, hanno quindi minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica e minori effetti collaterali centrali.

 a dosaggi opportuni tachicardia (altrimenti lieve bradicardia);  inibizione della muscolatura liscia extravasale;  depressione della secrezione delle ghiandole esocrine dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, delle ghiandole salivari e sudoripare con eccezione delle apocrine.

Indicazioni Controindicazioni Effetti collaterali

 ulcera peptica (raramente) glaucoma  disturbi di accomodazione  coliche renali e biliari ipertrofia prostatica  impotenza.  bradicardie sinusali  vertigini  preanestesia  faticabilità  alcune malattie oculari  secchezza delle fauci  chinetosi Gli antispastici vengono spesso associati agli antidolorifici, ne è un esempio il Buscopan compositum che contiene Butilbromuro di scopolamina e Paracetamolo (vedi cap 1).  Atropina f. 0,5-1 mg, impiegato in preanestesia, nelle bradicardie e in oculistica.  Butilbromuro di Metilbromuro di scopolamina o ioscina Buscopan cf 10 mg, supp 10 mg, f im o ev 20 mg. Poco assorbito per os, ha gli stessi effetti dell’atropina ma minore durata di azione. Un cerotto a base di scopolamina Transcop (non in commercio in Italia) viene posto, con buon effetto, dietro l’orecchio in caso di chinetosi. Applicato due ore prima dell’inizio del viaggio dura 2-3 gg (Miser, Current Therapy 2006) (vedi cap 47 par 2). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Metantelina bromuro. Dotata di minori effetti collaterali e maggiore durata di azione rispetto all’Atropina.  Anisotropina metilbromuro. Reperibile in associazione con il Diazepam Valpinax cpr, gtt. Particolarmente impiegata nella patologia gastroenterica.  Floroglucina. Spasmex cpr, supp, f im ev. È dotato di una discreta efficacia e scarsi effetti collaterali.  Cloridrato di dicicloverina (non in commercio in Italia). Particolarmente impiegato nella patologia gastroenterica del bambino (vomito, crampi addominali), alle dosi di 1 gtt/Kg.  Prifinio bromuro Riabal cf 30 mg, sup 60 mg, f im ev 15 mg (non in commercio in Italia). Indicato più nelle terapie di mantenimento che in fase acuta. Sconsigliabile in gravidanza.  Pirenzepina Molecola dotata di particolare selettività a livello gastrico, consente dosaggi più bassi e minori effetti collaterali. Nel gruppo degli Antispastici vengono annoverati anche la Papaverina e i suoi derivati:  Trimebutina Debridat cps 150 mg, scir, f im ev 50 mg. Reperibile anche associato alle Benzodiazepine: Debrum cps. Antispastico dotato anche di proprietà analgesiche e anestetiche e sprovvisto di effetti atropinici.  Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg, cpr R 2-4 mg e Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg. Impiegate nelle patologie di iperreattività vescicale, per la loro maggiore tollerabilità (vedi cap 56). Controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso (o stretto) non trattato (10 %) ma non nel glaucoma ad angolo aperto (più comune) o chiuso ma sottoposto a iridectomia con laser. All’estero disponibili anche in preparazioni ritardo.

CALCIOANTAGONISTI

5

Gruppo eterogeneo di sostanze, con meccanismo d’azione e indicazioni diverse e talvolta contrastanti, tutti, però, hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti del calcio. A seconda dello specifico meccanismo di azione si hanno sostanze prevalentemente vasodilatatrici (es Nifedipina e Amlodipina) o prevalentemente antiaritmiche (Verapamil). Alcuni possono interferire con la secrezione insulinica e possono richiedere variazione dei dosaggi degli ipoglicemizzanti orali. Vengono distinti in due gruppi: Gruppo A: inibiscono selettivamente l’ingresso del calcio nella cellula muscolare senza influenzare significativamente l’ingresso del sodio e del magnesio. Es Verapamil, Nifedipina, Diltiazem, Gallopamil, Nimodipina, Amlodipina, Isradipina, Nitrendipina e Nicardipina. Sono i più efficaci. Gruppo B: influenzano sia l’ingresso del calcio che del sodio e del magnesio. Es Prenilamina, Fendilina, Terodillina, Perexilina, Cinnarizina, Flunarizina, Bepridil.

Tab. 5.0.1 Confronto tra i principali calcioantagonisti

Dilatazione art. e coron Contrattilità miocardica Conduz. AV Frequenza cardiaca Ipotensione

Nifedipina + + + œ 0 › + + + Verapamil + œœœ œœœ œ + + Diltiazem + + œœ œ œ + Amlodipina + + + 0 0 0 + + + Felodipvina + + + 0 0 œ + + +

Indicazioni

 Angina (vedi cap 25): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil e Nicardipina  Ipertensione (vedi cap 32): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem,

Nicardipina, Lacidipina e Nitrendipina  Tachicardia sopraventricolare (vedi cap 30): Verapamil, Diltiazem e Gallopamil  Cardiomiopatia ipertrofica (vedi cap 31): Verapamil  Scompenso cardiaco (vedi cap 31): Amlodipina  Morbo di Raynaud (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina  Vasculopatie periferiche (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina  Infarto del miocardio (vedi cap 26): Diltiazem e Verapamil  Emorragia subaracnoidea (vedi cap 79): Nimodipina  Asma (vedi cap 35): Nifedipina e Verapamil  Disturbi motori dell’esofago (vedi cap 47 par 17): Nifedipina  Iperattività del miometrio (vedi cap 86): Nifedipina  Epilessia (vedi cap 76): Flunarizina  Chinetosi: Nifedipina.  Emicrania (vedi cap 81): Verapamil. Flunarizina e Nimodipina

1. CALCIOANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI

Effetti collaterali: ipotensione, edema malleolare (per vasodilatazione, iperaldosteronismo e riflesso di venocostrizione post-capillare) da trattare con ACE-inibitori e diuretici, parestesie digitali, pesantezza alla testa, palpitazioni, cefalea, tachicardia, vampate di calore, vertigini, astenia, disturbi intestinali, minzioni frequenti, iperplasia gengivale e reflusso gastroesofageo.