19 Antibiotici Chemioterapici................................................ »

morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’u‑ more, l’espressione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (ales‑ sitimìa, repressione, soppressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono incidere negativamente. Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approccio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le metastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19).  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni. Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce. Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino mentre nei non favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).  Basalioma (vedi cap 89 par 19)  Carcinoide (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chi‑ rurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma basocellulare Per le lesioni superficiali indicate terapie to‑ piche come il 5-fluorouracile, l’Imiquimod o la terapia fotodinamica. Sono infrequenti le forme che non possono essere trattate in modo efficace con la chirurgia o la radioterapia per via delle loro dimensioni o del coinvolgimen‑ to di altri organi. Il Vismodegib ha un’efficacia modesta nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico. Recentemente approvato dalla FDA l’inibitore della via di segnalazione Hedgehog Soni‑ degib Odomzo (The Med. Letter 9; 2016).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia mediante nefrectomia parziale o radicale; di recente, il ricorso ad ablazione mediante radiofrequenza è aumentato per la minore invasività e decorso post-opera‑ torio, sebbene non vi siano sufficienti studi randomizzati di comparazione con le metodiche classiche (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). La terapia adiuvante e neoadiuvante non sembra presentare significativo beneficio, come pure l’utilizzo di immunoterapia con Citochine (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Per il trattamento delle metastasi, nefrectomia citoriduttiva, seguita da associazioni di farmaci tra cui Citochine (Interleukina 2, INF α), farmaci che interagiscono con il fattore di crescita endoteliale (VEFG) (Ti‑ vozanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib), anticorpi monoclonali (Bevacizumab e Nivolumab)inibitori di mTOR (Temsirolimus, Everoli‑ mus). Nuovi trattamenti si basano su anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab) e PD-1; sebbene promettenti, sono tuttavia gravati da elevata tossicità (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Approvato dall’EMA l’uso di Nivolumab Opdivo (EMA.europa.eu 2016). Approvato dal FDA il Tivozanib Fotivda (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).  Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetuximab, Panitumumab. In alternativa Cabecitabina, prefarmaco del

fluorouracile (Brenner, Lancet 383, 1490;2014). Nelle forme metastatiche Bevacizumab, Aflibercept o anticorpi monoclonali rivolti contro i fattori di crescita endoteliali quali Cetuximab and Panitumumab, o inibitori della chinasi Regorafenib (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) e l’associazione precostituita di Trifluridina/Tipiracil, Lonsurf.  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata terapia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2, ma non tutti concordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale. Approvato dalla FDA Dostarlimab Jemperli anticorpo bloccante del recettore-1 (PD-1) di morte programmata (Drugs@FDA 2021).  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un moni‑ toraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemioterapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1cm. I chemioterapici più usati sono: Ciclo‑ fosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2015). Terapia ormonale: Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radiote‑ rapia (Lewis, Current Therapy 2015). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre inibitori orali della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) per il trattamento del carcinoma ovarico recidivante e avanzato: l’olaparib Lynparza, il niraparib Zejula e il rucaparib (non ancora in commer‑ cio in Italia), utili nella terapia di mantenimento (The Med.Letter, 3 ;2018) Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (Oxaliplatino o Cisplatino o Capecitabina o Erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono Fluorouracile, Leucovorin e Irinotecan o Oxaliplatino oppure Capecitabina + (Oxaliplatino o Erlotinib) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011).  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e cito‑ logia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 1224 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorou‑ racile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplati‑ no. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chi‑ rurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoma midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemioterapici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile, Vandetanib e Cabozan‑ tinib (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017).  Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorouracile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab, Cemiplimab.  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)

 Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioem‑ bolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012)  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoistiocitosi emofagocitica primaria Approvato dal FDA emapalumab-lzsgemapalumab Gamifant (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma a cellule del mantello Approvato dall’EMA Tecartus cellule T autologhe del sangue periferico CD4 e CD8 selezionati e attivati da CD3 e CD28 trasdotti con vettore retrovirale che esprime recettore chimerico anti-CD19 CD28 / CD3-zeta (EMA.europa.eu 2020).  Linfoma a grandi cellule B Approvati dall’EMA Tisagenlecleucel Kymriah e Axicabtagene ciloleucel Yescarta che contengono le cellule T del paziente che sono state modificate geneticamente in laboratorio in modo da produrre una proteina chiamata recettore dell’antigene chimerico (CAR) che può legarsi a un’altra proteina sulla superficie delle cellule tumorali chiamata CD19 (EMA.europa.eu 2018). Approvato dalla FDA loncastuximab tesirine Zynlonta (non in commercio in Italia) f 10mg è un anticorpo diretto contro il CD19 (Drugs@FDA 2021) e Tafasitamab Monjuviun anticorpo citolitico diretto CD19 a usare in combinazione con lenalidomide (Drugs@FDA 2021).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di che‑ mioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al precedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli. Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati. Sotto studio il Rituximab. Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.  Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8)  Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α2b. Promettenti il Bevacizumab e l’Ipilimumab. Approvato dalla FDA il Vemurafenib, il Dabrafenib, il Trametinib, il Nivolumab e recentemente il Pembrolizu‑ mab nei casi inoperabili o metastatici (The Med. Letter 1455; 2015). In particolar modo, il Nivolumab è destinato ai pazienti trattati in prece‑ denza con Ipilimumab e a quelli affetti da melanoma con mutazione del gene BRAF V600 dopo il trattamento con Ipilimumab e un inibitore di BRAF. Interleuchina 2 poco utile (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Utilizzabile il Polmalidone, Imnovid, in associazione con Desameta‑ sone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia Lenalidomide che Bortezomib e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia (GU n.180 del 5.8.2015). Trattamento chirurgico: utile un margine di escissione a 0.5 cm se stadio 0, a 1 cm se

