Dra. Ma. Virginia García dos Santos

Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2

– a quién, por qué, cuándo y cómo –

Dra. Ma. Virginia García dos Santos

Médica especialista en Medicina Interna,

Diabetología y Medicina Familiar

Presidente del Comité de Educación Médica Continua

Sociedad de Diabetología y Nutrición del Uruguay

Docente del Posgrado de Diabetología

Universidad Católica del Uruguay

Resumen. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y sus comorbilidades asociadas, ameritan un enfoque holístico y la toma oportuna de decisiones de tratamiento, considerando el perfil de cada paciente y los recursos disponibles. Es de especial relevancia evitar la inercia terapéutica. Deben manejarse algoritmos prácticos, en los que se reconozca que las variables a controlar exceden el control aislado de la glucemia y la HbA1c, incluyendo los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardiovascular establecida. En este sentido, la alta prevalencia de sobrepeso y obesidad en muchos pacientes con DM2 pone a los fármacos que producen descenso de peso, en las primeras opciones de tratamiento. En el presente artículo revisaremos diferentes opciones terapéuticas para el manejo de la glucemia, así como de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica.

Abstract. Type 2 diabetes and associated comorbid conditions, deserve an holistic approach and timely treatment decision making having in mind both patient characteristics and available resources. It is particularly relevant to avoid therapeutic inertia. We must manage practical algorithms which recognize that the variables to be controlled exceed the isolated control of glycemia and HbA1c, including cardiovascular risk factors and established cardiovascular disease. In this way, the high prevalence of overweight and obesity in type 2 diabetes patients highlights the relevance of drugs that promote weight loss in the first line of treatment. In this article we will review treatment recommendations including management of cardiovascular risk factors and established atherosclerotic cardiovascular disease, heart failure and chronic kidney disease. Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiorrenal, riesgo cardiovascular, inercia terapéutica, asociación de medicamentos. Keywords: Type 2 diabetes mellitus, cardio-renal disease, cardiovascular risk, therapeutic inertia, drug association.

Introducción

El tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) abarca muchos aspectos, que no solamente se relacionan con el objetivo de mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los límites considerados normales o adecuados, sino que incluyen el concepto de salud integral que apunta a un abordaje holístico. Es así que al momento de proponer un tratamiento, surgen variables que imprimen características especiales a todos y cada uno de los casos, con el enfoque siempre centrado en el paciente. La consideración de la DM2 como una enfermedad en la que existe un permanente diálogo entre la parte metabólica y las funciones del sistema cardio-renal (ver figura 1 y cuadro 1) ha llevado a la introducción de nuevas estrategias medicamentosas, así como a la integración cada vez más activa de parámetros de salud cardiovascular (CV) y no solamente de control glucémico al momento de seleccionar medicamentos. La elevada prevalencia de sobrepeso y obesidad en esta población, posiciona los fármacos que favorecen el descenso ponderal en los primeros escalones. La medición de la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), como indicador del promedio del nivel de glucosa en sangre en los últimos 3 meses, sigue siendo una variable relevante a considerar, dado que se vincula con las complicaciones microvasculares de la enfermedad, si bien no mide la variabilidad glucémica.

Figura 1

Relación entre enfermedad cardiorrenal y diabetes mellitus

• > 93% de los pacientes con diabetes tienen al menos una condición cardiorrenal coexistente. • La enfermedad CV y la ERC afectan hasta el 40% de las personas con DM. • Los pacientes con IC tienen diabetes hasta en el 45%. • Es imprescindible entender las interconexiones entre DM, enf. CV aterosclerótica, IC y ERC. Cuadro 1

