Dra. Yesika de León, Dr. Jorge Facal

Terapia antimicrobiana

– integración de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos –

Dra. Yesika de León*, Dr. Jorge Facal**

* Ex Asistente de Clínica Médica “1”. ** Prof. Director de Clínica Médica “1”.

Dpto. Medicina H. Británico.

Montevideo, Uruguay.

Resumen. El tratamiento antibiótico en un paciente afecta no sólo al mismo, sino también a otros pacientes y a la sociedad entera reduciendo las opciones terapéuticas de futuro. Se deben optimizar los resultados clínicos y minimizar las consecuencias no deseadas del uso de antimicrobianos, como la aparición de resistencia, toxicidad por fármacos, alteración de la microbiota intestinal y selección de microorganismos patógenos. El uso óptimo de agentes antimicrobianos debe tener en cuenta no utilizar en forma rutinaria la dosis estándar, adaptar el tratamiento a cada paciente y tener en cuenta los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Se debe ajustar el tratamiento a los resultados microbiológicos y de sensibilidad antibiótica, desescalar siempre que sea posible y no prolongar el mismo en forma innecesaria. En el presente artículo se analizan puntos clave de la antibioticoterapia, como el uso de monodosis en aminoglucósidos, dosis carga, infusión prolongada de betalactámicos en pacientes críticos, ajuste de dosis basada en el clearance de creatinina y dosificaciión plasmática de antimicrobianos.

Abstract. Antibiotic therapy in a patient affects not only that patient, but also other patients and the entire society, reducing future therapeutic options. Clinical outcomes should be optimized and unintended consequences of antimicrobial use minimized, such as the emergence of antimicrobial resistance, drug toxicity, altered gut microbiota, and selection of pathogenic microorganisms. Optimal use of antibiotics must consider not routinely use of the standard dose, adapt treatment to each patient, and take pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters into account. Treatment should be adjusted to microbiological studies and antibiotic sensitivity results, de-escalation whenever possible, and do not prolong treatments unnecessarily. In this article, key points of antibiotic therapy are analyzed, such as the use of monodose in aminoglycosides, loading dose, prolonged beta-lactam infusion in critically ill patients, dose adjustment based on creatinine clearance and plasma antimicrobial dosage. Palabras clave: antibioticoterapia, multirresistencia, farmacodinamia, farmacocinética, uso racional de antibióticos. Keywords: antibiotic therapy, multiresistance, pharmacodynamics, pharmacokinetics, rational use of antibiotics.

Importancia del tema

La emergencia de multirresistencia a antimicrobianos es un problema global. Para el año 2050 se estiman diez millones de fallecimientos en el mundo como consecuencia de infecciones por microorganismos resistentes(1,2). A esto se le suma que cada vez hay menos desarrollo de nuevos antimicrobianos. El objetivo final de la terapia antimicrobiana es erradicar los patógenos en el sitio de la infección. Para lograrlo, el médico debe familiarizarse con los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD). La comprensión de esta información sienta las bases para optimizar la relación concentración plasmática y concentración inhibitoria mínima, así como los resultados clínicos y minimizar las consecuencias no deseadas del uso de antimicrobianos.

Dentro de estas últimas se destaca la aparición de resistencia a antimicrobianos, toxicidad por fármacos, alteración de la microbiota intestinal y selección de microorganismos patógenos como Clostridioides difficile. Los médicos frecuentemente asocian la efectividad de un antibiótico para tratar un proceso infeccioso en función de la susceptibilidad del agente causal y la concentración inhibitoria mínima (CIM). Esta se define como la concentración necesaria para inhibir el 50 % del crecimiento de los microorganismos. Sin embargo, se deben considerar otros elementos como unión a proteínas, distribución en los tejidos y el mecanismo de acción. La aplicación de estos conceptos da como resultado la dosificación de una manera científica y económicamente sólida. Estos conceptos deben acompañar a un programa de optimización del uso de antimicrobianos (PROA) para promover el uso inteligente frente a un uso indebido.

Farmacocinética y Farmacodinamia (PK/PD)

La relación entre estos parámetros puede ser utilizada para diseñar la posología más adecuada, aprovechar las características del fármaco a fin de optimizar los resultados terapéuticos y prevenir el desarrollo de resistencia. Farmacocinética (PK): evolución temporal de la concentración del antimicrobiano en el organismo desde el sitio de administración al lugar de actividad farmacológica. Agrupa 4 procesos bajo la sigla ADME: administración, distribución, metabolismo y excreción. Farmacodinamia (PD): relación entre concentración del antibiótico y el efecto antimicrobiano.