stadio I, 2 cm se stadio II, asportazione dei linfonodi se stadio III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). Per il melanoma non resecabile o metasta‑ tico utilizzabili il Cobimetinib Cotellic cpr 20 mg inibitore delle chinasi mitogeno-attivate regolate da segnale extracellulare (The Med. Letter 11; 2016), Binimetinib Mektovi (Drugs@FDA 2018), il Encorafenib Braftovi (Drugs@FDA 2018) e il Talimogene Laherparepvec Imlygic (non disponibile in Italia) un virus herpes simplex geneticamente modificato, per il trattamento intralesionale delle lesioni cutanee, sottocutanee e lin‑ fonodali non resecabili nei pazienti affetti da melanoma recidivato dopo la chirurgia (EMA.europa.eu 2020). Utile controllare livelli di vitamina D per eventuali supplementazioni, se necessario (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015).  Mola idatiforme Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofosfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccet‑ tivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma (Per approfondire Maris, NEJM 362, 2202; 2010) Approvato dal FDA naxitamab Danyelza (non in commercio in Italia) un anticorpo monoclonale legante GD2 indicato, in combinazione con fattore stimolante le colonie granulociti-macrofagi (GMCSF), per il trattamento di pazienti pediatrici ≥ 1 anno e pazienti adulti con neuroblastoma ad alto rischio recidivante o refrattario nell’osso o midollo osseo che ha dimostrato una risposta parziale, una risposta minore o una malattia stabile alla precedente terapia (Drugs@FDA 2021).  Neurofibromatosi In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INFα2 o Carboplatino e Vincristina). Approvato dal FDA Selumetinib Koselugo (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) con neurofibromi plessiformi sintomatici, non operabili (Drugs@FDA 2020). Dose: 25 mg/m2 (Drugs@ FDA 2020).  Neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN) Tagraxofusp Elzonris approvato dall’EMA (EMA.europa.eu 2020)  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sinto‑ matica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neu‑ rochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promettenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirur‑ gica e radiante).

 Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011 Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Burkitt). L’in‑ cidenza maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine. I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico, ma anche a meccanismi di vasoco‑ strizione, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di citochine che possono portare a una multi organ failure. Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della chemioterapia, così da bloccare la xan‑ tino ossidasi e quindi la produzione di acido urico. In pazienti in terapia con Allopurinolo si possono accumulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcalinizzare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfatemia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calcificazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/Kg/ die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapidamente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato dei‑ drogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso urinario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a rischio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardia‑ ca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. TERAPIA PALLIATIVA E CURE FINE VITA

Per soddisfare i bisogni di tutte le forme di sofferenza (fisica, emotiva, psicologica, spirituale, esistenziale), è essenziale un approccio interdisci‑ plinare con medici, infermieri, cappellani, consulenti, assistenti sociali e altri (House, Current Therapy 2018). Per tutti i pazienti che entrano in cure palliative, in particolare nel hospice care, tutti i loro farmaci devono essere valutati in base al rischio e ai benefici e quindi valutati caso per caso, ridu‑ cendo l’utilizzo di farmaci con effetti a medio lungo termine che possono presentare più effetti collaterali che vantaggi (House, Current Therapy 2018). I medici potrebbero rifiutare o interropere i trattamenti, ma non dovrebbero mai ritirare le “cure” passando da “fare tutto il possibile per curare un paziente” a “fare tutto il possibile per mantenere il comfort e la

qualità della vita” (House, Current Therapy 2018). Le areea di maggiore attenzione sono: il dolore vedi cap 1 par 7, la stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7, le eventuali metastasi ossee vedi cap 73 par 12, nausea e vomito vedi cap 47 par 2, dispnea, ansia, delirium, singhiozzo vedi cap 47 par 4.

5. SCREENING TUMORALE

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013

Tab. 17.5.1 Consigli per lo screening tumorale

(The Med. Letter-TG 11, 3; 2013)

COLLO DELL’UTERO Screening consigliato Età (anni) Frequenza

Pap test Sì

21‑29 Ogni 3 anni 30-65 Screening del DNA di HPV Sì, associato al Pap test 30-65 Ogni 3 anni1

COLON-RETTO

Colonscopia Sangue occulto nelle feci4

Sigmoidoscopia Colongrafia con tomografia com‑ puterizzata Clisma opaco

OVAIO

CA-125 più ecografia transvaginale Donne con BRCA1 o BRCA2 fino a quando non vengono sottoposte a RRSO Iniziare a 30-356,7 Ogni 6-12 mesi

POLMONE

Tomografia computerizzata a basso dosaggio Radiografia del torace Citologia dell’espettorato

PROSTATA

Esame digitale rettale PSA

SENO

Mammografia12 Sì Vedere la nota 5 Vedere la nota 5 Vedere la nota 5

No ≥502

Ogni 5 anni ≥502 Ogni 10 anni3 ≥502 Annuale

≥502 Ogni 5 anni

‑ Ogni 5 anni

Vedere la nota 8

No No 55-74 Non noto9

Sì

Sì10

Sì ≥40

Annuale ≥5011 Annuale o ogni 2 anni

≥4013 Annuale

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sig‑ moidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.

IMMUNIZZAZIONE

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1. IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: LE IMMUNOGLOBULINE UMANE

Le Immunoglobuline sono di origine umana mentre i Sieri sono di origine animale, quindi più antigenici e determinano frequentemente malattia da siero. Dopo la somministrazione di Immunoglobuline occorre attendere 3-10 mesi prima di somministrare il vaccino.

a) Immunoglobuline specifiche:

 Tetano: Tetanus gamma f 2 mL = 250-500 U.I. vedi cap 59 par 10  Pertosse: vedi cap 59 par 4;  Morbillo: vedi cap 64 par 3;  Rosolia: vedi cap 64 par 4;  Parotite: vedi cap 64 par 7;  Sensibilizzazione Rh: Immunorho f 300 μg. Dosaggio 1 f entro 72h dal parto o dall’aborto, vedi cap 21 par 9;  Epatite virale B: Igantibe f 3-5 mL, vedi cap 44;  Citomegalovirus: Megalotect vedi cap 64 par 13;  Varicella-Zoster: Varitect (non in commercio in Italia) f ev, vedi cap 64 par 2. Per la trattazione delle varie immunoglobuline specifiche vedi relativi capitoli nella seconda parte del testo. Nelle situazioni in cui non siano disponibili immunoglobuline umane si ricorre a immunoglobuline di cavallo: Siero anticarbonchioso, Siero antiofidico, Siero antirabbico, Siero antigangrena gassosa, ecc.

b) Immunoglobuline policlonali aspecifiche:

