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Dr. Joaquín Ferreira, Dr. Jorge Facal
Trombofilia y enfermedad tromboembólica venosa
– a quién, cómo y cuándo estudiar –
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Dr. Joaquín Ferreira*; Dr. Jorge Facal**
Hospital Británico. ** Profesor Director de Clínica Médica “1”, Hospital Maciel.
Médico Internista. Infectólogo.
Jefe del Departamento de Medicina Interna,
Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.
Resumen. El médico se enfrenta en algunas ocasiones a la pregunta de si existe una condición subyacente (trombofilia) que pueda aumentar el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y a la necesidad de su búsqueda. El estudio de trombofilias tiene un costo elevado y los resultados muchas veces no solo no modifican el tratamiento anticoagulante sino que pueden favorecer la toma de decisiones equivocadas, como la suspensión del tratamiento ante un resultado negativo cuando debería continuarse por la existencia de otros factores de riesgo o casos no provocados. En el presente artículo, se discute la solicitud de estudios de trombofilia en distintos escenarios, las pruebas más adecuadas en cada caso, y el momento oportuno de realizarlas. Abstract. Physicians are sometimes faced with the question of whether his patient has an underlying condition (thrombophilia) that may increase the risk of venous thromboembolic disease and the need to search for it. Thrombophilia studies are expensive and results often do not only modify anticoagulant treatment but also can favor wrong decision-making, such as treatment interruption in the event of a negative result when it should be continued due to the existence of other factors. We discuss thrombophilia testing in different scenarios, most appropriate studies in each situation, and time to perform them.
Palabras clave: trombofilia, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar. Keywords: thrombophilia, deep vein thrombosis, pulmonary embolism.
Etiopatogenia de la ETEV
La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) abarca un espectro de manifestaciones que van desde la trombosis venosa profunda (TVP) hasta el tromboembolismo pulmonar (TEP). Se describen desde formas asintomáticas, casos leves o poco sintomáticos caracterizados por una carga trombótica baja, hasta casos severos con embolia pulmonar masiva capaces de provocar shock y muerte súbita(1) . En la etiopatogenia de ETEV intervienen los elementos de la tríada de Virchow: hipercoagulabilidad sanguínea, estasis venosa y daño endotelial. Existen diferentes factores de riesgo, genéticos y ambientales, que predisponen al desarrollo de ETEV y aumentan su incidencia. Los primeros, relacionados con el paciente, son normalmente permanentes; los segundos, relacionados con el entorno, son habitualmente transitorios(2). Uno de los principales factores de riesgo para ETEV es haberla tenido previamente, con un riesgo de recurrencia aumentado que varía según cada caso (ver tabla 1). La ETEV se caracteriza por su patogenia multifactorial. El modelo fisiopatológico del umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis (ver figura 1)(3) . Ningún factor en forma aislada causa trombosis; se necesita la combinación de más de uno de ellos, de distintas magnitudes, para producir finalmente el fenómeno trombótico y determinar la expresión clínica(4). Según este modelo, cada individuo tiene un riesgo de trombosis inicial (basal) que aumenta con la edad. A su vez, existen factores de riesgo transitorios, tales como cirugía mayor o terapia estrogénica, que aumentan temporalmente el riesgo individual, pero esto a menudo no es suficiente para alcanzar el umbral necesario para desencadenar la trombosis.
