Principi Attivi e Celluloide by Robin Vanzolini

Vanzo multimedia presenta:

Principi attivi e celluloide Robin Vanzolini – Vincenzo Tumiatti

MATR. N.

0000185656

ALMA MATER STUDIORUM UNIVERSITA’ DI BOLOGNA

FACOLTA’ DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN FARMACIA

Principi attivi e celluloide

Tesi di laurea in Chimica Farmaceutica e Tossicologica I Rimini, 18 febbraio 2022

Presentata da:

Correlatore:

Dott. Prof. Ing. Robin Vanzolini

Dott. Romeo Salvi

Relatore: Chiar.mo Prof. Vincenzo Tumiatti

ANNO ACCADEMICO 2020-2021 3

Indice Introduzione

Scopo del lavoro

1.1

Una notte da leoni

1.2

Flunitrazepam - Rohypnol - Roofis

2.1

Qualcuno volo’ sul nido del cuculo

2.2

Ghostbusters

2.3

Thorazina - Clorpromazina

3.1

The Martian – Il sopravvissuto

3.2

Vicodin – Diidrocodeinone

4.1

Come ti spaccio la famiglia

4.2

Marjuana - Cannabis

5.1

Gunga Din

5.2

Chinino – Indian Tonic Water

6.1

La piccola Bottega degli orrori

6.2

The fast and the furious

6.3

Nitrossido di Azoto - Protossido d'Azoto

7.1

Sherlock Holmes

7.2

Danko – Red Heat

7.3

Cocaina

84 4

10.

8.1

T2 Trainspotting

8.2

Christiane F. noi ragazzi dello zoo di Berlino

8.3

Eroina - Diamorfina

100

9.1

Very Big Shot

107

9.2

Captagon - Fenetillina

109

10.1

Smetto quando voglio

121

10.2

Lo sviluppo di una nuova molecola

124

Appendice A Convegno : “La droga nella cinematografia” – 2018

132

Appendice B Convegno: “Se le conosci le eviti “ – 2021

134

Appendice C Testi voce fuoricampo video clip

139

Appendice D Rilevazione statistica – 2021

158

Appendice E Link esterni ai Videoclip

170

Ringrazio i miei genitori, Prof.ssa Dott.ssa Rosella Semprini Dott. Cleto Vanzolini per avermi insegnato a “tener botta”.

Introduzione Definizioni di Droga: a) definizione generale: Con il vocabolo droga si identificano generalmente le sostanze stupefacenti (e/o psicotrope) in grado di agire sul sistema nervoso centrale. Ogni sostanza cosiddetta psicoattiva, chiamata più comunemente droga, modifica la trasmissione degli impulsi e delle informazioni fra le cellule nervose b) definizione da Treccani: nel linguaggio corrente viene chiamata d. qualsiasi sostanza capace di modificare temporaneamente lo stato di coscienza o comunque lo stato psichico dell’individuo; rientrano pertanto fra le d. gli stupefacenti, gli allucinogeni, i barbiturici e gli altri psicostimolanti, nonché alcune sostanze atte ad aumentare le energie e il rendimento fisico, soprattutto nelle competizioni sportive. In tale quadro il termine d. è molto generico poiché comprende sostanze con proprietà diversissime e spesso indica in senso restrittivo composti esclusi per legge dal prontuario farmaceutico quali l’eroina, la cocaina, l’LSD. Solitamente si fa distinzione tra d. leggere e d. pesanti (oppure, per traduzione dell’ingl. hard e soft, tra d. dure e d. morbide), distinzione fondata soprattutto sulla considerazione dei danni che le varie d. possono produrre sull’organismo di chi ne fa uso, e sulla condizione di dipendenza che esse tendono a indurre. c) definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità: si definisce droga qualsiasi sostanza che introdotta in un organismo vivente ne modifica il funzionamento e/o gli atteggiamenti sia fisici che psichici. Il termine “droga” si riferisce a qualsiasi sostanza naturale, di origine vegetale o sintetica, la cui assunzione provoca modificazioni della coscienza, della percezione e dell’umore. Gli effetti psicofisici indotti dal consumo delle droghe comprendono una sensazione di piacere, di benessere immediato, insieme alla riduzione di sensazioni spiacevoli e a un miglioramento delle interazioni sociali, una modulazione del tono dell’umore e la conseguente diminuzione di stati ansiosi o tensivi. Gli effetti delle droghe dipendono dalla capacità di mimare o modificare l’attività di molecole endogene, normalmente prodotte dal nostro organismo. A differenza dei farmaci, sono assunte in maniera voluttuaria e in assenza di qualsiasi controllo medico sia nella formulazione che nella somministrazione. Gli effetti delle droghe sul nostro comportamento dipendono principalmente dalle 8

caratteristiche farmacologiche di ogni sostanza e da una serie di fattori complementari relativi all’assunzione, alcuni di tipo oggettivo, altri di tipo soggettivo. La modalità di consumo è un fattore oggettivo e riguarda il dosaggio e la via di introduzione (endovenosa, ipodermica, inalatoria). Mentre fattori soggettivi possono essere rappresentati dall’ambiente in cui la droga è consumata, dalle caratteristiche del consumatore quali la personalità, l’umore, le condizioni fisiche e le anticipazioni fatte sugli effetti del consumo stesso. La dipendenza è il fenomeno per il quale, dopo un certo periodo di uso continuativo e frequente di una sostanza, la brusca interruzione della sua assunzione determina una serie di disturbi psicofisici. La condizione di dipendenza dipende da fasi che si compenetrano: craving, caratterizzata dal bisogno compulsivo di assumere la sostanza con gli aspetti appetitivi di ricerca della gratificazione connessa al successivo consumo; assunzione, caratterizzata dagli effetti gratificanti acuti indotti dalla sostanza; ansia anticipatoria, connessa con la fine dell’effetto gratificante della sostanza e con la preoccupazione per l’insorgere della successiva fase di astinenza; astinenza, con sintomi di malessere fisico specifici per la sostanza associati ad aspetti emotivi di tipo depressivo, anedonia, apatia, disforia, irritabilità. Le motivazioni avversive di questa fase inducono rapidamente l’inizio di un nuovo ciclo con la fase di craving. L’induzione della dipendenza da parte di una sostanza è subordinata alla capacità della stessa di causare, dal punto di vista psicologico, un rinforzo. Il rinforzo positivo si verifica quando il comportamento è seguito da stimoli appetitivi, cosicché nella stessa situazione quel comportamento diventa più frequente. Il rinforzo è un fenomeno conservato tra le specie, dipendente dall’apprendimento di

comportamenti

motivati,

che

sono

legati

alla

sopravvivenza.

Tali

comportamenti comprendono le attività parentali e nutritive e l’attività sessuale/riproduttiva, ed hanno come ricompensa naturale o gratificazione, il piacere psicofisico che risulta dalla loro messa in atto. I circuiti cerebrali della ricompensa comprendono neuroni sottocorticali telencefalici appartenenti al sistema limbico, che utilizzano dopamina e 9

noradrenalina, e innervano i centri cerebrali preposti al controllo degli equilibri fisiologici e del comportamento emozionale e motivazionale. Tutti gli stimoli naturali di rinforzo causano l’attivazione del sistema dopaminergico mesolimbico, e al suo interno del nucleo accumbens. Il rilascio di dopamina in tale struttura determina uno stato di attivazione e di benessere a livello psicofisico che produce il rinforzo dei comportamenti utili alla soddisfazione dei bisogni organici e induce in tal modo l’individuo a ripeterli. Gli stimoli e i comportamenti gratificanti presentano due componenti, una preparatoria incentivante e una consumatoria. La prima, di tipo appetitivo, è caratterizzata da aspetti sensoriali specifici che identificano gli stimoli gratificanti e rappresenta la fase nella quale si prepara l’azione e si ricerca il comportamento. L’idea dominante della componente incentivante del comportamento motivato è ottenere la gratificazione della fase seguente. Questa componente è definita ergotropa ed è caratterizzata da attivazione del catabolismo, dell’attività motoria, del tono simpatico e della vigilanza; essa è direttamente controllata dal sistema dopaminergico mesolimbico, responsabile dell’aumento del livello di vigilanza e dell’attivazione motoria necessari all’approccio del comportamento gratificante. La componente consumatoria del comportamento motivato è associata al consumo del comportamento approcciato e al benessere generato dal raggiungimento dell’obiettivo. Essa è detta trofotropa e dipende dal contatto diretto con lo stimolo compensante e dall’induzione di risposte fisiologiche che producono un notevole grado di sedazione psicofisica, anabolismo e attivazione del tono parasimpatico. Tale fase è sotto il controllo di sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergico e endorfinegico. Poiché l’atto rinforzato è quello compiuto immediatamente prima dell’effetto appetitivo, ai fini dell’apprendimento del comportamento motivato e quindi della sopravvivenza dell’individuo, è necessaria la tempestiva associazione tra le due fasi. E’ impossibile apprendere la prima fase se essa non è subito seguita dalla seconda; ed è impossibile proporre soltanto la fase di sedazione se non si associa con la fase appetitiva. Le sostanze d’abuso possono essere considerate come surrogati degli stimoli gratificanti naturali. 10

Queste sostanze hanno proprietà incentivanti e motivazionali, attivando comportamenti compulsivi di tipo appetitivo. Le sostanze che causano dipendenza, comprese l’eroina e gli altri oppiacei, la cocaina, le anfetamine, la nicotina, l’alcol, i derivati della cannabis, inducono il rilascio di dopamina nell’accumbens e ne aumentano il tono dopaminergico come gli stimoli naturali, ed hanno effetti di attivazione dei comportamenti di approccio e consumo. Le droghe inducono quindi all’interno del SNC uno stato di attivazione motivazionale che ne farà proseguire l’utilizzazione. Il rinforzo negativo si verifica quando un particolare comportamento riduce uno stimolo avversivo, tale cioè da causare malessere o disagio. Se l’avvicinamento all’uso di una sostanza psicoattiva può essere determinato dalla necessità di sfuggire situazioni di dolore e sofferenza causati dal rapporto con l’ambiente e i propri simili, lo sviluppo della tossicodipendenza, con l’esperienza dei disturbi tipici della fase di astinenza induce l’individuo ad assumere nuovamente la sostanza per farli scomparire. Ambedue questi fenomeni producono rinforzo negativo. Oltre al rinforzo, altre situazioni possono indurre il consumatore a ricercare la sostanza d’abuso. Lo stress sembra innescare il comportamento di ricerca e assunzione attraverso la secrezione ipotalamica del fattore di rilascio della corticotropina (CRF), un neuropeptide direttamente responsabile della risposta dell’organismo alla situazione stressogena e coinvolto negli effetti avversivi dell’astinenza da numerose sostanze d’abuso. Lo sviluppo della tossicodipendenza dipende da caratteristiche individuali, che possono essere ascritte a componenti genetiche e ambientali. Le influenze genetiche sulla propensione all’assunzione e alla dipendenza da alcolismo o nicotina o abuso di cocaina e cannabis, spesso in associazione con particolari tratti di personalità, sono studiate da alcuni anni. Oggi è accertato che esistono tratti genetici che predispongono all’avvicinamento alle sostanza d’abuso e allo sviluppo della tossicodipendenza.

Dipendenza fisica e psichica dalle droghe Le sostanze psicoattive hanno potenti effetti di rinforzo appetitivo, che inducono facilmente il consumatore ad abusarne e/o a sviluppare la dipendenza. Si definisce dipendenza il fenomeno per il quale si instaura il bisogno, da parte del consumatore di assumere frequentemente una sostanza sia per il benessere che essa induce (dipendenza psichica) che per una serie di disturbi a livello somatico determinati dalla brusca interruzione della sua assunzione dopo un periodo di uso continuativo (dipendenza fisica). La dipendenza fisica caratterizza la maggior parte delle sostanze d’abuso, con l’unica eccezione degli allucinogeni. Tale dipendenza dipende dallo sviluppo di uno stato di adattamento dell’organismo alle condizioni determinate dalla presenza di una specifica sostanza con conseguente produzione di sintomi di natura opposta rispetto ai suoi effetti immediati, quando si verifica la carenza di questa sostanza. Tale forma di dipendenza scompare dopo un periodo di interruzione dell’abuso della sostanza. La dipendenza psichica sembra essere attribuibile a tutte le sostanze d’abuso. Tale dipendenza si basa sull’insorgenza di una forte motivazione all’assunzione periodica o continuativa della sostanza allo scopo di ottenerne gli effetti piacevoli o di sfuggire, grazie alla loro azione, le sensazioni di malessere che hanno spinto all’uso della sostanza stessa. La dipendenza psichica è da riferirsi a condizionamenti che coinvolgono sia gli aspetti biologici che quelli a carattere psicosociale e in genere dura molto più a lungo della prima. Molte ricadute che possono verificarsi anche anni dopo una disintossicazione sono dovute alla persistenza della dipendenza psichica. la dipendenza è una modalità inappropriata di utilizzo di una sostanza, che comporta un malessere o un disturbo clinico significativo, con: desiderio compulsivo di utilizzare la sostanza; difficoltà a controllarne l’uso; consumo di considerevole tempo in funzione della sostanza; riduzione o abbandono di importanti attività lavorative, sociali, a causa della sostanza; sviluppo della tolleranza; comparsa di crisi di astinenza. Il rapporto patologico con la sostanza psicoattiva dipende dalla interazione di tre fattori: l’individuo - la sostanza - l’ambiente. 12

Scopo del lavoro Se si va a ripercorrere l’evoluzione della cinematografia al riguardo, la maggior parte dei primi film sulla droga non erano trattamenti seri di nessuno aspetto del soggetto. Infatti, non descrivevano accuratamente l'effetto delle droghe e non distinguevano tra i diversi livelli di dipendenza che ciascuna avrebbe potuto creare, ma in particolare, i vari registi, o chi per loro, non si sono preoccupati di far riflettere l’opinione pubblica sui veri motivi che spingevano i giovani verso l’uso di tali sostanze. In realtà hanno cercato di attirare il pubblico con promesse di attività scandalose "mai rappresentate prima in un film" in modo da suscitare nel pubblico una curiosità crescente fino al termine del film. In realtà il regista di turno, voleva: dapprima offrire la visione di materiale provocatorio, ma allo stesso tempo risultare predicatorio e moralista. Pertanto, i film erano solitamente preceduti da terribili avvertimenti sul "malvagio flagello della droga" che stava colpendo la società, la quale "va protetta a tutti i costi", ecc. I personaggi che sceglievano di attraversare il confine rappresentato dalle droghe venivano sempre considerati dei rinnegati. La società americana ha sempre avuto un atteggiamento conflittuale nei confronti delle “sostanze che alterano l'umore”, caratterizzato da paura da un lato e curiosità dall'altro. In tempi diversi, un atteggiamento o l'altro - paura o curiosità - sembra predominare. Periodi di tolleranza e prospettive benigne sono seguiti da periodi di intolleranza e determinazione per "reprimere" il consumo di droga. La seconda metà del XIX secolo, è stato un periodo di tolleranza verso l'uso di droghe, ma è stato seguito dall'opinione che le droghe psicoattive fossero pericolose e il loro utilizzo dovesse essere controllato. Questa era più repressiva iniziò poco dopo alla fine del secolo e durò fino agli anni '40. Nel dopoguerra, in particolare negli anni '60 e '70, l'umore del pubblico è cambiato nuovamente. Gli atteggiamenti iniziarono a rilassarsi e l'utilizzo di droghe aumentò, raggiungendo il picco alla fine degli anni '70. A questo periodo relativamente permissivo ne è seguito un altro molto più repressivo, a partire dagli anni '80. Durante questi periodi di attacchi sull'uso di droghe, denigrazione del periodo precedente e più comprensivo e un revival di miti e stereotipi sulle droghe e sulle persone, si sviluppa il mito moderno specialmente grazie alla cronaca popolare, il 13

primo meccanismo, con la stampa e i media radiotelevisivi che combinano direttamente storie di cronaca con resoconti sensazionalistici destinati a comandare l'attenzione del lettore o dello spettatore. Il secondo, e più interessante, meccanismo è il modo in cui queste storie sono intrecciate in narrazioni dai fornitori di cultura popolare. Le Droghe rappresentano uno di questi temi controversi e ricchi anche per i registi, proprio perché possono essere allettanti, nonostante considerate illegali e talvolta spaventose. Purtroppo, nella maggior parte casi, i registi si sono abbandonati agli stereotipi e hanno perpetuato imprecisioni sulle cause e sui meccanismi alla base dell'uso e abuso di droghe. In tal modo, i film sulle droghe circa il loro uso ed abuso hanno contribuito direttamente a creare un'atmosfera di confusione e disinformazione.

Il progetto riportato nella presente tesi si inserisce e prosegue un programma di incontri iniziato nel gennaio 2018 intitolato “la droga nella cinematografia” (Appendice A), da un’idea del Prof. Vincenzo Tumiatti a cura del Dott. Romeo Salvi e Dott. Paolo Montanari, volto a sensibilizzare i giovani verso il problema socio culturale sanitario delle tossicodipendenze. Nel novembre 2021 lo stesso si è ampliato andando a inserirsi in un progetto analogo dal titolo “Se le conosci le eviti - La chimica delle droghe” (Appendice B) a cura del Dott. Salvi Romeo, Dott. Di Luca Flavio, Dott. Curina Giuseppe e Dott. Robin Vanzolini, progetto che è maturato in una serie di incontri rivolti agli studenti delle scuole superiori ed in particolare all’istituto “Benelli” di Pesaro, dove è stato introdotto l’argomento utilizzando una serie di videoclip della presente raccolta che è il core di questo progetto di tesi. Da questa serie di incontri con gli studenti a cui veniva chiesto di rispondere ad un breve questionario, i cui dati della rilevazione sono in Appendice D (325 soggetti coinvolti), si è potuto incentrare lo sviluppo di ulteriori video clip relativo agli stessi interessi degli studenti ampliando la corte delle pellicole e relativi principi attivi coinvolti. Per ogni Molecola o sostanza ad uso Farmaceutico o Ricreativo, vengono descritte le proprietà Farmacocinetiche e Farmacodinamiche, integrando un Trailer iniziale della pellicola che vede la stessa molecola protagonista, antagonista,

coprotagonista,

personaggio

secondario

alcune

volte

solo

comparsa

dell’intreccio narrativo. Parallelamente sono state prodotte schede descrittive relative alle pellicole coinvolte corredate da note di Farmacodinamica, Farmacocinetica, S.A.R. delle molecole e dello spettro di massa che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento. Questo lavoro vuole essere una prima collezione pilota di schede informative da ampliare in futuro per portare avanti questo progetto di sensibilizzazione presso i giovani al fine di renderli consapevoli del fenomeno della dipendenza da molecole psicoattive. Il supporto digitale allegato (DVD / flash memory) fa parte integrante di questo progetto di Tesi e contiene le clip video prodotte (raggiungibili anche attraverso i link in appendice E) nonché i risultati della rilevazione statistica.