Pentaglobin f ev 50 mg/mL. Indicate e approvate dalla FDA nelle immu‑ nodeficienze primarie e secondarie, leucemia linfatica cronica, nella malattia di Kawasaki, nella porpora idiopatica trombocitopenica, infezione pediatrica da HIV, trapianto allogenico di midollo osseo. Sono usate comunemente ma non approvate dalla FDA nella miastenia gravis, sindrome di Guillan Barrè, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e profilassi della GVHD. Effetti collaterali, in particolare nello shock tossico: necrosi tubulare acuta, sindrome da meningite asettica, ostruzione centrale della vena retinica, infarto miocardico, tromboembolie e rischio di grave reazione anafilattica in caso di deficienza da IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Contengono per lo più IgG con tracce di IgM e IgA. Hanno un’emivita di 21 gg. Le più recenti sono esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Sono state approvate dalla FDA anche per via sottocutanea Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: LE VACCINAZIONI

 Per approfondire www.cdc.gov/vaccines/ Fondamentale, prima di vaccinare, verificare l’anamnesi per allergie, in par‑ ticolare ai componenti dell’uovo e di altri vaccini, tipo gelatine e Neomicina (vedi tab 18.2.2). Se dei vaccini con virus vivi non vengono somministrati lo stesso giorno occorre poi attendere 30 gg. Dovrebbero inoltre essere somministrati 2 sett prima o 3 mesi dopo qualsiasi somministrazione di immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010). Per pazienti immuno‑ compromessi o in gravidanza sono sconsigliati i vaccini, specialmente se con virus vivi anche se in condizioni estreme possono essere presi in consi‑ derazione (vedi cap 86 par 23) (Chary, Current Therapy 2010). Nei bambini considerare sempre l’età minima prima della somministrazione perché può variare da vaccino a vaccino.

Tab. 18.2.1 Vaccinazioni nei bambini: età minima

(Jacobson, Current Therapy 2011)

Colera Difterite, Pertosse, Tetano Encefalite Giapponese Epatite A Epatite B Febbre Gialla Febbre Tifoide Haemophilus influenzae Influenza attenuato Influenza trivalente inattivato Meningococco vac coniugato Meningococco vac polisaccaridico Morbillo, Rosolia, Parotite (MMR) Papillomavirus Polio Pneumococco vac. coniugato Pneumococco vac. polisaccaridico Rabbia Rotavirus Varicella 1 anno 4-6 sett 3 anni 12 mesi dalla nascita 9 mesi 3 anni 6 sett 5 anni 6 mesi 11 anni 2 anni 12 mesi 9 anni 4-6 sett 6-8 sett 2 anni 12 mesi 6 sett 12 mesi

Tab. 18.2.2 Controindicazioni

Assolute permanenti

 deficit immunologici primitivi e gravi  malattie anergizzanti (Hodgkin, leucemie ecc)  malattie autoimmuni  cardiopatie scompensate  diabete scompensato

Relative al vaccino

 l’allergia alle proteine dell’uovo controindica: antiparotitico antiinfluenzale antimorbilloso febbre gialla  l’allergia alla Neomicina: morbillo antipolio

Assolute transitorie

 malattie febbrili acute  malattie infettive  convalescenza  terapia cortisonica o immunosop‑ pressiva

 la gravidanza controindica: antirosolia tutti i vaccini con virus vivi  le convulsioni controindicano: antipertossica  eczemi, dermatiti controindicano: anti TBC antivaiolosa  la diarrea controindica: antipolio

Pazienti da non considerare immunodepressi e che possono ricevere un vaccino vivo:  pazienti in terapia con Prednisone < 20 mg/die  pazienti in terapia steroidea da < 2 settimane  pazienti in terapia steroidea intrarticolare  pazienti asintomatici con HIV e CD4 < 200. Disponibili associazioni di vaccini che permettono di ridurre il numero di somministrazioni anche se talvolta creano un’incidenza di febbre leggermente superiore (The Med. Letter 1156; 2003), l’Infanrix-Hexa, Tetravalente Infanrix Hepb: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed epatite B. La FDA ha approvato due vaccini trivalenti (tetano, difterite e pertosse acellulare) da impiegare in adolescenti e adulti Adacel (non in commercio in Italia) e Boostrix.

Tab. 18.2.3 Suggerimenti OMS

Età Vaccinazione Obbligatorietà o raccomandazione

> 6 gg antiepatite B 1 mese antiepatite B

nati da madre HBsAg+ come sopra 3 mesi antipolio obbligatoria difterica‑antitetanica obbligatoria antipertossica non obbligatoria 4-5 mesi antipolio obbligatoria antidifterica‑antitetanica obbligatoria antipertossica non obbligatoria 6 mesi antiepatite B nati da madre HBsAG + antidifterica‑antitetanica solo se il programma antipertossica comprende l’antipertossica 10-12 mesi antipolio obbligatoria antidifterica‑antitetanica obbligatorie 13-15 mesi antivaricella non obbligatoria 15 mesi antimorbillo altamente raccomandata antirosolia raccomandata specie per le femmine antiparotite da considerare con favore 18 mesi antidifterica‑antitetanica‑ solo se il programma antipertossica comprende l’antipertossica 3 anni antipolio obbligatoria 6 anni antidifterica‑antitetanica obbligatorie 10 anni antirosolia nelle femmine, anche se già vaccinate al 15º mese < 21 anni antitubercolare (BCG) obbligatoria per soggetti a rischio > 2 anni antipneumococcica raccomandata in soggetti a rischio (splenectomia; deficit dell’immunità aspecifica).

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019

 Per approfondire www.salute.gov.it Il Calendario vaccinale, incluso nel Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, approvato in Conferenza Stato-Regioni con Intesa del 19 gennaio 2017, è stato inserito nel DPCM sui Livelli essenziali di assistenza (LEA). Il decreto vaccini ha successivamente reso obbligatorie per i minori di 16 anni dieci delle vaccinazioni e ne ha fortemente raccomandate quattro ad offerta attiva e gratuita. Ma nel PNPV 2017-2019 sono altresì indicate in offerta attiva e gratuita anche le vaccinazioni antipapilloma virus (HPV) negli undicenni e anti-meningococcica tetravalente ACWY nell’adolescenza, che ovviamente mantengono il loro importante ruolo all’interno di una cornice di offerta vaccinale che mira alla protezione della popolazione fino all’età avanzata, sia attraverso i richiami periodici sia mediante vaccinazioni raccomandate specificatamente per l’anziano. Sono offerte gratuitamente e attivamente dal Servizio sanitario nazionale (SSN) le seguenti vaccinazioni:

