Dr. Marcelo Yaffé, Dr. Juan Carlos Castillo, Dra. Paola Sánchez Corrales, Dr. Luis Nin Álvarez

Caquexia en medicina

– un invitado olvidado –

Dr. Marcelo Yaffé*, Dr. Juan Carlos Castillo**, Dra. Paola Sánchez Corrales***, Dr. Luis Nin Álvarez***

* Médico Internista, Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición,

Unidad de Soporte Nutricional Especial del Hospital Pasteur. Montevideo, Uruguay. ** Médico Internista, Especialista en Nutrición Clínica, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Colegio Mexicano de Nutrición Clínica y Terapia Nutricional. México *** Médico Especialista en Nutriología Clínica, Coordinadora de Soporte Nutricional

Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia. San José, Costa Rica. **** Médico Intensivista. Ex Director de la Maestría en Nutrición de la Universidad Católica.

Ex Presidente de la Federación Latinoamericana de Nutrición Clínica y Metabolismo. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La caquexia es un grave problema de salud de alta prevalencia y con dificultades para su diagnóstico hasta etapas avanzadas. Repercute en los pacientes y en el sistema sanitario por los altos costos que genera su tratamiento, que muchas veces resulta infructuoso. Esta condición es la expresión final de una respuesta sistémica inflamatoria crónica que propicia un balance nitrogenado y energético negativo, aumentando la desnutrición, la morbilidad y la mortalidad. Es importante conocer los cambios metabólicos y hormonales que ocurren en los distintos estadios de la enfermedad, así como utilizar herramientas de screening y evaluación nutricional para diagnosticar precozmente esta condición. De este modo, es posible intervenir farmacológica y nutricionalmente con la finalidad de retrasar el deterioro orgánico y brindar a nuestros pacientes, una mejor calidad de vida. Abstract. Cachexia is a serious health problem with high prevalence and difficulties in its diagnosis until advanced stages, It affects patients and the health system due to the high costs generated by its treatment, which is often unsuccessful. This condition is the final expression of a chronic inflammatory systemic response that promotes a negative nitrogen and energy balance, increasing malnutrition, morbidity and mortality. It is important to know the metabolic and hormonal changes that occur in the different stages of the disease, as well as to use nutritional screening and assessment tools to diagnose this condition early and act both pharmacologically and nutritionally in order to delay organic deterioration and provide our patients a better quality of life.

Palabras clave: caquexia, terapia nutricional, metabolismo oncológico, alimentación parenteral. Keywords: cachexia, nutritional therapy, cancer metabolism, parenteral nutrition.

Introducción

La caquexia es un problema de salud mal entendido y diagnosticado, con prevalencia elevada. Se trata de un síndrome multifactorial que se define como la pérdida de la masa muscular esquelética

(con o sin pérdida de la masa grasa), con deterioro progresivo funcional, que puede ser reversible al inicio del tratamiento con terapia nutricional convencional y que de no considerarse, puede llevar a

la muerte al paciente en forma precoz(4) . La caquexia es una condición sindrómica compleja que se da más en pacientes crónicos, pero también se asocia fuertemente a enfermos en estado crítico, como son los que cursan con sepsis, trauma mayor y patología neurológica aguda por mencionar algunos, o estados no críticos como el cáncer. El síndrome de caquexia es la respuesta inflamatoria sistémica crónica que propicia un balance energéticoproteico negativo y que se expresa clínicamente como pérdida de la masa magra principalmente y del tejido adiposo, siendo mediada principalmente por el factor de necrosis tumoral alfa, interleucina1 y 6 e interferón gama entre otros(1) .

