Dr. Washington Héctor Vignolo Scalone

Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida

– tratamiento farmacológico –

Dr. Washington Héctor Vignolo Scalone

Médico Internista. Cardiólogo. Ex Profesor Agregado de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UDELAR. Codirector del Departamento de Medicina del Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La insuficiencia cardíaca es un síndrome frecuente y potencialmente grave. La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida reviste particular gravedad. Su tratamiento farmacológico incluye el alivio del estado congestivo con diuréticos y el uso de bloqueantes del sistema renina angiotensina, betabloqueantes, antialdosterónicos e inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2. Estas cuatro últimas clases de drogas mejoran los síntomas, disminuyen las internaciones y la mortalidad. Otros fármacos tales como la digoxina, la ivabradina, el vericiguat y los estimulantes de la miosina pueden ser útiles en algunas circunstancias. .

Abstract. Heart failure is a frequent and potentially severe syndrome. Heart failure with reduced ejection fraction of the left ventricle is particularly severe. Its treatment includes relief of the congestive state by means of diuretics as well as the use of renin angiotensin system blockers, betablockers, aldosterone receptor blockers and inhibitors of type 2 sodium glucose cotransporter. The four last family of drugs improve symptoms, reduce hospitalizations, and mortality. Other medications including digoxin, ivabradine, vericiguat and myosin stimulants may be useful in certain circumstances. Palabras clave: Insuficiencia cardíaca. Clasificación. Tratamiento. Diuréticos. IECA. Betabloqueantes. Inhibidores del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 Keywords: Heart failure. Definition. Classification. Treatment. Diuretics. ACEI. Betablockers. Type 2 sodium glucose cotransporter inhibitors

Definición

La insuficiencia cardíaca (IC) es una afección frecuente. La incidencia en adultos en Europa es de 5 casos por cada mil personas-año en adultos y la prevalencia oscila entre 1 y 2% y aumenta con la edad ascendiendo a más del 10% en los mayores de 70 años. (1) . Por otra parte, la IC tiene un pronóstico grave. Un estudio de cohortes del Framingham Heart Study y del Cardiovascular Health Study estimó una mortalidad del 67 % a los 5 años de su diagnóstico (2) . No es fácil realizar una definición sencilla, abarcativa y útil de la IC. En este sentido, es de particular relevancia la reciente publicación conjunta por parte de la Sociedad Americana de Insuficiencia Cardíaca (HFSA), la Asociación de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Europea de Cardiología (HFA/ESC) y la Sociedad Japonesa de Insuficiencia Cardíaca (JHFA) de lo que acordaron en denominar como definición universal de insuficiencia cardíaca: “La insuficiencia cardíaca

es un síndrome clínico con síntomas y/o signos, causado por una anormalidad cardíaca estructural y/o funcional y corroborada por niveles elevados de péptidos natriuréticos y/o evidencia objetiva de

congestión pulmonar o sistémica”(3) . Los dos hechos esenciales de esta definición son: 1. el reconocimiento explícito de la insuficiencia cardíaca como un síndrome, lo que exige avanzar en el proceso diagnóstico para definir cuál es la afección cardíaca subyacente, y 2. la jerarquización del estado congestivo típico, objetivado por síntomas (disnea, hepatalgia, nicturia), signos (edemas, ingurgitación yugular, reflujo hepatoyugular, estertores crepitantes) y/o elevación de los péptidos natriuréticos. La definición universal de IC propone además una clasificación en etapas como se describe en la tabla 1.