Riesgo alto
• Fractura de miembro inferior • Internación por ICC o
FA/flutter auricular (en los 3 meses previos) • Reemplazo de cadera o rodilla • Traumatismo importante • IAM (en los 3 meses previos) • ETEV previa • Lesión medular
Riesgo moderado
• Cirugía artroscópica de rodilla • Enfermedades autoinmunes • Transfusión de sangre • VVC • Catéteres y electrodos I/V • Quimioterapia • ICC o insuficiencia respiratoria • Agentes estimuladores de la eritropoyesis • Terapia de reemplazo hormonal • Fertilización in vitro • Anticonceptivos orales • Puerperio • Infección (específicamente neumonía, urinaria y VIH) • Cáncer (mayor riesgo en enfermedad metastásica) • ACV con déficit motor • TVS • Trombofilia
Riesgo bajo
• Reposo en cama > 3 días • Hipertensión arterial • Inmovilidad por viaje prolongado • Aumento de la edad • Cirugía laparoscópica • Obesidad • Embarazo • Várices
Adaptado de Konstantinides S et al (2). ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; FA: fibrilación auricular; IAM: infarto agudo de miocardio; VVC: vía venosa central; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; ACV: ataque cerebrovascular; TVS: trombosis venosa superficial
Tabla 1
Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con sólo factores transitorios nunca desarrollan enfermedad tromboembólica venosa sintomática. Sin embargo, los individuos con riesgo trombótico inicial aumentado, como trombofilia de riesgo (genética o adquirida, conocida o no), pueden cruzar el umbral de trombosis al exponerse a factores de riesgo transitorios y así desarrollar ETEV sintomática (ver figura 1). La enfermedad tromboembólica venosa se considera provocada cuando existen uno o más factores de riesgo predisponentes relacionados con el entorno (transitorios o persistentes), y no provocada en ausencia de los mismos. La presencia de estos factores es la variable que más influye en el riesgo de recurrencia de ETEV al suspender los anticoagulantes. Su asociación con el fenómeno trombótico es diferente según cada factor (desde muy débil a muy fuerte) y el punto utilizado para categorizar un episodio de ETEV como provocado o no a lo largo de este continuo es algo arbitrario(5) . Por ejemplo, cuando la ETEV se produce en un paciente con un factor de riesgo trombótico transitorio débil, como una lesión menor de partes blandas en miembros inferiores (riesgo de trombosis bajo), o se produce varios meses después de un factor de riesgo fuerte (riesgo de trombosis alto), puede ser difícil decidir si se trata o no de una ETEV provocada. En el caso de tener un factor de riesgo transitorio, el riesgo de recurrencia también varía según la magnitud y reversibilidad del factor predisponente. Asimismo, los pacientes pueden tener factores de riesgo no relacionados con el entorno (por ejemplo, trombofilia hereditaria, edad avanzada, sexo masculino) que no califican el evento como provocado, pero que también pueden incidir en el riesgo de recurrencia(5) . En la tabla 2 se presenta la categorización de los factores de riesgo de ETEV basada en el riesgo de recurrencia, útil para la toma de decisiones sobre la anticoagulación a largo plazo (ver tabla 2).
Figura 1 Diagrama del modelo del umbral trombótico multiriesgo en la ETEV.
Urufarma - Roxavan
Categoría
Categorización de factores de riesgo para ETEV
Ejemplos Riesgo estimado de recurrencia
Factores transitorios o reversibles, con aumento > 10 veces del riesgo de ETEV inicial • Cirugía con anestesia general > 30 min • Reposo en cama internado (salvo para ir al baño) ≥ 3 días por Enf. aguda o exacerbación de Enf. crónica • Traumatismo con fracturas
Bajo (< 3 % al año)
Factores transitorios o reversibles con aumento <10 veces del riesgo de ETEV inicial
Factores de riesgo persistentes no malignos
Otros • Cáncer activo • ETEV no provocada previa • SAF
Alto (> 8 % al año)
• Cirugía menor (anestesia general < 30 min) • Internación < 3 días por enfermedad aguda • Tratamiento con estrógenos o anticonceptivos • Embarazo o puerperio • Reposo en cama ambulatorio ≥ 3 días por enfermedad aguda • Lesión en extremidades inferiores (sin fractura) asociada con movilidad reducida ≥ 3 días • Vuelo de larga distancia • Enfermedad inflamatoria intestinal • Enfermedad autoinmunitaria activa
Intermedio (3-8 % al año)
Adaptado de Konstantinides S et al (2). ETEV: enfermedad tromboembólica venosa; SAF: síndrome antifosfolipídico. Tabla 2
Toma de decisiones en anticoagulación
La toma de decisiones en relación con los distintos aspectos de la anticoagulación (duración, intensidad, etc.) es compleja y depende, entre otros factores, de la correcta valoración del riesgo de recurrencia de ETEV luego de un episodio agudo. Las circunstancias que rodean el episodio de ETEV son importantes para esta valoración (presencia de factores de riesgo, naturaleza, persistencia o transitoriedad). Una revisión sistemática demostró que las tasas de recurrencia de ETEV a los 24 meses fueron, por añopaciente(6): • 0,7 % con un factor de riesgo no quirúrgico, • 3,3 % con un factor de riesgo transitorio, • 4,2 % con un factor de riesgo quirúrgico y • 7,4 % en ETEV no provocada. En otro estudio, el riesgo de recurrencia en ETEV no provocada fue del 10 %, 25 % y 36 % a 1, 5 y 10 años, respectivamente(7) . Algunos expertos recomiendan la búsqueda de causas subyacentes (trombofilias) en casos seleccionados. Los pacientes portadores de ciertas formas de trombofilia hereditaria, especialmente aquellos con déficit de antitrombina, proteína C o S y los pacientes con factor V Leiden o mutación del gen de la protrombina G20210A (homocigotas), suelen ser candidatos a anticoagulación indefinida tras el primer episodio de TEP que se presenta sin un factor de riesgo reversible importante. Se puede considerar el estudio de trombofilia (incluyendo anticuerpos antifosfolípidos y anticoagulante lúpico) en pacientes con ETEV a una edad joven (menor a 50 años) si no hay otro factor de riesgo identificable, especialmente cuando existen antecedentes familiares de ETEV(2) .
