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Dra. Eloísa Riva
Mieloma múltiple
– actualización en su tratamiento –
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Dra. Eloísa Riva
Prof. Agda. de Hematología. Cátedra de Hematología, Hospital de Clínicas. UDELAR. Servicio de Hematología. Hospital Británico. Uruguay.
Resumen. El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica en frecuencia. En los últimos años se ha logrado un sustancial avance en el conocimiento de la enfermedad y el diseño de nuevas opciones terapéuticas que han permitido triplicar la sobrevida. Asimismo, se ha demostrado el beneficio de iniciar tratamiento precoz, antes de que ocurra daño de órgano blanco. Lograr la enfermedad residual negativa se ha convertido en un objetivo terapéutico, asociado a mejor pronóstico. El presente artículo es una revisión de la estrategia terapéutica actual. Abstract. Multiple myeloma (MM) is the second hematologic malignancy in frequency. Impressive advances have been made in the understanding of the biology and the development of novel therapeutic strategies in the last decade. Early treatment has proved to be beneficial and novel pre-clinical myeloma defining events allow treatment before organ damage occur. Minimal residual disease is the novel treatment goal and is associated with improved prognosis. This is a review of current therapeutic strategy.
Palabras clave: mieloma múltiple, bortezomib, lenalidomida, talidomida, trasplante autólogo de células madre. Keywords: multiple myeloma, bortezomib, lenalidomide, thalidomide, autologous stem cell transplantation.
Introducción
El mieloma múltiple (MM) representa el 1 % de las neoplasias en general y el 10-15 % de las enfermedades hematológicas malignas, siendo la segunda hemopatía maligna por frecuencia en el adulto(1) . La mediana de edad al diagnóstico a nivel mundial es de 65 años, presentándose en menos de 10 % antes de los 50 años. Es más frecuente en el sexo masculino y en afrodescendientes. Su incidencia ha aumentado a nivel mundial, siendo de 4 casos por 100.000 habitantes/año, estimándose para Uruguay 120 casos nuevos por año. Desde 2014, el diagnóstico se establece por los criterios del Grupo Internacional de trabajo en mieloma múltiple (IMWG)(2), como se detalla en la tabla 1. Su estratificación pronóstica según el score internacional revisado (R-ISS) considera los niveles de: • albúmina, • b2microglobulina, • LDH y • alteraciones citogenéticas de alto riesgo detectadas por hibridación in situ fluorescente (t (4;14), t(14;16) y del17p). Con un seguimiento de 48 meses, la sobrevida global para los pacientes fue: • con R-ISS I 82 %, • para R-ISS II 62 % y • con R-ISS III 42 %. En tanto la sobrevida libre de progresión (PFS) a 5 años fue 55 %, 36 % y 24 %, respectivamente(3) . Otras anomalías de alto riesgo, más recientemente descritas, incluyen la t(14;20), ganancia 1q, o mutaciones de p53. Los criterios de respuesta actualmente utilizados incluyen definiciones de enfermedad mínima residual negativa(4) . Estos cambios en los criterios de diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento son consecuencia del enorme avance en el conocimiento de la biología y, particularmente, el advenimiento de nuevos fármacos que han mejorado sustancialmente la respuesta y sobrevida global (SG), que ha pasado de 2-3 años a un promedio de 8-10 años actualmente.
Infiltración plasmocitaria clonal en MO ≥ 10% o plasmocitoma óseo o extramedular demostrado por biopsia* y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma: » Hipercalcemia: calcio sérico corregido (total) > 11 mg/dl. » Insuficiencia Renal: creatinina > 2 mg/dl o clearence de creatinina < 40ml/min (medido o estimado por ecuaciones validadas). » Anemia: Hemoglobina (Hb) < 10 g/dl o > 2g/dl por debajo del límite inferior normal. » Lesiones óseas: uno o más lesiones osteolíticas en radiografía, TAC o PET-CT. » Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad: ű Infiltración plasmocitaria clonal en MO ≥ 60% ű Ratio de cadena liviana libre comprometida/no comprometida en suero ≥ 100** ű > 1 lesión focal ≥ 5mm en RNM
* La clonalidad se establece mediante la restricción de cadenas livianas k/l por citometría de flujo, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas en médula ósea debe ser estimado preferiblemente a partir de la biopsia de médula ósea (MO), en caso de disparidad entre aspirado y biopsia, debe ser usado el de más alto valor. ** El valor de cadena liviana libre comprometida debe ser ≥ 100 mg/dl Tabla 1
El diagnóstico, evaluación pronóstica y seguimiento están estandarizados y es factible realizarlos adecuadamente con los recursos disponibles en Uruguay. Se deben incluir estudios inmunoproteicos en sangre y orina, evaluación medular (citomorfología, inmunofenotipo y citogenética en células plasmáticas seleccionadas) e imagenológica, así como parámetros de estratificación pronóstica (LDH, b2microglobulina, albúmina). Conocer los criterios actualizados de diagnóstico y enfoque terapéutico nos permite minimizar complicaciones, elegir un tratamiento óptimo y mejorar el pronóstico y calidad de vida.
