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Dr. Edgardo Sandoya
Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
Dr. Edgardo Sandoya*
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Profesor de Medicina Basada en Evidencia. Médico Cardiólogo. Facultad de Medicina, Universidad CLAEH, Punta del Este, Uruguay.
Introducción
El proceso de construcción de la evidencia acerca de una enfermedad habitualmente recorre un largo camino, lleno de aproximaciones sucesivas a lo largo de períodos prolongados de tiempo. Así se van construyendo complejos rompecabezas que permiten delinear una entidad clínica como un conocimiento provisional hasta que, nuevas investigaciones permiten ir aproximando cada vez más ese conocimiento a la realidad. La pandemia provocada por el SARS-CoV-2 vino a dar por tierra con los tiempos en los que se procesa la investigación al plantear el desafío de detener la pérdida de vidas humanas y de evitar el colapso de los sistemas de salud por causa de una enfermedad trasmisible. Esto puso a la ciencia frente al desafío de generar los conocimientos necesarios en un plazo de tiempo lo más breve posible. Y la comunidad científica estuvo a la altura de las circunstancias, describiéndose en tiempo récord mediante investigación observacional el virus y sus características, su forma de trasmisión, tiempo de evolución, síntomas y signos, evolución de marcadores séricos, maneras de prevenir el contagio, así como otros múltiples aspectos de covid-19. Nunca se ha sabido tanto respecto a una nueva patología en un lapso tan breve de tiempo, lo que se ha conseguido mediante una gran labor de múltiples investigadores de Oriente y de Occidente. Por otro lado, una rápida sucesión de estudios de intervención determinó que tratamientos eran efectivos y cuáles no lo eran en la enfermedad, así como cuáles vacunas la prevenían, en particular en sus formas más graves. Junto a ese ritmo desenfrenado de generación de conocimiento de gran valor, salieron a la luz las peores prácticas en busca de beneficio económico sin freno ético ni moral. Es así que en estos dos años hemos asistido a un proceso lleno de luces y sombras sobre los que vale la pena volver con una mirada globalizadora.
E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com * Actualmente se desempeña en la Agencia Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
Luces en la investigación clínica
Diversas investigaciones mostraron el valor de las medidas de prevención, tales como el cierre de clases(1), el empleo de tapaboca(2), el mantenimiento de distancias y la ventilación adecuada(3) . La aplicación de esos nuevos conocimientos contribuyó a contener la arrolladora propagación inicial de la enfermedad. Junto a la investigación de medidas no farmacológicas como las descritas, se dio la investigación de fármacos y vacunas destinados a la prevención y el tratamiento de la enfermedad, de la cual veremos sus principales hitos.
Estudio RECOVERY
El estudio RECOVERY, desarrollado en el Reino Unido bajo el liderazgo de la Universidad de Oxford, es un ejemplo de la mejor investigación en medicina(4). Los autores relatan que cuando, a fines de febrero de 2020, observaron la saturación del sistema asistencial que estaba ocurriendo en Italia, en particular de las áreas de cuidados intensivos, y ante la ausencia de evidencia de tratamientos efectivos para combatir el nuevo virus, decidieron implementar un ensayo clínico para evaluar cuáles tratamientos podían ser efectivos. Sólo habían transcurrido nueve días, desde la redacción del primer borrador, cuando ya se había conseguido la aprobación del comité de ética y las autoridades sanitarias, se había implementado la logística de un protocolo de investigación multicéntrico de gran escala y se estaba incluyendo el primer paciente en el estudio. Este brevísimo plazo es algo absolutamente inusual para los tiempos habituales de un ensayo clínico randomizado de ese porte, ya
Figura 1 Desarrollo del ensayo clínico pragmático RECOVERY
que normalmente insume meses ajustar el protocolo, desarrollar los sistemas informáticos de soporte, reclutar los investigadores de los diferentes centros, proveer los fármacos a emplear, ajustar la logística de su distribución, someter el protocolo al comité de ética para su aprobación, para recién, luego de todo ello, comenzar a incluir pacientes. El equipo de investigadores de Oxford mostró cómo, si las circunstancias lo requieren, es posible hacer proyectos de gran envergadura y calidad en tiempos inusualmente cortos. Dos años después, eran más de 47.000 los pacientes incluidos en RECOVERY en los 195 centros participantes, habiendo evaluado el impacto de diversos tratamientos sobre la mortalidad, la principal variable de resultado a explorar en una investigación. En la figura 1 puede apreciarse el desarrollo temporal del estudio señalando los diferentes hitos alcanzados. RECOVERY es un ensayo clínico pragmático, es decir el tipo de ensayo clínico randomizado que se realiza en el contexto de la asistencia habitual y que es llevado adelante por los mismos equipos de salud que asisten a los pacientes. Este estudio ha permitido conocer qué tratamientos eran efectivos y cuáles no, en el manejo de esta patología (ver figura 1). Actualmente RECOVERY está evaluando el papel de otros tratamientos potencialmente beneficiosos: corticoides en altas dosis versus corticoides en dosis estándar, empagliflozina (reduce la capacidad renal para reabsorber glucosa), sotrovimab (anticuerpo monoclonal contra la proteína de la espiga), y dos antivirales, molnupiravir y paxlovid.