Bambini da zero a 6 anni

- Anti-difterica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) -Anti-epatite virale B: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001)

- Anti-pertosse: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-Haemophilus influenzae tipo b: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-meningococcica B: 3 o 4 dosi nel primo anno di vita, a seconda del mese di somministrazione della prima dose (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-rotavirus: 2 o 3 dosi nel primo anno di vita, a seconda del tipo di vaccino (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-pneumococcica: 3 dosi nel primo anno di vita (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-meningococcica C: 1° dose nel secondo anno di vita (fortemente racco‑ mandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-varicella: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2017) - Anti-morbillo: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-parotite: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-rosolia: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001)

Adolescenti

- Anti-difterica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-pertosse: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-HPV per le ragazze e i ragazzi (2 dosi nel corso del 12° anno di vita) - Anti-meningococcica tetravalente ACWY135 (1 dose)

Adulti

- Anti-pneumococcica nei 65enni - Anti-zoster nei 65enni - Anti-influenzale per tutte le persone oltre i 64 anni.

Categorie a rischio

Il PNPV 2017-2019 prevede anche l’offerta a diverse categorie di persone sulla base dell’esistenza di determinate condizioni di rischio.

Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni

Il decreto vaccini ha aumentato il numero di vaccinazioni obbligatorie per i minori da zero a 16 anni, estendendole da 4 a 10 in base all’anno di nascita. La vaccinazione per la varicella è obbligatoria soltanto per i nati a partire dal 2017.

Tab 18.2.4 Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni

(www.salute.gov.it al 1/2018)

Vaccinazione \ Anno 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

anti‑poliomielitica X X X X X X X X X X X X X X X X X anti‑difterica X X X X X X X X X X X X X X X X X anti‑tetanica X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-epatite B X X X X X X X X X X X X X X X X X anti‑pertosse X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-Haemophilus tipo b X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-morbillo X X X X X X X X X X X X X X X X X anti‑rosolia X X X X X X X X X X X X X X X X X anti‑parotite X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-varicella X

Sorveglianza delle Malattie Prevenibili da Vaccino

Per molte patologie (ad esempio, pertosse, infezioni invasive da pneumococco) è stata dimostrata una quota importante di sotto-notifica/sotto-diagnosi, che non permette un’analisi di qualità del reale impatto della vaccinazione. Il Ministero della Salute sottolinea, quindi, l’importanza della sorveglianza come strumento di monitoraggio locale e nazionale, e non come mero atto amministrativo. Per tale motivo deve essere potenziato il sistema di segnalazione delle malattie infettive, garantendo uno strumento uniforme di registrazione digitalizzata tempestiva delle notifiche sull’intero territorio regionale, mediante il ricorso, da parte delle Regioni che non abbiano ancora provveduto, al sistema di segnalazione web denominato PREMAL - attualmente in corso di sperimentazione - incardinato all’interno del Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), e destinato a diventare, con provvedimenti in via di perfezionamento, collettore nazionale per tutte le segnalazioni di malattie infettive, o, in alternativa, garantendo che i dati di notifica possano essere convogliati nel sistema PREMAL.

Obblighi per i genitori

I genitori hanno l’obbligo di tutelare la salute dei figli e, di conseguenza, di garantire la migliore protezione nei confronti di malattie per la cui prevenzione sono disponibili vaccini efficaci e sicuri, attenendosi al Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute, che viene definito tenendo conto delle evidenze scientifiche disponibili, della situazione epidemiologica del Paese e dei dati di sicurezza ed efficacia dei vaccini approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Allo stesso tempo, i genitori devono rispettare le vigenti leggi che prevedono le vaccinazioni obbligatorie.

Obblighi per i medici

I medici hanno l’obbligo di attenersi al codice deontologico e, per quelli dipendenti da pubbliche amministrazioni, di rispettare i termini del contratto stipulato con le strutture del servizio sanitario. Ne consegue che hanno l’obbligo di promuovere attivamente le vaccinazioni inserite nel Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute. Hanno, altresì, l’obbligo di informare correttamente i genitori su rischi e benefici della vaccinazione e della mancata vaccinazione, sulla base delle evidenze scientifiche e attenendosi alle indicazioni emanate a livello nazionale, promuovendo la cultura vaccinale nelle famiglie e nei soggetti canditati alla vaccinazione.

Obblighi per le scuole

L’articolo 1 del D.P.R. 26 gennaio 1999, n. 355, recante “Regolamento recante modificazioni al D.P.R. 22 dicembre 1967, n. 1518, in materia di certificazioni relative alle vaccinazioni obbligatorie” stabilisce che: “I direttori delle scuo‑ le e i capi degli istituti di istruzione pubblica o privata sono tenuti, all’atto dell’ammissione alla scuola o agli esami, ad accertare se siano state praticate agli alunni le vaccinazioni e le rivaccinazioni obbligatorie, richiedendo la presentazione da parte dell’interessato della relativa certificazione, ovvero di dichiarazione sostitutiva, comprovante l’effettuazione delle vaccinazioni e delle rivaccinazioni predette, accompagnata dall’indicazione della struttura del Servizio sanitario nazionale competente ad emettere la certificazione”. Nel caso di mancata presentazione della certificazione o della dichiarazione di cui al comma 1, il direttore della scuola o il capo dell’istituto comunica il fatto entro cinque giorni, per gli opportuni e tempestivi interventi, all’azienda unità sanitaria locale di appartenenza dell’alunno ed al Ministero della sanità. La mancata certificazione non comporta il rifiuto di ammissione dell’alunno alla scuola dell’obbligo o agli esami. È fatta salva l’eventuale adozione da parte dell’autorità sanitaria di interventi di urgenza ai sensi dell’art. 117 del D.Lgs 31.3.98, n. 112.”.

Obblighi per le Aziende Sanitarie Locali

Il citato DPR n. 355/1999 prevede che l’azienda USL di appartenenza dell’alunno che risulta non vaccinato metta in atto gli opportuni e tempestivi interventi di recupero, quali l’offerta attiva delle vaccinazioni non effettuate e la comunicazione dello stato vaccinale al pediatra di libera scelta per un’adeguata promozione, oltre a attivare un contatto informativo con la famiglia dell’alunno.

