Terapia cronica..................................................................... »

Deficit di acqua = TBW attuale × 140 [Na+] – 140

L’iperosmolarità legata all’ipernatriemia interferisce con l’insulina e il paratormone determinando iperglicemia e ipocalcemia. Nelle disidratazioni acute la natriemia è una buona guida per il calcolo di acqua necessaria: ogni aumento di 3 mEq di sodio sopra il valore normale indica un deficit di acqua di circa 1 litro. La reidratazione andrà fatta lentamente in 24-48h. La metà della dose calcolata verrà data in 24h e la restante in 48-72h. Una correzione troppo rapida può provocare edema cerebrale con letargia e convulsioni per edema cerebrale. Per valori di natriemia >180 mEq/L può essere utile la dialisi. Nel caso di disidratazioni, senza variazioni significative della natriemia (es terapia diuretica con farmaci risparmiatori di potassio), l’ematocrito potrà esserci di guida nel calcolo dei liquidi perduti impiegando la formula:

Diminuzione e in % dei liquidi extracellulari

Ht attuale – Ht precedente Ht attuale × (1 – Ht precedente)

Es Paziente 60 Kg con ematocrito attuale di 60 e precedente di 45:

0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45) = 0,45 cioè una perdita del 45% del liquido extracellulare

Il liquido extracellulare in un adulto è circa 1/5 del peso, nel nostro caso 12 Kg, il 45% è 5,6 Kg che corrisponde alla quantità di liquidi perduta.

5. IPOCALCEMIA

Il Calcio è disponibile in 3 forme: ionizzata (45%), l’unica fisiologicamente attiva e non influenzata dall’albumina; legata alle proteine (40%); unita a componenti diffusibili (15%). Cause: ipovitaminosi D, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, sindrome di Cushing, malassorbimento, pancreatite acuta e cronica, ripetute e ravvicinate trasfusioni, insufficienza renale, farmaci (calcitonina, cortisonici, furosemide, bicarbonato) e ipoalbuminemia. Terapia

a) Acuta Se la calcemia è < 1,9 mmol/L ed è presente tetania, laringospasmo o convulsioni, richiede trattamento in emergenza, 5 mL di CaCl al 20% o 1 fiala (1 g in 10ml) di Gluconato di calcio preferibile al 10% ev lentamente in 10 min, ripetibile fino alla normalizzazione (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Mantenimento: 1-2 mg/Kg/h di calcio elementare. Controllare la magnesiemia, la correzione di un suo eventuale deficit facilita la risoluzione dell’ipocalcemia. Particolare attenzione in pazienti in terapia con digossina (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Una somministrazione rapida del calcio, specie nei neonati, può provocare bradicardia e aritmie. Nei neonati occorre tenere presente che un’infusione nel sistema portale può provocare necrosi epatica. Uno stravaso nel tessuto sottocutaneo può provocare necrosi. Non va somministrato assieme al bicarbonato perché precipita. Occorre ricordare che 1 mL di gluconato di calcio contiene 100 mg di gluconato di calcio che equivale a 9 mg o a 4,5 mEq di calcio. Nel caso di ipocalcemia associata ad aritmie si ricorrerà, soprattutto nei neonati, alla seguente formula per sapere il dosaggio da somministrare:

Deficit extracellulare di calcio = [Calcemia normale (in mEq) – Calcemia attuale (in mEq)] × Liquidi extracellulari (in litri).

es Bambino di 4 Kg con calcemia di 2,5 mEq/L (ricordo che in un bambino il volume dei liquidi extracellulari è circa il 25% del peso, in questo caso 1 litro). Deficit in mEq = (5 – 2,5) × 1 = 2,5 mEq (equivalente 1/2 mL).

b) Cronica

 Allontanamento, quando possibile, delle cause.  Dieta ricca di calcio, 1-2 g/die. Il Carbonato di calcio è preferibile perché economico e ben tollerato.  Vitamina D 400-1.000 U/die (1 mg di Vit. D2 = 40.000 U) o Calcitriolo Rocaltrol cpr 0,25-0, 50 μg (0,25 μg/die) più costoso ma più maneggevole (vedi cap 87). Da impiegare se il calcio da solo non risolve. In presenza di ipoparatiroidismo la terapia con vit D è inefficace e va usato il calcitriolo 0,5 μg/die o l’alfacalcitriolo 1 μg/die (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008).