Etapa A

En riesgo de insuficiencia cardíaca

Etapa B Pre insuficiencia cardíaca

Etapa C Insuficiencia cardíaca

Etapa D

Insuficiencia cardíaca avanzada Etapas de la insuficiencia cardíaca

Personas con riesgo de padecer insuficiencia cadíaca, pero sin síntomas ni signos actuales o pasados de la misma, y sin evidencia de enfermedad cardíaca estructural o funcional cardíaca, ni péptidos natriuréticos elevados Personas sin síntomas ni signos actuales o pasados de insuficiencia cardíaca pero con evidencia de enfermedad cardíaca estructual o funcional, o con péptidos natriuréticos elevados Personas con síntomas y/o signos actuales o previos de insuficiencia cardíaca causados por una anormalidad cardíaca estructural y/o funcional Personas con síntomas y/o signos severos de insuficiencia cardíaca en reposo, con hospitalizaciones recurrentes a pesar de tratamiento médico óptimo, refractarios y/o intolerantes al mismo, y que requieren terapias avanzadas como transplante o dispositivos de asistencia circulatoria mecánica, o que deben ingresar a cuidados paliativos

Tabla 1

Por último, se sugiere una nueva clasificación de la IC según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en cuatro grupos: 1. IC con FEVI reducida (ICFEVIr): IC con FEVI ≤ 40%; 2. IC con FEVI ligeramente reducida (IC-FEVIlr): IC con

FEVI 41-49%; 3. IC con FEVI preservada (IC-FEVIp): IC con FEVI ≥ 50%; y, 4. IC con FEVI mejorada (IC-FEVIm): IC con FEVI inicial< 40% y una segunda medida con aumento de al menos 10 puntos porcentuales respecto de la basal y con un valor > 40%.

Tratamiento

La presente revisión se limita al tratamiento farmacológico de la IC-FEVIr. Se excluye por tanto la discusión de tratamientos no farmacológicos tales como resincronización ventricular, implante de cardiodesfibrilador ventricular, dispositivos de asistencia circulatoria mecánica, o trasplante cardíaco, que son de manejo especializado. Tampoco se discutirá el eventual tratamiento etiológico de la enfermedad cardíaca causal de la ICFEVIr. En forma esquemática el tratamiento de la IC-FEVIr incluye el alivio del estado congestivo y el uso de fármacos capaces de disminuir la morbimortalidad y las hospitalizaciones.

Tratamiento del estado congestivo

Diuréticos

La meta del tratamiento diurético es corregir el estado congestivo con el menor número de efectos adversos posible. Esto se asocia no sólo con la mejoría de los síntomas de congestión pulmonar y sistémica sino también con el aumento de la eficacia de otras drogas indicadas para el tratamiento de la IC. La sobrecarga de volumen -o estado congestivo- es característica de la IC tal como se acaba de mencionar. Sus tres manifestaciones principales son la congestión pulmonar, el edema periférico y la presión venosa yugular elevada. Para su tratamiento se recomienda el uso de diuréticos, sobre todo, diuréticos de asa que actúan en la rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibiendo la reabsorción de cloro y de sodio. Promueven así una intensa excreción hidrosalina que mejora el estado congestivo(4) . En Uruguay el único diurético de asa disponible es furosemide. Se trata de un fármaco efectivo y bien tolerado, que actúa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibiendo la reabsorción de cloro y de sodio, promoviendo así una intensa excreción hidrosalina. Puede administrarse por vía oral o intravenosa, ésta última en bolo o en perfusión continua. El furosemide intravenoso es más potente que dosis equivalentes administradas por vía oral y está indicado en pacientes con IC severa o descompensada. La dosis inicial es de 20 a 40 mg. Si no hay respuesta diurética adecuada puede repetirse otra dosis iv al cabo de dos horas. En general no se suele administrar más de 80 mg iv en bolo en sujetos con función renal normal. Sin embargo, en casos de insuficiencia renal se requieren dosis mayores de entre 160 y 200 mg. En pacientes con sobrecarga de volumen de menor magnitud y/o crónica se recomienda utilizar furosemide por vía oral a dosis iniciales de 20 a 40 mg e ir aumentando la dosis más que repetirla una segunda vez en el día. En cambio, si el efecto diurético es adecuado, pero de de corta duración es preferible indicar una segunda dosis diaria. No se aconseja utilizar más de 40 a 80 mg por dosis en pacientes con función renal normal. En casos de insuficiencia renal la dosis máxima puede llegar a 160 a 200 mg/dosis. Los efectos adversos de los diuréticos de asa más importantes son la depleción de volumen y la hipo-