Decisiones terapéuticas

Las decisiones terapéuticas se tomarán en conjunto con el paciente y/o su entorno, conociendo su perfil de riesgo cardiovascular, edad, comorbilidades, nivel de educación, presencia de limitaciones físicas y todo lo relativo a las condicionantes sociales de la salud, como el acceso a los medicamentos y a tecnologías de la salud(1-4) . La estratificación del riesgo cardiovascular es esencial dado que es uno de los elementos que orientan la selección del tratamiento(1): 1. Pacientes de muy alto riesgo CV ű Historia personal de enfermedad cardiovascular (ECV). (Evidencia A) ű Múltiples factores de riesgo CV no controlados: hipertensión, dislipemia, obesidad, tabaquismo y/o sedentarismo. (Evidencia A) ű Filtrado glomerular estimado (FGe) <60 ml/m/1,73 m2 . (Evidencia B) ű Albuminuria. (Evidencia B) ű Edad al diagnóstico < 40 años. (Evidencia C) 2. Pacientes de alto riesgo CV. El resto de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), incluyendo los de ≥ 65 años se consideran en esta categoría. La naturaleza progresiva de la diabetes hace que se deba intensificar oportunamente el tratamiento para mantener control sostenido evitando la inercia terapéutica y favoreciendo la adhesión y la persistencia de parte del paciente.

Objetivos y oportunidad de la terapéutica

Los objetivos del tratamiento son prevenir o posponer la aparición de complicaciones y optimizar la calidad de vida. Se debe iniciar tratamiento farmacológico al momento del diagnóstico(2-3) , simultáneamente con las modificaciones en el estilo de vida. Inicialmente se prescribirá monoterapia con metformina, mientras el paciente no esté inestable (con hiperglucemia extrema, cetosis o pérdida rápida de peso) en cuyo caso debe hacerse terapia de rescate con insulina. El consenso de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) sugiere que, en lugares donde se disponga de un programa estructurado, intensivo y validado para lograr cambios efectivos del estilo de vida a corto plazo, se podría aplazar la monoterapia hasta la siguiente medición de la HbA1c (máximo a los tres meses), iniciándola sólo en aquellos pacientes que no logran alcanzar la meta en ese momento o la pierden posteriormente.

Terapia combinada

La meta de HbA1c debe alcanzarse en los primeros 3 a 6 meses de tratamiento y mantenerse en forma permanente para evitar las complicaciones crónicas de la diabetes. Se ajustarán las metas de HbA1c según perfil del paciente (ver cuadro 2).

Nota: Los niveles de evidencia se catalogan desde la A a la E, significando la A las evidencias de mejor calidad, disminuyendo gradualmente hasta la E que refiere a consenso según opinión de expertos.

Cuadro 2

En caso de Hb A1c > de 8% se recomienda terapia

combinada de inicio.

La selección del segundo antidiabético debe considerar: beneficios, efectos adversos y costos. La elección de los fármacos depende de las comorbilidades(4-6) y de otros factores centrados en el paciente como: • riesgo de hipoglucemia, • potencial favorecimiento del aumento de peso, • efectos adversos, • costo y preferencias del paciente. Las comorbilidades que más pesan al momento de decidir son la presencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) o indicadores de alto riesgo de ECVA: enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia cardíaca (IC). Se incluyen en ECVA: enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio previo, angina estable, revascularización previa (coronaria o de otro territorio vascular), enfermedad cerebrovascular (ataque cerebrovascular -ACV- isquémico) y enfermedad arterial periférica (ver cuadros 3 y 4). En la elección del fármaco se debe considerar: • Mecanismo de acción y su relación con la secreción endógena de insulina (ver figura 2). • Durabilidad del efecto. La asociación temprana de fármacos(7) que actúen en distintos circuitos metabólicos, ha mostrado una mejor y más durable respuesta. Pacientes con Riesgo CV alto: 1ª línea: Metformina y cambios estilo de vida

Paciente con ECVA:

• Agonistas de GLP1 de acción prolongada como primer inyectable • Inhibidores de SGLT2 con probados beneficios CV • Insulina solamente cuando se agotaron las otras opciones y se requiere mejorar control glucémico

Paciente con INSUFICIENCIA CARDÍACA:

• Inhibidores de SGLT2 • Agonistas de GLP1 • Inhibidores de DPP4: evitar saxagliptina • Evitar pioglitazona

Paciente con ENFERMEDAD RENAL:

• Inhibidores de SGLT2 de elección si FGE >30 ml/m/1,73m² • Agonistas de GLP1 de acción prolongada con probados beneficios CV • Inhibidores de DPP4 según FGe. Linagliptina de preferencia • Suspender metformina si FGe <30 ml/m • Si se usa sulfonilureas preferir gliclazida o glimepirida.