Trombofilias
El término trombofilia hace referencia a la mayor predisposición a desarrollar trombosis venosas o arteriales(8). Puede deberse a alteraciones congénitas (también denominadas genéticas o hereditarias) y/o adquiridas de la coagulación, cuyo resultado final inclina el equilibrio de la hemostasia hacia un estado de hipercoagulabilidad(1,9) . Se caracterizan por el desarrollo de trombosis espontáneas, de una severidad desproporcionada al factor desencadenante, y con tendencia variable a la recurrencia(8) . Los individuos con trombofilia tienen distinto riesgo trombótico y de recurrencia. En la tabla 3 se presenta una clasificación de las trombofilias en función de sus principales características. La mayoría de los pacientes con trombofilia hereditaria no desarrollarán ETEV en ausencia de otro factor adquirido(10) .
Clasificación de trombofilias.
Hereditarias Déficit de antitrombina Déficit de proteína C Déficit de proteína S
Adquiridas Síndrome antifosfolipídico Cáncer Neoplasias mieloproliferativas Factor V Leiden Hemoglobinuria paroxística nocturna Mutación del gen de la protrombina Embarazo/puerperio Hiperhomocisteinemia/homocistinuria Terapia estrogénica (de reemplazo o ACO)
Bajo riesgo: formas heterocigotas de la mutación del factor V Leiden y del gen de protrombina 20210A, déficits de proteína C o S, hiperhomocisteinemia/homocistinuria Alto riesgo: formas homocigotas de las mutaciones antes mencionadas, asociación de formas heterocigotas de 2 mutaciones, déficit de AT, SAF, cáncer, neoplasias mieloproliferativas, HPN Estados trombofílicos transitorios: embarazo/puerperio, terapia estrogénica
Adaptado de: Fantl D(8). AT: antitrombina; SAF: síndrome antifosfolipídico; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.
Tabla 3
El estudio de trombofilia hereditaria no ha demostrado beneficio clínico en pacientes con ETEV provocada(11). Sin embargo, con frecuencia se solicitan estudios de trombofilia, fundamentalmente hereditarias, en forma innecesaria debido a la creciente disponibilidad de los mismos. La demostración de trombofilia no impacta en las variables evolutivas y pronósticas de la ETEV, incluyendo la mortalidad. Los datos disponibles muestran que no hay diferencias significativas en las tasas de recurrencia de ETEV en pacientes con o sin trombofilia, o en aquellos que son testeados y los que no(12) . Los primeros pasos para decidir si estudiar o no a un paciente son establecer la razón de por qué hacerlo, y cómo pueden influir los resultados en el tratamiento. Los resultados pueden condicionar conductas no siempre adecuadas. Por un lado, los pacientes con resultados positivos son frecuentemente mantenidos con terapia anticoagulante en forma indefinida, incluso aquellos con ETEV provocada y bajo riesgo de recurrencia. Por otro lado, en algunos casos los resultados negativos de trombofilia pueden generar una falsa sensación de seguridad a pesar de tener un elevado riesgo de recurrencia. Estos hechos han llevado a que diferentes sociedades científicas y expertos recomienden la búsqueda selectiva e individualizada de trombofilias en cada escenario clínico en detrimento del estudio generalizado de las mismas(9) .
Escenarios clínicos de estudio de trombofilia
Se describen a continuación las principales recomendaciones en relación a la solicitud de estudios de trombofilia en diferentes escenarios clínicos.
