Dr. Franco Peverelli

Diabetes tipo II

– cuándo y cómo iniciar la farmacoterapia –

Dr. Franco Peverelli

Médico Internista. Especialista en Diabetología.

Profesor Adjunto de Medicina Interna. Clínica Médica 1. Hospital Maciel.

Facultad de Medicina. Universidad de la República.

Montevideo, Uruguay.

Resumen. La estrategia actual para el tratamiento farmacológico de la diabetes, considera la eficacia de los fármacos, su riesgo de hipoglicemia y efecto sobre el peso corporal, así como las comorbilidades y preferencias del paciente. La terapia farmacológica debe iniciarse desde el momento en que se diagnostica diabetes mellitus tipo 2, incluyendo en general metformina e intervenciones en la modificación integral del estilo de vida. El tratamiento no sólo se orienta al control glucémico, sino también a impactar en los desenlaces cardiovasculares y renales, por lo que las gliptinas y las gliflozinas, combinados o no con metformina, pueden constituir la terapia inicial en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. En la terapia combinada, la elección del segundo fármaco se realiza también en función de las comorbilidades y preferencias del paciente. En el presente artículo se describen los principales grupos de antidiabéticos, así como sus indicaciones y caracterìsticas principales. Abstract. Current strategies for the pharmacological treatment of diabetes take in consideration the efficacy of drugs, their risk of hypoglycemia and effect on body weight, as well as comorbidities and patient preferences. Pharmacological therapy should be started since the diagnosis of Type 2 Diabetes Mellitus, generally including metformin and interventions in the comprehensive modification of lifestyle. Treatment is not only aimed at glycemic control, but also at impacting cardiovascular and renal outcomes, so gliptins and gliflozins, combined or not with metformin, may be the initial therapy in patients at high risk of atherosclerotic cardiovascular disease heart failure or chronic kidney disease. In combined therapy, the choice of the second drug also considers the patient’s comorbidities and preferences. This article describes the main groups of antidiabetics, as well as their indications and main characteristics.

Palabras clave: diabetes tipo II, tratamiento farmacológico, comorbilidades, gliptinas, gliflozinas. Key words: type II diabetes, pharmacological treatment, comorbidities, gliptins, gliflozins.

Nuevas estrategias en Diabetes

De acuerdo a las últimas Guías de Diabetes, la tendencia actual es recomendar una estrategia de tratamiento farmacológico de la hiperglicemia centrada en el paciente(1) . Ello implica considerar la eficacia de los fármacos y algunos puntos clave del paciente como: • comorbilidades, • riesgo de hipoglicemia, • efectos sobre el peso corporal, • otros efectos adversos, • costos y preferencias. La terapia de primera línea depende de las metas propuestas. En general incluye metformina y siempre debemos realizar intervenciones en la modificación integral del estilo de vida(1) . Otros medicamentos, como los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1), los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT-2), combinados o no a la metformina, podrían ser la terapia inicial adecuada para las personas con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca y/o enfermedad renal crónica(1) .

Tratamiento inicial

La terapia farmacológica debe iniciarse desde el momento en que diagnosticamos a nuestro paciente la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2).