L’insorgenza di ipercalcemia da Calcitriolo si risolve entro una settimana, quella da vitamina D può durare mesi. L’ipercalcemia da vitamina D va trattata con cortisonici.  Antiacidi a base di idrossido di alluminio da somministrare assieme ai cibi. Utili in quanto, legando i fosfati a livello intestinale, permettono un maggiore assorbimento del calcio.  Controllo della fosforemia e finché non è < 6,5 mg/dL non prescrivere vitamina D.  La riduzione dell’Albumina di 1 g/dL riduce la calcemia di 0,8 mg/dL (0,2 mmol) ma l’ipocalcemia associata a ipoalbuminemia non richiede terapia.

6. IPERCALCEMIA

Cause: le più frequenti sono l’iperparatiroidismo primitivo o secondario e i tumori; altre sono l’eccessiva introduzione, l’ipervitaminosi D, la terapia diuretica tiazidica e l’immobilizzazione, tireotossicosi, malattia di Addison, sindrome da alcali legata al latte, MEN tipo 1 e 2A. Si definisce ipercalcemia con valori di calcemia > 2SD rispetto ai valori medi (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Valori di calcemia > 12 mg/dL vanno considerati come un’emergenza medica.

Acuta

a) La terapia di scelta nei casi in cui la calcemia è > 3 mmol/L è idratare il paziente con soluzioni saline fino a portare la PVC a 12 cm di acqua, es. soluzione salina 0.9% 3-4 l/die ev oppure 1-2 l in bolo, seguito da infusione di 200-250 ml/h (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Una volta che il paziente è euvolemico, provocare diuresi forzata (almeno 300 mL/h) con diuretici che aumentano la calciuria (vedi cap 9): Furosemide 10-20 mg/ 6-12h, sebbene alcuni studi recenti riportano evidenze non sufficienti nell’utilizzo dei diuretici dell’ansa per il trattamento della ipercalcemia (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Controllare frequentemente gli elettroliti e rimpiazzare le perdite urinarie con soluzioni saline, il sodio inibisce per competizione il riassorbimento tubulare del calcio. Con questo trattamento si può rimuovere fino a 2 g di calcio in 24h. b) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4) Sono tra i farmaci più importanti e meno tossici. Essendo potenti inibitori degli osteoclasti anche se non agiscono a livello renale, sono utili nelle ipercalcemie da neoplasie (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). L’effetto inizia dopo 2 gg ed è massimo dopo 7 gg. Il Pamidronato Texpami f ev 30-60-90 è il più efficace, viene impiegato alle dosi di 60-90 mg/die in 2-4h per 3 gg e normalizza il quadro in 24h nel 70-100% dei casi. Effetti collaterali: febbre, mialgie, reazioni allergiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato anche il Zoledronato Zometa f ev 4 mg che sembra più attivo del Pamidronato nelle ipercalcemie neoplastiche si somministra ev in 10-35 min. In corso di valutazione per le ipercalcemie neoplastiche il