Estudio SOLIDARITY
El estudio SOLIDARITY fue el otro gran ensayo clínico pragmático del período, el que se realizó en 600 hospitales de 36 países bajo el liderazgo de OMS. En el mismo se evaluaron cuatro fármacos antivirales (remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón beta) en 14.200 pacientes distribuidos al azar a uno u otro tratamiento. Ninguno de estos antivirales demostró ser efectivo (ver tabla 1), pudiendo apreciarse como para los cuatro fármacos los límites de los intervalos de confianzas de 95 % (IC 95 %) caen a uno y otro lado de 1, es decir que no mostraron diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo control(5) . Actualmente se está desarrollando el estudio SOLIDARITY PLUS, también bajo el liderazgo de OMS, el que está evaluando el papel potencial de otros tres fármacos en 52 países de todo el mundo: artesunato (antipalúdico), imatinib (quimioterápico oral) e infliximab (anticuerpo monoclonal)(6) . Estos dos grandes ensayos clínicos pragmáticos multicéntricos son ejemplo de la mejor investigación clínica en medicina, pues midieron el impacto de los tratamientos respecto a la variable más trascendente para los pacientes: la mortalidad. El impacto de un tratamiento sobre la mortalidad solo es posible de evaluar cuando se incluye en el ensayo clínico el número apropiado de pacientes, el que, cuando la mortalidad es relativamente baja como ocurre en esta enfermedad, debe ser de varios miles. Una característica clave de los ensayos clínicos pragmáticos es que al tener criterios de inclusión amplios y al ser desarrollados en el contexto de la asistencia habitual, se incluye a la casi totalidad de los pacientes
Figura 2 Fecha de publicación de los ensayos clínicos fase III de diferentes vacunas
asistidos, lo que hace que sus resultados sean aplicables a todos los pacientes y en todos los contextos asistenciales. Ambos estudios, RECOVERY y SOLIDARITY, realizados en tiempo record reflejan lo mejor de la ciencia volcada al servicio de la humanidad.
El caso de las vacunas
El desarrollo de vacunas a ritmo pandémico fue otro ejemplo de investigación de calidad realizada en plazos hasta entonces impensados(7). Menos de un año después de haberse detectado los primeros casos de la enfermedad covid-19 en China, ya se publicaron los resultados del primer ensayo clínico de Fase III de la vacuna BioNTech/Pfizer(8). A ello seguiría la publicación a lo largo de 2021 de investigaciones Fase III de las diferentes vacunas (ver figura 2)(9-16) . Estas investigaciones Fase III de grandes dimensiones permitieron determinar en tiempo record el grado de eficacia y de seguridad de cada una de ellas y así comenzar la vacunación, lo que contribuyó a prevenir la enfermedad y a reducir la carga impuesta a los sistemas sanitarios, al disminuir drásticamente las formas graves de la misma. Posteriormente, diversas investigaciones de Fase IV evaluaron los resultados de la aplicación de las vacunas a la población, confirmando que la eficacia observada en los ensayos clínicos se traducía en efectividad en la práctica asistencial habitual(17) . Es de destacar el nivel de la investigación de este tipo desarrollada en Israel, donde tan temprano como en febrero de 2021 y tan solo dos meses después de iniciada la vacunación, comenzaron a publicar los resultados iniciales de la misma(18), a lo que seguiría una serie de investigaciones de alta calidad, incluyendo las que evaluaron el impacto de una tercera(19) y de una cuarta dosis de la vacuna de BioNTech/Pfizer(20) . Asimismo, investigaciones realizadas en el Reino Unido(21) y en España(22) exploraron la administración de una segunda dosis heteróloga, demostrando la factibilidad de este enfoque, y posteriormente una investigación en el Reino Unido evaluó el empleo de una tercera dosis heteróloga con siete diferentes vacunas, lo que mostró la posibilidad de combinar diferentes plataformas con razonable efectividad y sin eventos adversos que lo contraindicaran(23) . El desarrollo de las vacunas a ritmo pandémico, superponiendo diferentes etapas en pos de abreviar los tiempos para su desarrollo y producción es un logro increíble, de lo cual se toma más conciencia si se lo compara con el tiempo de desarrollo de las otras vacunas existentes, el que ha sido de no menos de una década en los casos en que ello fue más rápido, tal como se puede apreciar en la figura 3(24) .
SOLIDARITY: Impacto de los fármacos sobre la mortalidad Fármaco Mortalidad respecto al control
Remdesivir RR 0,95 IC 95% 0,81 a 1,11 Hidroxicloroquina RR 1,19 IC 95% 0,89 a 1,59 Lopinavir RR 1,00 IC 95% 0,79 a 1,25 Interferón beta RR 1,16 IC 95% 0,96 a 1,39 Tabla 1
Sombras en la investigación
Junto a la investigación de excelencia cuyos principales ejemplos referimos, se dieron situaciones inadecuadas alrededor de fármacos y vacunas, las que se produjeron durante el desarrollo de la investigación, en la regulación por parte de los organismos competentes, así como en la intervención de los gobiernos a lo largo del proceso.