M. Yaffé J.C. Castillo P. Sánchez L. Nin

Este síndrome incrementa en 3.4 veces la mortalidad, 1.9 días la estancia hospitalaria, aumenta el reingreso hospitalario, así como la estancia en casas de salud. Consecuentemente, tiene un impacto significativo en el costo de la atención. Se considera que la pérdida del 30 % del peso corporal se asocia con una mortalidad muy importante, siendo la causa de muerte en el 30 a 50 % de pacientes con cáncer(1,5) . Los estudios fisiopatológicos destacan, como lo describe Wyart (2020), que la caquexia se representa mejor como un iceberg, en donde el horizonte clínico se encuentra en la atrofia y disminución de la funcionalidad muscular, así como en el desgaste de la masa grasa también(6). Sin embargo, por debajo está todo el fenómeno de la inflamación crónica de las enfermedades no transmisibles y/o la inflamación hiperaguda del paciente crítico, en donde se agregará: • la resistencia a la insulina, • la disfunción mitocondrial con incremento en la producción de radicales libres, • la disminución en la producción de ATP, además de • el efecto hipotalámico que tienen las citoquinas, disminuyendo importantemente el apetito. El común denominador de La carne se consume y se hace agua, las enfermedades crónicas el vientre se llena de agua también, es la inflamación crónica de los pies y las piernas se hinchan, bajo grado y la resistencia a la insulina. En la caquexia también se da este fenómeno, entonces no los hombros, las clavículas, el pecho y los muslos se derriten… La enfermedad es fatal(1) . es de extrañar que haya ca- Hipócrates quexia cardíaca, respiratoria, renal, respiratoria, por inmunodeficiencia, por cáncer, por trastornos neurológicos y mentales. Un poco de historia Las primeras descripciones de la caquexia datan de la antigua Grecia, con Alecmeón de Crotona e Hipócrates, quienes destacaban la relación entre la mala alimentación y la enfermedad. En 1785 Withering introduce la expresión de “emaciación de los enfermos del corazón” y en 1960 Charles Mauriac acuña el termino de “cachéxie cardiaque” y hasta finales del siglo XIX y principios del XX, se le vincula con enfermedades crónicas como cáncer, diabetes y tuberculosis(2) . Etimológicamente, proviene del griego καχεξíα kachexía que significa “mala constitución”(2,3) . Diagnóstico En 2008 se publica el primer consenso de caquexia en donde se destacan como criterios diagnósticos: • pérdida de peso no propositiva de al menos 5 % en 12 meses o un IMC < 20 kg/m2, • la presencia de 3 de 5 de criterios: ű disminución de la fuerza muscular, ű fatiga, anorexia, ű bajo índice de masa libre de grasa y ű anomalías bioquímicas (incremento en marcadores inflamatorios PCR, IL-6, Hemoglobina < 12 g/dL o hipoalbuminemia < 3.2 g/dL)(18) . En 2011, en un nuevo consenso de caquexia en cáncer, se clasifica en: • pre-caquexia (solo pérdida de peso > 5 %, con anorexia y cambios metabólicos), • caquexia (pérdida de peso > 5 % o IMC < 20 o sarcopenia y pérdida de peso > 2 %, agregando la disminución en la ingesta de alimento y la inflamación sistémica) y • caquexia refractaria (igual que la anterior pero con pobre respuesta a la terapia oncológica y nutricional)(1,4) . El relativo poco interés y conocimiento que tiene el cuerpo médico en temas de nutrición hace que no se establezca un diagnóstico de malnutrición en forma oportuna. Además, la prescripción dietética no es realizada en muchos casos por personal profesional y menos aún supervisada, por lo que frecuentemente se suspenden los alimentos por procedimientos y poca supervisión nutricional por falta de cuidado e interés del cuerpo directivo del hospital(7) . Estudios en Latinoamérica publicados en 2003 y 2016 muestran que la prevalencia de malnutrición en los hospitales es alta y no se precisa el diagnóstico de caquexia. Además, se pudo demostrar que a la mayoría de los pacientes no les agrada el menú del hospital e ingieren menos del 50 % de los alimentos que se les presentan(8,9) . En el estudio ENHOLA se destaca que en la sala de cuidados intensivos la malnutrición fue de 65%, en medicina fue ligeramente menor 48.4 % y la relativamente menor fue la sala de cirugía 36.4 %(9) .