Opciones terapéuticas
En la última década, la sobrevida de los pacientes con mieloma múltiple ha mejorado significativamente desde la aparición de nuevas estrategias de tratamiento, en especial agentes inmunomoduladores, inhibidores de proteosoma y anticuerpos monoclonales. Más recientemente, se ha incorporado una gran variedad de opciones terapéuticas, incluyendo fármacos con nuevos mecanismos de acción, como la inmunoterapia(5) . El enfoque terapéutico se define: • según el paciente sea candidato o no a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (autoTPH) y • a la estratificación de riesgo(6) . En la actualidad, todos los pacientes con diagnóstico de MM deben recibir tratamiento, aun los que no tienen daño de órgano blanco pero cumplen criterios de eventos definitorios de MM.
Tratamiento de primera línea
Las opciones terapéuticas comprenden diversas combinaciones de: • agentes alquilantes: ciclofosfamida y melfalán • antracíclicos: doxorrubicina, • corticosteroides: prednisona y dexametasona, • inmunomoduladores: talidomida, lenalidomida, pomalidomida, • inhibidores de proteosomas: bortezomib, carfilzomib, ixazomib y • anticuerpos monoclonales: daratumumab, isatuximab. Pese a esta amplia variedad, ninguna opción es curativa, por lo cual la elección del tratamiento se basa en la disponibilidad del fármaco y aspectos clínicos de cada paciente. Inicialmente, se debe evaluar si el paciente es candidato a intensificación con autoTPH o no, para lo cual se consideran la edad, las comorbilidades y el performance status.
1.Tratamiento en pacientes candidatos a autoTPH Estos pacientes reciben 4-6 ciclos de tratamiento con combinaciones de 3-4 fármacos, incluyendo por lo menos un inhibidor de proteosoma, un inmunomodulador y corticoides, e idealmente un anticuerpo monoclonal. Existen múltiples planes de inducción posibles: VRd, VCD, VTD, Daratumumab.
• VRd
El plan de elección inicial para pacientes candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd). VRd es un tratamiento bien tolerado, con alta tasa de respuesta completa (RC). Un ensayo randomizado del
Vcd: bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona
Figura 1
Intergroupe Francophone du Myelome demostró una sobrevida global a 4 años con VRd >80 %, con o sin autoTPH(7). En un estudio español, la administración de 6 ciclos de VRd logró una tasa de RC pretrasplante de 38 % y 49 % postrasplante. La sobrevida libre de progresión (PFS) a dos años fue de 80 %(8) . • VTD El estudio GIMEMA-MMY-3006, a 3 ciclos de inducción de bortezomib-talidomida-dexametasona obtuvo una tasa de RC pretrasplante del 19 % y postrasplante de 35 %(9) . El estudio GEM05MENOS65, mostró una tasa de RC pretrasplante del 35 % y 46 % postrasplante a 6 ciclos de inducción con VTD. En ambos estudios, con una mediana de seguimiento de aproximadamente 10 años, la sobrevida libre de progresión es del 25 %-30 % y la mediana de sobrevida global (SG) es de 10 años(10) . Con estos esquemas aproximadamente el 85 % de los pacientes alcanza una respuesta parcial (RP) o superior, y 12 % son primariamente refractarios (5 % con enfermedad estable y 7 % con progresión). Un análisis integrado que compara VTD vs. VRd ha mostrado que VRd es superior a VTD en tasa de muy buena respuesta parcial pre y postrasplante (66 % vs. 51 % pretrasplante y 74 % vs. 53 % postrasplante, respectivamente), así como en enfermedad mínima residual negativa (46 % vs. 35 % pretrasplante y 62 % vs. 47 % postrasplante)(11) . • VCD La combinación bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona ha