FGe >40 ml/m/1,73 m² • Evitar sulfonilureas de primera generación

EDAD AL DIAGNÓSTICO MENOR DE 40 AÑOS

• Considerar terapia dual de inicio • Control intensivo de los otros factores de riesgo • Seleccionar fármacos según perfil de riesgo

Cuadro 3

Figura 2

El tratamiento combinado al inicio puede considerarse si el valor de la HbA1c es superior a 1,5% del objetivo propuesto o > 8%. Evitar la inercia terapéutica(9-12) es crucial a efectos de no dejar pasar el momento oportuno de proponer e instrumentar cambios en el tratamiento. Diversos estudios han puesto en evidencia que se producen retrasos que se miden en años, en la intensificación del tratamiento en personas con DM2 a pesar de mantener controles subóptimos. Es necesario evitar preconceptos por parte del equipo médico, como asumir que el paciente no estaría dispuesto a los cambios o no podría eventualmente afrontar un costo económico mayor. Siempre se deben exponer todas las opciones.

Fracasos terapéuticos

Hay numerosos ejemplos en la literatura en relación con el fracaso en monoterapia con metformina(13) y otros fármacos. A modo de ejemplos mencionaremos el estudio ADOPT(14) y el GRADE(15) . En 2006 se publicó el estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) en el que se evaluaron comparativamente la durabilidad y los efectos adversos de metformina, roziglitazona y glibenclamida. En dicho estudio, la incidencia acumulada de fracaso de la monoterapia a 5 años fue: • 15% para rosiglitazona, • 21% para metformina y • 34% para glibenclamida. Asimismo se evidenciaron algunos efectos adversos de la rosiglitazona, fármaco que finalmente se abandonó por razones de seguridad cardiovascular. El estudio GRADE (Glycemic Reduction Approaches in Diabetes), más reciente, diseñado para decidir cuál sería el mejor segundo fármaco en DM2, iniciado en 2013, incluyó 5047 pacientes con DM2 de Estados Unidos, con una duración de menos de 10 años y HbA1c entre 6,8 y 8,5 % que estaban tratados sólo con metformina a dosis de 500 mg como mínimo al ingresar al estudio.

Riesgo CV moderado a alto, sin enfermedad CV establecida

Control glucémico estricto en prevención primaria CV

• Inhibidores de SGLT2 • Agonistas de GLP1 • Sulfonilureas de segunda generación • Pioglitazona en pacientes con hígado graso.

Evitar en casos con riesgo de fracturas o cáncer de vejiga • Insulina si no se alcanza buen control

Pacientes con obesidad/sobrepeso preferir:

• Agonistas de GLP1 de acción prolongada • Inhibidores de SGLT2 • Evitar insulina y sulfonillureas en lo posible ya que producen aumento de peso

Edad igual o mayor de 65 años o adulto frágil:

• Inhi DPP4 seguros, efectos secundarios mínimos • Evitar control glucémico estricto, inyectables y medicamentos con riesgo de hipoglucemia

Cuadro 4

BIGUANIDAS

Función renal y uso de antidiabéticos orales clásicos

eFG 60-50 ml/min eFG 49-30 ml/min eFG< 30 ml/min Observaciones

Metformina 100 % de la dosis 50 % de la dosis -No iniciar nuevos tratamientos. -Suspender segùn el caso* -Monitorear FG c/3 meses Suspender,

Contraindicada

Suspender en situaciones de riesgo de agravación de la función renal: -añosos, -dehidratación, -hipoxia, -hipovolemia, etc.

SULFONILUREAS

Tolbutamida

Clorpropamida

Glibenclamida Suspender con eFG<50 ml/min Evitar

Evitar

Evitar

Glimepirida Iniciar con dosis bajas (1 mg) Evitar

Gliclazida/MR Indicada hasta eFG> 40 ml/min Evitar El principal efecto adverso del grupo es la hipoglucemia, s/todo en pacientes añosos tratados con múltiples drogas. Existen referencias de la administración de gliclazida hasta etapas avanzadas de la ERC hasta con valores

