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Diagnóstico y tratamiento del insulinoma en perros
from Argos 232
by Grupo Asís
Hemangiosarcoma mandibular en un perro: caso clínico completo
Los tumores malignos de la cavidad bucal representan el 6 % de todos los tumores caninos. Por su parte, el hemangiosarcoma posee una elevada malignidad y aparece con mayor frecuencia en perros con una media de edad de 10 años.
Ricardo Ruano Barneda1 , Sandra González Cruz1 , Margot Ruiz Ruano1
Clara Paga Casanova2 , Vicente Cervera Castellanos2 1Hospital Veterinario Mediterráneo. Madrid. 2Hospital Veterinario Anicura Valencia Sur. Valencia Imágenes cedidas por los autores
Se presenta en la consulta Magie, una perra entera de raza Cocker Spaniel y 13 años de edad que presenta dificultad para comer y halitosis. El propietario no reporta antecedentes clínicos importantes.
Exploración física
En la exploración general el único dato reseñable es la obesidad de la paciente, y no se detecta ninguna otra alteración. En la exploración oral, se aprecia una masa, dolorosa a la palpación, en la rama mandibular izquierda (figura 1).
Pruebas diagnósticas
Ante la dificultad de la manipulación, se decide sedar al paciente y realizar una batería de pruebas comenzando por una citología de la lesión por medio de punción con aguja fina (PAF), tomando varias muestras para su análisis. El resultado muestra una intensa hemodilución con células de estirpe mesenquimatosa aisladas, con núcleos grandes y discreta vacuolización citoplasmática. Debido a la hemodilución, es imposible emitir un diagnóstico de la lesión, pero sugiere que puede ser un sarcoma oral.
Con estos resultados, y aprovechando que el paciente está sedado, se decide realizar una tomografía computarizada (TC) de la cavidad oral y de la cavidad torácica, con los siguientes resultados (figura 2): • Centrada a nivel del 308 (ausente) se observa una lesión ósea expansiva con lisis apolillada e irregular del hueso mandibular izquierdo, que afecta al aspecto rostral del 309, asociada a un componente de tejido blando, de hipo a isoatenuante, que capta contraste de manera marcada y heterogénea y mide 4,7 cm de longitud x 3,8 cm de anchura x 2,8 cm de altura. • Se observa una leve linfoadenopatía mandibular y retrofaríngea medial
izquierda asociada a celulitis subcutánea marcada ventral y caudal a este último, en la región retrofaríngea izquierda. • Parénquima pulmonar sin alteraciones.
No se visualizan nódulos ni masas pulmonares. No se observa linfoadenopatía traqueobronquial, mediastinal craneal ni esternal. No se observan signos de efusión pleural ni neumotórax. • Como conclusión, se determina que existe una lesión ósea agresiva asociada a componente de tejido blando a nivel del 308, compatible con tumor sarcomatoso, dados los resultados de la citologia.
No se descartan la neoplasia odontogénica (por ejemplo, ameloblastoma) ni la neoplasia epitelial oral.
Se realizan PAF de los ganglios aumentados y, en su estudio citológico, se aprecia ganglio reactivo y no se evidencian células compatibles con metástasis.
Tratamiento quirúrgico
Con estos resultados se propone a los propietarios cirugía radical con mandibulectomía y fijación mediante placa bloqueada de titanio. La analítica sanguínea del estudio preoperatorio no refleja ninguna anormalidad.
Previamente a la intervención se realiza la extracción de las piezas 306 y 307. Se lleva a cabo una incisión a lo largo de la línea ventral de la mandíbula izquierda desde el mentón al proceso angular y disección roma de tejido hasta la mucosa oral en toda la línea de la mandíbula. Se realiza la elevación del músculo masetero izquierdo. La línea de osteotomía se efectua desde la región caudal de la pieza 306 hasta caudal a 311, justo delante del
ángulo de la mandíbula. Se reduce el defecto óseo con espaciador de titanio y placa maxilofacial 2,7 mm izquierda de titanio con la colocación de 7 tornillos bloqueados de 2.7 mm y 3 tornillos bloqueados de 2.0 mm. Posteriormente, se lleva a cabo el cierre de la herida por planos (figuras 3, 4, 5 6 y 7).