demostrado ser inferior a VTD en un estudio aleatorizado del grupo IFM en respuesta global (83 % vs. 92 %) y ≥ VGPR (56 % vs. 66 %)(12) . No obstante, esta combinación es de elección en pacientes con insuficiencia renal (IR). • Daratumumab En la actualidad, la incorporación de daratumumab, anticuerpo monoclonal anti-CD38, se ha integrado a la terapia inicial. En MM de alto riesgo, se recomienda la adición de daratumumab al plan VRd. El estudio GRIFFIN evaluó daratumumab-VRd vs VRd en primera línea en candidatos a trasplante, confirmando la superioridad del cuádruple plan en términos de respuesta completa estricta post consolidación (42 % vs 32 %), enfermedad mínima residual negativa (28,8 % vs 9,7 %). No hubo ventaja en sobrevida libre de progresión(13) . Otro esquema de cuádruple terapia es daratumumab, bortezomib, talidomida y dexametasona (Dara-VTd), que mostró superior PFS y OS comparado con VTd, con una respuesta global de 93 %, con respuesta completa o superior de 39 % (vs 26 % con VTD), y una reducción del riesgo de progresión o muerte de 53 %. (HR, 0.47; 95 % CI, 0.33-0.67; P <.0001)(14) . En los pacientes de alto riesgo (ISS 3) la profundidad de la respuesta es superior con Dara-VTD, llevando a una reducción del riesgo de muerte o progresión de 34 % comparado con VTD (HR, 0.66; 95 % CI, 0.321.39). En pacientes con alto riesgo citogenético por del (17p) o t(4;14), el esquema cuádruple reduce 33 % el riesgo de progresión o muerte (HR, 0.67; 95 % CI, 0.35-1.30)(15). Estos resultados llevaron a la aprobación por FDA de daratumumab-VTD en primera línea(16) .
KPd: carfilzomib/pomalidomida/dexametasona, KRd: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona, PCD: pomalidomida/ciclofosfamida/dexametasona, PVd: pomalidomida/bortezomib/dexametasona, Isa-Kd: isatuximab/carfilzomib/dexametasona, Isa-Pd: isatuximab/pomalidomida/dexametasona.
Figura 2
AutoTPH Aunque no constituye una estrategia curativa, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos logra aumentar las tasas de remisión completa y sobrevida significativamente, con baja mortalidad (menor a 1 %)(17). El momento óptimo de su realización es asunto de debate, estando aceptado en primera línea para todos los pacientes, particularmente en pacientes de riesgo intermedio y alto. En los de riesgo estándar es posible diferirlo, siempre que pueda realizarse la preservación de progenitores hematopoyéticos antes de pasar al plan de mantenimiento. El plan de acondicionamiento estándar es Melfalán (200 mg/m2 I/V, en casos particulares se reduce la dosis a 140 mg/m2)(18). Se recomienda la colecta para dos autoTPH en pacientes jóvenes y en quienes se planifique un trasplante en tándem. Esta estrategia (inducción y autoTPH) logra respuestas globales en 70-90 % y SV a 3 años superiores a 75 %. En pacientes de alto riesgo se recomienda la realización de dos trasplantes consecutivos (trasplante en tándem), en especial a los que presentan t(4;14) y/o del(17p) y no logran RC post inducción con un esquema que contenga bortezomib(19) . • Consolidación post TPH Consiste en administrar ciclos adicionales de la terapia inicial luego del autoTPH, para profundizar la respuesta y prolongar su duración y la sobrevida global. Varios trabajos demostraron que la consolidación aumenta la profundidad de respuesta y sobrevida libre de progresión, siendo controvertido su papel en prolongar la sobrevida global(20-22) . • Mantenimiento Consiste en administrar tratamiento de forma continua luego del plan de inducción para reducir el riesgo de recaída y aumentar la SLP y la SG.
