Blóðleysi

Blóðleysi: Hagnýt uppvinnsla byggð á niðurstöðum blóðprufa

Þórbergur Atli Þórsson Fjórða árs læknanemi 2021–2022 Brynjar Viðarsson Sérfræðilæknir í blóðsjúkdómum og lyflækningum

Inngangur Blóðleysi er ástand þar sem fækkun á fjölda rauðkorna eða á sameindinni hemóglóbín veldur skertum súrefnisflutningi til vefja líkamans. Birtingarmynd heilkennisins er fjölbreytt en endurspegla einkenni og teikn jafnan þessa skertu súrefnisflutningsgetu. Einkenni á borð við þreytu og mæði eru algeng en við líkamsskoðun sést oft slímhúðarfölvi og hraðsláttur (tachycardia) svo eitthvað sé nefnt. Klínísk birtingarmynd er að miklu leyti háð því hversu hratt blóðleysið þróast, vægt blóðleysi sem þróast hratt veldur jafnan alvarlegri einkennum en svæsið blóðleysi sem þróast yfir langan tíma.1

Eðlilegt er að líkaminn reyni að bregðast við blóðleysi annars vegar með aukinni framleiðslu á blóðfrumum og hins vegar með lífeðlisfræðilegum leiðum. Lífeðlisfræðilegu leiðirnar eru þrjár. Í fyrsta lagi eykur líkaminn útfall hjarta (cardiac output) með því að hraða á hjartslætti en það viðheldur súrefnismagni til vefja. Þess vegna er hraðsláttur algengt teikn við blóðleysi. Þetta er hins vegar ekki alltaf möguleiki og má þar til dæmis nefna einstaklinga með hjartabilun eða á hraðastillandi hjartalyfjum. Í öðru lagi er magn blóðvökva aukið en það minnkar seigju blóðs sem auðveldar rauðkornum ferð um æðakerfið. Aukið magn blóðvökva eykur einnig forþjöppun hjartans (preload) sem á móti eykur útfall hjarta. Í þriðja lagi eykst magn sameindarinnar 2,3dífosfóglýserats í rauðkornum en það minnkar sækni hemóglóbíns í súrefni sem losnar þá frekar frá sameindinni og ferðast í vefi líkamans.1

Blóðprufur Samkvæmt Handbók í lyflæknisfræði frá árinu 20152 er miðað við að neðri viðmiðunarmörk hemóglóbíns í blóðprufum séu 118 g/L hjá konum og 130 g/L hjá körlum en karlar hafa meira magn fyrir tilstilli testósteróns. Falli hemóglóbín undir þessi mörk í blóðprufu er talað um blóðleysi. Þessi gildi eru þó aðeins viðmið. Sumir hópar líkt og börn og óléttar konur eru oftar með minna magn af hemóglóbíni 3,4 en fólk sem býr hátt yfir sjávarmáli er að jafnaði með meira magn.5

Blóðleysi er algengt vandamál og getur fjölmargt legið að baki þess. Vanalega eru undirliggjandi orsakir blóðleysis hópaðar saman í undirflokka út frá niðurstöðum blóðrannsókna. Hægt er að nálgast flokkunina á tvo vegu, annars vegar út frá meðalrúmmáli rauðkorna (mean corpuscular volume, MCV ) og hins vegar út frá undirliggjandi orsökum eins og of lítilli framleiðslu eða of miklu tapi á rauðkornum. Í síðarnefndu flokkuninni er gott að fá netfrumutalningu fyrir frekari upplýsingar varðandi orsök.1

Mikilvægt fyrsta skref í uppvinnslu blóðleysis er að kanna hvort aðrar frumulínur í blóði en rauðkorn séu afbrigðilegar. Þá er lagt mat á hvort vandamálið sé bundið við rauðkornin eða hvort rót vandans liggi ef til vill í beinmergnum sjálfum sem getur sýnt sig í fleiri frumulínum. Ef fleiri línur eru afbrigðilegar skal gera blóðstrok og mögulega taka beinmergssýni með tilliti til beinmergskvilla. Sé vandinn bundinn

Eru aðrar frumulínur en rauðkorn óeðlilegar í blóðprufu?