La lesión en bloque se envía para su análisis histológico.
El tratamiento posoperatorio consiste en metronidazol, cefuroxima, prednisona (en dosis decrecientes) y metamizol durante 10 días y metadona durante 4 días. El paciente no manifiesta dolor posoperatorio y la ingestión de alimento líquido comienta 8 horas tras la intervención. Es dado de alta hospitalaria a las 24 horas.
El informe del laboratorio de anatomía patológica indica que “existe una neoplasia asimétrica e infiltrativa infiltrando la submucosa y causando ulceración. La neoplasia está compuesta por formaciones vasculares irregulares interconectadas con luces variablemente dilatadas. Los vasos contienen sangre, suero y a veces
Figura 2. TC diagnóstico.
Tumores malignos de la cavidad bucal
Tabla 1. Sistema TNM para la clasificación de tumores orales caninos y felinos (Adaptado de Withrow & MacEwen 6ª edición).
T (Tamaño)
Tis Tumor in situ
T1 Tumor <2 cm de diámetro mayor T1a: Sin evidencia de invasión ósea T1b: Con evidencia de invasión ósea
T2 Tumor entre 2-4 cm de diámetro mayor T2a: Sin evidencia de invasión ósea T2b: Con evidencia de invasión ósea
T3 Tumor >4 cm de diámetro mayor T3a: Sin evidencia de invasión ósea T3b: Con evidencia de invasión ósea
N (Linfonodo)
N0 Sin afectación del linfonodo regional
Los tumores malignos de la cavidad bucal representan el 6 % de todos los tumores caninos y se clasifican en odontogénicos (fibroma odontogénico periférico, ameloblastoma, etc.) y no odontogénicos.
Son estos últimos los que presentan mayor agresividad, y entre ellos destacan el melanoma maligno (MM) (30-40 %), el carcinoma de células escamosas (CCE) (20-30 %) y el fibrosarcoma oral (FSA) (10-20 %).
Otras lesiones, como el osteosarcoma (OSA), condrosarcoma (CSA), sarcoma anaplásico, hemangiosarcoma (HSA), linfoma (LSA), mastocitoma, plasmocitoma y tumor venéreo transmisible (TVT) son mucho menos frecuentes.
En la mayoría de los casos (salvo LSA y TVT principalmente), se requiere llevar a cabo una maxilectomía o mandibulectomía para extirpar la masa con los márgenes adecuados.
Para determinar el estadio de los tumores orales, se utiliza la tabla 1. N1
N2 Linfonodos ipsilaterales móviles N1a: Sin evidencia de metástasis N1b: Con evidencia de metástasis
Linfonodos contralaterales móviles N2a: Sin evidencia de metástasis N2b: Con evidencia de metástasis
N3 Linfonodos fijos
M (Metástasis a distancia)
Figura 3. Colocación de la placa tras la mandibulectomía.
Figura 4. Placa ya fijada.
Figura 5. Masa y porción de mandíbula estirpada.
Figura 6. Radiografía LL posquirúrgica.
Figura 7. Radiografía DV posquirúrgica.
ESTADIO T N M
I T1 N0, N1a, N2a M0
II T2 N0, N1a, N2a M0
III T3 N0, N1a, N2a M0
Figura 8. Reconstrucción 3D del TC con la fractura femoral.
trombos de fibrina. Están separados por múltiples capas pobremente organizadas de células endoteliales atípicas y zonas de estroma hialinizado. Las células neoplásicas tienen moderada cantidad de citoplasma eosinofílico y núcleo irregular con varios pequeños nucleolos. Las mitosis son numerosas, contando 46 en 10 campos de altos aumentos. Hay zonas de necrosis confluente y hemorragia. Se observa estroma fibroso compacto en la periferia de la zona ventral del tumor”.
Tras la descalcificación, se aprecia que el hemangiosarcoma (HSA) está presente en el hueso de la mandíbula, como ya se había visto en el TC, y que los márgenes están libres de neoplasia.
Discusión
El HSA canino es una neoplasia de elevada malignidad y derivada de las células que forman el endotelio vascular. Corresponde al 7 % del total de tumores caninos y al 5 % de las neoplasias caninas no cutáneas. Además, representan entre el 12 y el 21 % dentro de los tumores de estirpe mesenquimatosa.