Dara-Rd: daratumumab/lenalidomida/dexametasona, Dara-Kd: carfilzomib/daratumumab/dexametasona, Dara-Pd: daratumumab/pomalidomida/dexametasona, Ixa-Cd: ixazomib/ciclofosfamida/dexametasona, KCd: carfilzomib/ciclofosfamida/dexametasona, KPd: carfilzomib/pomalidomida/dexametasona, Vcd: bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona, Isa-Kd: isatuximab/carfilzomib/dexametasona, Isa-Pd: isatuximab/pomalidomida/dexametasona,
Figura 3
Varios estudios aleatorizados confirmaron el beneficio de mantenimiento de lenalidomida vs placebo, con ventaja en sobrevida libre de progresión y sobrevida global. Su uso se recomienda hasta progresión o toxicidad. Si bien aumenta ligeramente el riesgo de segundas neoplasias, el beneficio supera este riesgo. La dosis de inicio es de 10 mg/día, por 21 o 28 días y requiere tromboprofilaxis adaptada al riesgo del paciente(23,24) . En pacientes de alto riesgo, el mantenimiento con bortezomib ha demostrado eficacia(25) . Otros agentes como talidomida o corticoides ya no se recomiendan en este contexto por su toxicidad. Ixazomib también fue evaluado en mantenimiento en el estudio TOURMALINE-MM3, confirmando ventaja en sobrevida libre de progresión comparado con placebo(26) .
2.Pacientes no candidatos a trasplante Dada la heterogeneidad de estos pacientes, resulta esencial una adecuada evaluación de la fragilidad del paciente, incluyendo parámetros como edad biológica, estado funcional y comorbilidades, así como el soporte familiar y polifarmacia. Existen varias escalas de evaluación que permiten evaluar objetivamente al paciente y adaptar el tratamiento de modo de minimizar la toxicidad, suspensiones del tratamiento y mortalidad(27-29) . Existen múltiples opciones de tratamiento, cuya elección debe ajustarse a la estratificación de riesgo y evaluación de fragilidad del paciente: Rd, VRd, Dara-Rd, VMP. La duración de tratamiento es, preferentemente, hasta progresión o intolerancia. • Rd Lenalidomida-dexametasona fue comparada en 2 esquemas (18 meses vs continuo) con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) en el estudio FIRST. El esquema continuo demostró mayor sobrevida libre de progresión (26 m vs. 21 m, HR: 0,69) y mayor sobrevida global vs MPT (59,1 m vs. 49,1 m; HR: 0,78), con respuesta global de 81 % y 22 % remisión completa(30) . • VRd Bortezomib, lenalidomida y dexametasona por 8 ciclos (VRD) seguida de Rd continuo se comparó con Rd continuo en el estudio SWOG 0777, mostrando mayor sobrevida libre de progresión para VRd (43 m vs 30 m; HR 0,71) y sobrevida global (75 m vs 64 m, HR 0,70)(31) .
• Dara-Rd Daratumumab, lenalidomida y dexametasona fue comparada con Rd en el estudio MAIA, mostrando superioridad para sobrevida libre de progresión con la tripleta, que obtuvo respuesta global de 93 %, 50 % remisión completa y 29 % EMR negativa. El riesgo de progresión o muerte fue 44 % inferior en el grupo DRd(32) . • Dara-VMP Daratumumab, bortezomib, melfalán y prednisona (Dara-VMP) fue comparado con VMP en el estudio ALCYONE, mostrando ventaja para la cuádruple terapia en sobrevida libre de progresión (36,4 m vs. 19,3 m; HR: 0,42) y sobrevida global (75 % vs. 62 % a 40 meses; HR: 0,60). Dara-VMP logró respuesta global de 91 %, respuesta completa 46 % y EMR negativa 28 % (14 % a 1 año)(33) . • VMP Melfalán, prednisona y bortezomib fue superior a MP en el estudio VISTA, tanto en tiempo a la progresión (24 m vs. 16,6 m) y sobrevida global (56 m vs. 43 m)(34) . • MPT Melfalán, prednisona y talidomida (MPT) fue superior a trasplante con dosis atenuada de melfalán y a MP, con superior sobrevida global (51,6 m para MPT vs 33,2 m para MP y 38,3 m para autoTPH)(35) .
Tratamiento suplementario El tratamiento suplementario incluye el uso de bifosfonatos (pamidronato o ácido zoledrónico) para prevención de complicaciones óseas, profilaxis antiinfecciosa, agentes estimulantes de la eritropoyesis y tromboprofilaxis adaptada al riesgo. Los pacientes con hipogammaglobulinemia severa e infecciones recurrentes se benefician del uso de gammaglobulina mensual.