menores de 30 ml/min de FG

METIGLINIDAS

Repaglinida Iniciar a dosis bajas (0.5 mg con las comidas) aumentar con cautela

Cuadro 5

Se distribuyeron en 4 grupos: metformina con sitagliptina, metformina con glimepirida, metformina con liraglutida (agonista de GLP1) y metformina con insulina glargina. La dosis de metformina se aumentó hasta un máximo de 2000 mg día, según tolerancia (ver cuadro 5). Los resultados primarios, aún no publicados, presentados en el congreso de ADA en 2021 evidenciaron que el porcentaje de participantes que alcanzaron niveles de Hb A1c por encima de 7 % (fracaso primario) durante un seguimiento promedio de 5 años fue más bajo en los grupos con liraglutida (68 %) y con glargina (67 %), seguidos por la glimepirida (72 %) y el más alto con sitagliptina (77 %). Asimismo la prevalencia de hipoglucemia severa fue de 2,3 % para glimepirida en comparación con 0,7 a 1,4 % con los otros tratamientos. Estos hallazgos muestran una mejor durabilidad del efecto de agonistas de GLP 1 (liraglutida) y de insulina glargina en comparación con inhibidores de DPP4 (sitagliptina) y sulfonilureas (glimepirida). En el congreso de la Asociación Europea de Diabetes (EASD), en setiembre 2021, se aportaron nuevos datos: la falta de adhesión fue mayor con glimepirida y menor con insulina glargina. No hubo diferencias significativas en complicaciones microvasculares, albuminuria, FGe (filtrado glomerular estimado) o polineuropatía sensorial distal. La proporción de casos de ECV fue más baja con liraglutida, pero no en forma significativa. En cuanto a enfermedad CV luego de 5 años promedio de seguimiento, hubo diferencias: la liraglutida disminuyó significativamente todas las formas de ECV en comparación con sitagliptina y glimepirida, pero no en relación con glargina. No hubo diferencias en MACE (eventos adversos mayores cardiovasculares): IAM (infarto de miocardio), ACV o muerte de causa CV; tampoco en hospitalizaciones, IC, muerte cardiovascular o todas las causas de mortalidad. Una de las principales debilidades de este estudio fue que no se incluyeron los inhibidores de SGLT 2 dado que no estaban en uso al inicio de la investigación. La asociación temprana de inhibidores de DPP4 (vildagliptina) con metformina, en el estudio VERIFY(16-18) , en pacientes recién diagnosticados con DM2, evidenció un mejor control de la glucemia a largo plazo y a una tasa menor de fracaso del tratamiento que con metformina solamente, es decir, mayor durabilidad del efecto. Se incluyeron adultos con diagnóstico reciente de DM2, con HbA1c entre 6,5 y 7,5 % y con IMC entre 22 y 40 kg/ m2. Se definió fracaso inicial al tratamiento cuando la Hb A1c era igual o mayor de 7 % en dos visitas consecutivas separadas por 13 semanas. La combinación de fármacos versus la terapia secuencial, redujo el riesgo relativo de alcanzar fracaso del tratamiento en 47 % en relación con el uso de metformina sola.

Figura 3

La asociación fue más efectiva para alcanzar la HbA1c de menos de 7 % al final de los 30 meses, con menos aumento de peso y bajo riesgo de hipoglucemia en pacientes con DM2 de reciente diagnóstico con moderada hiperglucemia. Asociaciones de metformina con otras gliptinas, aportan similares beneficios.

Combinaciones de fármacos antidiabéticos

En Uruguay se cuenta actualmente con ocho clases de hipoglucemiantes, brindando 28 posibles combinaciones duales y 56 combinaciones triples. La combinación de inhibidores de DPP4 con metformina actúa sobre los tres defectos principales que se asocian a la DM2: déficit de producción de insulina, resistencia a la insulina y exceso de producción de glucosa en el hígado. Asimismo se facilita la adhesión al tratamiento y su persistencia disminuyendo la tasa de abandono y los costos(19) . Ejemplificaremos con breves viñetas clínicas de consulta ambulatoria, las posibles opciones de tratamiento medicamentoso de la diabetes. Tomaremos como referencia las guías clínicas actualizadas de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), las del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido (National Institute for Health and Care Excellence: NICE), las guías europeas para el Primer Nivel de Atención (Primary Care Diabetes Europe) y las Guías ALAD 2019. Revisaremos las opciones medicamentosas proponiendo a quién, cuándo y cómo indicarlas y las premisas para su asociación. Considerar siempre que la enfermedad es progresiva, por lo cual se impone estar atentos a realizar las modificaciones y/o asociaciones que correspondan en los distintos momentos. En términos generales los lineamientos más recientes, vinculados a las nuevas opciones de tratamiento, son: • La elección de la primera línea de medicamentos depende de las comorbilidades y otras variables centrados en el paciente así como la accesibilidad.