Estos estudios utilizan la herramienta del Nutrition Risk Screening y la Evaluación nutricional subjetiva. En la actualidad se ha difundido mucho el consenso de criterios de diagnóstico de malnutrición publicado en 2018 por el Global Clinical Nutrition Community (GLIM)(10) : 1. Fenotípico: pérdida de peso no propositiva o bajo índice de masa corporal y disminución de la masa muscular demostrada por métodos paraclínicos (impedancia, bioeléctrica, DEXA o TAC abdominal). 2. Etiológico: se destaca la disminución de la ingesta de alimento y demostrar un estado inflamatorio agudo y/o crónico y la severidad de la desnutrición, que dependerá principalmente de la gravedad de la pérdida de peso y/o de la masa muscular(10) . Además de la pérdida de la masa muscular determinada por DEXA, BIA o TAC, es importante determinar si la capacidad funcional del sujeto está disminuida (dinapenia). Ello puede determinarse con un ergómetro o confirmando que la velocidad de marcha es de menos de 1 m/seg o el paciente no puede caminar más de 400 m en 6 minutos, como lo propone la Society of Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders, (11) . Por otra parte, se han descrito múltiples efectos de la caquexia o malnutrición que repercute en incremento significativo en los costos de atención en salud(12): • úlceras por presión, • inmunocompetencia deteriorada, • limitación de la movilidad y riesgo de caídas, • mayor toxicidad en quimioterapia, • deterioro cognitivo y de la calidad de vida • aumento de la morbimortalidad.

Epidemiología

Dada la heterogeneidad de la población y sus distintos estadíos, es difícil precisar la prevalencia general por lo que las diferentes publicaciones se enfocan a grupos específicos de enfermedades. Se estima que en Estados Unidos hay al menos 5 millones de personas con caquexia(4)., síndrome complejo, multifactorial altamente prevalente en las salas de medicina interna y de cirugía derivado de un proceso inflamatorio crónico y/o agudizado que tiene pobre respuesta al tratamiento, con impacto significativo en la morbimortalidad, estancia hospitalaria prolongada, generación de fragilidad y deterioro importante de la calidad de vida.

Caquexia y cáncer

Específicamente en pacientes con cáncer, la prevalencia de caquexia es alta y más en pacientes con cáncer del tubo digestivo, pulmón, y hematológicos(1) . Dentro de los pacientes con cáncer, por lo menos el 50 % ha perdido peso en alguna etapa de su enfermedad. Además del efecto que tiene directamente el tumor, hay otros factores que agravan la evolución como es la boca seca, disfagia, disgeusia, constipación, náuseas, vómitos y diarrea. La prevalencia general de caquexia en cáncer se estima en un 20 %, pero en el de páncreas y estómago llega al 87 %; colorrectal, pulmón, próstata y linfoma no Hodgkin 61 %; mama, sarcomas, leucemias y linfoma Hodgkin 40 %(13) .

Caquexia y COVID-19

Anker en 2021 publica que la prevalencia de malnutrición en pacientes con COVID-19 fue de 42 % utilizando los criterios GLIM, pero la pérdida de peso se reporta en el 29 a 52 %(17), siendo secundaria al estado inflamatorio grave, las alteraciones del gusto y olfato, ventilación mecánica, la posición prona entre otros, dejando como secuela una fatiga importante en estos pacientes.

Caquexia cardíaca

Como se mencionó previamente las primeras descripciones de caquexia fue en pacientes con insuficiencia cardíaca(5). La mortalidad anual por caquexia cardíaca se estima de 20 a 40 % utilizando los criterios ya mencionados(14) . En estos pacientes se suma la inflamación crónica de bajo grado del síndrome metabólico que tienen casi todos los pacientes cardiópatas, con el bajo gasto cardíaco que acelera el deterioro muscular, además del poco interés del médico de derivar oportunamente a estos enfermos a los servicios especializados de nutrición.