Tipos de antimicrobianos

Los antimicrobianos se pueden clasificar en tres tipos en función de los parámetros PK/PD(3, 4):

1.Antibióticos que ejercen una acción bactericida dependiente de la concentración.

Son ejemplo de estos los aminoglucósidos. Las mejores respuestas terapéuticas ocurren cuando se alcanzan concentraciones ≥ 8 a 10 veces por encima de la CIM para el microorganismo objetivo en el sitio de infección.

2.Antibióticos que actúan según el tiempo por encima de la CIM.

Ejemplo de este tipo son los betalactámicos. La actividad de los antibióticos de este grupo se considera independiente de los niveles de concentración alcanzados (siempre por encima de la CIM) y sí dependientes del tiempo por encima de la CIM.

Se necesita alcanzar concentraciones 4 a 5 veces superiores a esta para lograr el efecto bactericida (concentración bactericida mínima). Sin embargo, el aumento de la concentración del fármaco por encima de estos niveles no aumenta la tasa de muerte bacteriana(3,4). El tiempo que permanece por encima de la CIM en cualquier intervalo de dosificación se convierte en el mejor predictor de resultados clínicos. Los niveles de betalactámicos deben permanecer por encima de la CIM durante al menos el 50 % del intervalo de dosis para lograr la mayor erradicación bacteriana(3) .

3.Antibióticos con acción a través de ambos parámetros.

Se valoran por el área bajo la curva/CIM. La mayoría de los antimicrobianos actúan de esta forma. (ver figura 1). Los aminoglucósidos deben ser administrados en monodosis para lograr mayores concentraciones máximas. La duplicación de la dosis de un betalactámico solo o asociado a inhibidor de betalactamasas como por ejemplo ampicilina sulbactam (antibióticos tiempo dependiente) resulta ineficaz porque produce un aumento del tiempo sobre la CIM de tan solo una vida media. Esta es el tiempo que tarda la concentración de un fármaco en disminuir a la mitad de su valor inicial. Por tanto, la indicación de ampicilina sulbactam 3 gramos cada seis horas no aumenta la eficacia y tiene potenciales efectos negativos. Para mejorar la eficacia del uso de betalactámicos se deben realizar infusiones prolongadas, sobre todo en pacientes críticos o con CIM elevadas.

Bases del uso óptimo de antimicrobianos

Se analizan a continuación los conceptos centrales para el uso óptimo de agentes antimicrobianos: • Relevo microbiológico previo al inicio del tratamiento. • Selección de tratamiento empírico. • Ajuste de la terapia con resultados microbiológicos. • Dosis de carga. • Infusión extendida de betalactámicos. • Dosificación plasmática de antimicobianos. • Tratamientos acortados. • Evaluación de la alergia a antimicrobianos.

Figura 1 Tipos de antimicrobianos según parámetros PK/PD(4) .

Tratamiento empírico

La elección del esquema antibiótico empírico debe tener en cuenta la epidemiología local, historia microbiológica de infecciones y colonizaciones previas, uso de antibióticos previos y severidad del cuadro. Los tratamientos combinados se utilizan para ampliar la cobertura inicial en situaciones específicas y para mejorar la eficacia como es el caso de la sinergia de los aminoglucósidos con otros antibióticos en la endocarditis infecciosa.

Dosis carga

Cuando se administra un antibiótico según la pauta posológica, se demora 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario. Sin embargo, la administración de una dosis carga permite alcanzar más rápidamente el nivel estacionario, objetivo de importancia sobre todo en pacientes críticos. La dosis carga depende del volumen de distribución y de la concentración plasmática, pero no depende de la función renal. No se debe modificar la dosis carga aunque el antimicrobiano sea nefrotóxico. La vancomicina, colistina y antifúngicos son ejemplos de antimicrobianos que mejoran su eficacia con la administración de dosis carga.

Infusión prolongada

Cuando la CIM de un microorganismo es elevada para un antimicrobiano que actúa en forma tiempo dependiente, el tiempo que la concentración del mismo permanece por encima de la CIM disminuye afectando la eficacia del mismo. La manera de resolver este problema es con infusiones prolongadas. Cuando la CIM es baja no hay diferencia con el uso de dosis intermitentes. Las infusiones prolongadas requieren de personal entrenado, preparación y vía exclusiva para la administración, lo que dificulta muchas veces su implementación práctica. En la figura 2 se ilustran estos conceptos.