1- Enfermedad tromboembólica venosa
Se recomienda que la duración de la anticoagulación (indefinida o no), debe ser establecida en relación a si el primer evento de ETEV fue provocado o no, considerando además otros factores de riesgo trombótico y hemorrágico, independientemente de la presencia de trombofilia subyacente(13-15) . Por lo tanto, el estudio de trombofilias sólo estaría justificado cuando su resultado condicione la duración de la anticoagulación. Se analizan a continuación algunas situaciones especiales. • ETEV no provocada El riesgo de recurrencia es alto, por lo que se recomienda prolongar la anticoagulación de manera indefinida independientemente de la existencia o no de trombofilia, siempre y cuando no exista riesgo de sangrado significativo(15) . El resultado negativo de estudios para trombofilia no es argumento suficiente para suspender la anticoagulación luego de un episodio de ETEV no provocada, en un paciente con riesgo de sangrado bajo(12) . Sin embargo, a nuestro criterio existe un grupo de pacientes con mayor riesgo hemorrágico o con mayor probabilidad de complicaciones por la anticoagulación (por ejemplo, de caídas) o por preferencias del paciente, en los que se puede plantear tratamientos más cortos. Un resultado negativo de trombofilia facilita la decisión de limitar el tratamiento en este grupo de pacientes, teniendo siempre en consideración el mayor riesgo de recurrencia, sobre todo en los primeros 2 años después del evento. En algunas circunstancias puede ser importante conocer cuál es la trombofilia subyacente, por ejemplo, cuando se sospecha síndrome antifosfolipídico,
en el que se debe indicar warfarina y no anticoagulantes de acción directa.
• ETEV provocada asociada a factor de riesgo mayor Ante factores de riesgo mayores citados en la tabla 2, las guías clínicas recomiendan realizar anticoagulación limitada durante tres meses dado el bajo riesgo de recurrencia, en presencia o no de trombofilia. No se recomienda el estudio de trombofilia ya que el resultado no cambia la conducta(16) .
• ETEV asociada a factor de riesgo menor El riesgo de recurrencia en el grupo de menor riesgo (ver tabla 2) no está claramente establecido, por lo que el resultado del estudio de trombofilia puede ser útil para la toma de decisiones terapéuticas. El hallazgo de trombofilia de alto riesgo puede condicionar la anticoagulación de manera prolongada. • ETEV asociada a cáncer activo Algunos tipos de cáncer, sobre todo diseminados y en tratamiento quimioterápico, constituyen un factor de alto riesgo para ETEV y su recurrencia. No se justifica el estudio sistemático de trombofilia en estos pacientes. Sin embargo, en individuos mayores de 50 años con ETEV no provocada, o cuando existan elementos clínicos de sospecha, debe realizarse el screening limitado de cáncer oculto, correspondiente a edad y sexo de la persona(17). Más del 60 % de estos cánceres se diagnostican muy cercanamente al evento trombótico. El screening debe incluir: • En ambos sexos: historia clínica, examen físico, hemograma, ionograma, creatininemia, perfil hepático, radiografía de tórax, test de sangre oculta en materia fecal a partir de los 50 años. • En mujeres: examen ginecológico y colpocitología oncológica entre 18 y 70 años, mamografía a partir de los 50 años (o antes si existen antecedentes familiares). • En hombres: examen de próstata y antígeno prostático específico a partir de los 50 años. • ETEV en sitios inhabituales La ETEV en sitios inhabituales (en particular, no provocadas) constituye un escenario en el que se debe estudiar ciertas trombofilias que se asocian con mayor frecuencia con determinadas localizaciones.
LIBRE
Trombosis venosa cerebral (TVC) y de senos venosos Es responsable de menos del 1 % de todos los ataques cerebrovasculares. Afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes, 75 % en sexo femenino. Las causas más frecuentemente asociadas son infecciosas particularmente, en cabeza y cuello, enfermedades inflamatorias sistémicas, leucemia, traumatismo cráneoencefálico y deshidratación. También se ha descrito asociación con neoplasias mieloproliferativas como policitemia vera y trombocitemia esencial. Los anticonceptivos orales combinados que contienen estrógenos, en particular los de tercera generación, se asocian con riesgo más elevado. En una revisión sistemática se demostró que existe mayor riesgo de TVC en pacientes con factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina e hiperhomocisteinemia(18) . Se recomienda administrar un mínimo de tres meses de tratamiento anticoagulante con warfarina en todos los pacientes con TVC. No está claramente establecido el rol del estudio de trombofilia hereditaria para determinar el riesgo de recurrencia. Algunos expertos sugieren anticoagulación indefinida en pacientes con trombofilia como déficit de antitrombina, proteína C o proteína S, anticuerpos antifosfolípidos positivos o anomalías combinadas. Se debe considerar la anticoagulación a largo plazo en pacientes con factores de riesgo persistentes, casos de TVC no provocados, o con TVC no resueltas en estudios de control de imagen seriados(18) .