potasemia. Pueden minimizarse controlando en forma seriada el peso diario, la presión arterial, la función renal y el ionograma. La frecuencia de estos controles es variable y debe ser mayor cuando hay cambios de dosis o vía de administración. Eventualmente puede ser necesario el aporte de sales de potasio o la asociación de diuréticos ahorradores de potasio. En algunos casos existe edema refractario a los diuréticos de asa. Las opciones terapéuticas en esta circunstancia incluyen el pasaje a la vía IV en bolo o en infusión continua si el diurético se estaba administrando por VO; el agregado de diuréticos tiazídicos que actúan en el tubo contorneado distal y la administración de antialdosterónicos. Cuando todas estas medidas fracasan puede realizarse ultrafiltración como medida efectiva para mejorar la sobrecarga de volumen.

Mejora síntomática y reducción de hospitalizaciones y mortalidad

Existen ciertos grupos de fármacos que no sólo mejoran los síntomas y reducen la tasa de hospitalizaciones por IC, sino que además han demostrado prolongar la sobrevida en pacientes con IC-FEVIr. Entre ellos se destacan: • los bloqueantes del sistema renina-angiotensina ű inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ű bloqueantes de los receptores de angiotensina 2 o ű la asociación de inhibidores de la neprilisina con bloqueantes de los receptores de angiotensina • un grupo de betabloqueantes, • los antialdosterónicos y • los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2. Estos cuatro grupos de drogas son el pilar actual del tratamiento de la IC-FEVIr. La mayoría de los pacientes debe recibir un fármaco de cada una de las familias mencionadas. Su uso debe ser precoz una vez que se ha hecho el diagnóstico de IC-FEVIr. Se deben iniciar a dosis bajas y aumentar en forma progresiva, pero sin excesiva demora hasta alcanzar las dosis óptimas o máximas toleradas.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) Constituyen la primera clase de fármacos que mostró ser capaz de reducir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con IC-FEVIr además de proporcionar mejoría sintomática(5-8) . Entre los mecanismos del beneficio de los IECAs en la IC-FEVIr se citan los siguientes: • Inhibición de los efectos adversos de la angiotensina y de la aldosterona circulantes a nivel cardíaco, de los vasos sanguíneos y renal(9) . • Modulación del sistema renina-angiotensina tisu-

lar(10) . • Reducción del eflujo simpático central y aumento de la respuesta simpato-inhibitoria desencadenada por estimulación de los barorreceptores(11,12) . • Reducción del tono arterial y aumento de la complacencia arterial con reducción de la poscarga del ventrículo izquierdo(13) . • Aumento de las concentraciones de bradiquinina por inhibición de la actividad de quininasa de la enzima convertidora de angiotensina(14) . • Mejoría de la función endotelial y vascular(15) . • Impacto positivo sobre la enfermedad aterosclerótica, como lo sugiere la reducción de la tasa de infartos de miocardio asociada al uso de IECAs(16,17) . • Modificaciones en la composición proteica del músculo esquelético y potencial contribución a una mejoría en la capacidad de ejercicio(18-20) . • Aumento de la sensibilidad a la insulina y mejor control de la glucemia(21,22) . • Reducción del remodelado auricular y de la incidencia de fibrilación auricular(23) . Se recomienda el uso de IECA en todos los pacientes con IC-FEVIr excepto que existan contraindicaciones para su uso o no sean bien tolerados. El tratamiento se realiza por vía oral y se inicia con dosis bajas que se aumentan en forma progresiva. Un esquema aceptable es duplicar la dosis al cabo de no menos de 2 semanas en pacientes ambulatorios hasta llegar a la dosis objetivo o a la máxima dosis tolerada. Se aconseja dosificar urea, creatinina, e iones en sangre previo al inicio del tratamiento, luego de 1 a 2 semanas después de comenzado el mismo y 1 a 2 semanas después de alcanzada la dosis objetivo. A posteriori se sugiere repetir estas determinaciones en forma periódica según el caso. La Tabla 2 muestra las dosis de inicio y las dosis objetivo para diversos IECAs. Las contraindicaciones más importantes para su uso son el antecedente de angioedema previo vinculado o no a la administración previa de IECAs, estenosis arterial renal bilateral conocida, embarazo, estenosis aórtica severa. Se debe ser cauteloso en el uso de IECAs si existe hiperpotasemia (potasemia > 5 mEq/L), disfunción renal significativa (creatininemia > 2.5 mg/dL, o VFGe < 30 mL/min/1,73 m2 superficie corporal), hipotensión sintomática o severa (PAS < 90 mm Hg), o uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o trimetoprim-sulfametoxazol. Un escenario clínico riesgoso y frecuente en la práctica clínica es el de un paciente añoso, a quién se prescriben AINE y que tiene pobre ingesta de líquidos.