Para la mayoría de los pacientes la terapia inicial con metformina va a ser lo más adecuado. Es la droga que cuenta con la mayor evidencia disponible para utilizar como primer agente en el tratamiento de la DM2. Actúa disminuyendo la resistencia a la insulina, y la producción hepática de glucosa. Ha demostrado ser eficaz en la reducción de la glucemia y la hemoglobina glicosilada (HbA1c), observándose una disminución entre 1 % y 2 % de la HbA1c(3) . La dosis ideal de metformina es de 2000 mg al día. La metformina es efectiva, segura, accesible, y reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte(2). Además tiene efectos beneficiosos sobre el peso de 1-5 kg sin aumentar el riesgo de hipoglicemias. En estudios retrospectivos, metformina logró reducciones similares de HbA1c en pacientes obesos y no obesos lo que sugiere que la metformina también es una opción válida como terapia inicial en diabéticos no obesos. Los principales efectos adversos de la metformina son gastrointestinales, distensión o dolor abdominal y diarrea, estos efectos adversos pueden ser mitigados subiendo progresivamente la dosis en lugar de dar la dosis máxima desde el inicio(4), subiendo la dosis desde 500 mg al día hasta llegar a los 2000 mg diarios. Estos efectos adversos también se pueden mitigar administrando la metformina a la hora de las comidas(5) . Históricamente se ha vinculado a la metformina con riesgo de acidosis láctica, fundamentalmente en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo esta complicación es extremadamente rara, y la podemos utilizar con seguridad en pacientes con filtrado glomerular disminuido(6). La FDA considera seguro utilizarla hasta filtrado glomerular de 30 mil/min/1.73 m2(7). Un ensayo aleatorizado confirmó que el uso de metformina se asocia con la deficiencia de vitamina B12 y síntomas de la neuropatía(8). Esto es compatible con un informe del Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes que sugiere realizar mediciones periódicas de vitamina B12(1) . En pacientes con contraindicaciones o intolerancia a la metformina, la terapia inicial debe basarse en ciertos factores del paciente, como comorbilidades, riesgo de hipoglicemias, presencia de obesidad, costos y disponibilidad del fármaco. Se puede considerar cualquier medicamento de otra clase de los presentados en la Tabla 1. Cuando la HbA1c está un 1,5 % por encima del objetivo glucémico, muchos pacientes requerirán terapia de combinación dual para alcanzar su nivel objetivo de Hemoglobina glicosilada 1. La insulina tiene la ventaja de ser el fármaco más potente y debe considerarse como parte de cualquier régimen de combinación cuando la hiperglucemia es severa, especialmente si hay elementos clínicos de hipercatabolismo, como pérdida de peso o cetosis. Habitualmente iniciamos insulina para pacientes que presentan niveles de glicemia de 300 mg/dL o HbA1c mayor a 10 % o si el paciente tiene síntomas de hiperglucemia como polidipsia y poliuria. A medida que mejora el control metabólico, y se resuelve la glucotoxicidad, puede ser posible simplificar el régimen o cambiar a fármacos no insulínicos.

Terapia combinada

La terapia combinada se puede realizar desde el diagnóstico en pacientes que presentan niveles de HbA1c 1.5-2.0 % por encima del valor objetivo.

Factores específicos del fármaco y del paciente a considerar cuando seleccionamos el tratamiento antihiperglucémico en adultos con DM2

Eficacia

Hipoglicemia

Cambios en peso Enf. CVA IC Costos ERC

Metformina Alta No Disminución (leve) Beneficio Neutral Bajo Neutral i SGLT2 Intermedia No Disminución Beneficio Beneficio Alto Beneficio GLP-1 Alta No Disminución Beneficio Neutral Alto Beneficio i DPP-4 Intermedia No Neutral Neutral Neutral Alto Neutral glitazonas Alta No Ganancia Beneficio Aumento de riesgo Bajo Neutral sulfonilureas Alta Sí Ganancia Neutral Neutral Bajo Neutral Insulinas humanas Alta Sí Ganancia Neutral Neutral Bajo Neutral Análogos insulina Alta Sí Ganancia Neutral Neutral Alto Neutral Tabla 1

Figura 1 Representación del mecanismo de acción de los Inhibidores de DPP-4(13) .

En el estudio UKPDS 49, tres años después del diagnóstico de DM2, aproximadamente 50 % de los pacientes necesitaban más de un antidiabético oral para mantener una HbA1c inferior a 7 %, porcentaje que aumenta al 75 % a los nueve años. Se debe agregar un segundo fármaco antidiabético a la metformina cuando no se alcanza la meta después de 3 a 6 meses de tratamiento con monoterapia(1) . La elección del segundo fármaco la realizaremos en función de las comorbilidades y preferencias del paciente y de otros efectos positivos del fármaco, como efectos sobre el peso, efectos sobre eventos cardiovasculares, renales; o por efectos adversos como riesgo de hipoglicemia. Además, debemos tener en cuenta la potencia, los costos y la disponibilidad. Las comorbilidades más importantes a tener en cuenta en la elección del segundo fármaco incluyen; la presencia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida o indicadores de alto riesgo de cardiopatía isquémica, la presencia de insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, sobrepeso/obesidad y otras (ver tabla 1).