En cuanto a la predisposición, es más frecuente que aparezca en perros con una media de edad de 10 años, sin predisposición sexual y con mayor presencia en algunas razas: Pastor Alemán, Labrador Retriever, Bóxer y Golden Retriever.
Las localizaciones más frecuentes son: bazo, atrio derecho, hígado y piel/tejido subcutáneo, aunque se han descrito otras localizaciones como pulmón, riñón, cavidad oral, hueso, vejiga, aorta, ventrículo izquierdo, sistema nervioso central, músculo, útero, lengua y retroperitoneo.
Su comportamiento agresivo viene marcado por el alto grado de invasión y por la alta capacidad de metástasis vía hematógena y por siembra directa en los HSA viscerales que tienen sangrados espontáneos, sobre todo a hígado, pulmón, peritoneo y músculo, aunque también se han descrito en ganglio linfático, glándula adrenal, diafragma, sistema nervioso central y hueso entre otros.
Con respecto a las neoplasias malignas que afectan a los huesos de manera primaria en la especie canina, el más frecuente, con diferencia, es el OSA, que representa el 85 % de los mismos. El resto son el CSA, FSA, HSA, LSA y tumores de células plasmáticas. Hay que reseñar que el HSA es difícil de diferenciar del OSA telangiectásico si las muestras remitidas para anatomía patológica son pequeñas. En estos casos, habría que utilizar técnicas inmunohistoquímicas, como el CD31, o el factor VIII related antigen (vWF o factor Von Willebrand), que son positivas en HSA.
Recapitulando toda la información, el paciente de este caso padece un hemangiosarcoma oral de alto grado, con afectación del hueso de la mandíbula y que, según el sistema de clasificación TNM para tumores orales, es un T3b, N1a y M0, lo que corresponde a un estadio III.
En los HSA viscerales el estadio es el único factor pronóstico demostrado (a mayor estadio, peor pronóstico). En cuanto al grado, solamente hay un estudio que sugiere su importancia en cuanto al pronóstico. Por otro lado, en los tumores orales, el tipo de tumor y su estadio son los factores pronósticos que se deben tener en cuenta.
Con los resultados obtenidos, se informa a los propietarios de que, aparte de la agresividad local que presenta, es un tumor con una alta capacidad de metástasis con lo que requiere de tratamiento quimioterápico posquirúrgico. Históricamente, los HSA en otras localizaciones, sobre todo los HSA esplénicos y los HSA de atrio derecho, se han tratado con protocolos que tienen la doxorrubicina como fármaco citostático
principal, ya sea en monoterapia (doxorrubicina a una dosis de 30 mg/m2 cada dos semanas, 5 sesiones), o asociados a otros fármacos: protocolo AC (asociado a ciclofosfamida a una dosis de 200 mg/m2 a los 10 días de la doxorrubicina (30 mg/m2) y repitiendo el ciclo a los 21 días y 5 sesiones) y protocolo VAC (protocolo que se repite también cada 21 días y que asocia la doxorrubicina (día 1 del ciclo y a una dosis de 30 mg/m2) a la vincristina (días 7 y 14 y a una dosis de 0,7 mg/m2) y a la ciclofosfamida (día 10 del ciclo y a una dosis de 200 mg/m2) repitiendo el ciclo 5 sesiones).
Últimamente se han planteado otros protocolos, combinando dacarbacina con doxorrubicina. Además, hay discrepancia, según autores, en la eficacia de la terapia metronómica en estas neoplasias. Sobre el uso de inhibidores de la tirosin quinasa, los únicos estudios que parecen demostrar su eficacia son los realizados in vitro.
Se decide esperar a que terminara la cicatrización para posteriormente aplicarle 5 sesiones de protocolo AC, pero al mes se produce dehiscencia de la sutura con exposición de parte de la placa junto a la presencia de un exudado seroso. Se realiza limpieza quirúrgica y cierre de la herida y se reinstaura terapia antibiótica. A los 10 días se retiran los puntos, por lo que se comienta el tratamiento quimioterápico a los 40 días de la intervención.
Tras la tercera sesión de doxorrubicina, acude a la consulta por un proceso inflamatorio de presentación aguda en la zona submandibular izquierda que resulta ser un psialocele, que requiere drenaje quirúrgico y terapia antibiótica y antiinflamatoria, lo que paraliza el tratamiento quimioterápico.