Já

Blóðstrok og mögulega beinmergssýni

Mögulegar ástæður: • Hvítblæði • Mergmisþroski (myelodysplasia) • Íferð í merg • Frumubrestur (pancytopenia) • Lyf o.s.frv.

Mynd 1. Uppvinnsla á blóðleysi út frá blóðfrumulínum og netfrumum. Nei

Nei Eru netfrumur hækkaðar? Skoða MCV

Já

Blæðing Mæla vísa fyrir rauðkornarof: • Hátt LD • Hátt Bílírúbín • Lágt Haptóglóbín

við rauðkorn er fyrst reynt að komast að rót vandans út frá blóðprufum áður en farið er í beinmergssýnatöku.

Nýmyndun rauðkorna á sér stað í beinmergnum en getur þó farið fram í lifur, hóstarkirtli og milta undir vissum kringumstæðum. Ferlið á sér stað í mörgum skrefum en að lokum losar forverafruma sig við frumukjarna og breytist í netfrumu (reticulocyte). Nýmyndaðar netfrumur dvelja að jafnaði í þrjá sólarhringa í beinmergnum en er þá seytt út í blóðrás þar sem þær breytast í fullþroskuð rauð blóðkorn sólarhring seinna.6 Það eru því alltaf einhverjar netfrumur í blóðrás eða um 1%. Við tap á rauðkornum bregst heilbrigður beinmergur við með aukinni framleiðslu og losun á netfrumum í blóðið. Mæling á netfrumum er því góð leið til að meta svar beinmergs við rauðkornaskorti og getur einnig gefið vísbendingu um orsök blóðleysis.7 Á Landspítalanum eru netfrumur ekki mældar óumbeðið í fyrstu mælingum en hægt er að bæta netfrumumælingu við blóðprufur séu ekki liðnir nema fáeinir klukkutímar frá blóðsýnatöku. Við blóðleysi er aukinn fjöldi netfruma merki um blæðingu eða um rauðkornarof (hemolysis). Sé grunur um rauðkornarof undir þessum kringumstæðum skal bæta við mælingum á haptóglóbíni, laktat dehýdrógenasa (LD) og ótengdu bílírúbíni við blóðprufur. Þessar mælingar kallast jafnan saman rauðkornarofs vísar.8 Við rauðkornarof hækkar magn LD og bílírúbíns í blóði en haptóglóbín lækkar. Blóðleysi án aukins fjölda netfruma bendir til þess að galli sé í framleiðslu rauðkorna en margt getur legið þar að baki. Best er að líta á MCV við þessar aðstæður til að reyna að komast nær undirliggjandi orsök.

Meðalrúmmál rauðkorna (MCV) er afar mikilvæg rannsókn í uppvinnslu blóðleysis sem gefur góðar vísbendingar hvað varðar undirliggjandi orsök. Við uppvinnslu á blóðleysi er þetta sú mæling sem jafnan er litið fyrst á. Hjá heilbrigðu fullorðnu fólki mælist MCV á bilinu 80 – 96 femtólítrar (fL). Blóðleysi má flokka í þrjá flokka út frá MCV: Smárauðkornablóðleysi (microcytic anemia) (MCV < 80), meðalrauðkornablóðleysi (normocytic anemia) (MCV 80 100) og stórrauðkornablóðleysi (macrocytic anemia) (MCV > 100). Rétt er að gera blóðstrok og meta útlit rauðra blóðkorna en það getur hjálpað við að komast nær greiningu.

Smárauðkornablóðleysi (microcytic anemia) Í smárauðkornablóðleysi er mikilvægt að gera blóðstrok, mæla járnhag í sermi (SJárn), járnbindigetu (JBG) og ferritín.

Lækkað SJárn merkir skort á nothæfu járni í umferð í líkamanum og því skal líta næst á JBG og ferritín. JBG endurspeglar það magn járns sem mögulegt væri að binda með flutningspróteininu transferríni í blóði. Ferritín er prótein sem endurspeglar það magn járns sem er „í geymslu“ í líkamanum og virkar þannig eins sem stuðpúði á milli skorts og ofhleðslu á járni.