Trombosis venosa profunda de MMSS La TVP de miembros inferiores representa hasta el 10 % de todas las TVP. Se considera primaria si es idiopática, asociada con síndrome del opérculo torácico o con esfuerzo físico (síndrome de Paget-Schroetter). Es secundaria cuando existe un factor precipitante, como la presencia de catéter venoso. El estudio de trombofilia estaría justificado en los casos idiopáti-
cos(18) .
Trombosis venosa portal Se encuentra asociada con cirrosis como causa más frecuente, seguida de infecciones intraabdominales, cáncer, traumatismo o cirugía. La trombosis venosa portal es una manifestación inicial frecuente de neoplasias mieloproliferativas (25 % de los casos). Por este motivo, se recomienda la determinación de la mutación JAK2 V617F en todos los casos de trombosis venosa portal. También se debe descartar hemoglobinuria paroxística nocturna, anticuerpos antifosfolipídicos y trombofilias hereditarias(18) . Trombosis de las venas suprahepáticas Se debe buscar trastornos protrombóticos subyacentes, sabiendo que hasta la mitad de los casos puede presentar una neoplasia mieloproliferativa(18) .
Trombosis venosa mesentérica Determina 10 % de los casos de isquemia mesentérica. Las causas más comunes son trombofilias, cáncer, infecciones intraabdominales, cirrosis y cirugía. Se ha propuesto la anticoagulación indefinida en pacientes con trombosis venosa mesentérica y trombofilia, sin evidencia que sustente esta conducta(18) .
Trombosis de la vena renal (TVR) Se asocia con diversas etiologías, fundamentalmente cáncer activo, síndrome nefrótico e infección, siendo idiopática en una minoría de casos. No está indicado el estudio de trombofilia de forma rutinaria en pacientes con TVR dado que no existe una frecuente asociación entre ambas(18) .
Trombosis de la vena central de la retina Tiene una prevalencia variable que aumenta con la edad. A diferencia de la trombosis venosa tradicional, la TVCR comparte los mismos factores de riesgo de la enfermedad arterial, tales como hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, dislipemia y obesidad. El glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión ocular son los factores de riesgo locales más comúnmente asociados(19) . No existe clara asociación de trombofilia hereditaria con TVCR y solo se plantea el estudio cuando ocurre en pacientes jóvenes sin los factores de riesgo arteriales descritos. Un metaanálisis demostró que en estos casos, sólo la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos positivos tienen asociación significativa con TVCR(20) .
2- Estudio de familiares asintomáticos
No se recomienda el estudio sistemático de trombofilia en familiares asintomáticos de pacientes con ETEV o trombofilia hereditaria, debido al escaso impacto del resultado en el manejo de estos individuos. Los familiares de primer grado de pacientes con ETEV principalmente no provocada a edad temprana (menor a 50 años) tienen un riesgo elevado incluso en ausencia de trombofilia demostrable, por lo que se recomienda realizar profilaxis primaria en situaciones de riesgo trombótico aumentado (por ejemplo, cirugía, trauma, inmovilización, etc.)(12) . Un resultado negativo para trombofilia podría generar falsa seguridad y no prescribir tromboprofilaxis en situaciones de riesgo en las que sí tendría indicación formal.