Glitazonas El principal mecanismo de acción de la pioglitazona, consiste en incrementar la captación y uso de la glucosa en los tejidos, en músculo y tejido graso. No estimula la secreción de insulina. La eficacia de la pioglitazona en la disminución de HbA1c es similar a la de otros antidiabéticos. Se han publicado varios estudios que describen los efectos desfavorables de pioglitazona. No se debe indicar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática, antecedentes personales de neoplasma de vejiga o hematuria macroscópica no estudiada. El uso de glitazonas se acompaña de un aumento de riesgo de fracturas en mujeres. Según el estudio PROactive, el uso de pioglitazona presenta un exceso de fracturas de 0,8 casos/anuales por cada 100 mujeres en tratamiento. Pueden producir aumento de peso. Tienen un riesgo muy bajo de hipoglicemias(5) .

Sulfonilureas Son insulinosecretagogos actúan estimulando la liberación de insulina por las células beta del páncreas, por lo que se requiere cierta reserva de célula B. Son eficaces en la reducción de HbA1c. Las sulfonilureas se mostraron eficaces en la reducción de la morbilidad relacionada con la diabetes y de la microangiopatía. Pueden considerarse como tratamiento inicial, cuando metformina no se tolera o está contraindicada. Existe mucha experiencia de uso, han demostrado su eficacia en ensayos clínicos de larga duración y tienen una disponibilidad y costo muy inferior a los nuevos antidiabéticos orales. El principal efecto adverso es un aumento del riesgo de hipoglucemias, que pueden ser severas, y producen aumento de peso. Las sulfonilureas más utilizadas son: la glibenclamida, gliclazida y glimepirida. Glibenclamida es la más potente del grupo y tiene un mayor riesgo de hipoglucemias. Descienden la HbA1C entre 1-1.5 %. Gliclazida y glimepirida son útiles en pacientes añosos y cuando existe insuficiencia renal leve-moderada, por el menor riesgo de hipoglucemias graves(10) .

Inh. de dipeptidil dipeptidasa-IV. Gliptinas Los IDDP-IV son una familia de fármacos antidiabéticos orales del grupo de las gliptinas. Actúan potenciando el efecto de las incretinas endógenas. Las incretinas son hormonas producidas principalmente por el intestino que regulan la acción endócrina del páncreas(11). En los años sesenta se describió el efecto incretina como la acción que tiene la ingesta oral de glucosa sobre la secreción de insulina en el páncreas mediada por hormonas. La primera en ser descrita fue el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), producido en el intestino delgado. Posteriormente, se descubrió el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), que tiene mayor efecto sobre la secreción de insulina. Esta incretina es sintetizada en el yeyuno, luego es metabolizada rápidamente por la acción de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (DPP-IV) convirtiéndola en un metabolito de menor potencia (ver figura 1). Por consiguiente, el aumento de la concentración de GLP-1 en plasma es el efecto farmacológico de los IDPP-IV, que finalmente aumenta la síntesis de insulina, estimula el crecimiento de la célula beta y evita la apoptosis. De forma sistémica la hormona disminuye el apetito, retrasa el vaciamiento gástrico y disminuye la presión arterial. La DPP-IV se encuentra expresada en la mayoría de los tejidos humanos, principalmente a nivel endotelial, por lo que se ha relacionado con la salud cardiovascular(12) . En el estudio VERIFY, los participantes que recibieron la combinación inicial de metformina y el inhibidor DPP-4 vildagliptina tuvieron una progresión más lenta del control glucémico en comparación con la metformina sola y con la vildagliptina agregada posteriormente a la metformina. Los IDPP-IV disponibles en nuestro país actualmente incluyen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina (ver tabla 2). Aunque los IDPP-IV no han mostrado superioridad a la metformina, hay situaciones especiales en las que se convierten en la primera opción oral de tratamiento o pueden complementarlo, tales como: • intolerancia a metformina, • enfermedad renal crónica desde leve a moderada y particularmente • pacientes con filtrado glomerular menor de 30 mL/minuto, • insuficiencia hepática leve a moderada y • alto riesgo de hipoglucemia.