Ef skortur er á járni lækkar járnmagn í geymslu líkamans og því lækkar ferritín, á móti eykst eiginleiki líkamans til að binda járn og því hækkar JBG. Lágt Sjárn og ferritín en hækkuð JBG bendir því til járnskorts. Járnskortur er líklega algengasta orsök blóðleysis í NorðurEvrópu. Algengustu orsakir eru auknar tíðablæðingar hjá konum á barneignaraldri og blæðing í meltingarvegi. Ekki er hægt að útiloka að járnskortsblóðleysi stafi af blæðingu í meltingarvegi þó að manneskjan sé á tíðablæðingum enda getur hvort tveggja komið fram á sama tíma. Aðrar orsakir eru til að mynda sjúkdómar sem hafa áhrif á upptöku járns um meltingarveg, líkt og Crohn‘s sjúkdómur og glúteniðrakvilli (coeliac disease).1,9 Gott er að líta á meðalfrumurauðastyrk (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC) sem segir til um meðalþéttleika hemóglóbíns inni í rauðkornum. MCHC lækkar í járnskortsblóðleysi en helst innan eðlilegra marka í blóðrauðakvillum (hemoglobinopathies) og því er hægt að nýta það sem vísbendingu þegar greint er á milli orsaka smárauðkornablóðleysis. Hér hjálpar einnig skoðun á blóðstroki. Járnskortsblóðleysi er meðhöndlað með járngjöf. Það ber þó að nefna varnarorð um að gefa ekki járn nema aðeins ef staðfest er að járnskortur orsaki blóðleysi, einstaklingar með aðrar orsakir smárauðkornablóðleysis, líkt og blóðrauðakvilla, geta þróað meðferðartengda járnofh leðslu ef þeir eru meðhöndlaðir með járngjöf.

Magn Sjárns lækkar einnig við langvarandi sjúkdóma þrátt fyrir að nóg sé til af járni í líkamanum. Auk hlutverks ferritíns í samvægi járns í líkamanum eykst magn þess við álag á líkamann líkt og sýkingar, bólgu og illkynja sjúkdóma.10 Við langvarandi sjúkdóm eða bólgu eykst magn ferritíns í blóðinu en það veldur því að nothæft járn er tekið úr umferð. Þar af leiðandi lækkar Sjárn en auk þess minnkar geta líkamans til að binda nýtt járn vegna ferritín mettunar og því lækkar JBG. Blóðleysi ásamt lágu Sjárni, háu ferritíni og lágri JBG bendir því til blóðleysis af völdum langvinns sjúkdóms (anemia of chronic disease/inflammation). Dæmi um slíka sjúkdóma eru iktsýki, rauðir úlfar, HIV eða alnæmi, sáraristilbólga, Crohn‘s sjúkdómur

Blóðstrok Smárauðkornablóðleysi (MCV<80)

Íhuga beinmergssýni S-Járn ↑

Sideroblastic blóðleysi (möguleg ástæða) S-Járn innan marka

MCHC eðlilegt

Blóðrauðkvillar (hemoglobinapathies)

S-Járn ↓

Ferritín ↓ JBG ↑ MCHC ↓ Mæla: • S-Járn • Ferritín • JBG

Ferritín ↑ JBG ↓

Rafdráttur á blóðrauða Járnskortur Bólgusjúkdómar Mögulegar ástæður: • Gigt (t.d. RA og SLE) • Sýking • Illkynja sjúkdómar

Mynd 2. Uppvinnsla á smárauðkornablóðleysi (microcytic anemia).

og krabbamein. Gott er þó að hafa í huga að þessi flokkur blóðleysis sýnir sig oftast sem meðalrauðkornablóðleysi.