Denosunab, anticorpo monoclonale che lega il RANK-L (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). c) La Calcitonina estratta dal salmone e impiegata per via ev alle dosi di 4 U/Kg/12h ha dato buoni risultati in 24-48h. Calcitonina Sandoz f 50-100 U.I. Dose 4-8 U.I./Kg/die im o ev o spray nasale o sc queste ultime non in commercio in Italia (vedi cap 73 par 1). Sembra però che la formulazione spray aumenti il rischio di tumori e per tale motivo è sotto valutazione una sospensione della commercializzazione da parte della FDA e dell’EMA (The Med. Letter 1414; 2013). È utile nel ridurre il calcio albumina aggiustato (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Viene associato alle precedenti terapie quando queste hanno fallito, ma non oltre le 24-48h per il rischio di tachifilassi. A differenza dei bifosfonati che richiedono 2-3 gg ha un effetto quasi immediato (6-10h) anche se limitato. Se la creatinina è > 5 mg/100 mL è da preferire ai bifosfonati. Sembra utile, per il mantenimento della calcemia nella norma nel breve periodo, anche il calciomimetico Cinecalcet Mimpara 30-50 m/12h (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Gallio nitrato ancora sotto studio. Alle dosi di 200 mg/m2 /die diluiti in 1 litro in perfusione per 5 gg riduce il riassorbimento osseo. È più efficace della Calcitonina sia nel ridurre che nel mantenere bassa la calcemia. Effetti collaterali principali: nefrotossicità e ipofosfatemia. e) Cortisonici (vedi cap 13) molto efficaci se l’ipercalcemia è secondaria a neoplasie o sarcoidosi o intossicazioni da Vit. D, negli altri casi sono poco efficaci. Dosaggi: 1mg/Kg/die di Prednisone. La risposta si ottiene solo dopo giorni o settimane. Utile l’associazione con la calcitonina, di cui sembrano aumentare e prolungare l’azione. Diminuiscono l’assorbimento intestinale, il turnover osseo e il riassorbimento renale del calcio e inibiscono la liberazione di citochine per effetto su certe cellule tumorali. f) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2.500 μg (non in commercio in Italia) alle dosi di 25 μg/Kg ev in 3-6h, ripetibile dopo 24-48h se non si è ottenuto beneficio. Inibisce l’RNA sintetasi negli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo, aumenta l’eliminazione fecale del calcio impedendone il riassorbimento. L’effetto inizia dopo 12h ed è massimo dopo 48-72h e dura una settimana. Antibiotico citotossico, può provocare danno renale ed epatico, trombocitopenia, nausea, vomito e reazioni locali da stravaso. Ha una risposta imprevedibile, il suo impiego quindi è da limitare, anche in considerazione degli effetti collaterali, ai casi con tumori o dove le altre terapie hanno fallito (vedi cap 73 par 4). È utile nell’iperparatiroidismo acuto dove è efficace in 24-48h. g) Fosfati di sodio o di potassio, 0,5 g/6h per os Neutra-Phos (non in commercio in Italia), l’impiego per ev è pericoloso e quindi non consigliabile. Controindicazioni: insufficienza renale e iperfosfatemia. Riducono la calcemia determinando un ridotto assorbimento del calcio dalle ossa e dall’intestino e formando complessi calcio-fosforo, che possono però precipitare nei tessuti molli quali reni, cuore e polmoni. Provocano nausea e diarrea. Tale terapia, anche per os, non è scevra da pericoli e va riservata a casi selezionati con Fosforemia < 3 mg/dL. h) Ketoconazolo può risultare utile in alcuni casi come nella Sarcoidosi (vedi cap 39 par 12). i) Evitare la digitale perché può provocare manifestazioni tossiche. l) Dialisi con liquido dialitico povero di calcio. Abbassa rapidamente la calcemia. È da prendere in considerazione nei casi refrattari, negli uremici e nello scompenso cardiaco.