Cap 01 Roypnol – Roofis (flunitrazepam) “Una notte da leoni” Rohypnol – una notte da leoni

Una notte da leoni (The Hangover)

Una notte da leoni (The Hangover) è un film del 2009 diretto da Todd Phillips, con Bradley Cooper, Ed Helms, Zach Galifianakis, Justin Bartha e Heather Graham. Scritto da John Lucas e Scott Moore, e con Todd Phillips e Daniel Goldberg come produttori esecutivi, il film fu prodotto dalla Warner Bros. Productions da Legendary Pictures. Una notte da leoni segue le disavventure di un gruppetto di quattro amici di Los Angeles, Phil, Stu, Doug e Alan che decidono di passare un fine settimana a Las Vegas per l'addio al celibato di uno di loro. Dopo aver passato una notte indimenticabile, però, tre di loro si risvegliano in una suite devastata senza che vi sia traccia dello sposo. Una notte da leoni ha vinto un Golden Globe come miglior film commedia musicale. Alan confessa di aver messo del “Roofis” (nota anche come droga dello stupro) Rhoypnol o flunitrazepam, nella bottiglia con cui hanno brindato sul tetto la sera prima, credendo che fosse ecstasy, allo scopo di sballare e di godersi maggiormente la serata. Ormai sconfortati, i tre vengono contattati dal criminale cinese Leslie Chow, che sostiene di essere stato derubato da loro di una vincita del casinò e di avere in ostaggio Doug, che usa come merce di scambio. Così i tre, aiutati dalla neo-moglie di Stu, guadagnati nuovamente i soldi nel casinò, vanno a pagare il riscatto per il loro amico, che si rivela essere in realtà l'omonimo spacciatore di colore che ha dato ad Alan il “Roofis” al posto dell'Ecstasy.

Flunitrazepam - Rohypnol - Roofis Il

flunitrazepam è

classificato

come nitro-benzodiazepina con azioni

farmacologiche simili a quelle del diazepam che possono causare amnesia anterograda. Alcuni rapporti indicano che è usato come droga da stupro e suggeriscono che potrebbe scatenare comportamenti violenti. Il governo degli Stati Uniti ha vietato l'importazione di questo farmaco. Il flunitrazepam, usato per trattare l'insonnia grave e coadiuvare l'anestesia e come altri ipnotici, è raccomandato per essere prescritto su base occasionale solo per un uso breve per coloro che soffrono di insonnia cronica. Risulta essere 10 volte più potente del diazepam; brevettato nel 1962, è entrato in uso medico nel 1974. I principali effetti farmacologici del flunitrazepam sono il potenziamento del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio per eccellenza, agendo su molteplici dei suoi recettori. L'80% del flunitrazepam assunto per via orale viene assorbito, la biodisponibilità attraverso altre via risulta più ridotta, ha una lunga emivita di 18-26 ore, il che significa che i suoi effetti dopo la somministrazione notturna persistono per tutto il giorno successivo. Ciò è dovuto alla produzione di metaboliti attivi che aumentano ulteriormente la durata dell'azione del farmaco rispetto alle benzodiazepine che invece producono metaboliti non attivi. Il flunitrazepam presenta caratteristiche lipofile ed è metabolizzato dal fegato attraverso vie ossidative. L'enzima CYP3A4 è il principale responsabile del suo metabolismo di fase 1 nei microsomi epatici umani. È il derivato N-metilico fluorurato del nitrazepam. È noto che induce amnesia anterograda a dosi sufficienti; gli individui non sono in grado di ricordare determinati eventi che hanno vissuto mentre erano sotto l'influenza del farmaco.

Farmacodinamica Il flunitrazepam è un potente farmaco ipnotico derivato dalle benzodiazepine. Ha potenti proprietà ipnotiche, sedative, ansiolitiche e miorilassanti. Il farmaco viene talvolta considerato droga da stupro. Negli Stati Uniti, il farmaco non è stato approvato dalla Food and Drug Administration per uso medico ed è considerato illegale. È stato tuttavia approvato nel Regno Unito e in altri paesi. Meccanismo d’azione Le benzodiazepine si legano in modo non specifico ai recettori delle benzodiazepine BNZ1, che mediano il sonno, e BNZ2, che influenza il rilassamento muscolare, l'attività anticonvulsivante, la coordinazione motoria e la memoria. Poiché si ritiene che i recettori delle benzodiazepine (BNZ1 e BNZ2) siano accoppiati ai recettori dell'acido gamma-aminobutirrico-A (GABAA), ciò aumenta gli effetti del GABA in quanto grazie ad una modulazione allosterica positiva ne aumenta l’affinità per il recettore GABA (A). Il legame del neurotrasmettitore inibitorio GABA al sito recettoriale determina l’apertura del canale degli ioni cloruri, determinando una iperpolarizzazione della membrana che ostacola l'ulteriore eccitazione della cellula. Il recettore GABA(A) è pentamerico (cioè costituito da 5 subunità proteiche) e quindi ha numerose potenziali isoforme. Le benzodiazepine modulano la funzione GABA(A) legandosi all'interfaccia tra le subunità alfa (α) e gamma (γ). Delle 6 subunità α, solo 4 (α-1, -2, -3 e -5) partecipano alla formazione di questo sito di legame.

Tossicità I sintomi di sovradosaggio includono confusione, coma, coordinazione alterata, sonnolenza e tempo di reazione rallentato.

La spettrografia di massa del flunitrazepam restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare insieme alle principali frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento: https://go.drugbank.com/spectra/c_ms/18732

Riferimenti  https://go.drugbank.com/drugs/DB01544  Rickels K: The clinical use of hypnotics: indications for use and the need for a variety of hypnotics. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1986;332:132-41.  Oelschlager H: [Chemical and pharmacologic aspects of benzodiazepines]. Schweiz Rundsch Med Prax. 1989 Jul 4;78(27-28):766-72.  Usami N, Yamamoto T, Shintani S, Ishikura S, Higaki Y, Katagiri Y, Hara A:

Substrate

specificity

human

3(20)alpha-hydroxysteroid

dehydrogenase for neurosteroids and its inhibition by benzodiazepines. Biol Pharm Bull. 2002 Apr;25(4):441-5.  Tokunaga S, Takeda Y, Shinomiya K, Hirase M, Kamei C: Effects of some H1-antagonists on the sleep-wake cycle in sleep-disturbed rats. J Pharmacol Sci. 2007 Feb;103(2):201-6. Epub 2007 Feb 8.  R.Feldman, J.Meyer, L.Quenzer: Principles of Neuropsychopharmacology Sinauer Associates Inc. Sunderland, Massachussetts p.69

Cap 02

Thorazina Clorpromazina

“Qualcuno volo’ sul nido del cuculo” “Ghostbusters”

Thorazine – Qualcuno volo’ sul nido del cuculo – Ghostbusters

Qualcuno volò sul nido del cuculo (One Flew Over the Cuckoo's Nest) Film del 1975 diretto da Miloš Forman. È tratto dal romanzo omonimo di Ken Kesey, pubblicato nel 1962 e tradotto in italiano nel 1976 da Rizzoli. L'autore scrisse il libro in seguito alla propria esperienza da volontario all'interno del Veterans Administration Hospital di Palo Alto, in California. Ha segnato la storia del cinema nella trattazione innovativa di un argomento molto delicato come il disagio presente negli ospedali psichiatrici, denunciando il trattamento inumano cui venivano sottoposti i pazienti ospitati nelle strutture ospedaliere statali, verso i quali vigeva un atteggiamento discriminatorio, alimentato dalla paura dell'aggressività che caratterizza in qualche caso la malattia mentale. È uno dei tre film nella storia del cinema (insieme a “Accadde una notte” di Frank Capra e “Il silenzio degli innocenti” di Jonathan Demme) ad aver vinto alla cerimonia degli Oscar i cosiddetti Big Five, i premi come miglior film, miglior regista, miglior attore, miglior attrice e migliore sceneggiatura non originale. Nel 1993 è stato scelto per la conservazione nel National Film Registry della Biblioteca del Congresso degli Stati Uniti. Nel 1998 l'American Film Institute l'ha inserito al ventesimo posto della classifica dei migliori cento film statunitensi di tutti i tempi, mentre dieci anni dopo, nella lista aggiornata, è sceso al trentatreesimo posto.

Ghostbusters Ghostbusters – Acchiappafantasmi (Ghostbusters) è un film del 1984 diretto da Ivan Reitman e interpretato da un gruppo di attori provenienti dalla popolare trasmissione televisiva Saturday Night Live. Ghostbusters è stato acclamato dalla critica ed è diventato un fenomeno culturale. È stato ben accolto per la sua abile miscela di commedia, azione e horror. Il film è stato anche il secondo film di maggior incasso di quell'anno e la commedia con il maggior incasso di tutti i tempi all'epoca. Nel 2000 la pellicola è arrivata alla posizione numero 28 nella lista delle migliori cento commedie statunitensi di sempre (AFI's 100 Years... 100 Laughs), secondo un sondaggio effettuato dall'American Film Institute. Nel 2015 è stato scelto per essere conservato nel National Film Registry della Biblioteca del Congresso degli Stati Uniti. New York, 1984. Peter Venkman, Raymond "Ray" Stantz ed Egon Spengler sono tre ricercatori universitari di parapsicologia che studiano da tempo, ma con scarsi risultati, i fenomeni paranormali. Contattati dalla biblioteca pubblica di New York, sulla 5ª strada, si trovano per la prima volta faccia a faccia con un ectoplasma, quello dell'ex bibliotecaria Eleanor Twitty, la "Signora in Grigio". Raccolti dei campioni, iniziano a valutare le potenzialità della scoperta, e poco dopo vengono cacciati dal rettore dell'università per mancanza di risultati. Convinto Ray a mettere un'ipoteca sulla sua casa d'infanzia, con i soldi ottenuti i tre intraprendono una nuova e avveniristica attività, quella di acchiappa-fantasmi su richiesta e a pagamento. Grazie a Egon vengono messe a punto apparecchiature sofisticate e tecnologie all'avanguardia, come lo zaino protonico, in grado di catturare l'energia psicocinetica dei fantasmi tramite flussi di particelle, il rilevatore di energia psicocinetica, che serve a rilevare la presenza dei fantasmi, le ghost-trap, in grado di intrappolarli, e le griglie di contenimento, in grado di fungere da serbatoio per i fantasmi catturati.

Thorazina – Clorpromazina La Clorpromazina è un neurolettico della famiglia delle Fenotiazine, impiegato nel trattamento della schizofrenia, nella fase maniacale del disturbo bipolare, nelle psicosi senili e nelle psicosi tossiche da sostanze stupefacenti. La Clorpromazina è anche conosciuta con il nome di Torazina. Come tutti gli antipsicotici, riduce l’azione neurotrasmettitoria della Dopamina. Come antidopaminergico, è un antagonista funzionale del recettore D2. Bloccando i recettori post-sinaptici della dopamina, consente così il controllo di alcuni sintomi quali allucinazioni, deliri. La Clorpromazina presenta alcuni effetti secondari: per esempio, essendo un antidopaminergico, permette di impedire il vomito (effetto anti-emetico). Ha anche azione antistaminica non specifica, che giustifica la comparsa di sonnolenza in coloro a cui viene somministrata. Per via dei numerosi recettori a cui può legarsi e quindi alla varietà di reazioni che può indurre la Clorpromazina viene comunemente elencata tra i dirty drugs. L'assunzione di Clorpromazina, come quella di tutti i neurolettici, causa la diminuzione di volume cerebrale associato a un decremento delle funzioni cognitive. Sintetizzata nel 1951 da Paul Charpentier e rilasciata nel 1952 per essere sottoposta a diverse indagini cliniche con lo scopo di migliorare gli effetti dell'anestesia generale. L'uso potenziale della clorpromazina in psichiatria è stata prima riconosciuta da Henri Laborit (1952), un chirurgo e fisiologo dell'esercito francese. Nel cercare un farmaco che potesse bloccare l’azione dell’istamina e calmare i pazienti, si imbatté nella clorpromazina. Laborit, sorpreso dall’azione calmante della clorpromazina, iniziò a chiedersi se non potesse anche essere utilizzata per calmare l’agitazione di pazienti affetti da disordini psichici. Si scoprì che la clorpromazina e i farmaci correlati non sono soltanto dei tranquillanti, ma anche degli agenti anti-psicotici, che riducono in maniera netta i sintomi di schizofrenia. Nel giro di tre anni, 1953-1956, il trattamento mediante clorpromazina si diffuse in tutto il mondo diventando ufficialmente il primo psicofarmaco per la cura di malattie mentali. 30

Risulta essere il prototipo del farmaco antipsicotico fenotiazinico. Come gli altri farmaci di questa classe, si pensa che le azioni antipsicotiche della clorpromazina siano dovute all'adattamento a lungo termine del cervello al blocco dei recettori della dopamina. La clorpromazina ha diverse altre azioni e usi terapeutici, incluso come antiemetico e nel trattamento del singhiozzo intrattabile (intractable hiccup.)

Indicazioni Viene somministrato per il trattamento della schizofrenia; controllare nausea e vomito; alleviare irrequietezza e apprensione prima dell'intervento chirurgico; porfiria acuta intermittente; come coadiuvante nel trattamento del tetano; controllare le manifestazioni del tipo maniacale della malattia maniacodepressiva; per alleviare il singhiozzo intrattabile; problemi comportamentali nei bambini (da 1 a 12 anni) caratterizzati da combattività e/o comportamento esplosivo ipereccitabile, e nel trattamento a breve termine di bambini iperattivi che mostrano un'attività motoria eccessiva accompagnato da disturbi della condotta costituiti da alcuni o tutti i seguenti sintomi: impulsività, difficoltà a mantenere l'attenzione, aggressività, labilità dell'umore e scarsa tolleranza alla frustrazione.

Farmacodinamica La clorpromazina è un agente psicotropo indicato per il trattamento della schizofrenia. Esercita inoltre attività sedativa e antiemetica. La clorpromazina ha azioni a tutti i livelli del sistema nervoso centrale, principalmente a livelli sottocorticali, nonché su più sistemi di organi. La clorpromazina ha una forte attività antiadrenergica e una più debole attività anticolinergica periferica; l'azione di blocco gangliare è relativamente lieve. Possiede inoltre una leggera attività antistaminica e antiserotoninica. Meccanismo d’azione La clorpromazina agisce come un antagonista (bloccante) su diversi recettori postsinaptici, sui recettori dopaminergici (sottotipi D1, D2, D3 e D4) - diverse proprietà antipsicotiche, sui recettori serotoninergici (5-HT1 e 5-HT2 ), con proprietà ansiolitiche, antidepressive e antiaggressive nonché di attenuazione degli 31

effetti collaterali extrapiramidali, ma anche di aumento di peso, calo della pressione sanguigna, sedazione e difficoltà di eiaculazione, sui recettori istaminergici (recettori H1), sedazione, antiemesi, vertigini, calo della pressione sanguigna

aumento

peso,

recettori

alfa1/alfa2,

proprietà

antisimpaticomimetiche, abbassamento della pressione sanguigna, tachicardia riflessa, vertigini, sedazione, ipersalivazione e incontinenza nonché disfunzione sessuale, ma possono anche attenuare lo pseudoparkinsonismo

e agisce sui

recettori muscarinici (colinergici) M1/M2 che causano sintomi anticolinergici come secchezza delle fauci, visione offuscata, stitichezza, difficoltà/incapacità di urinare, tachicardia sinusale, alterazioni dell'ECG e perdita di memoria, ma l'azione anticolinergica può attenuare gli effetti collaterali extrapiramidali. La clorpromazina è anche un debole inibitore presinaptico della ricaptazione della dopamina, che può portare a (lievi) effetti antidepressivi e antiparkinson. Questa azione potrebbe anche spiegare l'agitazione psicomotoria e l'amplificazione della psicosi (molto raramente osservata nell'uso clinico).

Metabolismo Circa > 90% è legato alle proteine plasmatiche particolarmente l’albumina, e viene ampiamente metabolizzato nel fegato e nei reni ad opera degli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6 (via principale), CYP1A2 e CYP3A4. Sono stati identificati da 10 a 12 metaboliti principali. L'idrossilazione nelle posizioni 3 e 7 del nucleo della fenotiazina e della catena laterale N-dimetilaminopropile subisce demetilazione ed è anche metabolizzata ad un N-ossido. Il 20% della cloropromazina e dei suoi metaboliti viene escreto non coniugato nelle urine come farmaco immodificato, demonometilclorpromazina, dedimetilclorpromazina, i loro metaboliti solfossido e clorpromazina-N-ossido. Il restante 80% è costituito da metaboliti coniugati, principalmente O-glucuronidi e piccole quantità di solfati eterei dei mono- e diidrossi-derivati della clorpromazina e dei loro metaboliti solfossido. I principali metaboliti sono il monoglucuronide della N-dedimetilclorpromazina e la 7-idrossiclorpromazina. Circa il 37% della dose somministrata di clorpromazina viene escreta nelle urine. Tossicità 32

A dosi tossiche si manifestano i sintomi di agitazione, coma, convulsioni, difficoltà respiratorie, difficoltà a deglutire, secchezza delle fauci, estrema sonnolenza, febbre, blocco intestinale, battito cardiaco irregolare, pressione sanguigna bassa, irrequietezza.