El caso de remdesivir
El primer estudio clínico relevante respecto al empleo de este fármaco en pacientes con covid-19 fue un ensayo clínico randomizado realizado en China, el que mostró ausencia de beneficio clínico (HR 1,23; IC 95 % 0,87 a 1,75) con el fármaco(25) . Cuando los resultados de este estudio estaban por salir a la luz, en una de las revistas de más alto impacto se publicó una serie de 53 casos tratados con ese fármaco(26). Resultó muy llamativo que una
revista arbitrada de alto prestigio hubiera aceptado la publicación de una serie de casos en la que los 57 autores del artículo superaban en número a los 53 pacientes incluidos en los 29 centros de Asia, Europa y América del Norte de los que provenían. Esto lleva a pensar que se seleccionó a pacientes con resultados favorables al fármaco generando así una serie de casos con enorme sesgo, lo que arroja perplejidad sobre la publicación. Desde hace décadas existe consenso en la medicina que la única forma de evaluar si un tratamiento es efectivo o no es mediante un ensayo clínico randomizado apropiado, lo que hace difícil encontrar explicación a que una revista de ese porte haya publicado ese artículo. ¿Se pretendería así tratar de mitigar el impacto desfavorable sobre la opinión médica que tendría la publicación del ensayo clínico randomizado realizado en China que no mostraba beneficio con el empleo del fármaco? Siguiendo con esta saga, semanas después se publicarían los resultados preliminares de un ensayo clínico del fabricante sobre un total de 1.062 pacientes, el que mostraba que el fármaco acortaba el tiempo de internación(27),lo que llevó a que la FDA lo autorizase para su empleo en pacientes con covid-19(28) . Pero cuando se realiza el análisis crítico de esa investigación, surgen elementos de relevancia vinculados al cambio de la variable de resultado que cuestionan seriamente su validez. En el protocolo inicial de la investigación (registrado en ClinicalTrials.gov NCT04280705(29) el 20 de febrero de 2020) se estableció que para determinar la efectividad de remdesivir se iba a evaluar el porcentaje de pacientes que tuviera mejoría del estado clínico a los 15 días en una escala de 7 puntos. Pero este criterio no se mantuvo a lo largo de todo el estudio tal como se debe, lo que surge del análisis de la historia de cambios en ClinicalTrials.gov, pudiendo apreciarse que la variable de resultado fue modificada dos veces a lo largo del estudio. La primera de ellas ocurrió el 20 de marzo de 2020, agregando un octavo punto en la escala de evaluación (pacientes internados que no requieren oxígeno ni cuidado médico adicional ¿por qué internados entonces?). Pero el 16 de abril de 2020, poco antes de la publicación, y cuando ya todos los pacientes habían sido incluidos y el laboratorio tenía los resultados, se introdujo otra modificación: la variable a medir pasó a ser el tiempo de recuperación medido del día 1 al día 29, es decir que no solo se cambió la variable de resultado, sino también el plazo en que se midió la misma. Esto lleva a que la investigación no sea válida, pues un criterio clave de validez establece que el resultado que se exprese debe ser referido a la variable que se definió inicialmente, algo que no sucedió en este caso. Lo sucedido autoriza a pensar que la variable empleada para la publicación se definió a partir de conocer los resultados de las 24 variables secundarias de resultado, eligiendo aquella que mostraba resultado beneficioso(29) . Cuando se definen 24 variables de resultado secundarias, como ocurrió en este caso, el azar va a hacer
Figura 3 Tiempo transcurrido desde la identificación del patógeno hasta la aprobación de la vacuna
(publicación del 28/10/2020)
Dosis Efecto sobre la carga viral
700 mg RR -0,20; IC 95% -0,66 a 0,25 2.800 mg RR -0,53; IC 95% -0,98 a -0,08 7.000 mg RR -0,09; IC 95% -0,30 a 0,55 Tabla 2
(publicación del 21/01/2021)
Dosis Efecto sobre la carga viral
700 mg RR 0,09; IC 95% -0,35 a 0,52 2.800 mg RR -0,27; IC 95% -0,71 a 0,16 7.000 mg RR 0,31; IC 95% -0,13 a 0,76 Tabla 3
que alguna de ellas sea positiva. El cambio de la variable de resultado durante el desarrollo de una investigación invalida a una investigación, por lo que en este caso, el resultado publicado no debió ser tenido en cuenta. Un ensayo clínico randomizado publicado posteriormente y liderado por investigadores mostró ausencia de beneficio con remdesivir en el estado clínico de los pacientes a los 11 días(30) . El análisis previo podría haber quedado en mera especulación sino se hubiesen publicado los resultados de SOLIDARITY respecto a remdesivir, los que permiten ratificar la presunción planteada. Si bien SOLIDARITY tuvo otra variable de resultado principal (mortalidad), en su publicación definitiva se reportó el porcentaje de personas recuperadas con remdesivir y con manejo usual en función del tiempo(5). En la Figura 4 puede apreciarse que en el día 5 se había dado de alta al 20 % de los pacientes del grupo control, porcentaje que cayó a la mitad en el grupo tratado con remdesivir. Esto confirma que los resultados publicados del estudio realizado por el laboratorio productor del remdesivir fueron producto del azar, pues en SOLIDARITY con un tamaño muestral 5 veces mayor y por lo tanto con menor impacto del azar, se comprobó que el fármaco no es efectivo para reducir el tiempo de internación. Ese fármaco no debió ser aprobado para su empleo en covid-19 en base a los resultados de ese estudio, y luego no debió mantenerse su aprobación a la luz de los hallazgos de esas dos investigaciones posteriores.