Soggetti ad aumentato rischio

(1) (2) (3) (4) ^^ (6) ^ (5) ***** (6)^ (7)

> 64 anni

50-64 anni

19-49 anni

1 dose dTpa**** ogni 10 anni PCV+PPSV

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019

( www.salute.gov.it )

12°-18° anno

6° anno

15° mese

13° mese

11° mese

7° mese

6° mese

5° mese

4° mese

3° mese

0gg-30gg

dTpaIPV

DTPa*** IPV MPRV

MPRV

DTPa IPV Ep B Hib PCV

DTPa IPV Ep B Hib PCV

DTPa IPV Ep B Hib PCV

EpB-EpB* oppure MPR + V Men ACWY coniugato

oppure MPR + V Men C§

Tab 18.2.5

Vaccino

DTPa** IPV Epatite B Hib Pneumococco MPRV MPR Varicella Meningococco C Men B

Men B

Men B

Men B

Meningococco B*^ (8) (9) (10)

1 dose all’anno 1 dose#

HPV°: 2-3 dosi (in funzio ‑ ne di età e vaccino) (11)

Rotavirus## (due o tre dosi a seconda del tipo di vaccino)

HPV Influenza Herpes Zoster Rotavirus Epatite A Cosomministrare nella stessa seduta Somministrare in seduta separata Vaccini per categorie a rischio

PCV = Vaccino pneumococcico coniugato PPSV = Vaccino pneumococcico polisaccaridico MenC = Vaccino contro il meningococco C coniugato MenB = Vaccino contro il meningococco B HPV = Vaccino contro i papillomavirus Influenza = Vaccino contro l’influenza stagionale Rotavirus = Vaccino contro i rotavirus Ep A = vaccino contro il virus dell’epatite A

Legenda : IPV = vaccino antipolio inattivato Ep B = vaccino contro il virus dell’epatite B Hib = Vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae tipo b DTPa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare dTpa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, formulazione per adulti dTpa-IPV = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare e polio inattivato, formulazione per adulti MPRV = Vaccino tetravalente per morbillo, parotite, rosolia e varicella MPR = Vaccino trivalente per morbillo, parotite, rosolia V = Vaccino contro la varicella

Note:

*) Nei figli di madri HBsAg positive, somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle Ig specifiche, la prima dose di vaccino. Il ciclo va completato con la 2a dose a distanza di 4 settimane dalla prima; a partire dalla 3° dose, che deve essere effettuata dal 61° giorno, si segue il calendario con il vaccino combinato esavalente.*^) Pur lasciando ai decisori territoriali la valutazione finale della schedula migliore in funzione dell’offerta vaccinale locale e delle sue tempistiche, si ritiene utile suggerire uno schema di inserimento della vaccinazione anti-meningococcica B. La sequenza di vaccinazione raccomandata è la seguente (i giorni sono ovviamente indicativi e non cogenti):- Esavalente + Pneumococco ad inizio 3° mese di vita (61° giorno di vita)- Meningococco B dopo 15 giorni (76° giorno)- Meningococco B dopo 1 mese (106° giorno)- Esavalente + Pneumococco dopo 15 giorni, ad inizio 5° mese di vita (121° giorno)- Meningococco B dopo 1 mese, ad inizio 6° mese di vita (151° giorno)- Esavalente + Pneumococco a 11 mesi compiuti- Meningococco B al 13° mese- Meningococco C, sempre dopo il compimento dell’anno di vita**) La terza dose va somministrata ad almeno 6 mesi di distanza dalla seconda.***) La quarta dose, l’ultima della serie primaria, va somministrata nel 5°-6° anno di età. È possibile anche utilizzare dai 4 anni la formulazione tipo adulto (dTpa) a condizione che i genitori siano adeguatamente informati dell’importanza del richiamo all’adolescenza e che siano garantite elevate coperture vaccinali in età adolescenziale.****) I successivi richiami vanno eseguiti ogni 10 anni. *****) In riferimento ai focolai epidemici degli scorsi anni, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia di età (catch-up) anche una ricerca attiva dei soggetti non vaccinati (mop-up).^) Soggetti anamnesticamente negativi per varicella. Somministrazione di due dosi di vaccino a distanza di ≥ 1 mese l’una dall’altra.^^) Bambini che inizino la vaccinazione nel corso del secondo anno di vita devono eseguire due dosi; qualora iniziassero nel corso del terzo anno è sufficiente una dose singola.L’offerta di una dose di PCV contenente un numero di valenze maggiore è fortemente raccomandata a bambini mai vaccinati o che abbiano in precedenza completato il ciclo di vaccinazione con PCV7. Nel caso si tratti di bambini in condizioni di rischio sono raccomandate due dosi. §) Dose singola. La vaccinazione contro il meningococco C viene eseguita per coorte al 13°-15° mese di vita. Per la seconda coorte a 12-14 anni, si raccomanda che una dose di vaccino Men ACWY coniugato sia effettuata sia ai soggetti mai vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Nei soggetti a rischio la vaccinazione contro il meningococco C può iniziare dal terzo mese di vita con tre dosi complessive, di cui l’ultima, comun ‑ que, dopo il compimento dell’anno di vita.°) Somministrare due dosi a 0 e 6 mesi (vaccino bivalente tra 9 e 14 anni; vaccino quadrivalente tra 9 e 13 anni); tre dosi ai tempi 0, 1, 6 (bivalente) o 0, 2, 6 mesi (quadrivalente) nelle età successive.°°) Vaccinare con il vaccino stagionale, i soggetti a rischio previsti dalla Circolare Ministeriale.#) Somministrazione raccomandata a una coorte di soggetti di 65 anni di età.##) Raccomandato in offerta universale, co-somministrabile con tutti gli altri vaccini previsti per i primi mesi di vita.