Caquexia renal

Los pacientes con insuficiencia renal han sido estudiados por mucho tiempo por cursar un desgaste energético proteico con pérdida de la masa corporal, que corresponde realmente a caquexia. Se consideran diagnósticos los cambios en la ingesta de alimento, disminución de la masa corporal e hipoalbuminemia. Se ha establecido una prevalencia de 60 a 82 % en insuficiencia renal aguda y del 11 al 54 % en insuficiencia renal crónica estadios 3 a 5(14) .

Metabolismo del paciente oncológico

Metabolismo glucídico

Dentro del proceso de metabolismo de los carbohidratos predomina la glicólisis anaerobia realizada a nivel del citosol, seguida por una fermentación láctica, con una disminución de la función mitocondrial. Este fenómeno fue descrito por Otto Warburg en 1924, donde plantea que la célula cancerosa usa la glicólisis para producir lactato, aún en condiciones de normoxia celular(20,23-25). Lo anterior se ha respaldado en estudios que observan incremento del ácido láctico y descenso en la glucosa de los tejidos de pacientes con cáncer en comparación con personas sanas, este fenómeno aún no ha sido bien descrito pero se propone que puede ser debido a la sobreexposición de transportadores de glucosa y hexoquinasa tipo II(23,24) . Por otro lado, se ha descrito que en algunos tumores se da una mayor actividad de la fosfoquinasa 6- fructosa, que disminuye la disponibilidad de la glucosa favoreciendo la glicolisis. El cambio glucolítico se ha identificado con la transformación oncogénica y la señal de transducción molecular, así como con la vía del factor inducible de hipoxia, la vía de señalización de la insulina y la vía de P13K-Akt-mTOR(23,24). Algunas enzimas también se encuentran vinculadas en estos cambios metabólicos como por ejemplo la sobreexpresión de las enzimas piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa están asociadas positivamente con la proliferación del tumor y a un pobre pronóstico(23,24) . Este incremento en el lactato producido por las células tumorales tiene un efecto en la función de las células NK, llevando a un bloqueo en la diferenciación de los monocitos a células dendríticas(23) . Es importante rescatar que una pequeña cantidad de células cancerosas aún utilizan glucosa en pequeñas cantidades para la fosforilación oxidativa y que estas células también pueden utilizar fumarato para generar energía en condiciones especiales de ausencia de glucosa e hipoxia severa(23) .

Metabolismo proteico

En lo que respecta al metabolismo de aminoácidos estos son indispensables para la síntesis proteica y la formación del citoesqueleto. También son fuente energética en situaciones que se requiera, incluso los aminoácidos de cadena ramificada como leucina, isoleucina y valina son recursos alternativos para la obtención de energía en las células tumorales(23,24) . Algunos estudios permiten observar un incremento en los tejidos de algunos aminoácidos en pacientes con cáncer y una disminución de los mismos en san-

Caquexia y artritis reumatoide

En pacientes con artritis reumatoide no hay una estandarización de criterios de caquexia, pero se estima que su prevalencia es del 19 a 32 %(15) .

Caquexia respiratoria

Finalmente, en pacientes con neumopatías crónicas ocurre lo mismo que con otras patologías crónicas en las que no hay una estandarización de criterios. Para caquexia respiratoria principalmente se utilizan los criterios del consenso de 2011, estimándose una prevalencia de 4.7 a 10.4 %(16) .

Cambios metabólicos en pacientes oncológicos

Los pacientes oncológicos presentan una gran variedad de alteraciones metabólicas que llegan a provocar síntomas que pueden impactar el estado nutricional (cáncer: patología “gold estándar” en cuanto a los cambios metabólicos)(19) . Dichos cambios inician a nivel celular con el objetivo de incrementar la tasa de proliferación y el crecimiento celular. Dentro de estas modificaciones están los cambios en la producción energética, precursores biosintéticos e intermediarios de señalización(20,21) . La dieta y la nutrición son los principales aspectos ambientales y se han convertido en componentes clave para explicar el metabolismo de las células cancerosas(21) .

