Emofilia ............................................................................... »

4. ANEMIE DISERITROPOIETICHE

 Terapia causale e sostitutiva

5. ANEMIE APLASTICHE

Una volta erano quasi sempre mortali, oggi vengono curate nell’80-90% dei casi. Nei casi lievi è sufficiente la sola terapia di supporto ma, nei casi più gravi, con le sole terapie di supporto, muore il 75% (il 50% in 6 mesi). Le infezioni e le emorragie sono le cause più frequenti di morte.

Tab. 48.5.1 Aplasie

(Guinan, Current Therapy 2006)

Neutrofili Piastrine

Reticolociti Gravi < 500 < 20.000 < 40.000 Molto gravi < 200 < 20.000 < 40.000

1/3 ha una guarigione spontanea, 1/3 progredisce verso una forma severa di malattia e 1/3 presenta una malattia stabile. La sopravvivenza è del 40% nelle forme molto gravi e del 60% nelle gravi trattate con terapia immunosoppressiva.

Rimozione delle cause

È possibile nel 25% dei casi (es farmaci tipo Aminopirina, sali d’oro, infezioni, collagenopatie, radiazioni, virus, antimalarici, antiepilettici, antineoplastici, clorpropamide, cosmetici). In caso di febbre impiegare Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di emorragie. Impiegare i contraccettivi orali per bloccare i cicli mestruali. Usare precauzioni per ridurre il rischio di infezioni (mascherine, cibi cotti, saponi antisettici). Nel 5-10% dei casi si hanno guarigioni spontanee.

Terapia di supporto

 Emotrasfusioni se l’Hb è inferiore a 7 g/100 mL o 9 g/100 mL, se pazienti anziani o con problemi cardiovascolari, se il paziente è sintomatico, perché può ridurre la possibilità di successo del trapianto di midollo per aumento della reazione al trapianto verso il ricevente oltre che aumentare le patologie da ferro e infettive (Haddad, Current Therapy 2008). Sembra sia preferibile trasfondere sangue da un solo donatore, preferibilmente non parente, per diminuire la sensibilizzazione verso gli antigeni, sono preferibili globuli rossi lavati o criopreservati, con leucociti ridotti e CMV negativi (Guinan, Current Therapy 2006). Con i globuli rossi lavati si ha rimozione del 75% dei globuli bianchi, incrementabile fino al 90% con l’impiego di particolari filtri. Con i globuli rossi criopreservati si ha una rimozione quasi completa dei globuli bianchi, ma il metodo è più costoso. Una terapia chelante si può rendere necessaria in caso di emosiderosi (vedi par 6). L’impiego di prodotti con deplezione leucocitaria riduce il rischio di infezioni da citomegalovirus, di reazioni trasfusionali e alloimmunizzazione. Le piastrine (irradiate e deplete dei leucociti) verranno somministrate se < 5.000/mm3 o < 10.000, se associate a febbre o sanguinamenti o < 50.000 se occorre chirurgia, il limite è dato dal rischio di emorragie intracraniche. Evitare l’Aspirina o altri farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica.  Non utili, tranne che in casi selezionati, l’impiego dell’Eritropoietina e dei fattori umani prodotti con il DNA ricombinante stimolanti i granulociti macrofagi (vedi cap 49 par 6) (Haddad, Current Therapy 2008). L’effetto sui globuli rossi e piastrine è limitato o nullo. Correggere eventuali deficit di Ferro, ac. Folico e Vit. B12.  Sotto studio gli altri fattori stimolanti l’emopoiesi tipo citochine, fattori di crescita delle cellule staminali (SCF) e la trombopoietina che stimola le piastrine. I fattori stimolanti le cellule emopoietiche non

aumentano la sopravvivenza ma diminuiscono il numero di infezioni e la durata della neutropenia (Guinan, Current Therapy 2006).

Tab. 48.5.2

Anemia aplastica severa (Haddad, Current Therapy 2008)

giovane

donatore compatibile no anziano

terapia immunosoppressiva intensa

sì

si donatore compatibile no no risposta

sì

trapianto da consanguineo HLA compatibile Trapianto da donatore HLA non correlato

 Terapia antibiotica con trattamento aggressivo delle infezioni, la precocità del trattamento è più importante del tipo di combinazione. Di solito si inizia quando la conta assoluta dei neutrofili è < 500/μL (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione profilattica non è consigliata se non in casi selezionati come per lo Pneumocistis carinii.