Vaccinazioni per soggetti ad aumentato rischio (per i dettagli si rimanda alle apposite sezioni del Piano)

(1) dTpa: numero di dosi a seconda che si tratti di ciclo di base o di booster; per le donne, al terzo trimestre di ogni gravidanza (idealmente 28a settimana)(2) Epatite B: 3 Dosi, Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) 4 Dosi: Post Esposizione (0, 2, 6 sett. + booster a 1 anno) o Pre Esposizione imminente (0, 1, 2, 12)(3) Hib: per soggetti a rischio di tutte le età mai vaccinati in precedenza - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età(4) PCV: fino ai 5 anni, poi PCV/PPSV(5) MPR: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti della varicella, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino trivalente MPR con quello monovalente contro la varicella o l’impiego del tetravalente MPRV(6) Varicella: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti di morbillo, parotite e rosolia, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino monovalente contro la varicella con quello trivalente MPR o l’impiego del tetravalente MPRV(7) Ai soggetti ad aumentato rischio offrire, meningococco ACYW e meningococco B - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età(8) HPV: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età(9) Influenza: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età(10) Herpes zoster: a partire dai 50 anni di età(11) Epatite A: numero di dosi come da scheda tecnica

Vaccini e Viaggi

Per approfondire i vaccini richiesti nei vari paesi del mondo si può visitare il sito del CDC wwwnc.cdc.gov/travel o il sito dell’OMS www.who.int o il sito del ministero italiano www.salute.gov Gli Uffici di Sanità Marittima Aerea e di Frontiera (USMAF e relative Unità territoriali) del Ministero della Salute effettuano la somministrazione ai viaggiatori internazionali della vaccinazione contro la febbre gialla (antiamarillica) e di altre vac‑ cinazioni, in relazione alla destinazione e della tipologia del viaggio. Nei casi di controindicazioni temporanee o permanenti alla somministrazione della vaccinazione antiamarillica, obbligatoria per l’accesso a determinati Paesi e/o territori, gli USAMF rilasciano un certificato di esenzione dalla vaccinazione ai viaggiatori che debbano recarsi in tali zone. I dati del richie‑ dente vengono verificati mediante documento di identità e registrati, previo consenso al trattamento e alla comunicazione dei dati sull’applicativo NSISUSMAF. In caso di minore, la richiesta deve essere effettuata dai genitori o dagli esercenti la facoltà genitoriale. Della vaccinazione viene rilasciata apposita certificazione su modello internazionale a firma del Medico di Porto/Aeroporto.

Polio

Dichiarata, dall’OMS, eliminata nella Regione Europea dal giugno 2002. Tuttavia lo stato di area polio-free è stato messo in discussione nel 2010 per la segnalazione di circa 500 casi confermati di poliomielite da virus selvaggio di tipo 1 verificatisi in quattro paesi della Regione Europea dell’OMS (Kazakhstan, Russia, Taji‑ kistan e Turkmenistan). Obbligatoria in tutti i bambini > 6 settimane ripe‑ tuto a 1-2 e 6-18 mesi. Dall’agosto 2002 vengono impiegati solo virus uccisi im e il vaccino Salk ha sosti‑ tuito completamente il Sabin. Dose: vedi tab 18.2.5. Può dare reazioni in caso di allergia alla Streptomicina, alla Polimixina B o Neomicina (Chary, Current Therapy 2010).

Aspetti Clinici 18.2.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 WHO http://com4pub.com/qr/?id=267

Pneumococco

 Per approfondire The Med. Letter 1402; 2013 Lo Pneumococco determina ogni anno Aspetti Clinici 18.2.2 negli USA 3.000 casi di meningite,

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 50.000 di sepsi, 500.000 polmoniti e 7

WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 milioni di otiti medie (60%). Esistono, in commercio, due tipi di vaccino: 1) Coniugato, è di recente introdu‑ zione. Il tipo 13-valente sostituisce il precedente eptavalente. Prevenar13. Indicato in tutti i bambini da 2 mesi a <6aa e negli adulti ≥50aa (The Med. Letter 1402; 2013). È molto efficace nel prevenire la meningite e la sepsi, ma meno l’otite. Dose: 1 dose al 2°, 4°, 6° mese ripetibile al 12°-15° mese (The Med. Letter 1345; 2010). Tutti i bambini <5aa che hanno completato il ciclo di immunizzazione con l’ep‑ tavalente dovrebbero ricevere una dose di richiamo con il nuovo vaccino (The Med. Letter 1345; 2010). Consigliato negli immunodepressi ≥19aa vaccinati con 23-valente (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Polisaccaridico: Pneumovax Indicazioni: > 65 anni tutti (non tutti concordano) e > 2 anni (in associa‑ zione al precedente) se c’è elevato rischio di infezioni pneumococciche

(asplenia, anemia falciforme, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, morbo celiaco, immunodepressione, cardiopatie o pneumopatie o epatopatie croniche, diabete mellito) (vedi cap 39 par 7). Può essere asso‑ ciato al vaccino antinfluenzale. Effetti collaterali: febbre, reazione locale, raramente provoca reazioni anafilattiche. Controindicazioni: gravidanza, sindrome nefrosica. Da ripetere soltanto nei pazienti a rischio dopo 5 anni (3 anni se di età < 10 anni). Protegge verso il 60-70% delle forme invasive della malattia. Dose 0,5 mL im, richiamo ogni 5-6aa (3aa se di età <10aa).

Meningococco

Il Meningococco causa 120.000 casi all’anno (negli USA 2.000) con una mortalità del 10% per la meningite ed arriva al 40% per la meningococcemia con una disabilità permanente nel 20% tipo sordità, danno neurologico ed amputazione di arti (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I sierogruppi responsabili della maggior parte delle infezioni sono 5: A, B, C, Y, e W-135. Il sierogruppo A è la causa più frequente nell’Africa subsahariana, ma è rara negli USA dove sono invece più comuni i sierogruppi B, C e Y. Indicazioni alla vaccinazione: Le nuove linee guida non raccomandano la vaccinazione di routine nei bambini tra 2 mesi e 10 anni di età se non in presenza di un aumentato rischio o persistente rischio di malattia meningococcica invasiva (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Sono considerati ad alto rischio i bambini con deficit del complemento, asplenia funzionale o anatomica, residenti o in viaggio in zone endemiche o in comunità esposte a epidemia meningococcica. Disponibili diversi tipi di vaccino: 1) Vaccino coniugato con la tossina difterica Menveo, per sierogruppi A, C, Y, W-135. Impiegabile tra i 9 mesi (Menveo) o i 2 (Menactra) e i 55 anni (Overturf, Current Therapy 2015). Preferito, salvo controindicazioni specifiche, per via della migliore risposta cellulo mediata (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Unica somministrazione alla dose di 0,5 ml (Chary, Current Therapy 2010). Gli adolescenti devono essere immunizzati a partire dall’età di 11-12 anni, con un richiamo a 16 anni; se la prima dose viene somministrata fra 13 e 15 anni, il richiamo andrebbe fatto tra 16 e 18, mentre se la prima dose è somministrata dopo i 16 anni, il richiamo non serve. Per i bambini immunizzati tra i 2 mesi-6 anni, il richiamo andrebbe somministrato dopo 3 anni e ripetuto dopo ogni 5 anni (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014) 2) Vaccino polisaccaridico non coniugato contenente polisaccaridi capsulari del gruppo A, C, Y, W-135: Mencevax ACWY Induce livelli anticorpali protettivi in oltre il 90% in 7-10 gg. Durata di azione 3-5 anni. Impiegabile > 2 anni (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Vaccino polisaccaridico non coniugato combinato di gruppo C. È effica‑ ce in ogni fascia di età e ha una durata di 10 anni. Associato con anatossina difterica Menjugate: somministrabile > 2 mesi di vita. In tre dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Associato con anatossina tetanica Neisvac:som‑ ministrabile > 2 mesi di vita. In due dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. 4) Disponibile da pochi anni il vaccino rivolto contro il sottogruppo B, Bexsero, e Trumenba indicato per gli adolescenti e nei giovani adulti di 10-25 anni ad aumentato rischio di contrarre la malattia meningococcica (The Med. Letter 3; 2016). Nei soggetti esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina, Ciprofloxacina o Ceftriaxone o Azitromicina.