Descrizione Questo composto appartiene alla classe delle fenotiazine. Composti aromatici policiclici contenenti una porzione fenotiazinica, che è un sistema triciclico lineare costituito da due anelli benzenici uniti da un anello para-tiazinico.

. La spettrografia di massa della Torazina restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare insieme alle principali frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento: https://go.drugbank.com/spectra/c_ms/10301

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Cap 03 Vicodin Diidrocodeinone “The Martian”

Vicodin – The martian

Sopravissuto (The Martian) Il film, basato sul romanzo “L'uomo di Marte” del 2011 di Andy Weir, ha come protagonista l'astronauta Mark Watney, interpretato da Matt Damon, che viene lasciato su Marte perché erroneamente creduto morto, e racconta la sua lotta per la sopravvivenza e gli innumerevoli sforzi per salvarsi e tornare sulla Terra. Accolto molto positivamente dalla critica, il film ha ricevuto numerosi premi, tra cui il Golden Globe per il miglior film commedia o musicale, e sette candidature ai premi Oscar 2016 come: miglior film, miglior attore protagonista, migliore sceneggiatura non originale, miglior scenografia, migliori effetti speciali, miglior sonoro e miglior montaggio sonoro. Sopravvissuto - The Martian è uscito nelle sale americane a ottobre 2015, distribuito da 20th Century Fox. La pellicola ha incassato complessivamente più di 630 milioni di dollari in tutto il mondo classificandosi come decimo maggiore incasso del 2015. Allo scatenarsi di una violenta tempesta di sabbia su Marte, nella zona dell'Acidalia Planitia, l'equipaggio della missione NASA Ares 3 è costretto ad abbandonare la base e ripartire per tornare sulla Terra, ma l'astronauta Mark Watney viene colpito da alcuni detriti della tempesta, rimane separato dalla squadra, viene dato per morto ed abbandonato sul pianeta. Rimasto solo, con poche risorse e senza avere modo di contattare la Terra per comunicare che è sopravvissuto, Watney deve ricorrere al proprio ingegno e al proprio spirito di volontà per sopravvivere, coltivando patate per la sopravvivenza, pur sapendo che nel breve periodo non vi è alcuna prospettiva realistica per una missione di salvataggio.

Vicodin (Diidrocodeinone) L'idrocodone o diidrocodeinone è un antidolorifico oppiaceo utilizzato per il trattamento del dolore moderato e per la sua azione antitussigena. È un farmaco semisintetico derivato dai due oppiacei naturali codeina e tebaina. l'uso come soluzione iniettabile è stato approvato e inserito nella Tabella II sezione A del DPR 309/90, assieme a ossicodone e altri oppioidi. Commercializzato sotto forma di compresse negli Stati Uniti, principalmente in associazione a paracetamolo o ad altri FANS così da aumentarne l'efficacia analgesica a basse dosi, riducendo perciò il rischio di dipendenza. Nella formulazione idrocodone/paracetamolo è commercializzato come Vicodin. L'idrocodone agisce legandosi ai recettori degli oppioidi, seppur con un'affinità dieci volte inferiore alla morfina. Il legame di quest'oppiode col proprio recettore, appartenente alla classe dei recettori accoppiati a una proteina G, attiva una cascata di eventi che provoca l'uscita di ioni potassio dal neurone bersaglio, iperpolarizzandolo. Questo rende la cellula nervosa iporesponsiva, diminuendo o annullando la trasmissione nocicettiva, con conseguente effetto analgesico. L'idrocodone è un derivato oppioide sintetico della codeina. È comunemente usato in combinazione con paracetamolo (acetominophen) per controllare il dolore da moderato a grave. Storicamente, l'idrocodone è stato utilizzato come sedativo della tosse, sebbene questo sia stato ampiamente sostituito dal destrometorfano nelle attuali formulazioni per la tosse e il raffreddore. Il più potente metabolita dell'idrocodone, l'idromorfone, ha trovato largo impiego anche come analgesico ed è spesso usato in caso di forte dolore. La FDA ha approvato per la prima volta l'idrocodone per l'uso come parte dello sciroppo soppressore della tosse Hycodan nel marzo del 1943 L'idrocodone è indicato per la gestione del dolore acuto, talvolta in combinazione con paracetamolo o ibuprofene, nonché per il trattamento sintomatico del comune raffreddore e della rinite allergica in combinazione con decongestionanti, antistaminici ed espettoranti Meccanismo d’azione L'idrocodone si lega con la più alta affinità al recettore oppioide mu (MOR), seguito dai recettori oppioidi delta (DOR). Si ritiene che l'effetto agonista 40

dell'idrocodone sul MOR sia responsabile maggiormente dei suoi effetti analgesici. Sia MOR che DOR sono recettori accoppiati alle proteine G GPCR e producono il suo effetto attraverso l'attivazione dei canali del potassio (GIRK), l'inibizione dell'apertura del canale del calcio voltaggio dipendente e la diminuzione dell'attività dell'adenilato ciclasi. Nel corno dorsale del midollo spinale, l’analgesia avviene per l’iperpolarizzazione del neurone e prevenendo il rilascio di neurotrasmettitori attraverso l'attivazione del MOR presinaptico sulle afferenze primarie, l'inibizione dell'apertura dei canali del calcio e l'aumento dell'attività dei canali GIRK. Il MOR post-sinaptico può anche prevenire l'attivazione dei neuroni da parte del glutammato attraverso i suddetti meccanismi. L'idrocodone può anche produrre diverse azioni a livello Cerebrale in modo simile ad altri oppioidi. L'attivazione del MOR nella sostanza grigia periacquaduttale (PAG) inibisce il tono GABAergico sui neuroni midollo-spinali. Ciò consente a questi neuroni, che proiettano al corno dorsale del midollo spinale, di sopprimere la segnalazione del dolore nelle afferenze secondarie attivando gli interneuroni inibitori. Il MOR può anche inibire i neuroni GABAergici nell'area tegumentale ventrale, rimuovendo il tono inibitorio sui neuroni dopaminergici nel nucleo accumbens e contribuendo all'attivazione del percorso di ricompensa e dipendenza del cervello. L'azione inibitoria probabilmente contribuisce alla depressione respiratoria, alla sedazione e alla soppressione del riflesso della tosse. Sembra che l’attivazione del DOR possa contribuire all’effetto analgesico attraverso il precedente meccanismo.

Assorbimento Le formulazioni liquide di idrocodone hanno un Tmax di 0,83-1,33 h. Le formulazioni in compresse a rilascio prolungato hanno un Tmax di 14-16 h. La Cmax rimane proporzionale alla dose nell'intervallo di 2,5-10 mg nelle formulazioni liquide e 20 -120 mg nelle formulazioni a rilascio prolungato. La somministrazione con il cibo aumenta la Cmax di circa il 27% mentre Tmax e AUC rimangono gli stessi. È stato osservato che la somministrazione con il 40% di etanolo aumenta la Cmax di 2 volte con un aumento di circa il 20% dell'AUC senza variazioni di Tmax. Il 20% di alcol non produce effetti significativi. 41

Volume di distribuzione Il volume apparente di distribuzione varia ampiamente. La FDA riporta un valore di 402 L. Gli studi farmacocinetici riportano valori da 210-714 L con valori più alti associati a dosi più elevate o studi a dose singola e valori più bassi associati a dosi più basse e studi a dosi multiple. L'idrocodone è stato osservato nel latte materno umano a livelli equivalenti all'1,6% del dosaggio somministrato alla madre.

Legame con le proteine plasmatiche L’ Idrocodone è legato al 36% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo L'idrocodone subisce la O-demetilazione ossidativa per formare idromorfone, un metabolita attivo più potente. Sebbene l'idromorfone sia attivo, non è presente in quantità sufficienti per contribuire in modo significativo agli effetti terapeutici dell'idrocodone. Sia l'idrocodone che l'idromorfone formano 6-α- e 6-β idrossimetaboliti attraverso la 6-chetoriduzione. I metaboliti idrossilici e l'idromorfone possono formare coniugati con l’acido glucuronico per dare i glucuronidi.

L'idrocodone

subisce

anche

N-demtilazione

ossidativa

noridrocodone. L'O-demetilazione è principalmente catalizzata dal CYP2D6 mentre la N-demetilazione è principalmente dal CYP3A4.

Eliminazione La maggior parte dell'idrocodone sembra essere eliminata per via non renale poiché la clearance renale è sostanzialmente inferiore alla clearance apparente totale. principale via di eliminazione. Il metabolismo epatico può spiegare una parte di questo, tuttavia il leggero aumento della concentrazione sierica e dell'AUC osservato nell'insufficienza epatica potrebbe indicare una diversa via primaria di eliminazione.

Tossicità Il sovradosaggio di idrocodone si presenta come intossicazione da oppiacei, inclusa depressione respiratoria, sonnolenza, coma, flaccidità dei muscoli scheletrici, pelle fredda e umida, pupille ristrette, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o completa delle vie aeree, russamento atipico e morte. In caso di sovradosaggio la priorità assoluta è il mantenimento di vie aeree pervie e protette con la fornitura di ventilazione assistita, se necessario. Misure di supporto come fluidi endovena, ossigeno supplementare e vasopressori possono essere utilizzate per gestire lo shock circolatorio. Può essere necessario un supporto vitale avanzato in caso di arresto cardiaco o aritmie. Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone possono essere usati per invertire gli effetti respiratori e circolatori dell'idrocodone. Il monitoraggio di emergenza è ancora necessario dopo la somministrazione di naloxone poiché gli effetti degli oppioidi possono ricomparire. Inoltre, se utilizzato in un paziente tollerante agli oppiacei, il naloxone può produrre sintomi di astinenza da oppiacei.

La spettrografia di massa del Diidrocodeinone restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare insieme alle principali frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento: https://go.drugbank.com/spectra/c_ms/20047

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Cap. 04

Cannabis Cannabidiolo (CBD) Tetrahydrocannabinol (THC) “Come ti spaccio la famiglia” Cannabis – Come ti spaccio la famiglia

Come ti spaccio la famiglia (We're the Millers)

Film commedia del 2013 diretto da Rawson Marshall Thurber Protagonisti Jennifer Aniston, Jason Sudeikis, Emma Roberts, Will Poulter e Ed Helms.

Trama David Clark è un modesto spacciatore di marijuana al soldo del signore della droga Brad Gurdlinger. Un giorno, nel tentativo di aiutare il suo vicino di casa Kenny e una senzatetto di nome Casey, si attira addosso una banda di ladruncoli che lo deruba dello zaino in cui teneva i soldi e la merce: per saldare i suoi debiti e salvare la propria vita, Brad lo costringe quindi a portare a termine una pericolosa missione, cioè trasportare un'ingente quantità di marijuana dal Messico agli Stati Uniti. Per passare inosservato attraverso la frontiera David assolda Kenny, Casey e Rose, una vicina che lavora in uno strip club, e i quattro si spacciano per la famiglia Miller, che a bordo di un enorme camper vuole festeggiare il weekend del 4 luglio tutti insieme. Recuperata la droga i quattro ripartono a bordo del mezzo, che ben presto si rompe a causa dell'eccessivo carico; i Miller vengono tuttavia soccorsi dalla famiglia Fitzgerald, che avevano incontrato poco prima al confine; tra una serie di equivoci e situazioni esilaranti, David apprende che Don, il capofamiglia dei Fitzgerald, è un agente della DEA e, nonostante una sequela di pericoli, i Fitzgerald ripartono senza che Don abbia scoperto nulla.

La Marijuana (chiamata colloquialmente erba o anche gangia, dal termine hindi गाांजा, gānjā) è una sostanza psicoattiva che si ottiene dalle infiorescenze essiccate delle piante femminili di canapa (Cannabis). In tutte le varietà di canapa sono contenute, in concentrazioni e proporzioni variabili, diverse sostanze psicoattive, stupefacenti e non, tra cui la principale è il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente detto THC), che rendono la pianta illegale in molti paesi. Esistono tuttavia varietà coltivabili legalmente, per le quali il limite a questo contenuto viene fissato per legge. Per marijuana si intendono le infiorescenze delle piante femminili della canapa indiana essiccate e conciate per essere fumate, benché il fumo non sia l'unico veicolo dei cannabinoidi, essendo liposolubili. I metodi di assunzione alternativi a quello tradizionale prevedono ad esempio l'infusione nel latte, nel burro o in altri lipidi nei quali si possano sciogliere i cannabinoidi attivi (THC). Dalle infiorescenze si ricava anche una particolare resina lavorata la cui consistenza può variare da solida a collosa in relazione alle modalità di produzione (l'hashish). Ganja è anche il termine in lingua creolo giamaicana utilizzato per indicare la marijuana, erba ritenuta dai rastafariani indispensabile per la meditazione e la preghiera. Negli anni trenta, l'antropologa Sula Benet ha evidenziato la possibilità che gli antichi israeliti facessero un uso sacrale della cannabis, desumendo l'informazione dai versetti della Bibbia in cui si parla di kaneh bosm (‫נק‬ ְ ֵ ‫) ֶׂםשֹב ה‬. La crema di hashish è usata per scopi meditativi anche dai Sadhu indiani, da molti monaci buddhisti in Nepal e, in generale, nella zona himalayana. Gli effetti indotti dall'uso di marijuana sono svariati, hanno differente intensità a seconda del soggetto, delle circostanze psicofisiche in cui la si assume, della contemporanea assunzione di alcool o altre sostanze psicoattive, dell'assuefazione del consumatore, della quantità di principio attivo (THC) assunta e della composizione chimica della specie presa in esame; ad esempio le specie con alti valori di CBD e moderati o bassi livelli di THC hanno effetti localizzati principalmente sul fisico, apportando analgesia e rilassamento, caratteristiche che la rendono preferibile rispetto ad altre per uso terapeutico. Diversi studi, recenti e non, hanno dimostrato che la cannabis presenta un effetto entourage, modulato 50

dalla quantità dei cannabinoidi presenti (non solo THC e CBD). Inoltre, stando a nuovi studi, sembrerebbe che il profilo terpenico sia determinante per definire e modulare gli effetti di un particolare sofferenza neuromuscolare (strain) su un soggetto. I principali effetti sono: 

Analgesia e diminuzione del dolore fisico



Sensazione generale di rilassamento e benessere (soggettivo)



Euforia (dipende dal contesto)



Amplificazione delle percezioni sensoriali (soggettivo)



Sonnolenza



Aumento dell'appetito, detto comunemente fame chimica



Azione anti-emetica



Riduzione della pressione sanguigna



Leggero aumento del battito cardiaco



Vasodilatazione



Riduzione pressione oculare (motivo per cui, insieme alla vasodilatazione, gli occhi si arrossano)



Secchezza delle fauci

L'uso delle specie vegetali Cannabis sativa e Cannabis indica, popolarmente conosciute come marijuana, ha guadagnato popolarità negli ultimi anni per la gestione di un'ampia varietà di condizioni mediche poiché un'ondata di legalizzazione in Nord America ha cambiato l'opinione pubblica e medica sul suo uso. Di conseguenza, ha iniziato a emergere un numero crescente di prove che ha dimostrato la sua potenziale utilità nella gestione di condizioni come dolore cronico, spasticità, infiammazione, epilessia e nausea e vomito indotti dalla chemioterapia, tra molti altri. Quest'area di ricerca è controversa ed è stata fortemente dibattuta, tuttavia, a causa delle preoccupazioni sui rischi di dipendenza, sugli effetti sulla salute a lungo termine e sull'associazione della cannabis con la schizofrenia. Da un punto di vista farmacologico, il diverso profilo dei recettori della Cannabis spiega la sua potenziale applicazione per una così ampia varietà di condizioni mediche. La Cannabis contiene più di 400 diversi composti chimici, di cui 61 51

sono considerati cannabinoidi, una classe di composti che agiscono sui recettori dei cannabinoidi. Il Tetraidrocannabinolo (THC) e il Cannabidiolo (CBD) sono due tipi di cannabinoidi che si trovano naturalmente nella resina della pianta di marijuana, entrambe interagiscono con i recettori dei cannabinoidi che si trovano in tutto il corpo. Sebbene THC e CBD siano stati i cannabinoidi più studiati, ce ne sono molti altri identificati fino ad oggi tra cui cannabinolo (CBN), cannabigerolo (CBG), Cannabidivarin (CBDV) e Tetraidrocannabivarin (THCV) che hanno dimostrato di modificare gli effetti fisiologici della cannabis. Sebbene sia il CBD che il THC siano utilizzati per scopi medicinali, hanno attività, funzioni ed effetti fisiologici diversi. THC e CBD vengono convertiti dai loro precursori, acido tetraidrocannabinolico-A (THCA-A) e acido cannabidiolico (CBDA), attraverso la decarbossilazione quando i fiori femminili di cannabis non fecondati vengono attivati tramite riscaldamento, fumo, vaporizzazione o cottura al forno. Mentre la cannabis nella sua forma vegetale naturale è attualmente utilizzata "off-label" per la gestione di molte condizioni mediche, il THC è attualmente disponibile in commercio in forma sintetica come Nabilone, come isomero purificato come Dronabinol o in una formulazione 1:1 con CBD da estratto vegetale purificato come Nabiximols I recettori dei cannabinoidi sono utilizzati in modo endogeno dall'organismo attraverso il sistema endocannabinoide, che comprende un gruppo di proteine lipidiche, enzimi e recettori coinvolti in molti processi fisiologici. Attraverso la sua modulazione del rilascio di neurotrasmettitori, il sistema endocannabinoide regola la cognizione, la sensazione di dolore, l'appetito, la memoria, il sonno, la funzione immunitaria e l'umore tra molti altri. Questi effetti sono ampiamente mediati da due membri della famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G, i recettori cannabinoidi 1 e 2 (CB1 e CB2). I recettori CB1 si trovano sia nel sistema nervoso centrale che periferico, con la maggior parte dei recettori localizzati nell'ippocampo e nell'amigdala del cervello. Gli effetti fisiologici dell'uso della cannabis sono dovuti alla sua attività recettoriale poiché l'ippocampo e l'amigdala sono principalmente coinvolti nella regolazione della memoria, della paura e delle emozioni. Al contrario, i recettori CB2 si trovano principalmente perifericamente nelle cellule immunitarie, nel tessuto linfoide e nei terminali nervosi periferici. 52