Ef magn Sjárns er innan eðlilegra marka þýðir það að nóg sé til af nothæfu járni en að það sé ekki nýtt sem skyldi. Helsta orsök fyrir þessu eru blóðrauðakvillar. Hægt er að rafdraga blóðrauða bæði til að staðfesta greiningu og til að greina undirflokka en það er þó aðeins nauðsynlegt sé um einkennavaldandi blóðleysi að ræða því annars breytir niðurstaða blóðrauðarafdráttar engu hvað varðar meðferð og eftirfylgd. Helsta orsök eru Thalassemiur en það er sjúkdómshópur með misalvarlega undirflokka.11 Blóðrauðakvillar eru tiltölulega sjaldgæfir í fólki ættuðu frá NorðurEvrópu en eru mun algengari í fólki sem á ættir sínar að rekja til landa umhverfis Miðjarðarhaf (SuðurEvrópu og NorðurAfríku), Miðausturlanda og SuðurAsíu.12 Það gefur því augaleið að með vaxandi fjölbreytileika í íslensku þjóðfélagi verður þeim mun mikilvægara að þekkja þessa sjúkdóma.

Ef magn Sjárn er hátt en einstaklingur er með smákornablóðleysi þá skal íhuga beinmergssýni til smásjárskoðunar, meðal annars til að meta hvort sideroblastar séu til staðar, meta járnbirgðir og fá ráðgjöf blóðlæknis. Samkvæmt Handbók í lyflæknisfræði ætti í þessum tilvikum að hugsa til sideroblastic blóðleysis sem orsök.2

Stórrauðkornablóðleysi (macrocytic anemia) Í stórrauðkornablóðleysi (macrocytic anemia) skal gert blóðstrok og skoðað með tilliti til breytinga á frumulínum er tengjast skorti á B12 og fólati (macroovalocytar, megaloblastar og margkjarnaskiptar kornfrumur (hypersegmented granulocyte)). Síðan á að mæla magn fólats (B9 vítamín) og kóbalamíns (B12 vítamín). Einnig er gott að mæla netfrumur hafi það ekki verið gert en þær eru stærri en þroskuð rauðkorn og aukinn fjöldi þeirra í blóði veldur því að MCV hækkar. Sé fjöldi netfruma aukinn skal vinna það upp líkt og áður hefur verið lýst.

Sé magn fólats og/eða B12 vítamíns lágt er skortur á þessum efnum líklega rót vandans. Þessi vítamín gegna nauðsynlegu hlutverki þegar kemur að bæði eftirmyndun erfðaefnis og frumuskiptingu og því koma hörguláhrif þeirra skýrt fram í frumum í mikilli skiptingu, þar með talið í forverum rauðkorna. Hægt er að hópa orsakir skorts á fólati og B12 gróflega í þrjá undirflokka, það er skort á næringarefnum, aukin næringarþörf (til dæmis á meðgöngu) og minnkuð upptökuhæfni um meltingarveg.13

Sé magn fólats og/eða B12 ekki of lágt þarf að framkvæma frekari blóðrannsóknir til uppvinnslu stækkunar rauðra blóðkorna. Hér hjálpar skoðun á blóðstroki mikið til. Ef mikil misleitni er á milli fruma í blóðstroki samanber að ofan er grunur um mergmisþroska (myelodysplasia) og skal taka beinmergssýni. Ef frumur eru einsleitar og eðlilegar útlits á blóðstroki, að undanskildum stórvexti rauðkorna, þarf að hugsa til annarra orsaka.

Það er vel þekkt að áfengi hefur bælandi áhrif á frumuframleiðslu í beinmerg og getur því valdið stórrauðkornageri (macrocytosis) og jafnvel stórrauðkornablóðleysi og því er gott að spyrja sjúklinga út í áfengisvenjur.14 Einnig er algeng ástæða fyrir þessari tegund blóðleysis tengd innkirtlakerfinu, vanstarfsemi í skjaldkirtli. Þarf því að mæla örvunarhormón fyrir skjaldkirtil (thyroid-stimulating hormone, TSH). Einstaka sinnum er birtingarmynd testósterónskorts stórrauðkornablóðleysi, þó yfirleitt sjáist það sem meðalrauðkornablóðleysi.Lifrarsjúkdómar geta valdið stórrauðkornablóðleysi og skal því fá lifrarprufur, bæði prufur sem endurspegla lifrarfrumur sem og gallganga. Ýmis lyf sem hafa áhrif á myndun erfðaefnis geta einnig valdið þessari gerð blóðleysis, svo sem hýdroxýúrea og metótrexat.15