Haemophilus Negli USA sono disponibili tre vaccini equivalenti: Hibtiter (l’associazio‑ ne, con legame covalente, con la tossina difterica forma un polisaccaride più efficace), Pedvaxhib (associato alle proteine della membrana esterna del

meningococco) e Acthib (associato alla tossina tetanica). Può essere asso‑ ciato fino a 5 vaccini: tetano, difterite, pertosse e polio. Pentavac. Disponi‑ bile in associazione al vaccino per l’epatite B: Procomvax (entrambi non in commercio in Italia). In Italia è disponibile Infanrix Hexa nel quale è coniugato al tossoide tetanico e contiene anche antiepatite B, antipolio, anti difterite, tetano e pertosse. Indicato nei neonati, anche se non consigliato prima delle 6 settimane, e nei bambini < 13 mesi ad alto rischio, dopo i 7 mesi non è richiesta l’intera dose e oltre i 13 mesi il rischio è inferiore e, nel caso non siano stati in precedenza vaccinati, è sufficiente una singola dose. Oltre i 5 anni non è indicato per il basso rischio di malattia. Esistono tre tipi di vaccino (HibTiter, Pedvax-HIB e

Aspetti Clinici 18.2.3 ACTHIB) equivalenti e intercambia‑

CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 bili, consistenti in polisaccaridi cap‑

CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 sulari o suoi oligomeri. Le dosi si fanno a 2°-4° e 6° mese. È efficace nel 93-100% dei casi. Effetti collate‑ rali: cefalea, febbre, malessere, irrita‑ bilità, crisi di pianto, perdita dell’ap‑ petito, vomito, diarrea, rash.

Papilloma virus

La maggior parte delle infezioni sono innocue e di breve durata, ma alcune possono persistere e causare il carcinoma intraepiteliale (CIN) e il cancro cervicale invasico. Il tumore della cervice è quindi una complicanza non frequente delle infezioni persistenti da HPV e richiede circa 10 anni o più per svilupparsi (Kitchener BMJ 347, f4781:2013). Considerato che il 40% delle donne contrae l’infezione entro 16 mesi dall’inizio dell’attività sessuale e che nessun vaccino previene la comparsa di tumori se somministrato dopo aver contratto l’infezione, la vaccinazione è raccomandata di routine nei bambini di 11-12 aa. Consigliata comunque la vaccinazione anche successivamente all’esposizione all’HPV per prevenire coinfezioni di eventuali altri tipi (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Gardasil, vaccino quadrivalente ricombinante, approvato dalla FDA, nei soggetti di entrambi i sessi tra i 9-26 aa o comunque prima del 1° rapporto sessuale che è di solito quello a maggior rischio (The Med. Letter, 11; 2015). 3 dosi a 0, 2 e 6 mesi. Agisce contro i tipi 6, 11, 16, 18 e in malattie come verruche genitali, lesioni precancerose cervicali, vaginali e vulvari, carcinoma della cervice e anale, neoplasie intraepiteliali grado 2 e 3, vulvari, vaginali e anali (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Da valutarne la durata in assenza di richiamo. L’FDA ha approvato il Cervarix vaccino ricombinato solo per HPV tipo 16 e 18 per le donne tra i 9 e i 25 aa(The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 dosi a 0,1 e 6 mesi.

Encefalite giapponese

Si tratta di una rara malattia virale (Flavivirus) trasmessa dalle zanzare. Si verifica prevalentemente in Asia e nel pacifico occidentale. Dato che il rischio di malattia è basso, 1% degli infettati e

Aspetti Clinici 18.2.4 gli effetti collaterali del vaccino pos‑

CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 sono essere seri, è consigliato riser‑

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 vare la vaccinazione per i viaggiatori che soggiornano almeno un mese in India o Sud-est asiatico con intensa attività all’esterno e nelle zone rurali nel periodo da maggio a settembre. Il rischio aumenta in vicinanza del‑ le piantagioni di riso. È disponibile all’estero un vaccino derivato dal cervello di topo Je-Vax. Controindicato in gravidanza e nel primo anno di vita (Chary, Current Therapy 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA un nuovo vaccino inattivato Ixiaro molto più tollerato e sicuro che ha sostituito presto il precedente

(Zuckerman, Current Therapy 2019). Somministrabile in pazienti ≥ 17 aa in 2 dosi distanti 28 gg (The Med. Letter 1321; 2009).

Rotavirus

Il vaccino, derivato da scimmia Rhesus Rotaschield, con virus attenuati vivi è stato ritirato dal commercio negli USA nel ’99, perché provocava intussuscezione (1/10.000) (vedi cap 47 par 11) . Il Rotateq, vaccino orale vivo, riassortante umano-bovino, somministrato in 3 dosi ad intervalli di 4-10 sett. Iniziato entro 90 gg dalla nascita è stato efficace nel prevenire la Aspetti Clinici 18.2.5 gastroenterite grave senza aumentare CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 il rischio di intussuscezione. Rotarix, WHO http://com4pub.com/qr/?id=275 vaccino orale vivo attenuato, richiede una somministrazione in meno dopo ≥ 4 sett ma contiene un numero minore di sierotipi virali (The Med. Letter 1293; 2008). Nuovi vaccini sono sotto studio e sembrano molto promettenti.