Generalmente incluye metformina y cambios en el estilo de vida. • Otros medicamentos como agonistas del GLP-1 o inhibidores del SGLT2, con o sin metformina en función de las necesidades glucémicas, son una terapia inicial adecuada para las personas con DM2 con alto riesgo de ECVA(20-23), IC(25) y/o ERC(26-27) . • En caso de requerirse iniciar insulinoterapia, se recomienda mantener metformina siempre que no esté contraindicada y sea bien tolerada. • Si se utiliza insulina, es recomendable la terapia combinada con un agonista de GLP-1 para una mayor eficacia y durabilidad del efecto del tratamiento.

Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados apoyan a los agonistas de GLP-1 como la opción preferida para los pacientes que requieren aumentar el control glucémico con terapia inyectable. Se propone que los agonistas de GLP1 sean el primer inyectable en DM2. • La Sociedad Europea de Cardiología recomienda el uso de liraglutida, semaglutida y dulaglutida en pacientes con DM y ECVA o con alto riesgo CV para reducir eventos y en particular la liraglutida también para reducir riesgo de muerte.

Repaglinida y pioglitazona

Respecto a estas opciones, que no son mencionadas en los casos clínicos: • La repaglinida, pertenece a la familia de las metiglinidas, es de acción corta por lo cual se debe tomar 30 minutos antes de comer. Tiene bajo riesgo de hipoglucemias. Dosis habitual 0,5 a 4 mg/día. La presentación es de 1 mg. Puede usarse en insuficiencia renal, dado que se elimina mayormente por vía biliar y sólo 8% por vía renal. • La pioglitazona pertenece a la familia de las tiazolidinedionas (TZDs) y es prácticamente la única (la rosiglitazona está disponible en pocos países).

Tiene efectos favorables en hígado graso. Produce retención de líquidos y aumenta riesgo de fracturas.

Se la utilizó en prevención de DM2 en población de riesgo, con resultados favorables. Asimismo en el estudio IRIS la pioglitazona mostró que puede ser efectiva en prevención secundaria en pacientes con prediabetes y ACV o ataque isquémico transitorio, particularmente en aquellos con buena adherencia.

Nuevas opciones terapéuticas en el horizonte

Agonistas dobles GIP (polipéptido inhibidor gástrico) y GLP1

Las incretinas dobles, que son agonistas no solamente de los receptores de GLP1 sino también de los receptores GIP, pueden aportar efectos sinérgicos controlando los niveles de glucosa y de lípidos en DM2. El fármaco es tirzepatida y ha sido evaluada en los estudios SURPASS. La figura 3 ilustra todos los efectos beneficiosos de las incretinas dobles.

Imeglimida

La imeglimida es un nuevo medicamento que actúa mejorando la función mitocondrial. Hay experiencia en su uso en población japonesa en estudios de fase 2 TIMES 1 y 3.

Agonista dual GLP1 y glucagón: cotadutida.

Estudios recientes en pacientes con DM2 y ERC con FGe entre 30 y 59 y en esteatosis hepática no alcohólica, mostraron beneficios con este fármaco.

Nuevas insulinas

Además de los análogos de segunda generación, hay estudios con una nueva insulina: Icodec, que sería de administración semanal. Se comparó una dosis semanal de Icodec con una dosis diaria de glargina U100 y mostró mejoría del perfil glucémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Aprobado para publicación: 30/05/2022

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Asociación de fármacos

en Diabetes Mellitus 2: Casos Clínicos

Paciente de 48 años, sexo femenino, DM2 diagnosticada hace 1 año, medicada con metformina 2000 mg/día desde el diagnóstico, con buena tolerancia digestiva. Sobrepeso. Hipertensión arterial y dislipemia bajo control con valsartán asociado a hidroclorotiazida y estatina. Hb A1c de 8,2 %. Función renal normal. En este caso, tenemos acceso a sulfonilureas para asociar a la metformina. Debemos ser cuidadosos con la elección; sabemos que tienen riesgo de hipoglucemia y producen aumento de peso. Actualmente las sulfonilureas de segunda generación (glimepirida y gliclazida) son las que se recomienda elegir, tendiendo a caer en desuso las de primera generación, debido al mayor riesgo de hipoglucemias(27) y a los eventuales efectos adversos cardiovasculares. La gliclazida (Diamicrón®) es la única sulfonilurea incluida en la nómina de medicamentos