Análogos de GLP-1 Recientemente se han desarrollado fármacos agonistas del receptor GLP-1 que tienen resistencia a ser degradados por la enzima DPP4. Pertenecen al grupo de antidiabéticos con acción sobre el sistema incretina y cuentan con una amplia variedad de ensayos clínicos que comprueban su perfil de seguridad cardiovascular, existiendo al día de hoy, seis fármacos aprobados para el tratamiento de DM2, todos ellos de aplicación subcutánea. Ejercen varios efectos en el tratamiento de la DM2, como mejoría de la secreción de insulina dependiente de glucosa, inhibición de la apoptosis de las células B, retraso en la velocidad de vaciamiento gástrico y estimulan la sensación de saciedad con reducción del peso corporal. Además, se han confirmado otros efectos como el control en la presión arterial y efectos positivos en el perfil lipídico (14). Los mecanismos de protección renal han sido establecidos como efectos pleiotrópicos de este grupo de fármacos, y se han comprobado en diversos ensayos clínicos.

Prescripción de IDPP.-4 en la práctica clínica

Situaciones Hipoglucemia Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

++ ++ ++ ++

Adulto mayor

++ Variabilidad glucémica ++

ERC sin diálisis

++

ERC con diálisis

+ + * ?

Cirrosis Child-Pugh A o B ++ ** ++ ++

Cirrosis Child-Pugh C

+ ** + ?

+++: opción muy adecuada; ++: opción adecuada; +: opción con precaución; ?: opción cuestionada. *Aumenta el riesgo en esta población de hospitalización por falla cardíaca a partir de TFG < 60 mL/min, se debe prescribir con precaución. **Hay alerta de seguridad como contraindicación en pacientes con cirrosis y elevación de transaminasas, sin embargo existen metaanálisis que demuestran seguridad en insuficiencia hepática.

Tabla 2

La evidencia acumulada en ensayos clínicos, muestra que los agonistas del receptor GLP-1 tiene efectos beneficiosos en múltiples órganos de la economía corporal, aunque no participen en la regulación de los valores de glucosa, incluido el sistema cardiovascular. Diversos procesos, que son el resultado del estímulo del receptor GLP-1, modulan favorablemente los parámetros de riesgo cardiovascular, algunos de forma independiente de la pérdida de peso, el control de hemoglobina glicosilada, sin producir hipoglucemias. Los agonistas del receptor GLP-1 pueden mediar el resultado cardiovascular mediante el control de diversos factores de riesgo como la hipertensión arterial, dislipemia, reactividad plaquetaria, disfunción endotelial, así como también a través de efectos cardioprotectores directos(15) .

Inh. del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2). Gliflozinas Normalmente los SGLT2 reabsorben toda la glucosa filtrada por el glomérulo. Las gliflozinas inhiben de forma selectiva y reversible el cotransportador sodio glucosa tipo 2 (SGLT2), lo que reduce la reabsorción renal de glucosa produciendo un aumento de la excreción de glucosa y una disminución de la glicemia (ver figura 2). Las glilflozinas no alteran la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia y actúan con independencia de la secreción de insulina y de la acción de la misma. Reducen la HbA1c en el orden de un 0,6-0,9 % en monoterapia y 0,3-0,6 % en biterapia, dependiendo del nivel basal de glucemia. No producen hipoglucemias y disminuyen una media de 2-3 kg de peso, que se mantiene a los 2 años. Además, disminuyen la presión arterial y producen diuresis osmótica. Actualmente están comercializados varios principios activos de este grupo terapéutico: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina. Las gliflozinas han mostrado reducir las hospitalizaciones por IC en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular, independientemente de los antecedentes de insuficiencia cardíaca (IC). En pacientes con IC y fracción de eyección reducida, las gliflozinas reducen las hospitalizaciones por IC, independientemente de tener DM2. En el ensayo EMPA-REG, empagliflozina en pacientes con DM2 y con enfermedad cardiovascular establecida, mostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares mayores respecto a placebo. En octubre de 2019 se publicó el estudio DAPAHF para estudiar el beneficio de dapagliflozina

Figura 2 Mecanismo de acción de las gliflozinas(21) .