Terapia specifica

La scelta tra il trapianto e la terapia immunosoppressiva è in relazione alla severità della malattia, all’età del soggetto e alla disponibilità di un donatore (Haddad, Current Therapy 2008). Trapianto di midollo. Trattamento di scelta nei pazienti < 30 anni con donatore HLA identico; tra 30 e 40 anni la decisione dipende dalla gravità e dalle condizioni generali del paziente e dalla disponibilità e qualità del donatore. Al trapianto viene associata, nei giorni precedenti, una terapia a base di Metotrexato e Ciclosporina, per ridurre il rischio di reazione del trapianto verso l’ospite (GVHD), la cui incidenza è del 20% se < 20aa, del 40% se > 40aa (Haddad, Current Therapy 2008). Le sopravvivenze a 5 anni sono dell’85% nei pazienti trattati (purché precocemente e non trasfusi in precedenza), rispetto al 10-20% dei non trapiantati e al 75% dei trasfusi. I risultati sono migliori < 30 anni con guarigioni nell’80% dei casi e peggiori > 40 anni con mortalità del 50%. La mortalità è del 5-10% per reazione del trapianto contro l’ospite, tale reazione si è ridotta con l’impiego dell’irradiazione toraco-addominale, ciclofosfamide, citosina arabinoside, cortisonici, anticorpi monoclonali. Nei pazienti giovani senza disponibilità di donatore e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva è stato proposto di ricorrere a un donatore non compatibile con sopravvivenza del 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) o ad alte dosi di Ciclofosfamide 45 mg/Kg/die per 4 gg consecutivi con risposte nel 60-70% dei casi (Hord, Current Therapy 2003). La prognosi in pazienti con cloni con monosomia 7 non è buona, con una mortalità del 50% dopo 4 anni dallo sviluppo del clone, uno screening annuale è consigliato, per la frequenza di evoluzione nel 10-20% in 15 aa. (Haddad, Current Therapy 2008). Le recidive sono rare post trapianto, ma post terapia immunosoppressiva raggiungono il 10-50%. La qualità della vita è relativamente buona senza necessità di trasfusioni ma con i disturbi della terapia immunosoppressiva.

Terapia immunosoppressiva

Ottiene la stessa sopravvivenza a distanza dei pazienti sottoposti a trapianto, 60-90%, con sopravvivenza a 5 anni del 65%. È di scelta quando non c’è un donatore disponibile (80% dei casi)

o > 50 anni quando i risultati del trapianto sono meno soddisfacenti o se si sono verificati gravi infezioni ricorrenti o sono state praticate molte trasfusioni, o altre situazioni che precludono il trapianto. La terapia combinata dà risultati migliori dei singoli farmaci.  Globuline equine antitimociti. Derivate da siero di cavallo immunizzati con Timociti umani. Sono le più impiegate come terapia immunosoppressiva (Haddad, Current Therapy 2008). Riservate ai casi più impegnati con risultati positivi nel 60-80% dei casi ma con guarigione solo in una piccola percentuale. Dosaggio: 40 mg/Kg/die per 4 gg da infondere in 6h ev diluite in 500 mL (premedicare il paziente con Paracetamolo, Difenidramina e cortisonici 30 min prima). In alternativa si potranno impiegare la Timoglobulina alle dosi di 2 mg/Kg/die ev per 8 gg. Controllare le piastrine e i Leucociti che possono diminuire. Effetti collaterali: febbre, rash cutanei, artralgie, reazioni anafilattiche e malattia da siero prevenibili con terapia cortisonica (1mg/Kg di Metilprednisolone) (Nimer, Current Therapy 2004). Nei pazienti già trattati o con storie di allergie si potrà ricorrere alle Globuline di coniglio. Le recidive (20% nei primi 4-12 mesi) potranno ricevere un secondo ciclo. Richiedono 4-12 sett per sortire effetto e alcuni rispondono solo alla seconda somministrazione che avviene dopo mesi. Se dopo 4 mesi non si ha risposta cambiare terapia. Riducono l’impiego di trasfusioni e il pericolo di infezioni da neutropenia, ma raramente normalizzano il quadro. Potranno essere associati dei cortisonici per pochi giorni per ridurre il rischio di malattia da siero. Utile l’associazione con la Ciclosporina che dà risultati positivi in oltre il 70% dei casi.  Cortisonici utili solo per alleviare i sintomi delle globuline antitimociti; da non impiegare in monoterapia.  Ciclosporina 5-10 mg/Kg/die per 5 gg ev seguiti da 6 mg/Kg/12h per os per 6 mesi da sospendere se dopo 4 mesi non c’è risposta o quando non sono più richieste trasfusioni. Riduce le recidive se usata più a lungo e con un decremento più lento. Risposte positive si hanno nel 75% dei casi (50% nei casi refrattari alle globuline) in 3-6 mesi ma non aumentano la sopravvivenza (Haddad, Current Therapy 2008). L’associazione Ciclosporina + μg - Globuline ottiene risultati migliori dei singoli trattamenti e accelera la risposta (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione non deve essere contemporanea ma le μg Globuline vanno somministrate prima.  In casi selezionati, tipo le recidive (25-30%), è utile la Ciclofosfamide ad alte dosi: 45 mg/Kg/die per 4 gg con remissioni in > 70% dei casi, ma è gravata da un’inaccettabile tossicità precoce caratterizzata da neutropenia prolungata, infezioni fungine e morte.  Gli Androgeni usati in passato sono raramente efficaci e da riservare sperimentalmente ai casi refrattari (Haddad, Current Therapy 2008).  La Splenectomia solo raramente dà remissione, talvolta può diminuire le richieste di sangue e piastrine.  La Plasmaferesi talvolta determina remissioni temporanee.  Sotto studio gli Anticorpi monoclonali verso la componente C5a del complemento, tipo Ecilizumab.

Aplasia della serie rossa

Le aplasie della serie rossa acquisite dell’adulto, con globuli bianchi e piastrine normali, sono rare e sembrano dovute a un meccanismo autoimmune mediato dai linfociti T o da anticorpi contro i precursori degli eritrociti. Alcuni casi sono associati a malattie (tipo Lupus eritematosus o leucemia linfatica cronica, linfoma ecc) o a farmaci (tipo fenitoina, cloramfenicolo) o a infezioni virali. Il trattamento consiste nell’eventuale sospensione di farmaci responsabili e l’impiego di trattamenti immunosoppressivi: Cortisonici (Prednisone 1 mg/Kg/die), efficaci nel