Sintesi di trattamento

I casi lievi possono rimanere stabili per molti anni e non richiedono trattamento. L’idratazione e i diuretici sono sufficienti nei casi moderati, sono comunque utili anche nei casi più impegnati in associazione ad altri farmaci. Poiché

l’ipercalcemia di moderata entità è in genere determinata da iperparatiroidismo, è indicato l’approccio endocrinochirurgico, con valutazione della densità ossea e della funzionalità renale (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Utile, in caso di mancata indicazione chirurgica per iperparatiroidismo, il trattamento con Cinacalcet, Mimpara(vedi cap 68 par 13) (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Nei casi di ipercalcemia severa, il tipo di trattamento e la tempistica saranno in relazione alla clinica. Nei casi di media gravità utile la Calcitonina per la rapidità di azione e, se non ci sono controindicazioni, la Plicamicina. In alternativa a quest’ultima si impiegano i Bifosfonati. Nei casi sensibili ai Cortisonici si impiegherà l’Idrocortisone alle dosi di 200-300 mg. Le indicazioni al Gallio non sono ancora chiare, sembrano comunque simili a quelle della Plicamicina e dei Bifosfonati.

Cronica

Indicazioni: ipercalcemia severa, calcoli renali o riduzione della clearance, bassa densità ossea, età < 50 aa, presenza di comorbidità.  rimuovere le cause: es paratiroidectomia  dieta ipocalcica (400 mg/die) talvolta ricca di fosforo (1 g/die)  idratazione e mobilizzazione  cortisonici, se da tumori  antiprostaglandinici, tipo Aspirina o Indometacina 50 mg/8h per 3 gg, possono risultare utili.

7. IPOMAGNESIEMIA

Cause: malassorbimento, alcoolismo, alimentazione parenterale protratta, paratiroidectomia per iperparatiroidismo, diuretici, farmaci tipo Ciclosporina, Amfotericina, Aminoglicosidi e Cisplatino.

Terapia

In corso di tetania normocalcemica o di delirium tremens (vedi cap 85 par 3), quando la magnesiemia è < 1 mEq/L somministrare Solfato di magnesio, nei casi più gravi: 8-16 mEq in 5 min seguiti da 2 mEq/Kg/h per ev, nei casi lievi: 0,5 mEq/Kg/die per os. In alternativa usare 5-10 mL di cloruro o gluconato di Magnesio al 5-10%. La sua correzione può contribuire a normalizzare l’ipopotassiemia e l’ipocalcemia eventualmente associate. Per os è di scelta l’ossido di Mg cpr 400 mg che apporta 20 mEq o 241 mg di Mg. Disponibile anche il Gluconato di Mg cpr 500 mg che apporta 2,3 mEq o 27 mg di Mg. Mag-2 Magnesio pidolato fl os 1,5 g; f 1 g, bust 2,25 g.

8. IPERMAGNESIEMIA

I casi lievi (< 6 mEq/L o < 2,5-3 mmol/L) sono in genere asintomatici. I casi gravi (> 8 mEq/L o > 4 mmol/L) vengono trattati con cloruro o gluconato di calcio per attenuare temporaneamente gli effetti, soprattutto a livello cardiaco, dell’ipermagnesiemia, ma la terapia deve tendere alla rimozione o alla terapia delle cause: ipotermia, insufficienza renale o surrenale, impiego di antiacidi o lassativi a base di magnesio. Promuovere la diuresi con soluzioni saline e Furosemide, che aumentano l’escrezione renale di Mg, o con la dialisi nei pazienti in insufficienza renale.

9. IPOFOSFATEMIA

I valori della fosfatemia saranno inferiori a 2,5 mg/100 mL o a 0,8 mmol/L. Cause: iperalimentazione, trattamento del diabete chetoacidosico, malassorbimento di fosforo (es antiacidi), composti con Ferro, abuso o sospensione dell’alcool, ustioni gravi, alcalosi respiratoria. Dati i pericoli della terapia, di grande importanza è la prevenzione. Nelle alimentazioni parenterali somministrare 620 mg per ogni 1.000 calorie non proteiche. Tenere presente che spesso coesiste deficit di Magnesio che va trattato contemporaneamente.