Meðalrauðkornablóðleysi (normocytic anemia) Sé blóðleysi til staðar en MCV innan eðlilegra marka skal byrja á að skoða blóðstrok og mæla járnhag í blóðprufum. Blóðstrokið gefur til dæmis vísbendingar um hvort líkur séu á mergíferð krabbameins. Sé ferritín hækkað en Sjárn og JBG lækkað er líklegast að orsökin sé blóðleysi af völdum langvarandi sjúkdóms eða bólgu en líkt og áður hefur verið sagt er birtingarmynd þess oftast meðalrauðkornablóðleysi. Sé járnhagur eðlilegur skal hugsa næst til nýrna.

Blóðleysi er algengur fylgikvilli langvarandi nýrnasjúkdóms en má rekja það til skorts á hormóninu rauðkornavaka (erythropoietin, EPO). EPO er framleitt í nýrum og hlutverk þess er að örva nýmyndun rauðkorna.16 Sé grunur um blóðleysi af völdum nýrnasjúkdóms skal mæla magn EPO í sermi (SEPO).

Einnig þarf að hafa í huga að meðalrauðkornablóðleysi getur orðið þegar tveir kvillar, einn sem veldur stórrauðkornablóðleysi og annar sem veldur smárauðkornablóðleysi, „leggjast saman“. Sem dæmi má nefna fólk með glúteniðrakvilla en þá getur orðið skortur á bæði járni og fólati. Við þessar aðstæður kemur mæling á stærðardreifingu rauðkorna (red cell distribution width, RDW) að notum, en sú mæling segir til um hversu misleit rauðkornin eru í blóðprufu. Fólk

Blóðstrok Stórrauðkornablóðleysi (MCV>100)

Fólínsýra/B12 ↓ Fólínsýra/B12 innan marka Mæla: • Fólínsýru • B12 • Netfrumur

Skortur á fólínsýru og/eða B12 Frumur eðlilegs útlits Misleitar frumur

Mögulegar ástæður: • Áfengi • Lyf (t.d. Metótrexat) • Lifrarsjúkdómar • Vanstarfsemi í skjaldkirtli

Mynd 3. Uppvinnsla á stórrauðkornablóðleysi (macrocytic anemia). Mergmisþroski (myelodysplasia)

með meðalrauðkornablóðleysi vegna tveggja kvilla hafa hækkað RDW vegna fjölbreytileika í stærð rauðkorna.

Mikilvægt er að nefna að blóðþynnandi og blóðflöguhemjandi lyf skal hafa í huga við meðalrauðkornablóðleysi þar sem þessi lyf auka hættu á blæðingu.15

Hafi ofantaldar ástæður verið útilokaðar skal taka beinmergssýni með tilliti til ýmissa mergsjúkdóma sem geta sýnt sig sem meðalrauðkornablóðleysi, til dæmis mergæxli, bráða hvítblæði, frumubrestsblóðleysi (aplastic anemia) og mergmisþroski.

Lokaorð Líkt og áður hefur verið nefnt þá er blóðleysi feiknarlega stórt vandamál og getur uppvinnsla á því verið snúin. Þrátt fyrir að hér hafi mest verið rætt um uppvinnslu út frá blóðprufum er nauðsynlegt að minna á mikilvægi blóðstroks og jafnvel beinmergssýnatöku þegar kemur að uppvinnslu blóðleysis. Því mæli ég með, ef áhugi liggur fyrir, að kynna sér þessar rannsóknaraðferðir og vera þannig betur í stakk búin til að takast á við blóðleysi seinna meir.1,17

Að lokum vil ég þakka fólkinu sem hjálpaði mér við skrif þessarar greinar. Fyrst og fremst vil ég þakka Brynjari Viðarssyni fyrir handleiðslu og kennslu. Einnig vil ég þakka vinum mínum úr læknadeild og fjölskyldumeðlimum sem lásu yfir textann. Auk þess vil ég þakka sérnámslæknunum Eggerti Ólafi Árnasyni og Stellu Rún Guðmundsdóttur fyrir að vekja áhuga minn á blóðleysi og uppvinnslu á því.