Il principale componente psicoattivo della Cannabis, il delta 9-tetra-idro cannabinolo (Δ9-THC), dimostra i suoi effetti attraverso una debole attività agonista parziale sui recettori dei Cannabinoidi-1 (CB1R) e dei Cannabinoidi-2 (CB2R). Questa attività si traduce nei ben noti effetti del fumo di cannabis come aumento dell'appetito, riduzione del dolore e cambiamenti nei processi emotivi e cognitivi. In contrasto con la debole attività agonista del THC, il CBD ha dimostrato di agire come modulatore allosterico negativo del recettore cannabinoide CB1, il recettore accoppiato a proteine G (GPCR) più abbondante nel corpo. La regolazione allosterica si ottiene attraverso la modulazione dell'attività del recettore su un sito funzionalmente distinto dal sito di legame dell'agonista o dell'antagonista, il che è importante dal punto di vista terapeutico poiché gli agonisti diretti sono limitati dai loro effetti psicomimetici mentre gli antagonisti diretti sono limitati dai loro effetti depressivi. Vi sono ulteriori prove che il CBD attivi anche i recettori serotoninergici 5-HT1A e TRPV1-2, antagonizza i recettori alfa-1 adrenergici e µ-oppioidi, inibisce l'assorbimento a livello sinaptico di noradrenalina, dopamina, serotonina e acido gaminobutirrico e l'assorbimento cellulare di anandamide, agisce sui mitocondri che immagazzinano Ca2+, bloccano i canali Ca2+ attivati a basso voltaggio (tipo T), stimolano l'attività del recettore inibitorio della glicina e inibiscono l'attività dell'idrolasi delle amidi grasse (FAAH) A causa delle differenze nel profilo recettoriale tra CBD e THC, questi cannabinoidi sono usati per trattare diverse condizioni. Inoltre, se combinato con il THC, il CBD ha dimostrato di modulare l'attività del THC stesso, determinando differenze nell'effetto farmacologico tra specie o chemovar, della pianta di Cannabis che sono allevati per contenere diverse concentrazioni di CBD e THC. Ad esempio, è stato dimostrato che i ceppi contenenti un'alta percentuale di CBD riducono gli effetti psicotici e ansiogeni del THC. Lo studio degli effetti della cannabis è complicato dalla grande varietà di ceppi disponibili e dai numerosi altri composti che la cannabis contiene come terpeni, flavonoidi, fenoli, amminoacidi e acidi grassi tra molti altri che hanno mostrato il potenziale per modulare l'effetto farmacologico della pianta.

Farmacodinamica Il

principale

componente

psicoattivo

della

Cannabis,

delta

tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), dimostra i suoi effetti attraverso una debole attività agonista parziale sui recettori dei Cannabinoidi-1 (CB1R) e dei Cannabinoidi-2 (CB2R). Questa attività si traduce nei ben noti effetti del fumo di cannabis come aumento dell'appetito, riduzione del dolore e cambiamenti nei processi emotivi e cognitivi. In contrasto con la debole attività agonista del THC, il CBD ha dimostrato di agire come modulatore allosterico negativo del recettore cannabinoide CB1, il recettore accoppiato a proteine G (GPCR) più abbondante nel corpo. Vi sono ulteriori prove che il CBD si attivi anche 5-HT1A serotonina e recettori vanilloidi TRPV1-2, antagonizza i recettori alfa-1 adrenergici e µ-oppioidi, inibisce la captazione a livello sinaptico di noradrenalina, dopamina, serotonina e acido gamma aminobutirrico e la captazione cellulare di anandamide, agisce sui depositi mitocondriali di Ca2+, blocca i canali Ca2+ basso voltaggio dipendenti attivati (tipo T), stimola l'attività del recettore inibitorio della glicina e inibisce l'attività idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH)

Assorbimento La via di somministrazione e la formulazione determinano la velocità di assorbimento del farmaco. Fumare cannabis fornisce la via di assorbimento più rapida direttamente dai polmoni al cervello (con i livelli di THC che raggiungono il loro picco entro 3-10 minuti), mentre la somministrazione orale (attraverso cibo) è la più lenta (con i livelli di THC che raggiungono il loro picco entro 1- 2 ore) . In uno studio, la concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione orale è risultata essere 4,4-11ng/mL per 20mg di THC e 2,7-6,3 ng/ml per 15mg.

Volume di distribuzione Essendo una molecola molto lipofila, il THC si distribuisce rapidamente nei tessuti altamente perfusi come i polmoni, il cuore, il cervello e il fegato, determinando una rapida diminuzione della concentrazione plasmatica. Questa rapida distribuzione è poi seguita anche da un lento rilancio dai tessuti adiposi nel flusso sanguigno, prolungando l'emivita del THC. 54

Metabolismo Il THC viene metabolizzato principalmente nel fegato per idrossilazione microsomiale e reazioni di ossidazione catalizzate dagli enzimi del citocromo P450.

L'11-idrossi-▵9-tetraidrocannabinolo

(11-OH-THC)

principale

metabolita attivo, in grado di produrre effetti psicologici e comportamentali, che viene poi metabolizzato in 11-nor-9-carbossi-▵9-tetraidrocannabinolo (THCCOOH), il principale metabolita inattivo del THC.

Emivita e Clearance La Cannabis è prevalentemente eliminate attraverso le feci, circa >65% mentre attraverso le urine circa il 20%. L'emivita del THC nel corpo dipende dalla frequenza d'uso: per un utente occasionale, il THC può essere rilevabile nel sangue fino a 1,3 giorni dopo l'uso, mentre per un utente frequente può essere presente nel flusso sanguigno per 5-13 giorni. Uno studio ha riportato che i tassi medi di clearance plasmatica sono di 11,8 ± 3 l/ora per le donne e 14,9 ± 3,7 l/ora per gli uomini 9. Altri hanno determinato circa 36 l/ora per i consumatori saltuari di cannabis e 60 l/ora per i consumatori abituali di cannabis. CBD

THC

La spettrografia di massa restituisce il seguente spettro che riporta i picchi molecolari di THC, CBD e CBC, che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

Riferimenti bibliografici e sitografici 

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R.Feldman, J.Meyer, L.Quenzer: Principles of Neuropsychopharmacology Sinauer Associates Inc. Sunderland, Massachussetts – p.732

Cap 05

Chinino “Gunga Din” Chinino – Gunga Din

Gunga Din Gunga Din è un film del 1939 diretto e prodotto da George Stevens. Film d'avventura, è ambientato nell'India coloniale e ha per protagonisti tre sergenti e Gunga Din, il portatore d'acqua. La sceneggiatura, rimaneggiata a più mani da numerosi interventi, si basa sul poema omonimo scritto nel 1892 da Rudyard Kipling e pubblicato in Barrack Room Ballads, traendo spunto anche dai suoi racconti Soldiers Three scritti negli ultimi anni dell'Ottocento e pubblicati tra il 1898 e il 1899.

Trama In India, in un avamposto dell'esercito britannico, Gunga Din, il portatore d'acqua (addizionata dell’estratto di Chinino), sogna di diventare un soldato. Intanto il reggimento è messo in allarme dalla notizia che i fili del telegrafo sono stati tagliati. Cutter, MacChesney e Ballantine, tre sergenti molto amici tra di loro, vengono inviati a indagare. Scoprono che i responsabili sono gli appartenenti alla setta dei thug, fanatici assassini devoti alla dea Kalì. Sfuggiti ai thug, i tre sergenti riescono a rientrare alla base. Ballantine annuncia allora che ha deciso di lasciare l'esercito per sposare Emmy, la sua fidanzata. I compagni, al sentire che diventerà un commerciante di tè, inorridiscono e cercano di farlo ritornare sulla sua decisione. Preso dall'idea di scoprire un tesoro, Cutter si fa condurre da Gunga Din a un tempio che scoprono essere il luogo sacro dei thug. Gunga Din torna indietro a chiedere rinforzi ma MacChesney e Ballantine, convinti che l'amico sia tenuto prigioniero da alcuni sacerdoti, corrono in suo aiuto da soli, venendo così catturati anche loro.Impotenti, guardano le truppe scozzesi che stanno per cadere nella trappola dei thug: a salvare i soldati sarà l'eroico sacrificio di Gunga Din che, imbracciata la tromba, suonerà l'allarme, esponendosi però in questo modo ai colpi dei nemici che lo abbatteranno. Vinta la battaglia, i soldati rientrano. Dopo l'annuncio che Ballantine non lascerà più l'esercito, il reggimento partecipa ai funerali solenni di Gunga Din che viene sepolto con gli onori militari e con il grado di caporale dell'esercito britannico.

Il Gunga Din è un drink a base di Gin e acqua Tonica

Il Gin and tonic è un cocktail a base di gin e acqua tonica la cui introduzione nel mondo occidentale sembra sia stata opera della divisione Compagnia Britannica delle Indie Orientali dell'esercito britannico di stanza in India.

Chinino – Indian Tonic Water Il Gin Tonic: alleato nella cura delle malattie: gli ingredienti che compongono il Gin Tonic sono stati inventati da medici. Il gin, chiamato “jenever” dagli olandesi, è stato creato presso l’Università di Leiden nel 1650 dal Dr Sylvius. Una “pozione” in grado di sprigionare gli effetti benefici delle bacche di ginepro per il sangue. Nel XVII secolo, la Repubblica olandese protestante si divise dall’Impero cattolico spagnolo. Anche l’Inghilterra era protestante e durante la lotta contro i cattolici, olandesi e inglesi si allearono. Fu così che il popolo della Regina conobbe il jenever. Come spesso accade nella diffusione di una ricetta, gli inglesi produssero

una

loro

versione

del

distillato

che

chiamarono

“gin”.

Durante lo stesso periodo, i coloni spagnoli scoprirono che gli indigeni utilizzavano la corteccia dell’albero Cinchona per curare la febbre. Una pianta miracolosa che i gesuiti diffusero in Europa per curare la peste. Nel 1736 gli inglesi scoprirono le proprietà della corteccia e capirono che era molto efficace anche per la malaria. Il “tonico” al chinino si diffuse in tutto il mondo. Erano gli albori della storia del Gin Tonic. Nel 1794, il chimico tedesco Johann Jacob Schweppe creò la soda come medicina. La primitiva acqua tonica fu unita a dolcificante e anidride carbonica. Nel XVIII secolo, quando gli inglesi colonizzarono l’India, portarono con sé gin e tonica. I due ingredienti furono presto arricchiti anche dal lime. Dalla Spagna, passando per il Regno Unito, fino ad arrivare in Francia. Qui la storia del Gin Tonic raggiunge il suo culmine tra il 1980 e il 1990. La diffusione del cocktail avviene dapprima tra gli studenti, poi in tutti i bar e i caffè di Parigi. Un drink cult che ancora oggi è indiscusso protagonista di aperitivi e dopo cene di tutto il mondo. Unica regola: che il drink sia preparato per bene. Il gin freddo, magari artigianale e dal gusto intenso, si esprime al meglio con una semplice aggiunta di limonata o acqua frizzante per gli amanti di extra dry. Il sapore amaro dell’acqua tonica si sposa perfettamente con le note verdi dell’alcol e il suo gusto secco e fruttato.

Chinino Il Chinino è un alcaloide derivato dalla corteccia dell'albero di china. È usato come farmaco antimalarico ed è l'ingrediente attivo negli estratti della china che sono stati utilizzati a tale scopo fin da prima del 1633. Il chinino è anche un blando antipiretico e analgesico ed è stato utilizzato a tale scopo nelle comuni preparazioni per il raffreddore. Era usato comunemente e come agente amaro e aromatizzante ed è ancora utile per il trattamento della babesiosi (infezione dei globuli rossi causata da protozoi parassiti unicellulari). Il chinino è utile anche in alcuni disturbi muscolari, soprattutto crampi notturni alle gambe e miotonia congenita, per i suoi effetti diretti sulla membrana muscolare e sui canali del sodio. I meccanismi dei suoi effetti antimalarici sono riferibili alla inibizione della formazione di emozoina, un polimero del ferro necessario per l’eliminazione degli ioni ferrosi tossici provenienti dal metabolismo dell’emoglobina.

Farmacodinamica Il chinino è usato per via parenterale per il trattamento di infezioni potenzialmente letali causate dalla malaria da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina. Il chinino agisce come schizonticida del sangue sebbene abbia anche attività gametocitocida contro P. vivax e P. malariae. Essendo una base debole, si concentra nei vacuoli alimentari di P. falciparum. Si pensa che agisca inibendo l'eme polimerasi, consentendo così l'accumulo del suo substrato citotossico, l'eme. Come farmaco schizonticida, è meno efficace e più tossico della clorochina. Tuttavia, ha un posto speciale nella gestione della grave malaria falciparum in aree con nota resistenza alla clorochina. Meccanismo d’azione Il meccanismo d'azione teorizzato per il chinino e i relativi farmaci antimalarici è che questi farmaci sono tossici per il parassita della malaria. Nello specifico, i farmaci interferiscono con la capacità del parassita di scomporre e digerire l'emoglobina. Di conseguenza, il parassita muore di fame e/o accumula di per sé livelli tossici di ioni ferrosi provenienti dalla degradazione dell’emoglobina.

Tossicità Il chinino è un agente eziologico documentato della trombocitopenia indotta da farmaci (DIT) che provoca una riduzione della quantità di piastrine nel sangue. Il chinino induce la produzione di anticorpi contro il complesso glicoproteina (GP) Ib-IX nella maggior parte dei casi di DIT, o più raramente, il complesso piastrinico-glicoproteina GPIIb-IIIa. L'aumento degli anticorpi contro questi complessi aumenta la clearance piastrinica, portando alla trombocitopenia osservata.

Descrizione Questo composto appartiene alla classe di composti organici noti come alcaloidi della china. Si tratta di alcaloidi caratterizzati strutturalmente dalla presenza dello scheletro chinconico, che consiste in una chinolina legata ad una residuo azabiciclo[2.2.2]ottano detto anello chinuclidinico.

La spettrografia di massa del Chinino restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare insieme alle principali frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

Riferimenti Bibliografici e sitografici  Richard B. Jewell, Vernon Harbin: The RKO Story, Arlington House, 1982 Octopus Books Limited - ISBN 0-517-546566  La storia del Gin Tonic: da medicina a drink, Si fa presto a dire gin tonic: così semplice e così complesso, repubblica.it  Tong Sun, Shawn Watson, Wei Lai, Stephan D. Parent, "QUININE SULFATE/BISULFATE SOLID COMPLEX; METHODS OF MAKING; AND METHODS OF USE THEREOF." U.S. Patent US20090326005, issued December 31, 2009.  Shitara Y, Sugiyama D, Kusuhara H, Kato Y, Abe T, Meier PJ, Itoh T, Sugiyama Y: Comparative inhibitory effects of different compounds on rat oatpl (slc21a1)- and Oatp2 (Slc21a5)-mediated transport. Pharm Res. 2002 Feb;19(2):147-53.

Cap 06 Protossido d’Azoto Ossido di diazoto “La piccola bottega degli orrori” “The Fast ‘n’ The Furious” Protossido d’azoto – La piccola bottega degli orrori – the Fast and the Furious

La piccola bottega degli orrori (Little Shop of Horrors) Film del 1986 di Frank Oz, ispirato all'omonimo musical di Alan Menken e Howard Ashman. È interpretato da Rick Moranis, Ellen Greene, Vincent Gardenia e Steve Martin. Il musical era a sua volta basato sul film omonimo di Roger Corman. Le riprese si svolsero nello 007 Stage, il più grande set dei Pinewood Studios di Londra, dedicato al produttore Albert R. Broccoli. Il film fu prodotto con un budget di 25 milioni di dollari, mentre il costo della pellicola originale, secondo Corman, era di 30.000 dollari. Come il suo predecessore, il film di Oz non ebbe un notevole successo commerciale, ma si apprestò a diventare un film culto. Il film fu candidato all'Oscar per i migliori effetti speciali.

Trama New York, anni sessanta. Seymour Krelborn lavora nel negozio di fiori del signor Mushnick insieme ad Audrey, la sua giovane collega. Per via della mancanza di clientela, Mushnik pensa di chiudere il negozio quando all'improvviso Audrey gli consiglia di esporre la strana pianta che possiede Seymour. Infatti l'esposizione di quella pianta, che egli ha soprannominato "Audrey II", attira subito un cliente e Seymour spiega di aver preso la piantina (che somiglia a una pianta carnivora) da un negozio cinese durante un'eclissi. Proprio quando gli affari dal negozio migliorano, la piantina inizia a morire, preoccupando Seymour. Il ragazzo prova di tutto per farla star meglio ma nulla funziona, finché egli si taglia accidentalmente un dito scoprendo che la piantina si nutre di sangue umano per vivere. Audrey II inizia a crescere gradualmente e così Seymour diventa una celebrità locale. Egli prova a chiedere ad Audrey di uscire con lui, ma lei rifiuta perché ha già organizzato un appuntamento con il suo fidanzato, il dottor Tony Scrivello (Orin Scrivello in lingua originale), un sadico e violento dentista. Nonostante ciò Audrey segretamente ricambia l'amore che Seymour prova per lei. Di notte, non appena Seymour chiude il negozio, Audrey II inizia a parlare domandandogli di ricevere più sangue, ma Seymour spiega di non poter più darle il proprio. Così Seymour si prende un appuntamento dal dentista portandosi una revolver per uccidere Scrivello, ma alla fine non ha il coraggio di compiere tale gesto. 71

Ironicamente è lo stesso Scrivello a uccidersi quando la valvola di controllo di un suo apparecchio incorporato che gli pompa nelle narici del Protossido d’azoto (monossido di diazoto) gas esilarante si rompe e Seymour semplicemente non fa niente per aiutarlo. Egli trascina il cadavere sorridente di Scrivello al negozio e si mette a macellarlo per Audrey II, venendo però scoperto dal signor Mushnik, che scappa orripilato.