Nelle forme lievi somministrare fosforo per os Fosfo-Soda Fleet fl os (815 mg di Fosforo e 33 mEq di sodio / 5 mL) (non più in commercio in Italia) alte dosi possono provocare diarrea, nelle forme più gravi (< 1 mEq/L o < 0,32 mmol/L) per ev alle dosi di 2-5 mg/Kg in 6-8h e successivamente in base alla risposta ottenuta. Fosfato di Potassio: 10 mL contengono 20 mEq di Fosforo e 20 mEq di Potassio. L’infusione deve avvenire alle dosi di 0,08-0,16 mmol/Kg, diluite in 500 mL di soluzione salina allo 0,45%, somministrata in 6 ore e interrotta non appena la Fosforemia è > 2 mg/dL. Effetti collaterali: ipocalcemia, ipotensione. Evitare l’associazione, nella stessa soluzione, del Calcio e del Fosforo. Controindicazioni: iperfosfatemia, ipoparatiroidismo, insufficienza renale, necrosi tissutali, ipercalcemia. Il latte scremato è ben tollerato e contiene 4g di fosforo inorganico per litro. Spesso il paziente ipofosfatemico è anche ipopotassiemico e ipomagnesiemico. Approvato dall’EMA per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked Burosumab Crysvita impiegabile nei bambini da 1 a 17 anni (EMA.europa. eu 2020).

10. IPERFOSFATEMIA

Trattamento delle cause: ipervitaminosi D, eccesso di introduzione es con lassativi, rabdomiolisi, chemioterapia, acidosi, insufficienza renale cronica, ipoparatiroidismo, acromegalia ecc. I valori della fosfatemia dovranno essere > 6 mg/100 mL o 1,9 mmol/L. Un’iperfosfatemia da ipertrattamento di uno stato di ipofosfatemia può precipitare un attacco acuto di tetania.

Terapia

Idratare e forzare la diuresi con Acetazolamide 500 mg/6h per os o ev. Dialisi in caso di insufficienza renale. Diminuire il Fosforo nella dieta, < 800 mg /die, questo può comportare un’indesiderata restrizione proteica infatti ogni grammo di proteine contiene 16 mg di fosforo. Somministrare dei bloccanti dell’assorbimento intestinale del fosforo per os, tipo Carbonato di calcio alle dosi di 0,5-1,5 g ai pasti. Il Sevelamer Renagel o Renvela cpr 800 mg, resina a scambio ionico che non provoca ipercalcemia, è più efficace anche se più costoso, è insieme al lantanio ancora in attesa di prove di superiorità (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Impiegato in pazienti dializzati, portatori di protesi biologiche cardiache, ne rallenta la calcificazione. Approvata una formulazione chelante il fosfato dalla FDA l’Ossidrossido sucroferrico Velphoro,cpr 500 mg, alle dosi di 1500 mg/die (The Med. Letter 1449; 2014). Approvato dall’EMA nei bambini ≥ 2 anni con malattia renale cronica stadi 4-5 o in dialisi (EMA.europa.eu 2020). Sconsigliabili, anche se efficaci, gli antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio per il rischio di tossicità da alluminio e Magnesio (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sotto studio l’idrossicarbonato di Magnesio e Ferro e l’MCI-196, una resina a scambio anionico non metallica (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. DISIDRATAZIONE

Rivedere anche cap 40. Ricordiamo che delle mucose orali secche sono più indicative per un respiro con la bocca che di uno stato di disidratazione.

Ipotonica (Natriemia < 125 mEq/L)

La perdita di sali è superiore a quella di acqua, con conseguente ridotta osmolarità extracellulare e passaggio di liquidi nello spazio intracellulare.  controllo del peso corporeo  se c’è shock e anuria si somministri in 1-2h 30-50 mL/Kg di Ringer lattato e dell’albumina al 5%, continuare successivamente con 10 mL/

Kg/h di Ringer lattato. Se è sintomatica per iponatriemia si somministri ipertonica salina al 3% (513 mEq/L di sodio) o all’1,5% (256 mEq/L di