IECAs Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Trandolopril

Dosis de IECAs en ICFEVIr

Dosis inicial 6.25 mg cada 8 horas 2.5 mg cada 12 horas 2.5-5 mg cada 24 horas 2.5 mg cada 12 horas 0.5 mg cada 24 horas

Dosis objetivo 50 mg cada 8 horas 10-20 mg cada 12 horas 20-35 mg cada 24 horas 5 mg cada 12 horas 4 mg cada 24 horas

Tabla 2

En esta situación es muy probable que se provoque una injuria renal aguda severa. Los efectos colaterales más comunes del tratamiento con IECAs incluyen: hipotensión arterial, tos, peoría de la función renal e hiperpotasemia. La hipotensión asintomática suele ser transitoria y no requiere en general modificar el tratamiento.; si existen síntomas como mareos o sensación de inestabilidad se sugiere tranquilizar al paciente explicándole que se trata habitualmente de hechos transitorios. Conviene revisar el resto de la medicación que recibe el paciente, e intentar discontinuar o bajar la dosis de otros vasodilatadores. En caso de ausencia de síntomas congestivos se puede intentar descender la dosis de diuréticos. La tos puede ser secundaria al uso de IECAs y se observa en un 11% de los casos(24). Hay que recordar que la tos no siempre depende de los IECAs; hay tos como expresión de edema pulmonar o como expresión de afectación pulmonar tabáquica que frecuentemente coexiste con IC. Si se demuestra que la tos depende de los IECAs se los puede sustituir por un ARA2. Los IECAs suelen causar un descenso del filtrado glomerular con aumento transitorio de la azoemia, la creatininemia y la potasemia. Si este aumento es moderado no hay que modificar el tratamiento. Se puede admitir un ascenso de creatininemia de hasta un 50 % del valor basal, o de hasta 3 mg/dL o una caída del VFGe de hasta 35 mL/min/1.73 m2 superficie corporal. También es razonable tolerar un aumento de la potasemia ≤ 5.5 mEq/l. Si la creatininemia o la potasemia se elevan más allá de los límites propuestos se sugiere bajar la dosis del IECA utilizado a la mitad y volver a medir las mismas en 1 a 2 semanas, pero no se debe dudar en realizar controles más precoces en personas con otros factores de riesgo para injuria renal aguda. Por último, si hay un aumento marcado de creatininemia o de potasemia (aumento de creatininemia > 100%, o valor de creatininemia > 3.5 mg/dL; potasemia > 5.5 mEq/L) se sugiere discontinuar los IECAs.

Bloqueantes de los receptores de angiotensina 2 (ARA2) Esta familia de fármacos ejerce efectos biológicos similares a los de los IECAs, pero con una notoria disminución del riesgo de angioedema y de tos. Las precauciones y los controles son similares a los indicados con estos. A pesar de que la mayoría de la evidencia sugiere que los IECAs y los ARA2 tienen eficacia similar en la reducción de hospitalizaciones y de muertes por IC, las guías europeas y americanas prefieren el uso inicial de IECAs y reservan los ARA2 para personas intolerantes a aquellos(25-28) .