Fast and Furious (The Fast and the Furious) è un film del 2001 diretto da Rob Cohen

Trama Brian O'Conner è un agente della polizia di Los Angeles che viene incaricato di indagare su una serie di furti nei quali un gruppo di ladri, alla guida di tre Honda Civic Coupé (EJ1) nere, assalta autotreni carichi di merce di valore. Il primo dei sospettati è Dominic Toretto, che O'Conner segue da tempo sotto copertura. Sapendo che Toretto è un organizzatore di corse illegali, l'agente O'Conner va ad un raduno e sfida Toretto per avvicinarsi il più possibile a lui. Riesce a farsi ammettere alla gara di accelerazione clandestina che si tiene dopo il raduno ma non avendo denaro mette in palio il libretto della sua auto, una Mitsubishi Eclipse. Dopo una buona partenza viene ripreso dall'avversario e alla fine è proprio Toretto, alla guida di una Mazda RX-7, ad uscire vincitore. L'arrivo della polizia mette in fuga tutti i presenti e O'Conner ne approfitta per aiutare Toretto a scampare all'arresto in modo da guadagnare la sua fiducia. I due vengono poi dirottati da una gang di malavitosi asiatici armati in motocicletta, che scortano l'auto in una zona periferica della città dove il leader, Johnny Tran, li accusa di avere sconfinato nel loro territorio e li punisce crivellando di pallottole l'auto di O'Conner che prende fuoco ed esplode per la presenza di un serbatoio di protossido d’azoto, Il “NOS”, usato per aumentare la potenza dei motori essendo un potente ossidante. Rientrati a casa di Dom a piedi, O'Conner inizia a flirtare con sua sorella Mia provocando la gelosia di Vince che tra l'altro non lo vedeva di buon occhio fin dall'inizio. Brian, ormai accolto a pieno titolo nel gruppo, inizia a lavorare nell'officina di Dominic e cerca di pagare il debito che ha nei confronti del nuovo amico: gli deve "un'auto da dieci secondi" (sul quarto di miglio della gara di accelerazione).

Nitrossido d’Azoto – Protossido d’Azoto Il protossido di azoto N2O è un gas per inalazione utilizzato come coadiuvante per migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità di ossigenazione extracorporea della membrana in alcuni neonati con insufficienza respiratoria ipossica. Comunemente noto come "gas esilarante", è un composto chimico con la formula chimica N2O. A temperatura ambiente è un gas incolore non infiammabile, con odore e sapore gradevoli, leggermente dolce, dal profumo e sapore metallico. Viene utilizzato in chirurgia e odontoiatria per i suoi effetti anestetici e analgesici. La definizione di “esilarante" deriva dagli effetti euforici dell'inalazione, una proprietà che ha portato al suo uso ricreativo come droga inalante. Meccanismo d’azione I risultati fino ad oggi indicano che il protossido di azoto induce il rilascio di peptidi oppioidi nel tronco cerebrale che porta all'attivazione dei neuroni noradrenergici discendenti, che si traduce nella modulazione del processo nocicettivo nel midollo spinale. Sono stati implicati diversi meccanismi recettoreeffettore tra cui i recettori della dopamina, gli adrenorecettori α2, i recettori delle benzodiazepine e i recettori -metil-aspartato (NMDA), sebbene la relazione tra l'uno e l'altro non sia completamente nota.

Descrizione Appartiene alla classe dei composti inorganici noti come nitruri non metallici. Si tratta di composti inorganici in cui l'azoto ha uno stato di ossidazione formale di -3 e l'eventuale atomo più pesante ad esso legato appartiene alla classe dei "non metalli". A temperatura ambiente è un gas incolore non infiammabile, a temperature elevate, il protossido di azoto è un potente ossidante simile all'ossigeno molecolare. Il protossido di azoto ha usi medici significativi, specialmente in chirurgia e odontoiatria, per i suoi effetti anestetici e di riduzione del dolore. Il suo nome colloquiale "gas esilarante", coniato da Humphry Davy, è dovuto agli effetti euforici sull'inalazione, una proprietà che ha portato al suo uso ricreativo come anestetico dissociativo. 75

È nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario. È anche usato come ossidante nei propellenti dei razzi e nelle corse automobilistiche per aumentare la potenza dei motori. La concentrazione atmosferica del protossido di azoto ha raggiunto 333 parti per miliardo (ppb) nel 2020, aumentando a un tasso di circa 1 ppb all'anno. È un importante riduttore dell'ozono stratosferico, con un impatto paragonabile a quello dei CFC. Essendo il terzo gas serra di lunga durata per importanza, anche il protossido di azoto contribuisce in modo sostanziale al riscaldamento globale. Il protossido di azoto può essere usato come ossidante in un motore a razzo. Presenta vantaggi rispetto ad altri ossidanti in quanto è molto meno tossico e, grazie alla sua stabilità a temperatura ambiente, è anche più facile da conservare e relativamente sicuro da trasportare in volo. Come beneficio secondario, può essere facilmente decomposto per formare aria respirabile. La sua alta densità e la bassa pressione di stoccaggio (se mantenuta a bassa temperatura) gli consentono di essere altamente competitivo con i sistemi di stoccaggio a gas ad alta pressione.

La spettrografia di massa del Protossido d’Azoto restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

https://go.drugbank.com/spectra/c_ms/20047

Riferimenti Bibliografici e sitografici  https://vmerc.uga.edu/CranialNerves/npp.html  scheda dell'ossido di diazoto su IFA-GESTIS in Internet Archive.  (EN) Thermopedia, "Nitrous oxide"  Subjective Effects of Nitrous Oxide. William James., su des.emory.edu, Emory University.  Stefano Canali, Allucinogeni e intuizione mistica. William James e il caso del gas esilarante - PSICOATTIVO, 14 agosto 2017.  Laughing Gas, imdb.com, The Internet Movie Database.

Cap. 07

Cocaina “Sherlock Holmes “Red Heat”

Cocaina – Sherlock Holmes – Danko Red Heat

Sherlock Holmes

Sherlock Holmes è un film di genere giallo del 2009 diretto da Guy Ritchie, con Robert Downey Jr., Jude Law e Rachel McAdams. Nella Londra di fine '800 il più famoso detective privato del Regno Unito, Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.), e il suo partner il Dr. John Watson (Jude Law) sono sulla tracce di un uomo che concludeva riti di magia nera con l’uccisione di giovani donne. I due, riuscendo a interrompere un rito prima dell’omicidio, scoprono che il celebrante è Lord Blackwood (Mark Strong) e con l’aiuto e l’intervento dell'ispettore Lestrade e della polizia lo catturano e lo arrestano. Tre mesi dopo, Watson è fidanzato con Mary Morstan e si trasferisce da Baker Street 221B, dove viveva con Holmes, non vedendo l'ora di non dover più affrontare le sue eccentricità. Blackwood viene successivamente impiccato e la sua morte viene confermata dal Dr. Watson. Dopo l’impiccagione Holmes riceve la visita di Irene Adler (Rachel McAdams), una ladra con cui in passato aveva avuto una torbida relazione, ingaggiandolo per trovare un uomo scomparso di nome Luke Reordan. Successivamente, la tomba di Blackwood viene trovata distrutta dall'interno con la testimonianza del custode che afferma di aver visto Blackwood alzarsi dalla bara e andare via. Il mistero si infittisce quando all'interno della bara, al posto del corpo di Blackwood, viene rinvenuto il cadavere di Luke Reordan, lo stesso uomo che Holmes avrebbe dovuto trovare... Personaggio geniale sotto tanti aspetti, Sherlock Holmes non è mai stato inteso dal suo creatore Arthur Conan Doyle come un esempio di persona virtuosa: al leggendario detective non mancano certo difetti più o meno grossi e scheletri nell'armadio di vario genere, come quello relativo all'utilizzo di certe sostanze. Nei libri sulle avventure di Sherlock, infatti, si fa più volte riferimento all'utilizzo di cocaina e morfina da parte del detective: il personaggio ritratto sul grande schermo da Robert Downey Jr. è infatti solito cedere a tentazioni del genere durante lunghi periodi di inattività, quando l'apatia e la depressione cominciano a far capolino. Un aspetto spesso taciuto del personaggio, ma non per questo dimenticato: la dimostrazione la troviamo nel film di Guy Ritchie del 2009, nel quale una battuta

pronunciata da Watson fa più o meno esplicito riferimento alla cosa. Ad un certo punto sentiamo infatti il personaggio di Jude Law dire a Sherlock: "Lo sa che sta bevendo un liquido per la chirurgia oculare?" La cocaina era infatti molto spesso utilizzata come anestetico durante operazioni di questo tipo.

Danko - Red Heat Anno: 1988 - Regia: Walter Hill Attori: Arnold Schwarzenegger, James Belushi, Peter Boyle, Ed O'Ross, Laurence Fishburne, Gina Gershon, Richard Bright, J.W. Smith, Brent Jennings Distribuzione: Columbia Tri Star Fulms Italia, Vivivideo Sceneggiatura: Walter Hill, Harry Kleiner, Troy Kennedy-Martin Fotografia: Matthew F. Leonetti Montaggio: Carmel Davies, Donn Aron, Freeman A. Davies Musiche: James Horner, Christopher Franke Produzione: Walter Hill, Gordon Carroll

TRAMA Danko, film diretto da Walter Hill, vede protagonista Ivan Danko (Arnold Schwarzenegger), a capo della milizia sovietica in Russia. L'uomo è da tempo sulle tracce di Viktor "Rosta" Rostavili (Ed O'Ross), trafficante di Cocaina, temibile criminale al quale il capitano ha ucciso il fratello. Questo, per vendicarsi, ha ammazzato il suo collega di polizia per poi scappare negli Stati Uniti. Così, quando Viktor viene arrestato a Chicago, Danko viene incaricato di occuparsi dell’estradizione, insieme ai colleghi Art Ridzik (Jim Belushi) e Tom Gallagher (Richard Bright). Tuttavia, quando stanno per partire, la gang del criminale, conosciuta come le "Teste Lustre”, riesce a farlo evadere. Nella fuga, però, l'uomo perde una chiave molto importante che finisce proprio nelle mani dell’ufficiale. La caccia al delinquente continua e durante le indagini Danko conosce Abdul Elijah (Brent Jennings), altro potente boss che dalla prigione manda avanti tutto il crimine organizzato della città. È lui il tramite che organizzerà un incontro con Viktor. Tutto si complica quando i due agenti non solo non riescono a catturarlo ma si fanno rubare anche la chiave… Curiosità: Il regista Walter Hill ha suggerito ad Arnold Schwarzenegger di perdere circa cinque chili per la parte, mentre a Jim Belushi di prenderne dieci.

La Cocaina

La Cocaina (Benzilmetilecgonina) è una sostanza stupefacente che agisce come potente stimolante del sistema nervoso centrale, vasocostrittore e anestetico. È un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud America, principalmente del Perù, della Colombia e della Bolivia. L’estrazione della cocaina è un processo a più fasi effettuato in una serie di laboratori. Le prime fasi si svolgono direttamente sul posto. Immediatamente dopo la raccolta, le foglie di coca sono poste in una fossa poco profonda circondata da plastica pesante ed immerse in una soluzione composta da acqua e basi forti (come la calce) per tre o quattro giorni; questo consente la formazione di un precipitato. Gli alcaloidi sono basi deboli che precipitano in presenza di una base forte. A questa soluzione viene aggiunto un solvente organico per estrarre gli alcaloidi solubili presenti nel precipitato. Il metil-isobutilchetone (MIBK) è il solvente di elezione per questo scopo, ma molti altri possono essere utilizzati. Negli ultimi anni, l’uso di acetato di etile e acetato di n-propile è diventato sempre più popolare, ma kerosene, benzina, possono essere utilizzati se altri solventi non sono disponibili. Per dissolvere la complessa miscela di alcaloidi (presente nell’estratto) nella fase acquosa, alla stessa soluzione organica viene aggiunto una soluzione acidulata con acido solforico; si forma solfato di cocaina. Se il contenuto di alcaloidi nelle foglie è molto elevato (come in Bolivia), può essere utilizzato l’acido cloridrico invece dell’acido solforico per dissolvere meglio la complessa miscela di alcaloidi. La necessità di dissolvere la complessa miscela di alcaloidi (l’estratto) con soluzioni acidulate è dovuta al fatto che gli estratti sono immersi nel kerosene mentre essi devono “passare” in una fase acquosa immiscibile con la prima. Il solvente organico viene allontanato meccanicamente e la restante soluzione acquosa è resa nuovamente alcalina mediante aggiunta di calce, ammoniaca (o prodotti equivalenti) causando la precipitazione di una maggior quantità di alcaloidi. 85

La cocaina crea dipendenza, è la seconda droga illegale più utilizzata a livello globale. I sintomi principali sono perdita di contatto con la realtà e sensazioni di felicità o agitazione. I sintomi fisici possono includere battito cardiaco accelerato, sudorazione aumentata e dilatazione delle pupille. Le foglie di coca sono state usate per secoli dalle popolazioni del sud America come tonico, contro la fame e come anestetico, specie nel corso di rituali religiosi che prevedevano pratiche sacrificali; una di queste consisteva nella trapanazione di sezioni di cranio, e una mistura di foglie di coca e saliva era usata come anestetico locale. Quando gli spagnoli scoprirono le Americhe nel 1492, non impiegarono molto a riconoscere le proprietà delle foglie di coca, la cui vendita fu tassata; furono in breve tempo impiegate come tonico, anti-fame e anti-fatica per gli schiavi indios impiegati nelle nuove miniere di argento, portando alla diffusione della professione del coqueros (coltivatore di coca). L'isolamento del principio attivo dalle foglie (cocaina) avvenne nel 1859 da parte del farmacista tedesco Albert Niemann; da allora è iniziato l'utilizzo moderno della cocaina, che venne dapprima sperimentata come anestetico (1879). Nel 1859 fu pubblicato un importante saggio "Sulle virtù igieniche e medicinali della coca e sugli alimenti nervosi in generale" da parte di Paolo Mantegazza, un noto scienziato dell'epoca, che dal 1866 al 1879 fu consulente dello Stabilimento Bagni di Rimini, del quale nel 1876 promosse la trasformazione in Istituto idroterapico. Il suo lavoro ispirò il farmacista corso Angelo Mariani nella produzione del vin tonique Mariani (1862), un vino a base di Barolo e foglie di coca (dove si raggiungeva una concentrazione di 150–300 mg/l di composto), e che per alcuni decenni ebbe una grande diffusione in tutta Europa, fino a quando non fu vietato nei primi del XX secolo. Nel 1886, ad Atlanta, il medico e farmacista John Stith Pemberton brevettò la formula di un tonico a base di damiana e noci di cola, la pubblicità recitava: "tonico per signore, e tutti quelli il cui lavoro sedentario provoca prostrazione nervosa", che darà poi origine, alla Coca-Cola. La sua popolarità crebbe ulteriormente nell'era vittoriana, dove viene nominata anche in diverse opere letterarie (come Sherlock Holmes che assume cocaina per 86

ovviare alla noia e all'inoperosità del suo intelletto in assenza di casi), e nei primi anni del '900, quando veniva venduta in alcune farmacie come tonico. Durante la seconda guerra mondiale è stata fornita dal regime nazista come stimolante ad alcuni soldati. Sigmund Freud era solito utilizzarla (occasionalmente e in basse dosi) come antidepressivo. Oggi è uno dei più diffusi stupefacenti, acquistando spesso l'immagine di uno "status sociale" (anche per via del suo costo), Il suo nome deriva dal termine quechua (lingua indios) “chuca” col suffisso "ina"; tale suffisso sarà poi utilizzato comunemente per indicare gli anestetici di sintesi. La cocaina agisce principalmente come inibitore del recupero delle monoamine (dopamina in primis ma anche serotonina e noradrenalina), ciò provoca un loro aumento di concentrazione a livello cerebrale che è causa dei suoi effetti psicoattivi (il rapporto di potenza di inibizione delle monoamine nel cervello di ratti è circa serotonina:dopamina - 2:3, serotonina:norepinefrina - 2:5). Agisce inoltre come antagonista dei canali del sodio (in analogia ad altri anestetici) e a ciò sono dovute le sue proprietà anestetiche. Si è vista interagire anche con i recettori 5-HT3 e 5-HT2 della serotonina, in particolare l'antagonismo ai primi e l’agonismo ai secondi sembrano essere coinvolti nella disinibizione motoria; i recettori sigma oppiodi su cui agisce da agonista (e che sembra giocare un ruolo nella immunosoppressione indotta dalla sostanza) ma anche i recettori NMDA e i D1 e D2 della dopamina. L'effetto farmacologico maggiore e meglio caratterizzato a livello del sistema nervoso centrale (SNC) è quello di bloccare il reuptake di dopamina da parte del terminale presinaptico dopo che questa è stata rilasciata nella fessura intersinaptica; la rimozione della dopamina dal terminale sinaptico avviene per mezzo delle cosiddette proteine di trasporto (Dopamine Active Transporter, DAT) che trasportano il neurotrasmettitore dall'esterno all'interno del neurone. Il risultato è un aumento della quantità di dopamina (e delle altre monoamine per mezzo del blocco delle attività dei rispettivi trasportatori) a livello delle terminazioni sinaptiche dei neuroni dopaminergici del SNC. In particolare, si assiste a un aumento di dopamina nelle sinapsi fra le terminazioni dei neuroni che

proiettano dall'area tegmentale ventrale e i neuroni del nucleo accumbens e della corteccia prefrontale mediale. L'inibizione cronica dei processi di recupero provoca, specie nel lungo termine, l'esaurimento delle riserve di neurotrasmettitore del neurone presinaptico, causando una sorta di affaticamento, che altera la normale risposta fisiologica dei circuiti cerebrali. Tutti questi meccanismi portano a una serie di adattamenti nella struttura e nella chimica del cervello che sono responsabili degli effetti di astinenza, tolleranza ed effetti collaterali post acuti (sintomi cognitivi e psichiatrici che includono ma non si limitano a depressione e ansia). Questi meccanismi includono tra gli altri il fenomeno della tolleranza inversa, un fenomeno di up-regulation che aumenta la quantità di recettori per la dopamina postsinaptici: la conseguenza è l'aumento di sensibilità del sistema con aumento degli effetti psicotropi positivi e negativi della cocaina. La ricerca ossessiva della sostanza detto craving è invece indotto dal desiderio di evitare le crisi d'astinenza e dalla diminuzione della normale capacità di provare piacere legata ai sistemi di ricompensa. In farmacologia la cocaina è anche considerata un anestetico locale, ottimo per l'anestesia delle mucose e delle vie aeree superiori. Agisce inoltre come potente vasocostrittore diminuendo i sanguinamenti nel corso di interventi chirurgici. Il suo uso in campo anestesiologico è stato tuttavia, per ovvi motivi, fortemente ridotto, a favore di derivati sintetici con effetti sistemici e psicotropi irrilevanti come la novocaina.