El caso de bamlanivimab
Este anticuerpo monoclonal fue aprobado por FDA para su empleo en covid-19 el 9 de noviembre de 2020 a partir de los resultados de un ensayo clínico publicado pocos días antes(31). En el mismo 453 pacientes con covid-19 leve o moderado se distribuyeron al azar en cuatro grupos: balmanivimab 700 mg, balmanivimab 2,800 mg, balmanivimab 7.000 mg o placebo(32) . La variable de resultado empleada para evaluar la efectividad del tratamiento fue una de tipo intermedio y sin relevancia para el paciente: carga viral. El empleo de variables intermedias (también llamadas subrogadas) en investigación se realiza para conseguir resultados en plazos breves en base a un número limitado de pacientes; véase la diferencia en el número de pacientes incluidos en RECOVERY (47.000) y en SOLIDARITY (14.500) con los 453 de este estudio. Los resultados mostraron que 700 mg y 7.000 mg del fármaco no reducían la carga viral, mientras que si lo hacía la dosis de 2.800 mg, lo que no tiene un sustento racional, pues es impensable que una dosis menor sea efectiva mientras que una dosis mayor del mismo fármaco no lo sea (ver tabla 2). La única forma de explicar ese resultado es que el mismo sea producto del azar, lo que no es inusual que suceda dado el pequeño tamaño muestral. Doce días después de la publicación de estos resultados el fármaco fue aprobado por la FDA(31). Analizando el protocolo original registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04427501) se comprueba que estos eran resultados interinos de los 3.000 pacientes que estaba planificado incluir en la investigación. Resulta particularmente llamativo que este trabajo fuese aceptado para su publicación en una revista de alto factor de impacto. En nuestro blog comentamos en ese momento que llamaba la atención la aprobación en base a esos datos, y que en el documento
Figura 4 Porcentaje de pacientes dados de alta a lo largo de los días
de la autorización de FDA dijese que se trataba de pacientes con alto riesgo de progresión, cuando el criterio de inclusión en el estudio era que se tratase de enfermedad leve o moderada(33). En ese momento el gobierno de los EE.UU. compró 650.000 dosis del fármaco por un monto de U$S 812.000.000(34). El 21 de enero de 2021 se publicaron nuevos resultados interinos, los que no confirmarían los hallazgos iniciales (ver tabla 3)(35) . Puede apreciarse en la tabla 3 como tres meses después de la publicación inicial los resultados cambiaban, pues los límites del IC 95 % con la dosis de 2.800 mg se habían modificado, cayendo a uno y otro lado del 1, dejando de ser significativos, ratificando que el resultado anterior era producto del azar. Tras la publicación de estos resultados, el 16 de abril la FDA revocó la autorización de uso de bamlanivimab(36) . Resulta muy llamativa la asimetría de los tiempos de este proceso: la autorización por FDA se dio 12 días luego de la publicación de la investigación inicial, mientras que su revocación ocurrió 85 días desde la publicación de los resultados negativos. Una investigación posterior con el mismo fármaco, liderada por investigadores, mostró ausencia de beneficio de su empleo sobre la recuperación de los pacientes(37) .
El caso de la vacuna rusa GAM-Covid-Vac
La vacuna rusa basada en adenovirus recombinado ocupó los titulares de los diarios de todo el mundo cuando el 11 de agosto de 2020 se aprobó para su empleo por parte de las autoridades de ese país(38) . Esto llamó poderosamente la atención ante la ausencia de publicaciones en revistas arbitradas que reportaran investigaciones acerca de la misma. En febrero de 2021 (más de 6 meses después de su aprobación) se publicarían los resultados de la investigación Fase III de dicha vacuna(10) . Allí, en la sección de resultados se establece que los pacientes se incluyeron a partir del 7 de setiembre de 2020, es decir 27 días después de que la misma hubiese sido autorizada. Eso habla de la ausencia de legitimidad de la autorización para el empleo de esa vacuna, ya que se otorgó cuando ni un solo paciente había sido incluido en la investigación que finalmente evaluaría su eficacia. Por extensión, es razonable plantearse si los resultados que se enviaron a la publicación fueron reales o adulterados.