Heimildir 1. Cascio MJ, DeLoughery TG. Anemia:

Evaluation and Diagnostic Tests. Med

Clin North Am 2017; 101(2): 263284. 2. Ari J. Jóhannesson, Davíð O. Arnar,

Runólfur Pálsson, Sigurður Ólafsson

(ritstj.). (2015). Handbók í lyflæknisfræði (4. útg.). Háskólaútgáfan. 3. Irwin JJ, Kirchner JT. Anemia in children. Am Fam Physician 2001; 64(8): 137986. 4. Koller O. The clinical significance of hemodilution during pregnancy. Obstet

Gynecol Surv 1982; 37(11) :64952. 5. Moore LG. Measuring highaltitude adaptation. J Appl Physiol (1985). 2017; 123(5): 13711385. 6. Koury MJ, Koury ST, Kopsombut P,

Bondurant MC. In vitro maturation of nascent reticulocytes to erythrocytes.

Blood 2005; 105(5): 216874. 7. Piva E, Brugnara C, Spolaore F, Plebani

M. Clinical utility of reticulocyte parameters. Clin Lab Med 2015; 35(1): 13363. 8. Phillips J, Henderson AC. Hemolytic

Anemia: Evaluation and Differential

Diagnosis. Am Fam Physician 2018; 98(6): 354361. 9. Camaschella C. Irondeficiency anemia.

N Engl J Med 2015; 372(19): 183243. 10. Kell DB, Pretorius E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged cells. Metallomics 2014; 6(4): 74873. 11. Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou

A, Piga A, Porter J, Taher A. Guidelines for the Clinical Management of

Thalassaemia [Internet]. 2nd Revised ed. Nicosia (CY): Thalassaemia

International Federation; 2008. 12. Weatherall DJ. Phenotypegenotype relationships in monogenic disease: lessons from the thalassaemias. Nat Rev

Genet 2001; 2(4): 24555. 13. Green R, Datta Mitra A. Megaloblastic

Anemias: Nutritional and Other Causes.

Med Clin North Am 2017; 101(2): 297317. 14. Maruyama S, Hirayama C, Yamamoto S,

Koda M, Udagawa A, Kadowaki Y, Inoue

M, Sagayama A, Umeki K. Red blood cell status in alcoholic and nonalcoholic liver disease. J Lab Clin Med 2001; 138(5): 3327. 15. Girdwood RH. Druginduced anaemias.

Drugs 1976; 11(5): 394404. 16. Mikhail A, Brown C, Williams JA,

Mathrani V, Shrivastava R, Evans J,

Isaac H, Bhandari S. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC

Nephrol 2017; 18(1): 345. 17. Ishii K, Young NS. Anemia of Central

Origin. Semin Hematol 2015; 52(4): 32138.

Blóðstrok Meðalauðkornablóðleysi (MCV 80–100)

S-Járn ↓ JBG ↓ Ferritín ↑ eða eðlilegt S-EPO ↓ Kreatínín ↑ GFR ↓ Skortur á bæði járni og B9/B12

Mæla RDW

Bólgusjúkdómar Mögulegar ástæður: • Áfengi • Lyf (t.d. Metótrexat) • Lifrarsjúkdómar • Vanstarfsemi í skjaldkirtli Blóðleysi vegna langvarandi nýrnasjúkdóms •Skert upptökugeta um meltingarveg (t.d.

Coeliac disease) • Vannæring

Mynd 4. Uppvinnsla á meðalrauðkornablóðleysi (normocytic anemia). Járnhagur og nýrnastarfsemi eðlileg

Beinmergssýni

•Mergsjúkdómar (t.d. mergæxli) • Frumubrestsblóðleysi (aplastic anemia) • Mergmisþroski