Effetti a breve termine Gli effetti della cocaina si manifestano in relazione alla quantità assunta e alla modalità di assunzione: molto rapidamente nel caso di somministrazione endovenosa e via via più lentamente con l'inalazione, con l'aspirazione e con la masticazione. Durano da cinque a novanta minuti. Gli effetti neurologici possono includere la perdita di contatto con la realtà, accompagnata da un'intensa sensazione di felicità o agitazione. Altri sintomi sono l'aumento della vigilanza, sensazioni di benessere ed euforia, maggiore energia e infaticabilità, distorsione cognitiva e delle capacità recettive, accentuazione della reattività fisica e mentale, sensazione di aumento delle percezioni e incremento 88

della libido. I sintomi fisici sono battito cardiaco accelerato, aumentata sudorazione e dilatazione delle pupille. A livello cardiocircolatorio si presentano anche tachicardia, aumento della contrattilità del ventricolo sinistro e della pressione arteriosa, con incremento della produzione di adrenalina ed endotelina e diminuzione di quella di ossido nitrico con possibile vasospasmo delle coronarie. Fisicamente può portare a vasocostrizione e anestesia locale, specialmente a livello della mucosa nasale e orale (da cui l'uso passato in odontoiatria); induce inoltre le cellule dei tessuti ad apoptosi cellulare incontrollata. Se assunta inoltre a livello nasale, essa si fissa all'interno delle fosse nasali formando croste, spesso associate a riniti e infiammazioni della mucosa; Dosi elevate possono far aumentare in modo massiccio la pressione sanguigna o la temperatura corporea.

Effetti a lungo termine L'utilizzo prolungato crea una dipendenza psichica estremamente elevata, che può manifestarsi con importanti crisi d'astinenza. Le manifestazioni neuropsichiatriche possono risultare in irritabilità, sindromi depressive, stati d'ansia, e paranoia. A seguito di dosi ripetute si può avere stanchezza fisica e una ridotta capacità di provare piacere. Può portare inoltre a disfunzione erettile con calo della libido e oligospermia. Altri effetti collaterali includono fame insaziabile, dolori, insonnia o letargia e naso che cola in maniera persistente. La depressione e gli istinti suicidi si sviluppano in utenti che fanno uso di dosi massicce. Tutti questi effetti contribuiscono all'aumento della tolleranza, richiedendo un dosaggio sempre maggiore per ottenere lo stesso effetto. Gli effetti collaterali fisici del fumo cronico di cocaina includono tosse con sangue, broncospasmo, prurito, febbre, infiltrati alveolari diffusi senza versamenti, eosinofilia polmonare e sistemica, dolore toracico, trauma polmonare, mal di gola, asma, voce rauca, dispnea e una sindrome dolorosa, simile all'influenza. L'uso cronico espone inoltre ad aumentato rischio di aterosclerosi, trombosi da aumento dell'aggregabilità piastrinica, infarto miocardico, ictus, ipertensione arteriosa e deficit del sistema immunitario. La cocaina può aumentare notevolmente il rischio di sviluppare malattie autoimmuni o del tessuto connettivo rare come il lupus, la sindrome di Goodpasture, la vasculite, la glomerulonefrite, 89

la sindrome di Stevens-Johnson e altre malattie. Può anche causare una vasta gamma di malattie renali e insufficienza renale. Inoltre, una volta svaniti gli effetti, lo stop della vasocostrizione a livello nasale causa sanguinamento, con conseguente otturazione delle vie nasali; qualora il soggetto provasse a eliminare tali croste, l'anestesia dovuta alla sostanza gli permetterebbe di danneggiare pesantemente i tessuti nasali mediante l'uso di oggetti anche taglienti, che non cicatrizzerebbero per via della diffusa apoptosi. L'assunzione per inalazione può portare a gravi danni della mucosa nasale causati dall'apoptosi incontrollata, inducendo nei casi più gravi alla distruzione più o meno diffusa di cartilagini o tessuto osseo, comportando perforazione del setto, perforazione dell'osso palatino, distruzione della punta nasale, collasso del naso. Un uso eccessivo o prolungato di cocaina può causare prurito, formicolio, battito cardiaco accelerato, allucinazioni e deliri paranoici. Dopo l'assunzione di un dosaggio eccessivo, si osservano tremori, convulsioni e aumento della temperatura corporea. L'overdose può causare un aumento anomalo della temperatura corporea, un marcato aumento della pressione arteriosa, anomalie nel ritmo cardiaco, e la morte. La morte può sopraggiungere per infarto miocardico acuto o blocco respiratorio conseguente a paralisi muscolare, a causa dell'effetto bloccante della cocaina sui canali del sodio cardiaci. Possono verificarsi anche ansia, paranoia e irrequietezza, specialmente nel post assunzione.

Associazione Cocaina e alcool Le carbossilesterasi, gli enzimi che in presenza di sola cocaina produrrebbero metaboliti inattivi per idrolisi, reagiscono diversamente in presenza di etanolo, in quanto una porzione di cocaina subisce transesterificazione con l'etanolo formando cocaetilene. Il cocaetilene ha effetti simili a quelli della cocaina. Gli effetti si manifestano più velocemente e persistono per più tempo, e la tossicità a carico del SNC, del cuore e del fegato è più elevata. L'alcool rende più difficile controllare i risvolti prettamente psicotropi della sostanza (come ansia, fobia e aggressività).

Associazione Cocaina ed eroina (speedball) L'assunzione di cocaina combinata all'eroina è ricercata dal consumatore poiché migliora la fase di down della coca e consente di essere più energici e reattivi durante l'effetto dell'eroina, ma aumenta enormemente il rischio di blocco respiratorio e collasso cardiocircolatorio. Un'overdose di speedball ha causato la morte dell'attore statunitense John Belushi il 5 Marzo 1982 a Los Angeles.

Associazione Cocaina e polvere da sparo (brown-brown) Il Brown-brown sarebbe un mix di cocaina in polvere e polvere da sparo ottenuta generalmente dallo svuotamento di cartucce. Il consumo avverrebbe tramite inalazione, ma l'aggiunta di polvere da sparo genererebbe fumi estremamente irritanti e servirebbe soprattutto a dare al gesto un'aura d'asprezza.

Altre interazioni La cocaina può inoltre avere pericolose interazioni quando l'assunzione avviene in concomitanza di terapie medico-farmacologiche di qualsiasi tipo. Ad esempio, assumere cocaina insieme con inibitori della ricaptazione della serotonina pone un notevole rischio di sindrome serotoninergica.

Tossicomania L'intervenzione farmacologica per la tossicomania della cocaina ha due fasi: disintossicazione e mantenimento La disintossicazione dalla cocaina è praticamente senza rischio sia per chi è ricoverato in ospedale o non lo sia. La bromocriptina riesce a eliminare i sintomi di deprivazione e il desiderio quando viene somministrata per un periodo di sette giorni. La dose iniziale è: bromocriptina 0,5 mg tab 1/2 compressa ridotta per un periodo dai sette ai dieci giorni. Altri farmaci, come modafinil, desipramina o amantadina possono essere usati in sostituzione o in combinazione con bromocriptina. Dopo la disintossicazione il processo di recupero può essere aiutato da un regime farmacologico di mantenimento; Topiramato 100 mg tid po o Bupropione 150 mg bid po possono ridurre il desiderio per la cocaina sotto una base di assistenza.

Per ridurre gli effetti causati da motivi psicologici o ambientali, baclofene 25 mg tid fino a 50 mg tid è molto efficace.

La spettrografia di massa della cocaina restituisce il seguente spettro di massa che riporta il picco molecolare insieme alle principali frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

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Cap. 08

Eroina Diamorfina “T2 Trainspotting” “Noi ragazzi dello zoo di Berlino” Eroina – Trainspotting T2 - ChristianeF

T2 Trainspotting, T2 è Noto anche come Trainspotting 2, è un film del 2017 diretto da Danny Boyle. La pellicola è il sequel del film cult Trainspotting (1996) e adattamento cinematografico dei romanzi Trainspotting e Porno. Per questo film sono tornati, oltre al regista Boyle e allo sceneggiatore John Hodge, anche i quattro protagonisti del film originale, Ewan McGregor, Robert Carlyle, Jonny Lee Miller e Ewen Bremner.

Incipit della Trama Vent'anni dopo le vicende narrate nel primo film, Mark Renton torna da Amsterdam, dove vive con la moglie, ad Edimburgo: sua madre è ormai morta, mentre suo padre vive da solo nella casa di famiglia. Daniel "Spud" Murphy lotta ancora con la dipendenza da eroina, che gli impedisce di portare avanti il rapporto con la partner di lunga data, Gail, e il figlio, Fergus. Simon "Sick Boy" Williamson continua a vivere una vita di crimine e piccoli espedienti: a Leith gestisce con scarso profitto un pub chiamato Port Sunshine, lasciatogli in eredità da sua zia; al contempo, non esita ad occuparsi di svariate attività illecite, come una fruttifera attività di estorsione e ricatto e la coltivazione di piante di cannabis nel proprio seminterrato. Francis "Franco" Begbie sta invece scontando una pena detentiva di 25 anni e gli è appena stato negato l'appello a causa del suo temperamento violento. Dopo aver visitato il padre e la sua vecchia camera da letto, Mark va a trovare Spud nel suo appartamento, proprio mentre sta tentando il suicidio. In seguito Mark visita Simon a Port Sunshine; inizialmente Simon saluta in maniera amichevole Mark, interrogandolo sulla sua vita ad Amsterdam, ma l'incontro si sviluppa ben presto in una violenta rissa. Mark, svenuto, quando si sveglia consegna a Simon una busta contenente quattromila sterline, la quota derivante dall'affare relativo all'eroina che sarebbe spettata a Simon, ma che Mark vent'anni prima rubò. Mark decide di rimanere ad Edimburgo e, recatosi a Leith, fa visita a Simon per spiegargli che il suo matrimonio è finito, che tre mesi prima ha subito un colpo al cuore che lo ha costretto ad un intervento con il quale gli è stato inserito uno stent 97

e sta perdendo il proprio posto di lavoro perché l'azienda presso la quale è impiegato sta riducendo il relativo personale. Simon, allora, propone a Mark di ristrutturare il piano superiore dell'edificio nel quale si trova il suo pub, rendendolo un "centro ricreativo" gestito da Veronika, la partner di Simon, che, peraltro, ha partecipato alle attività criminali svolte dal compagno. I tre si dirigono quindi a Glasgow dove, trafugando denaro dai clienti in un Orange Lodge, cercano di ottenere fondi per lo sviluppo europeo con i quali avviare il proprio progetto, spacciandolo per un locale volto alla conservazione di alcune tradizioni locali. Sick Boy viene anche inquisito per aver ricattato un uomo con alcuni video compromettenti dove compariva. Dovendo cercare un difensore Mark si rivolge a Diane, la ragazza un tempo minorenne con cui ebbe una relazione nel primo film e che ora a vent'anni di distanza è un avvocato. Dopo averla consultata insieme a Veronika, mentre stanno uscendo, Diane ironicamente lo esorta a non avere una relazione con la ragazza poiché è troppo giovane per lui, esattamente come lei un tempo.

Christiane F. - Wir Kinder vom Bahnhof Zoo (Christiane F. - Noi, i ragazzi dello zoo di Berlino)

film del 1981 diretto da Uli Edel. Il film, ispirato alla storia vera di Christiane Vera Felscherinow, è ambientato tra il 1975 e il 1977; la sceneggiatura è tratta dall'omonimo libro e contribuì alla fama della storia di Christiane, rendendo nota nel mondo occidentale la piaga della prostituzione e della tossicodipendenza giovanile.

Incipit della Trama Christiane vive con sua madre separata nel quartiere dormitorio di Gropiusstadt, a Berlino Ovest, situazione che si aggrava per la decisione di sua sorella di andare a vivere con il padre e per la frequentazione materna con un tale Klaus, nonostante questi si mostri con lei gentile ed affettuoso, tanto da regalarle un disco del suo cantante preferito David Bowie. Per sfuggire dallo squallore, Christiane con la compagna di classe Kessi passa le serate alla centralissima discoteca Sound. Una sera ella assume per la prima volta dell'LSD, e fa conoscenza di Detlef e i suoi amici Axel e Bernd. Le notti nel locale vengono trascorse, assumendo droghe e compiendo bravate con i ragazzi. Una mattina presto, la madre di Kessi trova le due ragazze a una fermata della metropolitana, scoprendo così i loro inganni e proibendo alla figlia la loro frequentazione. Christiane, sempre più sola, apprende che i suoi amici, fanno uso di eroina, sicché durante il concerto berlinese di David Bowie decide di provare ella stessa per inalazione. La ragazza passa una notte con Detlef, ospite del suo amico Axel e che per procurarsi la droga si prostituiscono nei pressi della Bahnhof Zoo. Il giorno del suo quattordicesimo compleanno Christiane ospita a casa sua Babsi, anch'essa caduta nel giro di droga, e raggiunto Detlef alla stazione compie il proprio "salto", iniettandosi dell'eroina in vena. Arriva presto per Christiane la prima crisi d'astinenza e, data la mancanza di soldi per procurarsi la dose, si prostituisce per la prima volta. La madre di Christiane si accorge che la ragazza è una tossicodipendente e decide di occuparsi di lei e di Detlef, chiudendoli in una stanza per alcuni giorni e facendoli disintossicare tra atroci sofferenze. 100

Eroina – Diamorfina La diamorfina è un agente analgesico oppioide utilizzato per alleviare il dolore severo associato a procedure chirurgiche, infarto miocardico o dolore nei malati terminali e per alleviare la dispnea nell'edema polmonare acuto. Appartiene alla classe dei composti organici noti come morfinani. Questi sono composti policiclici con uno scheletro a quattro anelli con tre anelli a sei membri condensati che formano una porzione di fenantrene parzialmente idrogenato, uno dei quali è aromatico mentre gli altri due sono aliciclici. L'eroina è un derivato della morfina, alcaloide principe dell'oppio (assieme a tebaina e codeina), nota anche come diacetilmorfina o diamorfina. È una sostanza semisintetica ottenuta per reazione della morfina con l'anidride acetica. La diamorfina (eroina) è un analgesico narcotico che può creare assuefazione. È una sostanza controllata (derivato dell'oppio) elencata nel Codice dei regolamenti federali degli Stati Uniti, titolo 21, parti 329.1, 1308.11 (1987). La vendita è vietata negli Stati Uniti dalla legge federale. (Merck Index, 11a ed) A livello internazionale, la diamorfina è controllata ai sensi degli elenchi I e IV della Convenzione unica sugli stupefacenti. In quanto eroina, è illegale produrre, possedere o vendere nella maggior parte dei paesi. Tuttavia, sotto il nome di diamorfina, l'eroina è un farmaco soggetto a prescrizione legale nel Regno Unito, indicata per l'uso nel trattamento del dolore severo associato a procedure chirurgiche, infarto miocardico o dolore nei malati terminali e per il sollievo della dispnea nell'edema polmonare acuto

Farmacodinamica L'insorgenza degli effetti dell'eroina dipende dal metodo di somministrazione. Assunta per via orale, l'eroina è totalmente metabolizzata in vivo attraverso un ampio metabolismo di primo passaggio in morfina, prima di attraversare la barriera emato-encefalica; quindi gli effetti sono gli stessi della morfina somministrata per via orale. Assunta per EV. i gruppi acetilici della diamorfina facilitano il rapido passaggio nel cervello. Una volta nel cervello, l'eroina viene rapidamente metabolizzata in morfina rimuovendo i gruppi acetilici, rendendola quindi un profarmaco per la somministrazione di morfina. Successivamente, sia che susciti azioni a livello periferico (sulla muscolatura liscia, muscolo 101

scheletrico, rene, polmone, fegato o milza) o sul sistema nervoso centrale, è in definitiva il metabolita della morfina dell'eroina che si lega poi ai recettori oppioidi e produce gli effetti narcotici oppioidi comunemente associati alla sostanza. Meccanismo d’azione Quando somministrata per via orale, la diamorfina subisce un esteso metabolismo di primo passaggio mediante deacetilazione per generare i metaboliti attivi 6monoacetilmorfina (6-MAM) e morfina. In alternativa, quando somministrati per iniezione i gruppi acetilici presenti nel composto diamorfina/diacetilmorfina conferiscono alla sostanza una lipofilia che facilita il rapido attraversamento della diamorfina della barriera ematoencefalica. Una volta nel cervello, la diamorfina viene metabolizzata tramite deacetilazione ai metaboliti attivi 6-MAM e morfina 5,6. Nonostante la diamorfina possieda poca o nessuna attività agonista oppioide in sé, il suo rapido transito attraverso la barriera ematoencefalica provoca un inizio di attività molto più rapido rispetto all'esteso metabolismo di primo passaggio della somministrazione orale. Indipendentemente da ciò, il metabolismo della diamorfina in morfina rende l'eroina un profarmaco per la somministrazione della morfina. La morfina è un agonista mu-oppioide. Agisce sui recettori mu-oppioidi endogeni che sono diffusi in numerosi distretti in tutto il cervello, il midollo spinale e l'intestino di quasi tutti i mammiferi. La morfina, e gli altri oppioidi, sono agonisti di quattro neurotrasmettitori endogeni. Beta-endorfine, dinorfina , leu-encefalina e met-encefalina. Il corpo risponde alla morfina nel cervello riducendo (e talvolta interrompendo) la produzione degli oppioidi endogeni quando è presente la morfina. Le endorfine vengono regolarmente rilasciate nel cervello e nei nervi, attenuando il dolore. Le altre loro funzioni sono ancora oscure, ma sono probabilmente legate agli effetti prodotti dalla morfina oltre all'analgesia come antitussivo e antidiarroico. Tuttavia, la morfina alla fine esercita la maggior parte della sua attività analgesica legandosi ai recettori mu degli oppioidi sia nel sistema nervoso centrale che periferico. L'effetto complessivo della morfina è l'attivazione delle vie inibitorie discendenti del sistema nervoso centrale, nonché l'inibizione della fibra afferente che porta la sensazione dolorifica a livello centrale, l’effetto 102

finale complessivo è una riduzione complessiva della trasmissione del dolore nocicettivo.