gre, debido a una sobreexpresión del transportador del aminoácido tipo L (LAT1) o como efecto de la desnutrición. Además se presenta una degradación de la matriz extracelular por la sobreexpresión a las metaloproteinasas de la matriz (MMPS) y la degradación autofágica activada de proteínas intracelulares se consideran como la fuente potencial de acumulación de aminoácidos en tejidos tumorales(23) . Cuando hay aminoácidos elevados en el ambiente, contribuyen a la carcinogénesis mediante la producción de metabolitos intermediarios que promueven el crecimiento tumoral y la agresividad como es el caso de algunas poliaminas. La producción de poliaminas inicia desde la conversión de la arginina en ornitina por acción de la arginasa(23,26) . Otros aminoácidos también juegan un papel fundamental, por ejemplo algunas células cancerosas no pueden sobrevivir en ausencia de glutamina, ya que se afectaría su crecimiento a través de su capacidad para controlar el regulador de la transcripción de proteína

mTORC1(23,26) . El triptófano y sus metabolitos también están asociados a la patogénesis y pronóstico de varios tumores malignos. Se ha descrito también que la glicina podría inhibir la proliferación de células del endotelio vascular, controlando la velocidad de crecimiento tumoral(23) .

Metabolismo lipídico

La principal característica de las modificaciones en el metabolismo de lípidos en las células oncológicas es un incremento en la tasa de lipogénesis y una regulación positiva de la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales(23) . La oxidación de lípidos es iniciada por el ataque de radicales libres a la membrana lipídica, generando una gran cantidad de productos reactivos, los que han sido implicados en la iniciación y promoción del tumor(24) . En cáncer se encuentra a nivel de los tejidos mayores concentraciones de ácido hexadecenoico, ácido docosahexaenoico, ácido octadecaenoico y hidroxibutirato. De ellos, el hidroxibutirato es el producto más común de la degradación de los ácidos grasos por la vía de la oxidación, lo que sugiere una descomposición más intensa de los ácidos grasos en esos microambientes(23) . El metabolismo acelerado de los lípidos y la siguiente formación de cuerpos cetónicos podrían explicar el hecho del adelgazamiento incontrolable del paciente en fases avanzadas de la enfermedad(23, 26) .

Algunas dietas se asocian con modificaciones en la salud, por ejemplo la dieta Mediterránea se asocia a mayor esperanza de vida, mientras que la dieta occidental se asocia con mayor obesidad, cáncer y enfermedad coronaria(21) . Los cánceres evolucionan por procesos genéticos/ epigenéticos de selección clonal y expansión en el medio del ecosistema de los tejidos. Las células tumorales tienen la capacidad de explotar, secuestrar e interrumpir programas celulares para la regulación de la división, supervivencia y crecimiento celular que lleva a la formación y a la diseminación de los tumores(22) . Con relación a la dieta y el cáncer, se ha planteado la importancia fundamental de los nutrientes disponibles en el microambiente periférico al tumor para su desarrollo y metabolismo. Sin embargo, también se plantea que el metabolismo de las células tumorales depende además de la localización anatómica, perfil genético y otros factores ambientales relacionados con el tumor, como la acidez del tumor, la población de células estromales e inmunes, las características mecánicas del tumor y la arquitectura del mismo(21) . En cuanto a la disponibilidad de nutrientes en áreas periféricas al tumor, esta depende del flujo plasmático desde la circulación sistémica a las células tumorales. Se ha demostrado que algunos tumores muestran una dependencia a ciertos nutrientes como glutamina y cisteína. Lo anterior podría dar aspectos clave para establecer modificaciones en el estilo de vida e incluso desarrollo de fármacos(21) . La producción de energía, de sustratos y la biosíntesis de macromoléculas a través de la vía pentosa fosfato, serina y triacilglicerol, permite la producción de precursores de nucleótidos, aminoácidos y lípidos(20) .

Aprobado para publicación: 01/06/2022

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