Figura 3 Tratamiento farmacológico de la DM2. ECA: enfermedad cardiovascular aterosclerótica; ERC: enfermedad renal crónica; IDPP-4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; GLP-1: agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; IC: insuficiencia cardíaca; iSGLT2: inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa; SU: sulfonilureas.

en pacientes con IC, la variable principal fue combinada: empeoramiento de la IC (hospitalización o visita a urgencias que requería terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o muerte por causa cardiovascular. Se observó una reducción de eventos con dapagliflozina respecto a placebo, así como una reducción en ambos componentes de la variable principal. En los ensayos de seguridad cardiovascular CANVAS y DECLARE-TIMI se observó un beneficio en la función renal (variables secundarias) con las gliflozinas. Posteriormente en un metaanálisis que incluyó los estudios EMPA-REG, CANVAS y DECLARE-TIMI se observó una reducción de la progresión a nefropatía de un 45 % en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica. El efecto adverso más común son las infecciones genitourinarias, sobre todo en mujeres. Se ha observado un aumento claro en la incidencia de candidiasis vulvovaginal (10-15 %), que se produce durante los 4 primeros meses de tratamiento; no es un efecto grave, pero puede limitar la adherencia al tratamiento(16). Se suele resolver con tratamientos tópicos. La balanitis en varones se produce con tasas inferiores al 3 %. Las infecciones del tracto urinario, en general, leves o moderadas, se han notificado hasta en un 8,8 % de los pacientes. Otros efectos adversos menos frecuentes son la presencia de hipotensión arterial, mayor riesgo de amputaciones, fracturas óseas, también se pueden presentar casos de cetoacidosis diabética con glicemias menores a 250 mg/dl.

Insulinas

Si al momento del diagnóstico el paciente presenta una HbA1c > 9 %, o se presenta clínicamente inestable (pérdida severa de peso, síntomas de descompensación persistentes y/o cetonuria), se recomienda instaurar insulinización asociada al cambio en el estilo de vida. Estos pacientes deben ser revalorados en días posteriores, para decidir la continuidad del tratamiento con insulina(5) . La insulina basal es el régimen inicial de insulina más conveniente y se puede agregar a la metformina y a otros antidiabéticos orales. La dosis inicial se debe calcular según el peso corporal (0,1-0,2 Unidades/ Kg/día) y según la magnitud de la hiperglicemia, de forma individualizada durante días o semanas, según la evolución clínica. El control de la glicemia en ayunas se puede lograr con insulina NPH o con un análogo de acción prolongada. En diferentes estudios clínicos, se ha demostrado que los análogos basales de acción prolongada (U100 glargina o detemir) reducen el riesgo de hipoglicemia sintomática y nocturna en comparación con la insulina NPH, aunque estas ventajas son modestas y pueden no persistir(22) . Muchos pacientes requieren dosis de insulina rápida antes de las comidas, además de insulina basal, para alcanzar los objetivos glucémicos. Con adiciones

significativas a la dosis de insulina prandial, particularmente con la cena, debemos considerar la disminución de la insulina basal.

Elección del segundo fármaco

El tratamiento farmacológico inicial no solo se orienta al control glucémico, sino también a impactar en desenlaces cardiovasculares y renales. El tratamiento de la DM2 se ha tornado complejo y requiere la consideración de múltiples aspectos de la condición clínica del paciente antes del inicio de la terapia. La presencia de complicaciones macro y microvasculares, además de las diversas comorbilidades que presentan los pacientes, hacen que el tratamiento hipoglicemiante se base tanto en el control de la glucosa como en el manejo de las comorbilidades, teniendo en cuenta las preferencias del paciente, el riesgo de hipoglucemia, el control adecuado del peso corporal y el impacto de las drogas hipoglucemiantes en cuanto al resultado renal y cardiovascular. En la figura 3 se resumen las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) para la elección de los fármacos en el tratamiento de la DM2. Para los pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida o indicadores de alto riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (como pacientes mayores a 55 años de edad con ateromatosis coronaria, carotídea, arteriopatía de miembros inferiores, o hipertrofia ventricular izquierda), IC o ERC, se recomienda un inhibidor de SGLT2 o un agonista GLP-1 con beneficio demostrado en enfermedad cardiovascular como parte del tratamiento antihiperglucemiante, independiente de la hemoglobina glicosilada e independientemente del uso de metformina, y en consideración de factores específicos del paciente. Para los pacientes sin enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, la elección del segundo fármaco para agregar a la metformina aún no está guiada por evidencia. La elección del segundo medicamento se basa en la eficacia, evitar los efectos secundarios (particularmente la hipoglucemia y el aumento de peso), el costo, la disponibilidad y las preferencias del paciente(1) .

Aprobado para publicación: 26/05/2022

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Tuteur LÍnea Hematológica