Manipulación de la información con la vacuna de Moderna
El 18 de mayo de 2022 en CNN Health se informaba que los resultados iniciales de la vacuna de Moderna
mostraban que los participantes desarrollaban anticuerpos contra el virus(39). Cuando se avanzaba en la noticia, la misma decía “Moderna ha vacunado a docenas de participantes y ha medido anticuerpos en ocho de ellos. Los ocho desarrollaron anticuerpos a niveles que alcanzan/superan los de quienes se han recuperado naturalmente de covid-19, según la compañía”. Seis días después en CNN Bussinnes(40) y en Daily Mail(41) se hacía saber que dos ejecutivos de Moderna habían vendido sigilosamente casi U$S 30 millones en acciones, cuando su valor aumentó al divulgar resultados de la vacuna, y antes de que el mismo bajase cuando se supiera que aún era prematuro hablar de la eficacia de esta. Téngase presente que en la nota se refiere que se había vacunado a docenas, mientras que se mostraban los resultados de solo ocho casos; no es difícil imaginar que los reportados eran los que habían tenido buen resultado. A través de la prensa pudo saberse que Tal Zaks, Director Médico del laboratorio, obtuvo un beneficio de U$S 8.300.000 al ejecutar opciones por U$S 1.500.000 que se transformaron en U$S 9.800.000 al venderlas en ese momento, mientras que Lorence Kim, el Gerente Financiero, obtuviese U$S 16.800.000 al ejecutar opciones por U$S 3.000.000 que se transformaron en U$S 19.800.000. Por otro lado, la Dra. Elizabeth Nabel, presidenta del Brigham and Women’s Hospital, una prestigiosa institución sin fines de lucro vinculada a la Universidad de Harvard, vendió acciones de la compañía por casi U$S 6.500.000(42). Posteriormente renunció a la junta directiva de Moderna cuando periodistas del Boston Globe le preguntasen si su cargo en la compañía entraba en conflicto con el papel de liderazgo de su hospital. Este caso ejemplifica como, mediante el manejo tendencioso de información, en base a datos parciales que no permitían saber si la vacuna era efectiva o no en el momento de su divulgación, algunos individuos concretaron una deleznable maniobra especulativa.
El caso del plasma convaleciente
El 27 marzo de 2020 una pequeña serie de cinco casos en China dejó planteada la hipótesis de que el plasma de pacientes convalecientes de covid-19 podría ser útil para tratar a pacientes que cursaban la enfermedad(43). A partir de ello se consideró necesario realizar ensayos clínicos randomizados con un número apropiado de pacientes para determinar su efectividad y seguridad en esta enfermedad. Sin que esos datos existiesen, el 3 de abril de 2020, la FDA autorizó su uso de emergencia, pudiendo leerse en el comunicado: “La autorización de emergencia de la FDA para el plasma de convalecientes es un hito en los esfuerzos del presidente Trump para salvar vidas de la COVID-19, dijo el secretario de Salud Alex Azar. La Administración Trump reconoció el potencial del plasma convaleciente desde el principio. Hace meses, la FDA y socios privados comenzaron a trabajar para que este producto estuviera disponible en todo el país mientras continuaban evaluando los datos a través de ensayos clínicos. Nuestro trabajo sobre el plasma de convalecientes ha brindado un acceso más amplio al producto que el que está disponible en cualquier otro país y ha llegado a más de 70.000 pacientes estadounidenses hasta el momento”(44) . En junio de 2020 circuló un preprint elaborado por médicos de la Clínica Mayo de EE.UU. que reportaba resultados del uso de plasma convaleciente en una muestra por conveniencia de 20.000 pacientes asistidos entre abril y junio de ese año, concluyendo en el mismo que el mismo era seguro y expresando esperanza acerca de su efectividad(45) . El 27 de julio de 2020 comentábamos en el blog que esta publicación reflejaba una preciosa oportunidad de investigación desaprovechada, pues a pesar del gran tamaño de la muestra, el estudio no dejaba de ser una serie de casos con todos los sesgos que conlleva ese tipo de investigación(46). Una muestra del sesgo de los pacientes incluidos en la misma está dada por la baja mortalidad de los pacientes ventilados (6 %) observada en ella, mientras que en ese mismo grupo en el estudio RECOVERY la mortalidad fue de 41 %(47) . Ello refleja que se había seleccionado a pacientes más sanos para administrarles el tratamiento y no al total de ingresados con covid-19 como ocurrió en la investigación de Oxford. El 31 de julio de 2020 un editorial en JAMA iba en la misma línea: “Un estudio reciente de 20.000 pacientes tratados con plasma convaleciente mostró evidencia de seguridad, expresando optimismo por los bajos eventos, pero no tuvo grupo control. Si una fracción de estos pacientes se hubiera incluido en ensayos clínicos aleatorizados, ahora se sabría la respuesta sobre si esta intervención fue efectiva”(48) . Meses después el New York Times decía en una nota al respecto: “El gobierno de EE.UU. había invertido U$S 800.000.000 en plasma cuando el país estaba desesperado por tratamientos para la covid-19. Un año después el programa fracasó”(49) . Esta nota reflejaba lo que mostraron los diversos ensayos clínicos realizados respecto a esta terapéutica: ausencia de beneficio respecto a mortalidad, necesidad de asistencia respiratoria mecánica y días de internación, tal como se comprobó en un metaanálisis conjunto de esos estudios (ver tabla 4). Una investigación realizada en Argentina mostró retardo en la progresión de la enfermedad a la severidad entre ancianos tratados precozmente con plasma de altos títulos de anticuerpos, lo que generó mucha expectativa al respecto(51) .
