Agranulocitosi e neutropenia............................................... »

Tab. 48.6.3 Effetti collaterali della terapia chelante

 disturbi locali (forse imputabili all’ago). Si riducono con la maggiore esperienza del paziente e associando antistaminici o cortisonici o pomate anestetiche 1h prima, ma non tutti concordano  anomalie scheletriche e ritardo della crescita specie < 5 anni  malattie polmonari rare ma serie  reazioni allergiche  infezioni da Yersinia enterocolitica o altri germi Gram negativi o funghi  rischi di nevrite ottica e acustica. Sono consigliati frequenti controlli annuali dell’occhio (rischio anche di cataratta) e dell’orecchio  alterazioni ossee specie < 5 anni

ore durante il sonno e/o contemporaneamente alle trasfusioni (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) avendo emitiva di circa 20 minuti (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). La somministrazione ev è più efficace e richiede un minor numero di trattamenti. Utili, per ridurre le reazioni locali, Idrocortisone 2 mg/mL o la Difenidramina topica e/o una crema anestetica locale 30-60 minuti prima dell’inserimento dell’ago (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Raccomandati controlli oculistici, test audiometrici e monitoraggio della crescita nei bambini (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Una dose giornaliera permette di eliminare circa 30 mg/die di ferro.  Deferiprone Ferriprox cpr 500 mg inizialmente era ritenuto poco efficace ed epatotossico, ma recentemente è stato rivalutato perché si è dimostrato utile ed efficace (Holstein, Current Therapy 2015). Ben assorbito a livello intestinale, ha un’emivita di 1,5-2,5 ore, per cui viene somministrato 3 volte/ die (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Più attivo della Deferoxamina nel rimuovere il ferro dal cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012), ma caratterizzato da un’attività breve e in molti pazienti non è in grado di assicurare una rimozione adeguata. Consigliato quando la Deferoxamina è controindicata o inadeguata (The Med. Letter 1384; 2012) (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Alle dosi di 75 mg/Kg/die per os associato alla Deferoxamina 2 volte/ sett migliora i risultati ottenibili con la sola Deferoxamina (Shuttle hypothesis) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008), associati sono la terapia più efficace per l’accumulo cardiaco (Perrine, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: artrite, nausea, deficit di Zinco, epatotossicità, agranulocitosi (<1%), neutropenia e anormalità neurologiche (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012). Il farmaco va sospeso se i livelli di ferritina sierica si riducono o rimangono <500 μg/L o in caso di conta dei neutrofili <1,5 × 109 /L (The Med. Letter 1384; 2012). Deve essere somministrato ad almeno 4h di distanza da antiacidi o farmaci contenenti ferro, alluminio o zinco (The Med. Letter 1384; 2012).  Agenti di maturazione eritroide come Luspatercept Reblozyl (non in commercio in Italia) approvato dal FDA per i pazienti adulti che richiedono trasfusioni di globuli rossi regolari, in caso di fallimento di un agente stimolante l’eritropoiesi e che richiede 2 o più unità globuli rossi nell’arco di 8 settimane e in pazienti adulti con rischio da molto basso a intermedio di sindromi mielodisplastiche con sideroblasti ad anello o con neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con sideroblasti ad anello e trombocitosi (Drugs@FDA 2019). Non è invece indicato per l’uso come sostituto delle trasfusioni di globuli rossi nei pazienti che richiedono una correzione immediata dell’anemia (Drugs@FDA 2019). Follow up: il gold standard per misurare l’accumulo di ferro epatico è la biopsia con spettrometria di assorbimento atomico, anche se sempre più spesso si tende a usare la risonanza magnetica (Holstein, Current Therapy 2015).  L’eccesso di ferro riduce le concentrazioni di vitamina C che aumenta l’escrezione del ferro, per cui può essere somministrata alcune ore (minimo

30 min) dopo la Deferoxamina, ma a dosi inferiori a 100 mg/die per evitare effetti cardiotossici da eccessiva liberazione di ferro (Perrine, Current Therapy 2008). Dosaggio 50 mg/die nei bambini e 100 mg/die negli adulti (Perrine, Current Therapy 2008), comunque da valutare.  Evitare supplementi, carni e cibi ricchi di ferro.  Due tè al giorno possono ridurre l’assorbimento del ferro.  In presenza di deficit da acido folico, possibile per l’alto turnover, somministrarlo alle dosi di 1 mg/die (Perrine, Current Therapy 2008).  Eventuale trattamento dell’Ipercoagulabilità.  La Splenectomia (vedi par 8) riduce del 30% le richieste di trasfusioni ma predispone alle infezioni ed è sconsigliabile sotto i 5 anni per il rischio di sepsi. Almeno un mese prima dell’intervento praticare la vaccinazione pneumococcica. Nei minori di 16 aa è consigliata la profilassi antibiotica con penicillina o amoxicillina o eritromicina (Holstein, Current Therapy 2015).

Tab. 48.6.4 Indicazioni alla splenectomia

(Perrine, Current Therapy 2008)

 se richiedono frequenti trasfusioni (> 200 mL/Kg/anno di sangue)  se c’è peggioramento dello stato clinico del paziente con un aumento del fabbisogno di trasfusioni > 40%  se c’è ipersplenismo, frequente dopo i 5 anni, ma raro se i valori di emoglobina vengono mantenuti > 9 g/dL  episodi ricorrenti di sequestro splenico  la splenomegalia crea ingombro addominale

 Il Trapianto di midollo allogenico, data la mortalità (10-15%) e la possibilità in un futuro prossimo di nuovi approcci terapeutici, va riservato a casi selezionati (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Sono stati eseguiti oltre 1.500 trapianti e i risultati migliori sono stati ottenuti <16 anni e in pazienti senza epatomegalia e fibrosi, in questi casi la guarigione si ha nel 90% dei casi (Holstein, Current Therapy 2015). Tale percentuale scende al 60% nei pazienti > 16 anni o in caso di epatomegalia. Solo il 30% ha un donatore compatibile ed è a basso rischio e l’8% ha comunque un rigetto (Perrine, Current Therapy 2008).  Recentemente si è ottenuta la guarigione grazie al trapianto di cellule staminali prese dal cordone ombelicale di fratelli sani, ottenuti per selezione genetica (Higgs, Lance 379, 373; 2012).  Cellule autologhe CD34+ geneticamente modificate contenenti cellule staminali ematopoietiche trasdotte con LVV che codifica per il gene della β A-T87Q Zynteglo (non in commercio in Italia). Approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti ≥ 12 anni affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente che non hanno un genotipo β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia appropriato ma non sia disponibile un donatore consanguineo di HLA-compatibile (EMA.europa.eu 2019).  Uno stimolo alla sintesi dell’Hb fetale è stato ottenuto con l’impiego dell’Idrossiurea, 5-Azacitidina (Holstein, Current Therapy 2015) che sembrano aumentare l’espressione delle catene μg (HbF) che permette la neutralizzazione delle catene α in eccesso correggendo così l’eritropoiesi inefficace (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Sotto studio gli antiossidanti, gli analoghi della Pirimidina, l’Eritropoietina, i derivati degli acidi grassi a catena corta somministrabili per os e l’Hepcidina, piccolo peptide, che riduce l’assorbimento del ferro a livello intestinale (Perrine, Current Therapy 2008). Si stanno tentando delle manipolazioni genetiche allo scopo di sostituire la sintesi dell’Hb fetale con quella dell’Hb adulta o sostituire il gene disfunzionante della β globina con un gene normale. Questi approcci sono ancora sperimentali e da riservare a pazienti non altrimenti trattabili (Higgs, Lance 379, 373; 2012).