3- Anticoncepción y terapia hormonal
Los anticonceptivos (orales y transdérmicos) y la terapia de reemplazo hormonal (TRH) se asocian con aumento del riesgo de ETEV(21). La existencia de otra trombofilia preexistente aumentaría aún más el riesgo trombótico actuando en forma sinérgica. El riesgo relativo de ETEV en mujeres con trombofilia en tratamiento con anticonceptivos con estrógenos aumenta significativamente, pero el riesgo absoluto es bajo(12). El riesgo relativo no es igual en todas las mujeres, sino que varía con la trombofilia hereditaria. La identificación de una trombofilia hereditaria podría aconsejar el uso de un método anticonceptivo alternativo, o prescindir de TRH en otros casos. Las mujeres con historia familiar de ETEV o de trombofilia consultan con frecuencia al médico antes de iniciar anticonceptivos orales. La baja incidencia de trombofilia hereditaria en la población general determina que el screening sistemático antes del inicio de anticonceptivos orales no sea costo-efectivo(22) . La historia familiar de ETEV (en uno o más familiares de primer grado) es predictor de riesgo trombótico elevado asociado al tratamiento estrogénico, independientemente de la presencia de otra trombofilia, por lo que no es necesario el estudio de factores hereditarios(12). El uso de dispositivos intrauterinos, incluso aquellos que liberan progestágenos, constituye un tratamiento anticonceptivo sin riesgo asociado. El riesgo de ETEV en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal varía ampliamente dependiendo de la forma de administración y puede disminuirse con el uso de presentaciones transdérmicas(12) . Existen tratamientos hormonales para el cáncer de mama como el tamoxifeno, modulador selectivo de los receptores estrogénicos, que puede asociar mayor riesgo trombótico en presencia de otra trombofilia. Algunos expertos recomiendan estudiar aquellos factores que se han asociado con mayor frecuencia de ETEV en estos casos (factor V de Leiden, mutación del gen de la protrombina G20210A, factor VIII)(23,24) .
4- Embarazo
En el embarazo existe un estado de hipercoagulabilidad, que se suma a la estasis venosa y daño endotelial de los vasos pélvicos(21). El riesgo relativo de ETEV asociado al embarazo aumenta en casos de trombofilias hereditarias combinadas, estados homocigóticos y antecedentes familiares de ETEV. Sin embargo, el riesgo absoluto es bajo(25) . Las mujeres que planifican embarazo o embarazadas con antecedentes de ETEV no provocada, asociada a estrógenos o a embarazo, no se benefician con el estudio de trombofilia, ya que el resultado no modifica la conducta terapéutica. Se puede justificar la búsqueda de déficit de antitrombina en mujeres asintomáticas con deseo concepcional o embarazadas, con historia de ETEV en múltiples miembros de la familia, dado que el resultado puede modificar la conducta terapéutica. Los anticuerpos antifosfolipídicos deben solicitarse en mujeres con historia previa de trombosis arterial o venosa no provocada y nueva trombosis durante el embarazo. De todos modos, cabe recordar que el principal factor de riesgo para predecir recurrencia durante el embarazo en los casos de pacientes con ETEV previa es si fue no provocada(25) .
5- Historia obstétrica
El mantenimiento y correcta prosecución del embarazo requiere la existencia de una adecuada circulación placentaria. De este hecho, surge la relación entre pérdidas de embarazo y complicaciones obstétricas con las trombofilias hereditarias y adquiridas. La prevalencia de trombofilia hereditaria entre las mujeres con infertilidad se ha estimado que es bastante alta. Las trombofilias se asocian con riesgo entre dos y cuatro veces mayor de abortos espontáneos tempranos o tardíos. Este riesgo puede ser hasta 20 veces mayor en mujeres con déficit de proteína S. Las trombofilias también se relacionan con mayor riesgo de preeclampsia grave, desprendimiento prematuro de placenta y retraso en el crecimiento intrauterino. Sin embargo, el riesgo absoluto es bajo, por lo que no es apropiado el estudio de trombofilia en forma universal(26) . No se debe buscar trombofilia hereditaria en caso de pérdida fetal recurrente o antecedentes de complicaciones obstétricas. Tampoco se debe estudiar trombofilias hereditarias en forma rutinaria en mujeres que se someterán a tratamiento de fertilización asistida(25) . Se ha demostrado el beneficio del tratamiento combinado con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con síndrome antifosfolipídico y abortos espontáneos recurrentes. Por esta razón, se recomienda el estudio de anticuerpos antifosfolípido (anticardiolipina, anti - beta 2 glicoproteína-1 e inhibidor lúpico) en todas las pacientes que presenten pérdidas recurrentes de embarazo (2 o más pérdidas consecutivas de gestaciones evidenciadas por ecografía) y/o muerte fetal tardía(27,28) .
Qué estudios solicitar
Los estudios de trombofilia a valorar son, según los casos:
• Hereditarias
ű Factor V Leiden ű Mutación del gen de la protrombina G20210A ű Proteína C ű Proteína S ű Antitrombina
• Adquiridas
• Síndrome antifosfolipídico ű inhibidor lúpico, ű anti - beta 2 glicoproteína 1 ű IgG e IgM, ű anti cardiolipina, ű IgG e IgM La solicitud de otros estudios quedará supeditada al escenario y sospecha clínica según cada caso, por ejemplo: búsqueda de cáncer o neoplasia mieloproliferativa.