Inhibidores de receptores de angiotensina/neprilisina (ARNI) Se trata de la asociación de ARA2 con un inhibidor de la neprilisina. Esta enzima es una endopeptidasa neutra, que inactiva los péptidos natriuréticos y la bradiquinina. Por lo tanto, la administración de un ARNI además de bloquear los receptores de angiotensina 2, eleva las concentraciones plasmáticas de los péptidos natriuréticos, lo que explicaría su alta eficacia en la IC. El sacubitril/valsartán es el único miembro de esta familia de fármacos aprobado para ser usado en el tratamiento de la IC-FEVIr. El estudio PARADIGMHFdemostró mejoría sintomática, reducción de las hospitalizaciones por IC y aumento de la sobrevida con el uso de sacubitril/valsartán comparado con enalapril en pacientes con ICFEVIr(29). Por lo tanto, se aconseja su uso en pacientes con IC-FEVIr en sustitución de IECAs o ARA2. También pueden ser usados de novo en pacientes con IC-FEVIr que no han recibido previamente ninguna de estos tipos de fármacos. En general conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas de sacubitril/valsartán de 50 a 100 mg VO cada 12 horas, siendo la dosis objetivo de 200 mg VO cada 12 horas. El tratamiento se inicia con 50 mg VO cada 12 horas cuando la PA sistólica es baja (entre 100 y 110 mm Hg), en pacientes que no recibieron previamente IECAs o ARA2 y en individuos con filtrado glomerular reducido entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal. Un esquema posológico seguro consiste en duplicar la dosis de sacubitril/valsartán a intervalos no menores de 2 semanas según tolerancia. Las contraindicaciones, los efectos colaterales y los controles necesarios durante el tratamiento con sacubitril/valsartán son similares a los de los IECAs. Existe la posibilidad de hipotensión arterial sintomática secundaria al efecto vasodilatador del sacubitril, así como

de angioedema por aumento de las concentraciones plasmáticas de bradiquinina. Está especialmente contraindicada la asociación de inhibidores de la neprilisina con IECAs ya que ambos pueden elevar las concentraciones de bradiquinina con lo que aumenta sustancialmente el riesgo de angioedema. Cuando se decide pasar de IECAs a sacubitril/valsartán se debe esperar por lo menos 36 horas entre la última dosis del IECA y la primera del ARNI para minimizar este efecto adverso.

Betabloqueantes Los cuatro betabloqueantes que demostraron reducir la morbimortalidad y los síntomas en pacientes con IC-FEVIr son el carvedilol, bisoprolol, metoprolol CR/ XL y nebivolol (30-35) . El mecanismo de la acción de los betabloqueantes en la IC incluye el antagonismo de los efectos adversos de las catecolaminas sobre el corazón en falla, con reducción de la frecuencia cardíaca y del requerimiento energético del corazón, inhibición del remodelado y de la fibrosis cardíaca, reducción de la incidencia de arritmias e inhibición del sistema renina-angiotensina(36,37) . Las dosis de betabloqueantes se muestran en la tabla 3. El tratamiento debe iniciarse en pacientes estables, sin congestión sistémica ni pulmonar, empleando dosis bajas que se aumentan en forma progresiva hasta llegar a la dosis objetivo o a la máxima dosis tolerada en forma similar a como se maneja el incremento paulatino de la dosis de IECAs. Es de importancia crítica explicar al paciente que debe realizar un control de peso seriado y ante un ascenso ponderal significativo y rápido, se debe contactar de inmediato con el equipo asistencial a cargo. Son contraindicaciones para el uso de betabloqueantes la existencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado en ausencia de un marcapasos permanente, la arteriopatía obstructiva de miembros inferiores con isquemia crítica de un miembro, el asma, y las reacciones alérgicas u otras reacciones adversas. Si bien hay guías internacionales que sugieren la posibilidad de utilizar betabloqueantes cardioselectivos en asmáticos estables, parece prudente ser muy cauteloso con la indicación de dichos fármacos en esta población. Por el contrario, la EPOC per se no es una contraindicación para el uso de betabloqueantes si no existe hiperreactividad bronquial asociada. Se sugiere cautela con el uso de betabloqueantes en casos de IC-FEVIr grave (clase funcional IV de la NYHA) o si se produjo en forma reciente una exacerbación de la IC, así como frente a bradicardia o síntomas congestivos persistentes. Merece especial cuidado el uso asociado de betabloqueantes y digoxina, amiodarona o ivabradina, por el riesgo de bradicardia o bloqueo AV. No se aconseja asociar betabloqueantes con verapamil o diltiazem tanto por el riesgo de bradicardia o bloqueo AV como por su efecto inotrópico negativo. Los efectos colaterales más frecuentes son la peoría sintomática, con síntomas congestivos o de bajo gasto, bradicardia sinusal o bloqueo auriculoventricular, e hipotensión sintomática o asintomática. Si aparecen síntomas congestivos parece prudente aumentar la dosis de diuréticos y eventualmente disminuir a la mitad la dosis de betabloqueantes. Esta última medida es también adecuada cuando existe bradicardia sinusal o hipotensión sintomática.