Caso clínico 1

esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(28). Tiene mejor durabilidad y menor riesgo de hipoglucemia y de aumento de peso en relación con otras sulfonilureas. La presentación MR es la más usada por administrarse una vez por día. Puede usarse en ERC(30) estadío 3 (ver cuadro 5). Estudios en animales han mostrado que la gliclazida tiene mayor actividad y selectividad por las células β pancreáticas lo cual resultaría en menor cardiotoxicidad, pero todavía no hay estudios definitivos que lo corroboren y no parece que se vayan a realizar, dado el avance de otras familias de drogas para tratamiento de la DM2. La indicación debe acompañarse de automonitoreo glucémico a efectos de evaluar respuesta, así como de educación en relación con detección de hipoglucemias.

Paciente de 66 años, sexo masculino, jubilado, que concurre a control por su diabetes. Antecedentes personales: DM2 conocida desde hace 8 años, medicado con metformina asociada a linagliptina (inhibidor de DPP4) (Trayenta dúo®). Obeso: IMC 30 kg/m2. Hipertenso conocido desde hace 10 años. Medicado con betabloqueante, furosemide, sacubitrilo/valsartán, AAS 100 mg y atorvastatina 40 mg. Portador de insuficiencia cardíaca vinculada a cardiopatía isquémica con IAM hace 3 años con angioplastia transluminal. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 40% con disnea de esfuerzo, no de reposo. Laboratorio: HbA1c 7,4%. FGe 45 ml/m/1,73m2. Apneas del sueño en tratamiento con CPAP (presión positiva continua de aire en vías respiratorias) durante la noche. En este caso, podemos considerar aceptable el valor de la HbA1c, pero dada la presencia de IC, este paciente se beneficiaría del agregado de inhibidores de SGLT2, fármacos actualmente incorporados al manejo de la IC(6-25) aun en personas no diabéticas. Además contribuiría con el descenso de peso. Importante aconsejar buenos hábitos de higiene del aparato genitourinario a fin de evitar infecciones

Caso clínico 2

bacterianas o micóticas vinculadas al aumento de la glucosuria. Los inhibidores del transportador renal de glucosa SGLT-2 reducen la HbA1c al favorecer la excreción urinaria de glucosa por reducción del umbral de glucosuria solo si existe hiperglucemia, por lo cual no causan hipoglucemia. Producen también una pérdida de peso por la eliminación urinaria de calorías. Se han evaluado principalmente en combinación con otros antidiabéticos. Contamos con la asociación en la misma presentación, con metformina (Jardiance duo®, Xigduo XR®). En relación con la función renal, guías recientes proponen mantener su uso con valores de FGe de >25 ml/m/1,73 m2 (United Kingdom Kidney Association: UKKA: SGLT2(30) inhibition in adults with kidney disease guideline) La posición de KDIGO(31) (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) mantiene la recomendación si FGe>30 ml/m/1,73 m2 . El proceso de valoración es dinámico, actualizándose frente a cada decisión terapéutica, usando los instrumentos disponibles de medición del riesgo cardiovascular.