Cuándo solicitar los estudios
El momento de realizar las pruebas de trombofilia y la interpretación correcta de los resultados son esenciales para la toma de decisiones. Los estudios de biología molecular, por ejemplo, factor V Leiden o mutación del gen de la protrombina G20210A y los títulos de anticuerpos anticardiolipinas y anti – beta2 glicoproteína - 1 se pueden determinar en cualquier momento, ya que su resultado no varía con el evento trombótico. Sin embargo, el resto de pruebas pueden tener resultados variables según el momento en que se realicen(12) . No se recomienda solicitar los estudios de trombofilia en el período agudo del evento trombótico ni durante el período inicial de tratamiento anticoagulante (primeros 3 meses), dado que el resultado de las pruebas no cambia la conducta terapéutica y pueden existir falsos positivos, como sucede con algunos ensayos para anticoagulante lúpico(12) . Tampoco se recomienda solicitar los estudios antes de los 90 días posparto o antes de 30 días desde la suspensión de la terapia hormonal, ya que los niveles de proteína S se encuentran reducidos en el embarazo y con el uso de estrógenos(8) . La solicitud secuencial de estudios de trombofilia en casos de ETEV resulta lo más apropiado. En primera instancia se realizarán pruebas moleculares cuyo resultado no se vea modificado por la ETEV o el tratamiento anticoagulante. Si el resultado de estas pruebas es negativo, la anticoagulación se suspenderá al cumplir 3 meses y luego se realizarán los estudios restantes: inhibidor lúpico, proteínas C y S, antitrombina(12) . El tiempo que debe interrumpirse la anticoagulación antes de realizar las pruebas de trombofilia es
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Casmu 2
controvertido y puede variar según el tratamiento anticoagulante. Se recomienda realizar pruebas luego de 2 días de suspensión de la heparina o tras 15 días en el caso de warfarina. El período de interrupción necesario en el caso de los anticoagulantes de acción directa será de 2 a 5 días según la edad y función renal(29) . Como regla general, los estudios se pueden realizar después de un período de 2 semanas sin tratamiento anticoagulante, lo que coincide con el momento óptimo para valorar los niveles de dímeros D, también útiles para la toma de decisiones. Se deberá considerar en forma individual el riesgo de suspender el tratamiento, y si el resultado de un test de trombofilia modificaría la conducta terapéutica. Todo resultado anormal deberá confirmarse con una segunda determinación (excepto estudios de biología molecular). En el caso de los anticuerpos antifosfolípido, se debe realizar al menos después de transcurridas 12 semanas de la primera(8) .
Conclusiones
La mayoría de los pacientes que se presentan con ETEV no se benefician del estudio de trombofilia. No se ha demostrado que la identificación de una alteración hereditaria en pacientes con un primer episodio de ETEV, aún no provocado, modifique el manejo anticoagulante terapéutico o profiláctico ni reduzca la mortalidad o la recurrencia de ETEV. La presentación de un evento trombótico en forma no provocada determina el riesgo de recurrencia y la duración de la anticoagulación más que cualquier otro factor subyacente. Por lo tanto, no se recomienda la búsqueda sistemática de trombofilia hereditaria o adquirida en pacientes con diagnóstico de ETEV. Sin embargo, se recomienda el estudio en los que pueden tener mayor riesgo de hipercoagulabilidad, como cuando existe historia familiar de ETEV (familiar de primer grado con ETEV documentada antes de los 50 años). Algunos autores también preconizan el estudio en pacientes con ETEV a edades tempranas (menor a 50 años) o con trombosis recurrentes. No se recomienda solicitar estudios de trombofilia en el período agudo del evento trombótico ni durante los primeros 3 meses de tratamiento anticoagulante. El resultado de las pruebas no cambia la conducta terapéutica y pueden existir falsos positivos, excepto con los estudios de biología molecular, anticuerpos anticardiolipinas y anti - beta 2 glicoproteína-1. En general, se pueden realizar después de un período de 2 semanas sin tratamiento anticoagulante, considerando el riesgo de la suspensión del tratamiento en cada caso.
Aprobado para publicación: 15/06/2022
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