Monitoreo terapéutico de fármacos

El monitoreo de vancomicina está indicado en casos de función renal inestable, riesgo de nefrotoxicidad

Figura 2 Infusión intermitente y prolongada de antimicrobianos(5) .

y en infecciones graves o complicadas como bacteriemia, endocarditis, osteomielitis, meningitis y neumonía hospitalaria. Se recomienda dosificar el nivel valle entre la tercera y la cuarta dosis, previo a la administración de la misma. En infecciones complicadas se recomienda alcanzar valores objetivo entre 15-20 mcg/ml. En pacientes estables y con niveles adecuados, se recomienda controlar cada 4 días o después de 2 o 3 días de un ajuste de dosis. El monitoreo de aminoglucósidos está indicado por el estrecho margen terapéutico y la falta de correlación entre la dosis administrada y el nivel plasmático alcanzado. Los niveles pico se correlacionan con la eficacia del fármaco y con la toxicidad vestibular y el valle se correlaciona con la toxicidad renal. Se recomienda la dosificación luego de 36-48 horas de iniciado el tratamiento, con muestras a los 30 minutos post dosis y pre dosis. No es necesario repetir la dosificación en tratamientos cortos menores a 5 días, infecciones leves o en sitios donde los aminoglucósidos alcanzan concentraciones elevadas como el tracto urinario. Las barreras al monitoreo terapéutico de drogas son la disponibilidad, errores preanalíticos, demoras e interpretación de resultados(6) .

Tratamientos acortados

Los tratamientos acortados han demostrado un cambio de paradigma, en el cual menos es mejor. En la tabla 1 se presentan ejemplos de enfermedades en las que un tratamiento corto con antibióticos es igual de efectivo que un tratamiento tradicional más prolongado(7) .

Evaluación de alergia a antimicrobianos

El antecedente de alergia a algún antibiótico complica la elección de la terapia más adecuada y determina tratamientos subóptimos y/o de espectro más amplio. Muchas alergias a antimicrobianos finalmente no se confirman. La prevalencia de alergia a betalactámicos reportada a nivel mundial oscila entre 6 y 15 %(8). La alergia no se confirma en mayoría de los pacientes cuando se realizan test diagnósticos, o sólo presentan reacciones de bajo riesgo. La alergia cruzada entre penicilinas y cefalosporinas ocurre en 2 % de los casos, aproximadamente(9) . Se puede hacer esquema de desensibilización en algunos casos en los que no existe otra alternativa terapéutica.

Parámetros PK/PD en situaciones especiales

Los parámetros farmacocinéticos que impactan en la farmacodinamia se afectan en adultos mayores y pacientes críticos (quemados, sepsis, trauma), así como en presencia de comorbilidades: obesidad, diabetes, enfermedad renal, hepatopatía(4) . El volumen de distribución aumenta en obesos y en estados de hipervolemia. La unión a proteínas séricas, como la albúmina, puede alterar la distribución de antibióticos activos. La actividad farmacológica habitualmente depende de la fracción de fármaco libre o no unida a proteínas. Los cambios en los niveles de proteínas séricas pueden teóricamente cambiar la actividad de antimicrobianos con unión a proteínas elevada(4) . Los fármacos son eliminados primariamente por 2 vías diferentes: renal y extra-renal.

Tratamientos acortados(7)

Diagnóstico

Neumonía adquirida en la comunidad

Corto (días) Largo (días)

3 o 5 7 o 10

Neumonía adquirida en el hospital/asociada a ventilación 7-8 14-15

ITU complicadas/PNA 5 o 7 10 o 14

Infección intraabdominal postcirugía/complicada Bacteriemia gram negativos Exacerbación aguda de BC / EPOC Celulitis/absceso 4 o 8 7 ≤ 5 5-6 10 o 15 14 7 10

Osteomielitis crónica 42 84

Fiebre neutropénica empírica

Suspender luego de 72 h en apirexia y estable

Mantener hasta lograr apirexia y estabilidad x 72 h y neutrófilos > 500 cells/μL. Tabla 1

Los antibióticos que no son excretados por el riñón son frecuentemente eliminados a través del tracto gastrointestinal. En estos casos, la metabolización hepática tiene un rol fundamental(4) .