Caso clínico 3

Paciente de 40 años, sexo masculino, antedecentes familiares de padre diabético, antecedentes personales de obesidad desde hace 10 años, hipertenso bien controlado con medicación. IMC de 40 kg/m2. Dislipemia controlada con estatina. En control de laboratorio glucemia en ayunas de 160 mg/dL con Hb A1c de 7%. Función renal normal. Se diagnostica DM2. Indicaciones: Como ya mencionamos, los consensos actuales establecen que se debe iniciar tratamiento farmacológico al momento del diagnóstico. Opción 1: sigue siendo la metformina la droga de primera elección a menos que no sea bien tolerada o esté contraindicada. Dentro de sus ventajas señalamos que existe amplia experiencia con su uso, está disponible en forma genérica en todo el mundo, es de bajo costo, parece tener un discreto efecto reductor de peso en personas con DM2. También tiene un efecto favorable modesto sobre los lípidos. En monoterapia no produce hipoglucemias. Los principales efectos adversos de metformina son de tipo gastrointestinal. Por ello se debe administrar en dosis crecientes iniciando con 500 mg/día en general, hasta llegar a 2000 mg/día como dosis máxima con el fin de mejorar la tolerancia al medicamento. Las guías NICE insisten, en casos de intolerancia gastrointestinal a la presentación habitual de la metformina, en probar con presentaciones de liberación extendida o prolongada (XR o LP) antes de suspenderla. Otro efecto adverso a vigilar en pacientes que reciben metformina es la deficiencia de vitamina B12, luego de 4 años o más de uso. Se debe suspender cuando se presente un estado agudo de hipoxia, cuando se administra un medio de contraste o cuando se requiera una cirugía mayor. Procedimientos de urgencia o emergencia pueden efectuarse garantizando una buena hidratación parenteral. No debe utilizarse en pacientes alcohólicos, con insuficiencia hepática o con una tasa de filtración glomerular <30 ml/m/1,73 m2. Con FGe entre 30 y 60 no superar dosis de 1000 mg. Tampoco debe usarse en episodios de descompensación de insuficiencia cardíaca. Opción 2: incretinas: agonistas de GLP1 o inhibidores de DPP4 asociada a metformina o en monoterapia si no la tolera. Contamos en nuestro medio con asociaciones de todos los inhibidores de DPP4 con metformina. Un inhibidor de DDP4 es la mejor alternativa porque no aumenta el peso y tiene poco riesgo de hipoglucemia. La dosis de los inhibidores de DPP-4 debe ajustarse cuando la tasa de filtración glomerular es menor o igual a 50 ml/min, con excepción de la linagliptina que se elimina por vía biliar. Ningún inhibidor de DPP-4 debe usarse con falla hepática severa. La asociación temprana en este caso de metformina con inhibidor de DPP4 nos daría el beneficio de aumentar la durabilidad del efecto. Contamos con estos fármacos asociados en nuestro medio. En este caso, siendo un paciente obeso, los agonistas de GLP-1(23-24) serían una opción para reemplazar o asociar a metformina. Tienen una eficacia superior y producen pérdida moderada de peso: iniciar el tratamiento con fármacos antiobesidad para facilitar la reducción de peso cuando el IMC > 27 kg/m2 es recomendado, individualizando la prescripción y la dosificación para así evitar efectos adversos. A priori las barreras para su prescripción serían el costo y la vía inyectable de administración. Por el momento, el agonista de GLP-1 disponible en Uruguay es la liraglutida (Victoza®), de administración subcutánea, en frecuencia diaria, a dosis que se ajustan semanalmente según las especificaciones. Como efectos adversos son frecuentes las náuseas y vómitos que se pueden evitar o aliviar realizando una alimentación con porciones pequeñas y bajo contenido en grasas. A la misma familia de fármacos pertenecen la dulaglutida (Trulicity®) y la semaglutida (Ozempic®). Esta última tiene una presentación inyectable de uso semanal y una presentación oral, en 3 dosis diferentes, de uso diario (Rybelsus®). La semaglutida en DM2 ha sido aprobada en diversos países a dosis de 0,25 mg, 0,5 y 1 mg por semana. Recientemente se aprobó la dosis de 2 mg semanales (Wegovy®) a punto de partida de los resultados del estudio SUSTAIN FORTE(24). Si bien aumentan discretamente los efectos adversos, los beneficios son mayores: mayor pérdida de peso (6,9 frente a 6 kg en las dosis de 2 y 1 mg respectivamente). La efpeglenatida, es un nuevo agonista de GLP1 que ha demostrado eficacia en el estudio AMPLITUDE(26) de reciente culminación. Precauciones: aunque no existe evidencia suficiente que establezca una asociación entre el uso de medicamentos que actúan por la vía de las incretinas y el riesgo de desarrollar pancreatitis; se recomienda no utilizar inhibidores de DPP-4 o agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con antecedentes y advertir sobre eventuales elementos de sospecha clínica. Queda planteada en este caso, la disyuntiva entre fármacos de uso oral versus inyectable. El rechazo a los inyectables está habitualmente vinculado con la insulinoterapia; las reacciones son diferentes en relación con otras opciones, particularmente si son sencillas de aplicar y los eventuales ajustes de dosis son semanales. La administración una vez por semana tanto de semaglutida como de dulaglutida permite además la simplificación del tratamiento. Aplicar la primera dosis de las opciones inyectables, en el ámbito de la consulta, ayuda a derribar barreras y preconceptos.