Bloqueantes de los receptores de aldosterona (BRA) Constituyen el tercer grupo de fármacos que mejoran la sobrevida y la sintomatología en pacientes con IC-

FEVIr(38,39) . Los BRA tienen un efecto diurético e hipotensor, aumentan la potasemia al disminuir la excreción urinaria de este ion e inhiben los efectos adversos de la aldosterona sobre el corazón (incluyendo hipertrofia, fibrosis y arritmogénesis) y sobre otros órganos tales como los vasos sanguíneos y el riñón. Todas estas acciones podrían explicar el efecto positivo de los BRA en la IC-FEVIr(40) . Los dos BRA disponibles son la espironolactona y la eplerenona. La espironolactona tiene la desventaja de estimular los receptores de progesterona y de andrógenos lo que puede provocar trastornos menstruales en la mujer y ginecomastia e impotencia en el varón. Su costo es, no obstante, significativamente menor que el de la eplerenona. La tabla 4 muestra las dosis recomendadas de los BRA. Como siempre, se sugiere iniciar el tratamiento con dosis bajas que se aumentarán al cabo de 4 a 8 semanas,

Dosis de betabloqueantes en ICFEVIr

Betabloqueantes Dosis inicial

Bisoprolol

1.25 mg cada 24 horas

Carvedilol

3.125 mg cada 12 horas Metoprolol CR/XL 12.5-55 mg cada 24 horas

Nebivolol

1.25 mg cada 24 horas

Dosis objetivo 10 mg cada 24 horas 25 mg cada 12 horas 200 mg cada 24 horas 10 mg cada 24 horas

Tabla 3

con control de función renal e ionograma basal, a la semana del inicio del tratamiento o de un aumento de dosis, espaciando luego los controles con prudencia. Si se produce deterioro de la función renal o hiperpotasemia significativos se debe bajar la dosis a la mitad y si la creatinina asciende a más de 3.5 mg/dL o la potasemia supera 6 mEq/L se debe discontinuar la droga. Son contraindicaciones para el uso de los antialdosterónicos la existencia de potasemia> 5.5 mEq/L, creatininemia superior a 2.5 mEq/L en varones o 2 mEq/L en mujeres, o VFGe < 30 mL/minuto/1.73 m2 así como en caso de antecedentes de reacciones alérgicas u otras reacciones adversas frente a su administración. La eplerenona es un sustrato del CYP3A4 por lo está contraindicado su uso concomitante con inhibidores potentes este citocromo. Entre ellos se incluyen ketoconazol, itraconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir, y nelfinavir, que pueden generar niveles tóxicos de eplerenona cuando se los administra en forma conjunta. Se sugiere cautela si la potasemia oscila en torno a 5 mEq/L, si hay disfunción renal con VFGe entre 30-50 mL/min/1.73 m2, así como con el uso concomitante de IECA, ARA2, AINE, suplementos de potasio, o uso de trimetoprim-sulfametoxazol.

Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (ISGLT2). Los ISGLT2 son el cuarto pilar terapéutico de la IC-FEVIr. Se ha demostrado mejoría de la calidad de vida, reducción de la tasa de hospitalizaciones por IC, y reducción de la mortalidad cardiovascular con el uso de estos fármacos(41). Los efectos benéficos ocurren tanto en diabéticos como en no diabéticos. Los ISGLT2 bloquean el cotransportador de glucosa y sodio localizado en la membrana luminal del tubo contorneado proximal. Diversos mecanismos han sido postulados para explicar sus efectos beneficiosos en la IC: • Producción de diuresis osmótica y natriuresis lo que puede reducir la precarga cardíaca(42) . • Mejoría de la función endotelial determinando vasodilatación y reducción de la postcarga. • Mejoría del metabolismo miocárdico con aumento de la eficiencia cardíaca(43) . • Inhibición de la isoforma 1 del intercambiador de sodio e hidrógeno del miocardio lo reduciría los niveles de sodio y calcio en el citosol y aumentaría las concentraciones de calcio intramitocondriales(44) .

• Reducción de la fibrosis cardíaca(45) . • Por último, los efectos benéficos sobre la función renal coadyuvarían la mejoría de la IC. A partir de los estudios EMPA-REG(46) y DAPA-HF(47) empagliflozina o dapagliflozina están indicados en el tratamiento de la IC-FEVIr independientemente de si el paciente es o no diabético, y se destaca el beneficio de la preservación de la función renal comparado con otros fármacos de uso habitual en IC. Las dosis de inicio y objetivo coinciden y se presentan en la tabla 5. Los ISGLT2 están contraindicados en casos de reacciones alérgicas u otras reacciones adversas previas a los mismos, en el embarazo y la lactancia, cuando el VFGe es menor a 20 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal, o si existe hipotensión sintomática con PA sistólica inferior a 95 mm Hg. Se recomienda cautela al indicar iSGLT2 en diabéticos tipo 1, o si existe glucosuria, o con el uso concomitante de otros antidiabéticos (insulina, sulfonilureas u otros) o de diuréticos (tiazidas o diuréticos de asa). La diabetes tipo 1 no es una contraindicación absoluta para el empleo de iSGLT2, pero existe un riesgo aumentado de cetoacidosis diabética durante el inicio del tratamiento que debe ser cuidadosamente ponderado. Los iSGLT2 generan glucosuria que predispone a infecciones genitales y urinarias sobre todo por hongos; este riesgo puede aumentar si ya existe glucosuria antes del inicio del tratamiento. Al igual que en otras situaciones, la asociación con insulina u otros antidiabéticos aumenta el riesgo de hipoglicemia. La asociación con diuréticos puede predisponer a deshidratación, hipotensión sintomática e insuficiencia renal pre renal; los añosos y los individuos frágiles tienen mayor riesgo de sufrir estos efectos adversos. Para minimizar las reacciones no deseadas se aconseja estimar la función renal antes de iniciar el tratamiento y luego en forma periódica, así como controlar el estado de hidratación y la PA.

Digoxina Los glucósidos cardíacos, cuyo prototipo es la digoxina, han sido utilizados para el tratamiento de la IC desde el siglo XVIII. Sus efectos benéficos han sido atribuidos a su capacidad de inhibir la ATPasa Na-K activada situada en las membranas celulares incluidos los cardiomiocitos. En forma secundaria aumenta la concentración intracelular de calcio y consecuentemente la contractilidad. Sin embargo,