Encefalite da puntura di zecca

 Per approfondire Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008 Causata dai Flavivirus, simile a quelle trasmesse dalle zanzare (come la Febbre Gialla, l’Encefalite Giapponese, la Febbre del West-Nilo e il Den‑ gue), è riscontrabile in Europa. L’incubazione è di 4-28 gg dalla puntura, che, nel 30% dei pazienti, non viene notata. Non esiste una terapia specifica, ma è disponibile un vaccino, Ticovac f pediatriche per bambini 1-16 anni e f adulti > 16 anni, costituito da virus TBE coltivati su cellule embrionali di pollo e inattivati con Formaldeide (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); seconda dose dopo 1-3 mesi e terza entro 5-12 mesi dalla seconda, richiami entro 3 anni e quindi ogni 3-5 anni, può dare una lieve reazione febbrile (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Le Ig post immunizzazione non sono consigliate (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008).

Tab. 18.2.6 Principali vaccini consigliati per i viaggiatori

(Chary, Current Therapy 2010)

- Epatite A - Meningococco - Tifo - Rabbia - Epatite B - Febbre gialla - Poliomielite - Encefalite giapponese

 Antrace o Carbonchio vedi cap 59 par 23  Colera vedi cap 59 par 8  Difterite vedi cap 59 par 16  Epatite virale A vedi cap 44  Epatite virale B vedi cap 44  Febbre gialla vedi cap 64 par 11  Influenza vedi cap 64 par 6  Leptospirosi vedi cap 59 par 17  Morbillo vedi cap 64 par 3  Parotite vedi cap 64 par 7  Pertosse vedi cap 59 par 4  Peste vedi cap 59 par 15  Rabbia vedi cap 64 par 9  Rosolia vedi cap 64 par 4  Tetano vedi cap 59 par 10  Tifo vedi cap 59 par 5  Tubercolosi vedi cap 59 par 13  Vaiolo vedi cap 90 par 6  Varicella vedi cap 64 par 2

ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

19

Principi generali della terapia antibiotica

 Porre un’accurata diagnosi clinica;  eseguire, quando è possibile, un antibiogramma;  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni;  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace;  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti;  accertarsi di eventuali precedenti allergici;  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indicazione;  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica;  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva;  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina. Associazioni antibiotiche: Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da enterococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemioterapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno battericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo. Note per la prescrizione: www.aifa.gov.it/nota-55www.aifa.gov.it/nota-56

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillinoresistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizza‑ zione con Mupirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. Letter 11; 2016). La prima dose di an‑ tibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochinoloni 60-120 minuti (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi non è indi‑ cata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle vene varicose, gran parte delle procedure plastiche,

Tab 19.0.1 anti microbici http://com4pub.com/ qr/?id=1053

Tab 19.0.2 Profilassi antimicrobica in chirurgia

http://com4pub.com/ qr/?id=1054

puntura di vasi arteriosi, toracentesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambula‑ toriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, adattamento di ap‑ parecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili (vedi tab 19.1.1).

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici

 Per approfondire The Med. Letter 11; 2016

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I.

(Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg). Ha ancora oggi la sua importan‑ za anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/ Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucle‑ otidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale. Dose: 2 milioni/ die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state precedenti rea‑ zioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collate‑ rali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (allucinazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elet‑ trolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per

Tab. 19.1.1 Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie

(The Med. Letter 1399; 2012)

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura) Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

ORALE

Amoxicillina 2 g

Allergia alla penicillina

Cefalexina oppure Clindamicina 2 g 600 mg

oppure Azitromicina o Claritromicina 500 mg 50 mg/Kg

50 mg/Kg 20 mg/Kg 15 mg/Kg PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev

Allergia alla penicillina

Cefazolinao Ceftriaxone oppure Clindamicina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev

dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e agranulocitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eri‑ tromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.

2. PENICILLINE RITARDO

Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI

Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se somministrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dia‑ lisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die. 4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO

Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram negativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della Penicillina.  Ampicillina Ampicillina Biofarma fl im ev 1g Nei bambini: 50-100 mg/Kg/die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministrazioni. Efficacia pari al 50% sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, en‑ terococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto). Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello renale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di convulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.  Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e suc‑ cessivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacampicillina EG cpr 1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amo‑ xicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.  Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1 g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Ampicillina. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.

 Inibitori delle β lattamasi: Sostanze dotate di scarso potere antibat‑ terico, ma capaci di inibire irreversibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavulanico), scir, bust 457-875+125 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray (non in commercio in Italia). Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facil‑ mente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina. Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h.  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL. In Italia rimane in commercio solo Sulbactam/Ampicillina IBI fl 1g+500 mg, 500+250mg , 2+1 g ev.  Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (vedi Piperacillina par 6).

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI

Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spet‑ tro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre. Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina e per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono neces‑ sarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate.

 Meticillina f 1 g. Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provocare agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Bristopen f im ev 1 g.  Cloxacillina: Galenico.  Dicloxacillina: analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimen‑ to intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropa‑ tici o quando è richiesto un sinergismo con gli aminoglicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini 50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere alle associazioni precostituite diverse infatti non sono più in commercio in Italia. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI

a) Aminoglicosidi Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa

penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liquido sino‑ viale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni. Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranu‑ locitosi transitoria, leucopenia, trombocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10.

2° gruppo della Streptomicina

 Streptomicina Streptomicina f 1 g (non in commercio in Italia). Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die possono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, disturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le lesioni vestibolari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viridans, della peste, della tularemia, del granuloma ingui‑ nale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale. Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g.

3° gruppo della Gentamicina

 Gentamicina Gentamicina B.Braun f inf 1 mg/ml, 3 mg/ml, Gentamicina Italfarmaco f im ev 80 mg, Gentalyn cr 0,1%, Genticol coll e ung 0,3%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotossicità. Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatininemia/ Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi.  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg. Deri‑ vato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicina‑ resistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h.

4° gruppo della Kanamicina

 Kanamicina f. Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i