A los 135 días de la mandibulectomía, se presenta de urgencias por claudicación aguda del tercio posterior. En la exploración se aprecia dolor y una fractura del fémur izquierdo, confirmada con radiografía. Para confirmar si la fractura está relacionada con el HSA mandibular, se procede a realizar un TC de caderas y lumbares, cuyo informe indica: "localizada en la diáfisis proximal del fémur izquierdo se observa una fractura patológica oblicua larga secundaria a una lisis moteada multifocal leve asociada a una reacción perióstica asociada en la diáfisis central y proximal, especialmente en su aspecto medial. El fragmento distal está desplazado hacia craneoproximal. Además, esta fractura se asocia a una línea de fractura incompleta en el córtex lateral del fragmento distal" (figura 8). Ante estos resultados, los propietarios deciden la eutanasia humanitaria del paciente.
Se confirma, con PAF post mortem, la presencia de HSA en la zona de la fractura.
Conclusiones
Los HSA son neoplasias muy agresivas y con una alta tasa de metástasis, que requieren terapia multimodal (cirugía y quimioterapia) para aumentar el tiempo de supervivencia de estos pacientes. La presentación ósea y la presentación oral tienen escasa presencia en la literatura, por lo que no están descritos los tiempos de supervivencia con y sin tratamiento.
Si se cogen como referencia los HSA esplénicos (los más comunes), los tiempos de supervivencia con cirugía y protocolo AC van desde los 87 días en los estadios III (con presencia de metástasis a distancia), hasta los 250 días en los estadios I (lesión menor de 5 cm de diámetro y confinada en el órgano original). Por el contrario, si cogemos como referencia los HSA con afectación subcutánea (HSA cutáneo estadio II), los tiempos de supervivencia con protocolo AC tras cirugía radical tienen un tiempo de supervivencia de 425 días. En el caso de los HSA orales, la presentación lingual tiene un tiempo de supervivencia medio con cirugía y quimioterapia de 533 días
En este caso, el bajo tiempo de supervivencia alcanzado con Magie pudo ser debido a su atípica presentación o, lo más probable, a la discontinuidad del tratamiento médico.
El insulinoma es el tumor neuroendocrino pancreático más común en perros. El diagnóstico y el tratamiento pueden ser complejos y el pronóstico es extremadamente variable según el estadio de la enfermedad y las opciones terapéuticas.
Maitane Sologaistua1 LV, Yordan Fernández2 LV, Dip. ACVIM (SAIM), Dip. ECVIM-CA
1Hospital Veterinario Puchol, Madrid 2Imavet, O Milladoiro (A Coruña) Imágenes cedidas por los autores.
El insulinoma es un tumor funcional secretor de insulina que se origina en las células β del páncreas. Aunque es la neoplasia más frecuente del páncreas endocrino, los tumores pancreáticos son raros en perros1-9. Los signos clínicos que causa son consecuencia de la hipoglucemia y la neuroglucopenia secundarias al exceso de insulina y, en menor medida, al incremento de las hormonas antagonistas de la insulina, como las catecolaminas2-4 .
Los insulinomas caninos son normalmente tumores malignos (carcinomas), en contraste con medicina humana, donde la mayoría de tumores endocrinos pancreáticos son benignos (adenomas)2. Las metástasis ocurren normalmente en los linfonodos regionales y/o hígado, y menos frecuentemente en los pulmones, aunque también se han descrito localizaciones atípicas como otros órganos abdominales, a nivel espinal u óseo5,7,8. De acuerdo con la OMS y de la extensión de la enfermedad se clasifican los perros con insulinomas en tres estadios clínicos: • Estadio I (enfermedad local confinada al páncreas, sin metástasis ganglionares ni a distancia). • Estadio II (presencia de metástasis locorregionales). • Estadio III (presencia de metástasis a distancia)2,7 .
El diagnóstico provisional en perros con sospecha de insulinomas se basa en la combinación de un historial, un examen físico y unas pruebas laboratoriales y de imagen compatibles2. Sin embargo, el diagnóstico definitivo requiere una confirmación histopatológica1,2,8. El propósito de este artículo es revisar la presentación clínica y las recomendaciones diagnósticas y terapéuticas del insulinoma canino.