Efecto del tratamiento con plasma convaleciente
Variable de resultado Efecto
Mortalidad RR 1,02; IC 95% 0,92 a 1,11
Asistencia respiratoria mecánica
RR 0,81; IC 95% 0,42 a 1,58 Días de internación RR 1,07; IC 95% 0,79 a 1,45 Tabla 4
Sn embargo, al analizar los resultados del estudio, se comprobaba que el beneficio desaparecía si dos pacientes hubiesen tenido resultado diferente. Dado que la variable de resultado empleada (progresión de la enfermedad) incluía el valor de la saturación de oxígeno en ella, y que ésta se determinaba mediante oxímetros de pulso, parecía apresurado concluir que el tratamiento era beneficioso dado el riesgo de inexactitud de dichos dispositivos(52). Este sano escepticismo sería confirmado por estudios posteriores en los que se comprobó ausencia de beneficio del plasma convaleciente respecto a la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes(53) . Este caso ilustra acerca de cómo, a pesar de saberse que un tratamiento solo puede ser evaluado mediante ensayos clínicos con distribución al azar, se autorizó su empleo sin que ello se hubiera realizado, sometiendo a riesgos desconocidos a los pacientes y desperdiciando recursos que siempre son insuficientes en la salud.
El caso de la hidroxicloroquina
El 28 de marzo de 2020 en EE.UU la FDA autorizó “el uso de emergencia de formulaciones orales de fosfato de cloroquina y sulfato de hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID-19”, declarando que la autorización estaba respaldada por recomendaciones “para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19
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en varios países, y una serie de pautas nacionales basadas en datos clínicos limitados in vitro y anecdóticos en series de casos”(54) . Posteriormente a ello diversas investigaciones mostrarían la inefectividad de dicho fármaco en covid-19, entre ellas RECOVERY el que se investigó ese fármaco en 4.716 pacientes (RR 1,11; IC 95 % 0,94 a 1,26)(4) y SOLIDARITY (RR 1,19 IC 95 % 0,89 a 1,59)(5) . Un metaanálisis de ensayos clínicos randomizados posterior confirmó la ausencia de beneficio del fármaco en el tratamiento de la enfermedad (RR 0,70; IC 95 % 0,24 a 1,99)(55), mientras que diversos ensayos clínicos mostrarían que tampoco era efectiva para su profilaxis(56,57) . El 15 de junio de 2020, a la luz de los resultados de los ensayos clínicos la FDA revocó la autorización de uso. Seguramente en la autorización inicial tuvo mucho peso el poder ejecutivo del país, cuando su presidente dijo en un consejo de ministros “La hidroxicloroquina es utilizada por miles y miles de trabajadores de primera línea, por lo que, con suerte, no contraerán esta horrible enfermedad o como quieran llamarla” y posteriormente declaró a los medios que era muy buena y que el mismo la tomaba”(58) . Algo similar ocurrió en Brasil, donde su presidente presionó al ministro de salud para que aconsejase el uso de cloroquina, lo que llevó al mismo a presentar la renuncia(59) . Una investigación multicéntrica realizada en Brasil evaluó el impacto de dosis bajas y dosis altas de cloroquina en pacientes con covid-19, mostrando que el empleo del fármaco prolongaba el intervalo QT del ECG y aumentaba la mortalidad, lo que llevó a su detención anticipada(60). Resulta particularmente llamativo como el Comité de Ética aprobó este protocolo, cuando el mismo incluía como grupo control un fármaco que no había demostrado efectividad ni seguridad en estos pacientes.
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Conclusión
Durante la pandemia se ha generado una enorme cantidad de evidencia, lo que ha permitido avanzar en el conocimiento acerca de la enfermedad, de su tratamiento y de su prevención mediante la vacunación, contribuyendo de esa manera a la actual situación de relativo control.
Investigaciones de primer nivel, de diseño adecuado y correcta ejecución han permitido determinar los pocos fármacos efectivos en su manejo y otros tantos que no tienen papel en el manejo de la enfermedad.
Entre ellos merecen destacarse los estudios RECOVERY y SOLIDARITY como ejemplos de los mejores métodos de investigación, desarrollados con una velocidad no conocida previamente, aportando así evidencia válida acerca de cuáles fármacos son efectivos y cuáles no, en reducir la mortalidad en estos pacientes.