Caso clínico 4

Paciente de 65 años, sexo masculino, antecedentes familiares de abuela materna diabética, padre fumador, madre hipertensa fallecida por ACV a los 70 años. Antecedentes personales de obesidad desde la infancia, hipertenso conocido desde los 20 años, DM2 diagnosticada a los 45 años. Medicado por su diabetes con glimepirida 8 mg día y metformina 2000 mg día. Irregular cumplimiento del plan de alimentación. Función renal: FGe 50 ml/m/1,73 m2 superficie corporal. Creatininemia 1.2 mg/dl, albuminuria positiva. Hb A1c 10,5%. IMC de 34 kg/m2, cifras tensionales y perfil lipídico bajo control con medicación. En este caso, además de volver a insistir en el tratamiento no farmacológico, estamos en una situación de mal control metabólico con obesidad sostenida junto a otros factores de riesgo cardiovascular. Dada la cifra de HbA1c (mayor de 10%) este paciente es candidato a iniciar insulinoterapia. Sin embargo, las recomendaciones actuales priorizan el uso de agonistas de GLP1 como el primer inyectable particularmente cuando se mantiene la obesidad en DM2 y no hay elementos claros de catabolismo. Si no tenemos acceso a agonistas de GLP-1 ni a análogos de insulina, la insulinización la iniciaríamos con una dosis nocturna de NPH de 10 UI o 0.1 a 0.2 UI/kg de peso corporal. Ajustar dosis según glucemia predesayuno. La glimepirida, dado que hace 20 años que la toma es poco probable que mantenga efectos beneficiosos: la deberíamos suspender, o bajar la dosis. Potencialmente aumenta el riesgo de hipoglucemias. La metformina se puede mantener siempre que no detectemos ninguna contraindicación. En cuanto al tipo de insulina, los análogos de acción prolongada de primera generación: glargina (Lantus®) y detemir (Levemir®) o los de segunda generación: glargina U300 (Toujeo®) y degludec (Tresiba®) son de más sencilla posología en relación con la NPH y han demostrado reducir el riesgo de hipoglucemia, en particular las nocturnas. En DM2 se pueden asociar con antidiabéticos orales o con insulinas de acción rápida. Otro beneficio de estas insulinas es que, no requieren homogeinización del líquido previo a la administración como sí requiere la NPH, lo cual minimiza errores.

Idealmente la asociación con agonista de GLP 1

favorecería el descenso ponderal y colaboraría en la disminución de los requerimientos de insulina. Si este mismo paciente tuviera IC o deterioro de la función renal, se beneficiaría del uso de inhibidores de SGLT2. Recordemos que contamos con asociaciones de inhibidores de SGLT2 con metformina, lo que disminuye la carga de medicamentos diaria.

Caso clínico 5

Paciente de sexo femenino, 78 años, DM2 diagnosticada hace 10 años, sedentaria, vive en hogar de adultos mayores. Artrosis de cadera que le limita la deambulación. Episodios de confusión y sudoración al despertar que ceden con el desayuno. Medicada por su diabetes con glibenclamida 2,5 mg/día. Hb A1c 6,3%. En este caso debemos pensar en desintensificar el tratamiento, dada la edad de la paciente y la sospecha de hipoglucemias. Proponemos suspender la sulfonilurea y pasar a inhibidores de DPP4 que no ofrecen riesgo de hipoglucemia. Otra opción podría ser la repaglinida en dosis bajas, asociada a ingestas principales. Estudio reciente en hogares de adultos mayores(32) de 65 años o más, con estadía no menor de 30 días, diabéticos, con HbA1c menores de 7,5 o 6,5% puso evidencia la sospecha de sobretratamiento con el consiguiente riesgo vital por hipoglucemia en 40% de las personas con diabetes. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de evitar el sobretratamiento en estas instituciones, en particular en personas con diabetes y antecedentes de hipoglucemias o con altos niveles de dependencia funcional o deterioro cognitivo.