Tabla 1. Signos clínicos más comunes en 320 perros diagnosticados con insulinomas2,3 .
Signos clínicos Porcentaje total
Convulsiones 52 %
Debilidad generalizada
Depresión y cambios de comportamiento
Colapso 44 %
30 %
28 %
Debilidad del tercio posterior 21 %
Fasciculaciones 19 %
Ataxia
Polifagia 18 %
7 %
Hallazgos clínicos
Reseña
Cualquier perro puede desarrollar un insulinoma, pero normalmente se diagnostican en perros adultos (medianas de 8-10 años), de razas medianas a grandes (>20 kg) y no hay evidencia de predisposición sexual2. Las razas frecuentemente descritas incluyen el Golden Retriever, el Labrador, el Bóxer, el Pastor Alemán, el Setter Irlandés, el Caniche y los mestizos2 .
Signos clínicos
Los signos clínicos en pacientes con insulinoma son vagos e inespecíficos y, principalmente, consecuencia de los periodos de hipoglucemia grave2,3,10 (tabla 1). La mayoría de los perros tienen un historial de semanas a meses de signos clínicos intermitentes desencadenados por el ejercicio, la excitación o el ayuno2,3,10 .
El sistema nervioso central se nutre de la energía obtenida con el metabolismo de la glucosa2,10. Por lo tanto, la hipoglucemia originada por el exceso de insulina causa un estado de neuroglucopenia, lo que va a causar principalmente signos clínicos neurológicos. Los signos clínicos más frecuentes incluyen la debilidad generalizada, las convulsiones o las alteraciones del estado mental o de comportamiento3 .
El examen físico general en animales con insulinomas no suele mostrar alteraciones. Sin embargo, se han descrito alteraciones en el examen neurológico de
Figura 1. Caniche con sospecha de insulinoma con un sensor para la medición continua de glucosa intersticial recién implantado.
hasta un 27 % de los perros afectados. Los hallazgos más comunes incluyen la alteración del estado mental, la disminución del reflejo flexor y la ausencia de la respuesta de amenaza2,3. Además, se ha descrito una polineuropatía periférica como síndrome paraneoplásico3. Los hallazgos clínicos en estos perros son variables, pero normalmente incluyen paraparesia o tetra-
paresia con reflejos espinales ausentes o muy reducidos, parálisis del nervio facial y atrofia muscular2. El mecanismo causante de esta polineuropatía no está completamente elucidado2 .
Tabla 2. Diagnósticos diferenciales de hipoglucemia2,10 .
Causas de hipoglucemia Diagnósticos diferenciales
Error laboratorial Retraso en la separación del suero, etc.
Aumento de consumo o déficit de producción de glucosa Hipoadrenocorticismo
Insuficiencia hepática
Shunt portosistémico
Sepsis
Leucocitosis extrema o policitemia
Hipopituitarismo
Anorexia
Exceso de secreción de insulina o de hormonas similares a la insulina (p.ej. IGF-I, IGF-II) Ejercicio intenso
Hiperinsulinismo
Tumores extra-pancreáticos (p.ej. carcinoma hepatocelular, leiomioma, leiomiosarcoma, linfoma, etc.)
Hiperplasia de los islotes pancreáticos
Diagnóstico
Se puede realizar un diagnóstico presuntivo de insulinoma basado en signos clínicos, hallazgos laboratoriales y pruebas de imagen compatibles2. Sin embargo, es necesario el estudio histopatológico del tumor primario y/o de las metástasis para obtener un diagnóstico definitivo1,2,8. Al mismo tiempo, es importante descartar otras causas que puedan desembocar en hipoglucemia como errores laboratoriales, secreción excesiva de insulina o factores de crecimiento similares a la insulina, causas iatrogénicas, disminución de la producción de glucosa o aumento de su consumo10 (tabla 2).
Resultados laboratoriales
El hemograma, la bioquímica y el urianálisis en perros con insulinomas normalmente no muestran alteraciones, a excepción de hipoglucemia2. Se ha descrito la presencia de una leve hipokalemia en algunos perros debido al movimiento del potasio a nivel intracelular mediado por el exceso de insulina2 .