Al mismo tiempo, el proceder deshonesto de algunos actores, la fuerte injerencia del poder político en algunos países, así como investigación de pobre calidad, con pocos participantes y evaluando variables intermedias de escasa relevancia, muchas veces generó confusión y falsas esperanzas a médicos, autoridades, y a toda la población que vivía con gran preocupación esta inusual situación.
Es así que este tiempo de pandemia han coexistido las mejores prácticas de la investigación médica al servicio del bienestar humano junto a las peores práctica destinadas al enriquecimiento espurio, facilitadas estas últimas por la particular situación política atravesada por algunos países.
Aprobado para publicar: 27/05/2022
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en Uruguay: 60 años innovando
La Country Lead de Pfizer para Uruguay y Paraguay, Mariel Peric, hizo un balance de la trayectoria del laboratorio en el país, sus desafíos, y la apuesta para los próximos años.
Pfizer cumple 60 años de presencia en Uruguay. ¿Cómo ha sido la evolución de la compañía en el mercado local?
PFIZER tiene un legado de más de 170 años de historia a nivel global. Fue fundada en 1849 en Nueva York, Estados Unidos y desembarcó en Uruguay en 1962. Con el propósito de innovar para cambiar la vida de los pacientes, en los últimos 60 años hemos acercado opciones terapéuticas para tratar y prevenir patologías en diversas áreas: oncología, inflamación e in-
munología, enfermedades poco frecuentes, cuidados críticos, enfermedades cardio-
vasculares, dolor, neurociencias y vacunas. Sin dudas, la experiencia de la vacuna COVID-19 ha sido un gran hito para la compañía, pero nuestro compromiso con la salud viene desde mucho antes. Con el transcurso de los años, hemos avanzado en el mercado uruguayo con importantes lanzamientos que han cambiado el paradigma de distintas enfermedades. Por citar algunos ejemplos, la artritis reumatoidea y el cáncer de mama metastásico. En la actualidad, integramos la Cámara de Especialidades Farmacéuticas y Afines (CEFA), junto a otros laboratorios de la industria, con los que trabajamos de manera articulada para que las medicinas innovadoras sigan llegando a manos de los uruguayos. Asimismo, somos parte de la Cámara de Comercio Uruguay-Estados Unidos (AmCham), con el objetivo de promover las oportunidades de negocio, las inversiones, actividades comerciales, industriales y de servicios en beneficio entre ambos países.
¿Cuáles son los principales retos que enfrenta la compañía en el país?
Sin dudas, el acceso equitativo a la atención en salud y a las medicinas que la población necesita es uno de los principales desafíos que enfrentamos todos los actores que conformamos el sistema de salud. La ciencia y la tecnología están generando avances únicos en los servicios de atención médica y en las opciones terapéuticas para prevenir, tratar y curar enfermedades. La clave es que esa innovación esté en manos de los pacientes que la necesitan. En este sentido, el sector tiene por delante la tarea de trabajar en forma colaborativa e inclusiva para identificar y medir el valor e impacto de las tecnologías y medicinas en la vida de las personas y contemplar los múltiples factores en los que impactan –no sólo en cuánto y cómo se vive, sino también en el ahorro que generarán en otros recursos sanitarios, como el acceso a servicios de urgencia o intervenciones quirúrgicas– para construir un sistema cada vez más eficiente
y permitir que los recursos públicos invertidos en salud redunden en más y mejores beneficios para la población. Con esta visión, en Pfizer trabajamos colaborativamente con gobiernos, sociedades médicas, organizaciones supranacionales, organizaciones de pacientes y la academia. Procuramos superar los modelos tradicionales para encontrar nuevas formas de contribuir con la eliminación de barreras al acceso. Otro desafío importante, es seguir fomentando que el ecosistema de innovación crezca y se potencie. La investigación clínica ofrece beneficios significativos en múltiples sentidos: además de desarrollar nuevas medicinas para los pacientes con necesidades insatisfechas, brinda oportunidades de desarrollo profesional y económico en los países donde se realiza. En este contexto, es importante que sigamos buscando oportunidades que potencien la investigación en el país. Pfizer invierte a nivel global más de 10,3 mil millones de dólares al año en proyectos de innovación, lo cual también incluye proyectos que se realizan en Uruguay.
¿Cuáles han sido los principales hitos de Pfizer en Uruguay?