Assorbimento La biodisponibilità è inferiore al 35% dopo somministrazione orale. In soggetti non abituati agli oppiodi la biodisponibilità della diamorfina somministrata per via orale potrebbe raggiungere in media il 22,9% (16,4-29,4%). Tuttavia, la diamorfina somministrata tramite una qualsiasi delle numerose vie di somministrazione indicate dal punto di vista medico porta a un rapido assorbimento. I livelli sierici di picco vengono raggiunti da cinque a dieci minuti per via sottocutanea, da tre a cinque minuti per via intranasale e intramuscolare e meno di un minuto per via endovenosa.

Volume di distribuzione I dati riguardanti il volume di distribuzione specifico della diamorfina non sono spesso quantificabili direttamente. Considerando che la diamorfina è un profarmaco per la morfina, il volume di distribuzione della morfina è stato determinato da circa 1 a 6 L/kg 8.

Binding Proteico Analogamente la diamorfina non si lega alle proteine plasmatiche. In quanto un profarmaco della morfina, la morfina stessa è legata in modo reversibile dal 20 al 35% circa alle proteine plasmatiche umane.

Metabolismo e Vie di eliminazione Una volta somministrata nell'organismo, la diamorfina subisce una deacetilazione tramite vari enzimi esterasici per generare metaboliti attivi come la 6monoacetilmorfina e la morfina. In particolare, quando somministrata per via orale, la diamorfina subisce un ampio metabolismo di primo passaggio. La maggior parte del farmaco viene escreta per via renale come glucuronidi e, in misura molto minore, come morfina. Circa il 7-10 % viene eliminato attraverso il sistema biliare nelle feci.

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Emivita e Clearance Nell'uomo, la diamorfina somministrata ha un'emivita di circa due o tre minuti. Alcuni studi hanno determinato una clearance sistemica della diacetilmorfina relativamente elevata di circa 8,7 +/- 2,6 L/min, suggerendo che l'intestino, il fegato e il sangue potrebbero prendere parte collettivamente al metabolismo di primo passaggio della diacetilmorfina in morfina, sebbene tali osservazioni sulla clearance sono state effettuate solo in soggetti dipendenti da oppiacei. Tuttavia, considerando che la diamorfina è considerata un profarmaco della morfina, la clearance plasmatica media della morfina negli adulti è di circa 20-30 ml/min/kg.

Tossicità Il sovradosaggio con diamorfina ben caratterizzato da una serie di sintomi tra cui depressione respiratoria, edema polmonare, flaccidità muscolare, coma o stupore, pupille ristrette, pelle fredda e umida e occasionalmente bradicardia e ipotensione. L'antidoto per l'overdose o l'avvelenamento da eroina è il naloxone, brevettato nel 1961 da Mozes J. Lewenstein, Jack Fishman e la società Sankyo e approvato per il trattamento dell'abuso di oppioidi nel 1971 dalla FDA. Il naloxone è utile nel trattamento del sovradosaggio acuto da oppiacei e della depressione respiratoria o centrale dovuta agli oppioidi.

La spettrografia di massa della Diamorfina: picco molecolare e frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

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Cap 09

Captagon Fenetillina “Very Big Shot” Captagon – Very Big Shot

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Very Big Shot Very Big Shot è una commedia nera libanese del 2015 diretta da Mir-Jean Bou Chaaya. Ha partecipato al Toronto International Film Festival 2015, nella sezione Discovery. La colonna sonora originale è stata composta, arrangiata e prodotta da Michel Elefteriades. Cast Alain Saadeh (Ziad Haddad) - Wissam Fares (Jad Haddad) - Fouad Yammine (Charbel) - Tarek Yaacoub (Joe Haddad) - Alexandra Kahwaji (Alya) - Marcel Ghanem (Marcel Ghanem) - Georges Nasser (nei panni di se stesso, Georges Nasser) Trama I fratelli Ziad (Alain Saadeh) e Joe (Tarek Yaacoub) gestiscono una piccola ma redditizia attività di spaccio di droga dalla loro pizzeria da asporto in uno dei quartieri popolari di Beirut. Aiutati dal loro fratello più giovane Jad (Wissam Fares) in procinto di essere rilasciato dalla prigione – condannato per un crimine che Ziad aveva commesso – pianificano di usare i loro profitti di spaccio di coca per aprire un ristorante. Ma il fornitore di Ziad, un potente signore della droga, convince i fratelli ad accettare un ultimo lavoro: contrabbandare un carico di un milione di dollari di Captagon - un'anfetamina prodotta localmente - in Siria, dove la droga è molto popolare tra i combattenti della milizia. Annusando una trappola, Ziad e Jad escogitano un piano per deviare la spedizione ad Erbil, nel Kurdistan Iracheno, dove hanno una contatto sicuro. Apprendono per caso che le “Pizze” intese come bobine di pellicola cinematografica esposte vengono risparmiate dal controllo ai raggi-X obbligatori all'aeroporto, poiché le radiazioni possono danneggiare il filmato. Durante la notte, i tre fratelli diventano i produttori di un lungometraggio diretto da Charbel (Fouad Yammine), un regista senza talento e cliente abituale della pizzeria, ma in grado con la sua pellicola di manipolare l’opinione pubblica tanto da ottenere gli onori sufficienti per attraversare i controlli con i contenitori delle pellicole pieni di Captagon, allontanando i sospetti.

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Il Captagon è il nome commerciale della fenetillina, un co-farmaco di anfetamina e teofillina che si comporta come un profarmaco di entrambi. Viene anche chiamato anfetaminoetilteofillina e amfetilina.

Commercializzato per l'uso come psicostimolante con i marchi Captagon, Biocapton e Fitton. La fenetillina, anfetaminoetilteofillina, anfetillina o con il nome arabo “Abu Hilalain”, è uno stimolante di tipo sintetico, nato dalla combinazione di amfetamina e teofillina, che si comporta come “profarmaco” di entrambe le sostanze psicoattive sopracitate.

La fenetillina fu sintetizzata per la prima volta nel 1961 da Chemiewerk Homburg, una filiale di Degussa AG, un’industria farmaceutica tedesca, grazie ad un programma di ricerca sugli effetti dei derivati della teofillina in particolar modo a carico dell’apparato cardiovascolare, respiratorio e sul Sistema Nervoso Centrale. Utilizzata per circa 25 anni come alternativa più blanda all'amfetamina e ai composti correlati. Sebbene non ci siano indicazioni approvate dalla FDA per la fenetillina, è stata comunque utilizzata nel trattamento dei "bambini ipercinetici" (quello che ora verrebbe definito disturbo da deficit di attenzione e iperattività) e, meno comunemente, contro la narcolessia e la depressione. Uno dei principali vantaggi della fenetillina è che non aumenta la pressione sanguigna nella stessa misura di una dose equivalente di amfetamina e quindi potrebbe essere utilizzata in pazienti con patologie cardiovascolari. Si riteneva che la fenetilina avesse meno effetti collaterali e meno potenziale di abuso rispetto all'anfetamina. Tuttavia, la fenetillina è stata elencata nel 1981 come sostanza controllata dalla Tabella I negli Stati Uniti ed è diventata illegale nella maggior parte dei paesi nel 1986 dopo essere stata elencata dall'Organizzazione mondiale della sanità tra le sostanze vietate anche se inizialmente l'incidenza effettiva di l'abuso di fenetillina era piuttosto basso.

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Farmacologia La molecola di fenetillina è formata da una molecola di teofillina legata in modo covalente con una di anfetamina tramite una catena alchilica. La fenetillina viene metabolizzata dall'organismo per formare due farmaci, l'anfetamina (24,5% della dose orale) e la teofillina (13,7% della dose orale), entrambi stimolanti attivi. Gli effetti fisiologici della fenetillina sembrano quindi derivare da una combinazione di questi due composti, sebbene ciò non sia del tutto chiaro. L'anfetamina è usata per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), la narcolessia (un disturbo del sonno) e l'obesità, e talvolta è prescritta off-label per le sue precedenti indicazioni mediche, in particolare per la depressione e il dolore cronico. È noto che l'esposizione a lungo termine alle anfetamine a dosi sufficientemente elevate in alcune specie animali produce uno sviluppo anormale del sistema dopaminergico con danni ai nervi, ma, negli esseri umani con ADHD, le anfetamine farmaceutiche, a dosaggi terapeutici, sembrano migliorare lo sviluppo del cervello e la crescita del sistema nervoso. Recenti di studi di risonanza magnetica (MRI) suggeriscono che il trattamento a lungo termine con anfetamine riduce le anomalie nella struttura e nella funzione del cervello riscontrate nei soggetti con ADHD e migliora la funzione in diverse parti del cervello, come il nucleo caudato destro dei gangli della base . La ricerca clinica sugli stimolanti hanno stabilito la sicurezza e l'efficacia dell'uso continuo a lungo termine di anfetamine per il trattamento dell'ADHD. Due revisioni hanno indicato che la terapia stimolante continua a lungo termine per l'ADHD è efficace per ridurre i sintomi principali dell'ADHD (cioè iperattività, disattenzione e impulsività), migliorare la qualità della vita e il rendimento scolastico e produrre miglioramenti in un gran numero di casi relativi a parametri quali comportamento antisociale, guida, uso di droghe non medicinali, obesità, occupazione, autostima, e relazioni sociali. Una revisione del 2007 ha evidenziato uno incremento di 4,5 punti del QI dopo trattamento con anfetamine nei bambini affetti da ADHD con una riduzione di comportamenti distruttivi e iperattività. Farmacodinamica

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Dal suo meccanismo d'azione, è stato dimostrato che l'anfetamina aumenta la concentrazione di noradrenalina nella corteccia prefrontale e di dopamina nello striato dose e tempo dipendente. C’è da ricordare che il rilascio indistinto di neurotrasmettitori che includono l'adrenalina è noto per produrre effetti collaterali cardiovascolari. Durante gli anni 50 60 sono state condotte numerose ricerche dal dipartimento della difesa degli Stati Uniti, dove è stato riscontato un potenziamento cognitivo relativo alla somministrazione di anfetamine in cui sono stati riportati miglioramenti nei punteggi dei test di intelligenza. Nell'ADHD, è stato ampiamente dimostrato che l'anfetamina produce notevoli miglioramenti nel rendimento scolastico, nel comportamento. È stato dimostrato che l'effetto è prodotto attraverso entrambe le forme racemiche e fino ad oggi, l'uso di forme racemiche 3:1 (D:L) è molto comune. L'effetto terapeutico dell'anfetamina sulla serotonina non sembra avere un effetto clinico significativo sull'ADHD come osservato in studi comparativi con anfetamina e fenfluramina, un potente fattore di rilascio della serotonina. Tuttavia, l'effetto indiretto sulla serotonina potrebbe avere un effetto sul profilo di depressione e ansia dell'ADHD. Gli studi sull'uso illecito di anfetamine hanno dimostrato la generazione di uno stato paranoico il che ha portato a segnalare questo farmaco come un composto pericoloso per i pazienti psichiatrici. L’abuso di tali sostanze per combattere la depressione ha avvalorato la stessa ipotesi. Meccanismo d’azione È importante considerare che l'anfetamina ha una struttura molto simile ai neurotrasmettitori delle catecolamine principalmente per la presenza di una lunga conformazione planare, per la presenza di un anello aromatico e per l'azoto nella catena laterale arilica. L'anfetamina, così come altre catecolamine, viene assorbita nelle terminazioni nervose presinaptiche dall'associazione con due ioni sodio e uno ione cloruro. Il complesso dell'anfetamina con gli ioni è attivamente veicolato dai trasportatori di ricaptazione delle monoamine. Poiché l'anfetamina agisce in modo competitivo con le monoammine endogene, maggiore è il numero di amfetamine, maggiore sarà la presenza di amfetamina interiorizzata. 112

Una volta all'interno del terminale presinaptico, l'amfetamina sposta altre monoamine per essere immagazzinate da VMAT2 che produce la liberazione dei neurotrasmettitori nella sinapsi mediante un processo chiamato retro-trasporto. Questo processo di rilascio di neurotrasmettitori è circa quattro volte più potente nel D-isomero per il rilascio di dopamina. Il meccanismo d'azione dell'amfetamina è completato dall'inibizione della ricaptazione e della monoamino ossidasi che agisce sinergicamente per produrre un aumento significativo della concentrazione di monoammina. Questa attività non viene svolta come inibitore di per sé ma più come substrato competitivo e quindi, l'amfetamina è nota per essere un debole inibitore della ricaptazione della dopamina, un moderato inibitore della ricaptazione della noradrenalina e un inibitore molto debole della ricaptazione della serotonina. Da questa azione specifica, l'isomero L è noto per essere significativamente meno potente. L'anfetamina è nota per essere un inibitore dell'enzima legato ai mitocondri MAO che è l'enzima catalitico incaricato di degradare tutto l'eccesso di neuro trasmettitori. L’effetto farmacologico della fenetillina è il risultato dell’azione combinata dei due agenti psicostimolanti, Anfetammina e Teofillina. Inoltre, va ribadito che è molto più lipofila delle singole molecole di anfetamina e teofillina raggiungendo con ancora più facilità il Sistema Nervoso Centrale (principale target d’azione). La fenetillina stimola il sistema nervoso centrale, aumentando la vigilanza, la capacità di concentrazione e le prestazioni fisiche, grazie alla sua struttura anfetaminica e la sua somiglianza ai neurotrasmettitori: noradrenalina e dopamina. A dosi moderate, causa la dilatazione delle vene e delle arterie bronchiali ed aumenta la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Tuttavia, non incrementa la pressione sanguigna con la stessa efficacia dell’amfetamina. Questi effetti moderati sulla pressione, sono presumibilmente il risultato dell’effetto vasodilatatore indotto dalla teofillina e quello vasocostrittore dell’amfetamina.

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Dipendenza e Tolleranza La tolleranza ai farmaci si sviluppa rapidamente nell'abuso di anfetamine (cioè, l'uso ricreativo di anfetamine), quindi periodi di abuso prolungato richiedono dosi sempre più elevate del farmaco per ottenere lo stesso effetto. E’ stato constatato che quando i consumatori cronici o abituali interrompono bruscamente l'uso di anfetamine, molti riportano una sindrome da astinenza limitata nel tempo che si verifica entro 24 ore dall'ultima somministrazione. Immagine

dopaminergica

una

sinapsi

postsinaptica.