Obesidad El volumen de distribución está aumentado, determinando menos concentración de antibiótico en el sitio de acción. La afinidad química permite distinguir entre antibióticos hidrofílicos y lipofílicos. La distribución de un fármaco hidrofílico se relaciona con el peso magro mientras que la de uno lipofílico se relaciona mejor con el peso corporal total. Se recomienda ajustar la dosis al peso ideal en antibióticos hidrofílicos y al peso real en los lipofílicos(11) . La presencia de obesidad afecta por tanto principalmente a los antibióticos lipofílicos(10) . Los métodos utilizados para calcular el clearance de creatinina en obesos tienden a sobreestimar la tasa de filtrado glomerular en función del peso real utilizado. En casos de sujetos obesos se recomienda estimar el clearance de creatinina por la ecuación de Cockcroft - Gault y el peso corporal ajustado(4,10) (ver tabla 2). Los aminoglucósidos tienen una penetración parcial en el tejido adiposo. Se recomienda calcular la dosis en base al peso corporal ajustado usando un factor de corrección de 0.4 y monitorizar las concentraciones séricas. La vancomicina tiene un aumento del volumen de distribución y clearance en individuos obesos. Se

Fórmulas para calcular clearance de creatinina, peso corporal ajustado, peso corporal ideal y masa corporal magra en obesos(4)

Cálculo clearance de creatinina mediante la ecuación modificada de Cockcroft Gault utilizando el peso corporal ajustado

Clearance de creatinina = [(140- edad) x PCA] ÷ (72 x Crs) PCA = PCI + [C x (PT-PCI)] PCI = 2.3 (altura en pulgadas/5) + 50 Kg para hombres y 45.5 Kg para mujeres

PCA: Peso corporal ajustado; PCI: Peso corporal ideal; PT: Peso total; Crs: Creatinina sérica mg/dl; C es un factor de corrección igual a 0,2 - 0,4, que representa del 20 % al 40 % del exceso de peso corporal.

Estimación masa corporal magra (MCM)

MCM hombres: [1.10 x PT] - [120 x (PT/altura cm)2] MCM mujeres: [1.07 x PT] - [148 x (PT/altura cm)2]

Tabla 2

recomienda el cálculo de dosis basado en el peso corporal total. Las recomendaciones para el cálculo de dosis de otros antibióticos son limitadas en la literatura.

Enfermedad renal Existen tablas de ajuste de dosis basadas en el clearance de creatinina. Las primeras dosis de un antibiótico no requieren modificaciones aunque exista afectación renal. El momento adecuado para realizar el ajuste de dosis es usualmente dentro de las 48-72 hs. En estos casos, se recomienda la determinación de los niveles plasmáticos del antimicrobiano. En presencia de enfermedad renal, los antibióticos concentración dependiente deben ser administrados a intervalos de tiempo más prolongados, ya que mayores concentraciones pueden determinar nefrotoxicidad. Con los antibióticos tiempo dependiente se recomienda disminuir la dosis. En el caso de la vancomicina, se recomienda administrar dosis carga y en pacientes en plan de hemodiálisis continuar la dosis de mantenimiento en función del régimen dialítico (en principio, tres veces por semana luego de la diálisis).

Hepatopatía La mayoría de los antimicrobianos no requieren ajuste de dosis en presencia de enfermedad hepática, ya que los riñones compensan la eliminación del medicamento(4) . Adultos mayores La pérdida de masa muscular y la deshidratación pueden disminuir el volumen de distribución y dar lugar a concentraciones superiores de antimicrobianos. La pérdida de la función renal con el envejecimiento y la enfermedad renal afectan la eliminación renal de estos fármacos. La presencia de estos factores en este grupo etario aumenta los efectos adversos y toxicidad si no son tenidos en cuenta. La ecuación de Cockcroft-Gault se basa en edad, peso y creatinina sérica. Los ancianos tienen masa muscular reducida como componente del peso corporal total y menos valores de creatinina que pacientes más jóvenes con similar peso, puede determinar estimaciones falsas del clearance de creatinina. Por tanto, las estimaciones de la función renal en pacientes de edad avanzada deben usarse con precaución.

Conclusiones

El tratamiento antibiótico efectuado en un paciente afecta no solo al mismo, sino también a otros pacientes y a la sociedad entera reduciendo las opciones terapéuticas de futuro. Se destaca la importancia del uso óptimo de los agentes antimicrobianos, teniendo en cuenta no utilizar en forma rutinaria la dosis estándar, adaptar el tratamiento a cada paciente y tener en cuenta los parámetros PK y PD. Se debe reevaluar diariamente el tratamiento, ajustándolo a los resultados microbiológicos y de sensibilidad antibiótica, desescalar siempre que sea posible y no prolongar el mismo en forma innecesaria.

Aprobado para publicación: 10/05/2022

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