Son varios los hitos que hemos alcanzado en estos años y que atesoramos en nuestra memoria. Muchos de ellos están relacionados a nuevas opciones terapéuticas que hemos logrado acercar al mercado local. Por ejemplo, en la década de los 90 lanzamos novedosos medicamentos contra la depresión, antibióticos para infecciones respiratorias y cutáneas, antihipertensivos y un reconocido tratamiento para la disfunción eréctil. En 2010 incluimos nuevos esquemas de vacunación para la enfermedad neumocócica y al año siguiente trajimos un medicamento innovador para el tratamiento de la artritis reumatoidea, dando lugar a la franquicia de Inflamación e Inmunología. En 2021, durante la pandemia, registramos nuestro primer medicamento biosimilar en esta misma área. Por supuesto, no podemos dejar de mencionar el arribo de la vacuna ARNm contra el COVID-19 que desarrollamos junto al laboratorio BioNTech. Es un hito que nos llena de orgullo, ya que en menos de un año se desarrolló y registró una vacuna segura y eficaz para ayudar a mitigar el impacto de la pandemia. Todos los colegas que formamos parte de Pfizer Uruguay recordamos con emoción la llegada del primer embarque al país, aquel 10 de marzo de 2021. Pero más allá de los lanzamientos terapéuticos, también nos llenan de orgullo otros hitos que acompañan esa labor diaria por innovar en salud. Tuvimos el honor de ser parte del ranking de reputación corporativa Merco 2021, donde lideramos el sector farmacéutico y formamos parte de las 30 compañías con mejor reputación en la tabla general. Este reconocimiento renueva e impulsa nuestro compromiso en el país.
En 2021 el gobierno uruguayo aprobó un fármaco de Pfizer para el cáncer de pulmón. ¿Qué evaluación hacen de la experiencia con el uso del fármaco en estos primeros meses de lanzamiento y cuáles son las expectativas a futuro?
Sí, en 2021 lanzamos dos fármacos para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadío avanzado o metastásico: Dacomitinib, para la mutación del gen EGFR, y Lorlatinib, para pacientes ALK positivos. Hasta ese momento, estos pacientes tenían una necesidad insatisfecha y ese es el valor más importante de estas dos terapias, que ofrecen importantes índices de supervivencia sin progresión de la enfermedad. Próximamente estaremos presentando una plataforma para colaborar con el testeo de pacientes con potenciales mutaciones este tipo.
Desde ya, estos son dos ejemplos de la importancia de seguir desarrollando y acercando opciones terapéuticas más específicas, que contribuyan con un tratamiento más puntual y efectivo.
¿Cree que el reconocimiento de la compañía cambió mucho a partir del desarrollo de la vacuna contra el COVID-19?
La experiencia de la pandemia marcó un cambio de paradigma en el abordaje de la salud a nivel mundial y puso en evidencia el importante rol que las compañías farmacéuticas tenemos para innovar y contribuir a que las personas vivan más y mejor. En este sentido, es un orgullo para nosotros que Pfizer haya podido dar cuenta de eso. Desde el comienzo de la pandemia, la compañía asumió el compromiso de buscar una potencial solución que ayudara a poner fin a la pandemia. Todo este accionar es intrínseco a un propósito con el que trabajamos a diario y que buscamos visibilizar desde mucho antes: innovar para cambiar la vida de los pacientes. La diferencia es que esta situación hizo que toda la comunidad pudiera verlo y entenderlo de una manera más tangible. Cuando asumí la responsabilidad de liderar las operaciones en Uruguay pude vivir y entender de primera mano el valor de esa innovación que buscábamos traer. También pude ver el compromiso y la preocupación del Gobierno Nacional, del Ministerio de Salud Pública (MSP) y de todas las entidades que conforman el sistema de salud uruguayo, por llevar soluciones rápidas y eficaces a la población.
¿Qué destacaría del profesional uruguayo?
Uruguay cuenta con excelentes profesionales, de nivel internacional, y con una gran capacidad de adaptación ante circunstancias difíciles. Una muestra de ello fue su rápida respuesta, ejecución y organización durante el proceso de llegada, distribución y administración de las vacunas contra el COVID-19.
¿Cuáles son los próximos objetivos de Pfizer en Uruguay?
En principio, seguiremos velando por garantizar el suministro de nuestros medicamentos y vacunas al país, incluyendo la entrega de nuestra vacuna COVID-19 en función de los acuerdos vigentes. Asimismo, estamos trabajando para presentar innovaciones en las áreas de oncología, inflamación, endocrinología, y, a futuro, estaremos lanzando nuestra franquicia de dermatología. Por su parte, continuaremos con el trabajo colaborativo, para seguir buscando y desarrollando alternativas que nos permitan colaborar con la sustentabilidad del sistema de salud a nivel local. Creemos que estos 60 años de aniversario son los primeros de muchos años más de innovaciones que nos permitirán seguir mejorando sustancialmente la vida de los uruguayos.
¿Qué desarrollos a nivel global tiene pensados la compañía para este año y cuándo se considera que podrían llegar a nuestro país?
A nivel global, contamos con 96 moléculas en diferentes fases de investigación que incluyen a las áreas de Vacunas e Infectología, Oncología, Enfermedades Raras, Enfermedades Inflamatorias (Reumatología) y Cardiología. Desde ya, el arribo de esas innovaciones dependerá, en primer lugar, del éxito del estudio clínico en su totalidad y, posteriormente, de la aprobación regulatoria de cada uno de los países. Sin dudas, nuestra intención es llegar a todos los rincones del mundo para ofrecer los tratamientos que se necesitan, un compromiso que también incluye a Uruguay.