Tratamiento en la recaída
La mayoría de los pacientes recaerá y la duración de la respuesta ulterior se reduce en cada recaída. La estrategia a seguir dependerá de la agresividad clínica y riesgo citogenético, del protocolo utilizado inicialmente, la duración de la respuesta, edad, comorbilidad, función medular, y preferencia del paciente. Los ensayos clínicos apoyan el uso de tripletas en este contexto. Rd fue comparado con Rd combinado con bortezomib, carfilzomib, ixazomib, daratumumab o elotuzumab. Bortezomib-lenalidomida-dexametasona ha sido aprobado en este contexto(36) . La combinación de Dara-Rd es la que otorga la mayor ventaja en sobrevida libre de progresión (44,5 m vs 17,5 m Rd) con respuesta global de 93 % y completa de 57 %(37,38) . Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRD) demostró respuesta global de 87 %, con 32 % de respuesta completa, con ventaja en sobrevida global (48 vs 40 m comparada con Rd) y calidad de vida(39) . Puede indicarse un segundo trasplante autólogo si el tiempo a la progresión desde el primero fue ≥ 24 meses(40) . En pacientes que progresan bajo lenalidomida, se recomiendan combinaciones basadas en inhibidores de proteasoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib), anticuerpos monoclonales antiCD 38 (daratumumab o isatuximab) o pomalidomida. En pacientes recaídos a bortezomib y lenalidomida, la combinación Dara-Kd mostró ventaja comparado con Kd en el estudio CANDOR, con mayor sobrevida libre de progresión y mayor profundidad de respuesta(41) .
El estudio APOLLO mostró que la asociación daratumumab, pomalidomida y dexametasona redujo el riesgo de progresión o muerte en 37 % comparado con Pd(42) . El estudio ICARIA mostró que la adición de Isatuximab a Pd prolongó significativamente la sobrevida libre de progresión en pacientes con MM recaído y refractario, en especial refractarios a lenalidomida y bortezomib(43) . El estudio IKEMA comparó Isatuximab-Kd vs Kd, siendo superior la tripleta en sobrevida libre de progresión y profundidad de respuesta, con buena tolerancia(44) . En Uruguay contamos con cobertura por el Fondo Nacional de Recursos para bortezomib, lenalidomida y autoTPH así como mantenimiento por 2 años con lenalidomida o bortezomib. Existe posibilidad de obtener otros agentes (pomalidomida, carfilzomib, daratumumab) mediante recurso de amparo. Otros fármacos pueden solicitarse por uso compasivo.
Nuevas terapias
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logrando activar las células T frente a las células tumorales. Los reportes actuales han mostrado que AMG 420, logró un 70 % de respuestas en pacientes multitratados y CC-93269, un 43 % de RC en pacientes con una mediana de 5 líneas previas(45) . Las células CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) son linfocitos del paciente que se modifican genéticamente para que expresen un receptor frente a la célula tumoral y, tras ser expandidos, se reinfunden al paciente. Varios antígenos diana están siendo evaluados, con respuestas superiores a 70 %-80 % en pacientes sin otras opciones de tratamiento(46,47) . Selinexor es un inhibidor de exportina nuclear (XPO1). En combinación con dexametasona ha demostrado una respuesta global de 26,2 % con una mediana de sobrevida libre de progresión de 3,7 meses en pacientes refractarios a 5 clases de fármacos(48). La FDA recientemente también ha aprobado su uso para pacientes adultos con MM, que hayan recibido al menos una terapia previa, en combinación con bortezomib y dexametasona(49) . Belantamab mafodotin es un anticuerpo monoclonal inmunoconjugado de acción directa sobre el receptor del BCMA (B cell maturation antigen), y ha sido recientemente aprobado para pacientes
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Conclusiones
En resumen, el tratamiento del MM ha experimentado avances trascendentes en los últimos años, logrando triplicar la sobrevida global y mejorar la calidad de vida. Con tratamiento adecuado, el control de la enfermedad a largo plazo es una realidad para la mayoría de los pacientes. Aumentar la detección precoz, así como mejorar la disponibilidad y reducir el costo de los tratamientos, son metas ineludibles para lograr una sobrevida prolongada y de buena calidad.
Aprobado para publicación: 15/06/2022
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