Dosis de bloqueantes de los receptores de aldosterona en ICFEVIr

BRA Espironolactona Eplerenona

Dosis inicial 25 mg cada 24 horas 25 mg cada 12 horas

Dosis objetivo 50 mg cada 24 horas 50 mg cada 12 horas

Tabla 4

Empagliflozina Dapagliflozina

Dosis de iSGLT2 en ICFEVIr

Dosis inicial

10 mg vo por día 10 mg vo por día

Dosis objetivo

10 mg vo por día 10 mg vo por día

Tabla 5

se ha planteado que el principal mecanismo de acción de la digoxina es su efecto sensibilizador de las fibras nerviosas aferentes vagales con aumento del tono parasimpático que contrarresta la hipertonía simpática presente en la IC. Además, la reabsorción tubular de sodio disminuye con el bloqueo de la ATPasa Na-K dependiente promoviéndose excreción de agua y cloruro de sodio. La digoxina tiene una estrecha ventana terapéutica con concentraciones terapéuticas y tóxicas no muy diferentes. Se sugieren concentraciones plasmáticas menores de 1 mg/mL que habitualmente se obtienen con dosis de 0.125 a 0.25 mg día de digoxina. El estudio DIG demostró que la digoxina no aumenta la sobrevida, pero si es capaz de mejorar los síntomas de IC (48). Hay que recordar que estos resultados se obtuvieron en una época en que el tratamiento de la IC era mucho más limitado que el actual. Por tanto, su aplicabilidad en el contexto terapéutico actual es al menos cuestionable. Una posible indicación de la digoxina es en pacientes con IC-FEVIr y fibrilación auricular concomitante. En este caso la digoxina puede mejorar los síntomas de IC y controlar la frecuencia ventricular.

Ivabradina La ivabradina es un bloqueante específico del canal if del nodo sinusal. Su efecto farmacológico exclusivo es bajar la frecuencia cardíaca y es efectivo sólo en individuos que están en ritmo sinusal. El estudio SHIFT demostró que la ivabradina redujo la tasa de muerte y hospitalización por IC en pacientes con; • FEVI ≤ 35%, • frecuencia cardíaca ≥ 70 cpm, • ritmo sinusal y • bajo tratamiento con IECA (o ARA2), betabloqueantes y antialdosterónicos. En particular, el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 cpm tuvo una mejoría en la sobrevida (49) .

Bayer Xarelto

Otros fármacos El vericiguat es un estimulante del receptor de guanilatociclasa soluble. El estudio VICTORIA mostró una disminución de la tasa de muerte o ingreso hospitalario por IC en pacientes con ICFEVIr tratados dicho fármaco. Sin embargo, no se observó disminución de la mortalidad total ni cardiovascular (50) . El omecamtiv mecarbil es un estimulante de la miosina aún no disponible en forma comercial. En el estudio GALACTIC-HF su uso se asoció con reducción del objetivo combinado de mortalidad o ingreso por IC, a expensas de este último. Los resultados son alentadores, pero aún no se puede recomendar su uso sistemático (51) .

Conclusiones

La insuficiencia cardíaca es un síndrome con síntomas y signos característicos que ocurre en personas con afectación cardíaca estructural o funcional y que condiciona un estado congestivo característico. Se sugiere clasificarla en función del valor y el curso temporal de la FEVI en IC-FEVIr, IC-FEVIIr, IC-FEVIp o IC-FEVIrec. Se distinguen cuatro etapas en la evolución de la IC: en riesgo de IC, pre IC, IC e IC avanzada. El tratamiento de la IC-FEVIr consiste en el manejo del estado congestivo habitualmente con diuréticos de asa y en el uso de un fármaco de cada una de las grandes familias de fármacos que han demostrado mejorar la morbimortalidad, a saber, bloqueantes del sistema renina-angiotensina, betabloqueantes, antialdosterónicos en iSGLT2. Estos fármacos deben incorporarse en forma combinada y gradual, pero sin demoras al plan terapéutico, con control estricto de sus potenciales efectos adversos. La optimización del tratamiento farmacológico mejora sustancialmente el pronóstico vital y la calidad de vida de los pacientes con IC-FEVIr al disminuir sus síntomas y reducir su tasa de internaciones y su mortalidad.

Aprobado para publicación: 16/05/2022

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