VMAT2 immagazzina la dopamina nelle vescicole e il rilascio del neurotrasmettitore permette il

nella

legame

sinapsi recettori

dopaminergici: D1, D2 e D3. D2 localizzato anche nel terminale presinaptico,

agendo

con

meccanismo di feedback nel regolare il rilascio di dopamina. I trasportatori della

dopamina

trovano

nei

terminali pre-sinaptici: terminano l’azione della dopamina con un meccanismo di trasporto (con il re-uptake dal terminale pre-sinaptico). L’azione degli psicostimolanti sul sistema di trasporto della dopamina (DAT) altera le normali funzione dei recettori dopaminergici. L’amfetamina (A) è un substrato del DAT, attraverso il quale entra nel citoplasma del terminale presinaptico dove agisce anche sul VMAT2, stimolando il rilascio di dopamina dalle vescicole citoplasmatiche, che viene poi riversata nella sinapsi attraverso l’azione invertita del DAT (R. S. Feldman,

J.S. Meyer, L.F. Quenzer: Principles of

Neuropsychopharmacology -p.279) I sintomi di astinenza negli utenti cronici ad alte dosi sono frequenti, si verificano in circa l'88% dei casi e persistono per 3-4 settimane con una marcata fase di "arresto anomalo" che si verifica durante la prima settimana. I sintomi di astinenza da anfetamine possono includere ansia, umore depresso, affaticamento, aumento dell'appetito, aumento o diminuzione del movimento, mancanza di motivazione, 114

insonnia o sonnolenza e sogni lucidi. La gravità dei sintomi di astinenza è positivamente correlata con l'età dell'individuo e l'entità della sua dipendenza. Sintomi lievi di astinenza dall'interruzione del trattamento con anfetamine a dosi terapeutiche possono essere evitati riducendo e scalando la dose. Durante la seconda guerra mondiale, l'anfetamina e la metanfetamina furono ampiamente utilizzate sia dalle forze Alleate che da quelle dell'Asse per i loro effetti stimolanti e di miglioramento delle prestazioni dei soldati in battaglia. Quando le proprietà di dipendenza della droga divennero note, i governi iniziarono a imporre severi controlli sulla vendita di anfetamine. Ad esempio, durante i primi anni '70 negli Stati Uniti, l'anfetamina è diventata una sostanza controllata dalla Tabella II ai sensi del Controlled Substances Act. Nonostante i severi controlli del governo, l'anfetamina è stata usata legalmente o illecitamente da persone di diversa provenienza, inclusi autori, musicisti, matematici, e atleti. L'anfetamina è ancora oggi sintetizzata illegalmente in laboratori clandestini e venduta sul mercato nero, principalmente nei paesi europei. Tra gli Stati membri dell'Unione europea (UE) nel 2018, 11,9 milioni di adulti di età compresa tra 15 e 64 anni hanno fatto uso di anfetamine o metanfetamine almeno una volta nella vita e 1,7 milioni di persone l'hanno usata nell'ultimo anno. Nel corso del 2012 sono state sequestrate all'interno degli Stati membri dell'UE circa 5,9 tonnellate di anfetamine illegali; il "prezzo al pubblico" dell'anfetamina illecita nell'UE variava da 6 a 38 euro al grammo durante lo stesso periodo. Al di fuori dell'Europa, il mercato illecito dell'anfetamina è molto più piccolo del mercato della metanfetamina e dell'MDMA. La droga sta giocando un ruolo nella guerra civile siriana. La produzione e la vendita di fenetillina genera grandi entrate che sono probabilmente utilizzate per finanziare armi, così come combattenti di diverse parti che usano lo stimolante per continuare a combattere. Nel maggio 2021, il quotidiano britannico The Guardian ha descritto gli effetti della produzione di Captagon in Siria sull'economia come un affare sporco che sta creando un narco-stato. Il flusso di denaro della droga in Siria sta destabilizzando le attività legittime, posizionandola come l'epicentro globale della produzione di Captagon, con una maggiore industrializzazione, affinamento della capacità di sintesi. Nel giugno 2021, le autorità saudite al porto di Jeddah hanno sequestrato 115

14 milioni di compresse di Captagon nascoste all'interno di un carico di lastre di ferro proveniente dal Libano. Nello stesso mese, le autorità saudite hanno sequestrato un carico di 4,5 milioni di pillole Captagon, contrabbandate all'interno di diversi cartoni di arance, sempre in un porto di Jeddah. Nel luglio 2021, la dogana saudita ha scoperto 2,1 milioni di pillole Captagon ad Al-Haditha nascoste in una spedizione di concentrato di pomodoro. Dal New York Times dicembre 2021:”la 4a divisione corazzata d'élite dell'esercito siriano, supervisiona gran parte della produzione e distribuzione di Captagon”. L'unità controlla gli impianti di produzione e le reti di contrabbando in tutta la Siria (che hanno iniziato a spostare anche metamfetamine). L'ufficio di sicurezza della divisione, fornisce protezione alle fabbriche e lungo le rotte di contrabbando verso la città portuale di Latakia e verso i valichi di frontiera con la Giordania e il Libano. Sulla scia delle sanzioni contro il governo di Assad, Jihad Yazigi, editore di The Syria Report, ha affermato che il Captagon è ora "la più importante fonte di valuta estera della Siria". Ed è in questo scenario che si dipana la sceneggiatura del film “Very Big Shot”.

La spettrografia di massa della Fenitillina: picco molecolare e frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

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Cap 10

Lo sviluppo di una Nuova molecola “Smetto quando voglio” Sviluppo di un farmaco – Smetto quando voglio

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Smetto quando voglio è un film del 2014 diretto da Sydney Sibilia. La pellicola narra la storia di un gruppo di brillanti ricercatori universitari (assegnisti di ricerca e professori a contratto) che tentano di uscire dall'empasse lavorativa ed esistenziale della precarietà cronica, producendo e spacciando smart drugs. «In Italia una droga per essere definita tale dev'essere censita nell'elenco delle molecole illegali del Ministero della Salute. Cocaina, eroina, anfetamina, metadone, ecstasy e più o meno altre 200 molecole fanno parte di quell'elenco. Se una molecola non è in quella tabella allora la puoi produrre, la puoi assumere, ma soprattutto la puoi vendere. A 24 anni mi sono laureato in neurobiologia con il massimo dei voti, ho un master in neuroscienze computazionali e uno in dinamica molecolare. Negli ultimi mesi ho messo su una banda che gestisce un giro d'affari di centinaia di migliaia di euro, sono accusato di produzione e spaccio di stupefacenti, rapina a mano armata, sequestro di persona e tentato omicidio. Mi chiamo Pietro Zinni... e sono un ricercatore universitario. (Pietro Zinni all'inizio del film)»

Roma, 2014. Pietro Zinni, ricercatore neurobiologo presso l'Università La Sapienza,

appena

sviluppato

rivoluzionario

algoritmo

per

modellizzazione teorica di molecole organiche. Talentuoso nel suo campo, brillante e molto quotato, Pietro incarna tuttavia lo stereotipo del giovane insegnante precario e inascoltato, come molti altri della sua generazione: lui, infatti, aveva scelto la strada della ricerca scientifica seguendo la spinta ottimistica dei primi anni 2000, scontrandosi in seguito con la recessione economica del 2007. Da quel momento, l'Università aveva cercato di tagliare le spese, destinando sempre meno fondi alle ricerche, causando in molti casi la cosiddetta "fuga dei cervelli". Quelli che rimanevano, come Pietro, accettavano di lavorare per una paga misera nella speranza di ottenere un posto fisso, o più semplicemente, venivano licenziati dall'Università che non era più in grado di finanziare i loro progetti. Anche per Pietro quel giorno è purtroppo arrivato: durante la presentazione dei suoi risultati alla commissione finanziatrice, a causa dell'impreparazione e del pressappochismo mostrati dal professor Seta, il decano dell'Università che supervisiona il lavoro dei ricercatori ma non crede davvero nei loro studi e sembra interessato solo ad accaparrarsi i fondi del ministero seguendo una logica più politica che scientifica, i docenti della commissione non sembrano capire l'importanza delle ricerche di Pietro e decidono di non rinnovargli l'assegno 123

di ricerca. Dopo avergli promesso blandamente che farà "il possibile" per riottenere i finanziamenti, Seta lo licenzia. Tornato a casa, Pietro non ha il coraggio di dire la verità a Giulia, la compagna con cui convive. In compenso, ha un'idea per salvarsi dalla disoccupazione: utilizzare le sue conoscenze scientifiche per creare una nuova droga, sfruttando una molecola non ancora catalogata come stupefacente dal Ministero della salute. Per realizzare il tutto decide così di rivolgersi ad ex ricercatori universitari (assegnisti di ricerca e professori a contratto) come lui che, sono ora costretti a fare lavori inadeguati rispetto alle loro qualifiche. L'équipe è composta da: Mattia e Giorgio, due latinisti che fanno i benzinai; Alberto, un chimico che fa il lavapiatti in un ristorante cinese; Bartolomeo, un economista che vive in mezzo agli zingari e per vivere cerca di applicare al poker le sue abilità nel calcolo matematico; Arturo, un archeologo classico che lavora per l'università, sfruttato e malpagato, supervisiona gli scavi dei cantieri cittadini per scoprire qualche reperto dell'antica Roma; e Andrea, un antropologo di discreta fama che ora cerca impiego presso uno sfasciacarrozze fingendosi un rozzo ciociaro. Grazie alle competenze di ciascuno, la banda riesce a produrre una droga estremamente efficace e a venderla nelle discoteche: Pietro ed Alberto usando clandestinamente il laboratorio dell'Università sono i fabbricanti, Andrea smercia la droga grazie alle sue tecniche di immedesimazione antropologica, aiutato Bartolomeo gestisce la cassa e procura i clienti, mentre Arturo guida il furgone (della società archeologica). Una sera però Alberto, che vuole testare gli effetti clinici della droga sulle persone, assume la sostanza con effetti promettenti. I soldi non tardano ad arrivare e la ricchezza inizia a dare alla testa un po' a tutti finché la situazione sfugge di mano.

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Lo sviluppo di una nuova molecola A partire dall'antica Grecia, il termine “phármakon” stava ad indicare la duplice natura di una sostanza che, da un lato, era in grado di curare le malattie e, dall'altro, poteva essere nociva o addirittura tossica. E deriva da questa natura il bastone di Esculapio simbolo della Medicina e Farmacia, dove i due serpenti indicano queste due nature. Nel 460 a.C. Ippocrate di Kos, medico dell’antichità considerato il padre della medicina, definì farmaco quel preparato

capace

determinare

un’azione

sull'organismo, modificandone lo stato esistente. Oggi il “cambiamento” indotto dal farmaco è utilizzato per curare, prevenire o accertare (diagnosticare) le malattie o per comprendere il funzionamento dell’organismo (i processi fisiologici). Nel corso della storia, la ricerca scientifica, con lo scopo di scoprire nuove medicine sempre più efficaci e sicure, ha consentito il passaggio dalle antiche miscele di sostanze naturali ai farmaci più innovativi, in grado di consentire cure sempre più all'avanguardia. Un lungo percorso segnato, a volte, da qualche insuccesso ma, soprattutto, dal raggiungimento di traguardi che hanno consentito di debellare gravi malattie e di migliorare la durata e la qualità della vita dell’uomo. Questo lungo cammino scientifico è stato accompagnato dall’adozione di un complesso sistema di leggi e di linee guida tecnico – scientifiche divenute presupposto della cosiddetta scienza regolatoria, vale a dire di quella disciplina che si occupa delle valutazioni di qualità, sicurezza ed efficacia di un medicinale che deve essere registrato presso le autorità competenti per essere immesso in commercio.

Ogni farmaco, infatti, prima di essere autorizzato alla commercializzazione è sottoposto ad una lunga serie di studi, condotti inizialmente “in silico” (attraverso una simulazione matematica al computer) poi in laboratorio “in vitro”, ossia in provetta, e infine “in vivo”, vale a dire su animali (sperimentazione pre-clinica) e

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poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) al fine di verificarne sicurezza ed efficacia.

Al giorno d'oggi, le metodologie in silico sono diventate una parte cruciale del processo di scoperta dei farmaci. Ciò è principalmente dovuto al fatto che possono avere un impatto sull'intera filiera di sviluppo dei farmaci, identificando e scoprendo nuovi potenziali farmaci con una significativa riduzione di costi e tempi. Inoltre, le metodologie CADD (Computer Aided Drug Design) stanno svolgendo un ruolo sempre più importante nella scoperta di farmaci che sono fondamentali per l'identificazione economicamente vantaggiosa di promettenti farmaci candidati. Questi metodi computazionali sono rilevanti per limitare l'uso di modelli animali nella ricerca farmacologica, per aiutare la progettazione razionale di farmaci candidati nuovi e sicuri e per riposizionare i farmaci commercializzati, supportando i Farmacisti e i Farmacologi durante il percorso di scoperta del farmaco. All'interno di questo campo di ricerca, i metodi in silico per la progettazione e la scoperta di farmaci hanno coinvolto due settori: la chimica medicinale e farmaceutica e la chimica teorica e computazionale.

In media, sono tra 5.000 e 10.000 le sostanze che devono essere sottoposte a screening per scoprire una nuova molecola organica, che possa essere usata per trattare o curare una malattia. Ci vogliono fra i 10 e i 15 anni per sviluppare un nuovo farmaco e i costi possono essere superiori a 1 miliardo di dollari. Al fine di ottimizzare l'impiego delle risorse nei suoi impegni di ricerca, le aziende farmaceutiche gestiscono programmi di ricerca globale volto ad identificare molecole con un potenziale terapeutico e investono in prodotti e tecnologie

promettenti

fase

scoperta

nuovi

farmaci.

Le molecole che mostrano un profilo interessante vengono sottoposte ai successivi studi pre-clinici solamente dopo attente considerazioni sulla brevettabilità della molecola stessa e sulle sue possibili applicazioni sul mercato farmaceutico. Grande attenzione viene posta ai Controlli chimici e di produzione (CMC) che garantiscono che il processo di sviluppo soddisfi gli standard di alta qualità.

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Seguono i Test pre-clinici della durata di 3 anni, dove vengono valutati la sicurezza del composto (tossicità), il suo comportamento in seguito alla somministrazione, in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione (ADME) e la farmacocinetica (PK). Durante questa fase, il farmaco è prodotto su scala pilota, nel rispetto degli standard delle buone pratiche di laboratorio (Good Laboratory Practice , GLP). Superata questa fase, gli studi clinici sono solitamente condotti in tre step principali. Ogni fase affronta problematiche diverse e l’esito di ogni fase di studio è importante per decidere se la sperimentazione del nuovo farmaco debba procedere alla fase successiva. Il sistema di monitoraggio della qualità clinica controlla le diverse fasi di sviluppo clinico, per garantire la sicurezza e i diritti delle persone coinvolte negli studi clinici, l'affidabilità dei dati e la conformità con gli standard delle Good Clinical Practice (GCP). Gli studi di fase I sono dedicati all’analisi del profilo di sicurezza e tollerabilità del prodotto e sono solitamente condotti su volontari sani. La decisione di passare alla fase II dello sviluppo clinico verrà presa in considerazione dai risultati della fase I, durante la quale devono essere state raccolte informazioni sufficienti sulla farmacocinetica e in cui il farmaco deve aver dimostrato un buon livello di sicurezza e tollerabilità. Nel corso della fase II, il farmaco viene somministrato a un gruppo selezionato di pazienti (in genere 100-300 persone). Scopo di questi studi è determinare se il nuovo farmaco sia effettivamente efficace per il trattamento della patologia. Dovrebbe inoltre verificare il dosaggio e la frequenza di somministrazione necessari per ottenere la migliore efficacia con il più basso numero di eventi avversi. Al termine degli studi di fase II verranno fatte delle considerazioni sui dati di efficacia ottenuti, sul profilo di sicurezza e sugli eventi avversi raccolti al fine di decidere se il farmaco possa passare alla fase III di sviluppo clinico ed elaborare il miglior disegno per gli studi successivi. Gli studi di fase III sono studi programmati per confermare l’efficacia del farmaco e per monitorare gli effetti avversi su un più lungo termine, infatti si basano sull’osservazione di un maggior numero di pazienti (attorno ai 1.000 – 3.000 pazienti di diverse aree geografiche) e per un maggior numero di tempo (in media 2 o 3 anni, in base al tipo di terapia e di patologia). Una volta conclusi gli 127

studi di fase III, se i risultati hanno confermato in maniera significativa sia l’efficacia che la sicurezza del farmaco, si provvede all’invio della documentazione alle autorità regolatorie per richiedere l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio. L’approvazione di un farmaco da parte di un’autorità regolatoria è spesso un processo piuttosto lungo che richiede circa un anno per la revisione di tutta la documentazione e la pubblicazione di una decisione finale. In seguito all’ottenimento dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio, il passo successivo è lanciare il prodotto sul mercato, attività che coinvolge i dipartimenti di Marketing, i quali devono produrre un dettagliato studio del mercato, un piano di comunicazione, un marchio registrato e un adeguato piano formativo per il personale che dovrà occuparsi della promozione del prodotto. Una volta che il farmaco è stato approvato dalle autorità regolatorie, poiché queste sperimentazioni sono condotte su numeri esigui di persone rispetto alla dimensione della popolazione generale che utilizzerà i medicinali, dopo la loro immissione in commercio i farmaci sono sottoposti ad altri studi, denominati di fase IV o di post marketing, per rilevare eventuali cambiamenti nella loro efficacia e sicurezza quando sono utilizzati su numeri estremamente elevati di persone. L'unità di farmacovigilanza continua a monitorarne la sicurezza raccogliendo informazioni sulle reazioni avverse al farmaco da più fonti, prime fra tutte le segnalazioni spontanee. Questa attività è un requisito di legge ed è fondamentale per la tutela della salute pubblica, poiché serve a confermare i dati di sicurezza raccolti durante gli studi clinici sulla popolazione di pazienti reali e sul lungo termine. Fra le attività della farmacovigilanza c’è quindi il continuo monitoraggio del rapporto rischio-beneficio del farmaco, al fine di garantire che i vantaggi della terapia con il prodotto siano sempre superiori ai rischi derivati dai possibili effetti collaterali. Tutto il processo descritto, che riguarda l’intero ciclo di vita dei farmaci dalla sperimentazione, alla commercializzazione, alla farmacovigilanza, è regolato da norme e autorizzazioni da parte delle Autorità nazionali competenti dei paesi in cui si svolgono le sperimentazioni e a cui sono richieste le registrazioni. 128

In Italia, il Ministero della Salute rilascia le autorizzazioni per la sperimentazione sugli animali, mentre l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per le sperimentazioni

sull’uomo.

autorizzazioni

alla

commercializzazione

(Autorizzazione immissione in commercio, AIC) sono rilasciate dall’AIFA sul territorio nazionale o dalla Commissione Europea che emana una decisione definitiva sull’AIC del medicinale con carattere vincolante per tutti gli Stati membri, sulla base della valutazione effettuata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). A parte alcuni rari casi di scoperte “casuali”, generalmente un nuovo farmaco nasce dall’individuazione, da parte dei ricercatori, di un possibile “bersaglio farmacologico”, ossia un meccanismo o un processo biologico su cui poter intervenire per curare o prevenire una malattia. Determinare quali siano le caratteristiche necessarie perché una nuova molecola sia attiva rappresenta un processo molto difficile, che porta ad ottenere una serie di possibili candidati, definiti “composti guida”, precursori del futuro principio attivo di un farmaco. Un approccio sperimentale molto utile è lo studio della relazione esistente fra la struttura tridimensionale di una molecola e la sua attività (relazione strutturaattività, SAR). Grazie a questo modo di procedere, e al progresso nelle conoscenze della farmacologia molecolare, è possibile progettare nuovi medicinali, sulla base di simulazioni della reciproca influenza (interazione) che avviene tra un farmaco e il suo recettore. Tale approccio prevede comunque la conoscenza molecolare del bersaglio del farmaco che si vuole progettare. Quando queste informazioni non sono note o non sono sufficienti si può ricorrere alla progettazione di nuove molecole, sulla base di composti precedentemente studiati per le stesse finalità di cura e dotati di profili di tollerabilità favorevoli. Tramite le suddette modalità è possibile ottenere una serie, più o meno consistente, di possibili candidati farmaci prodotti per sintesi chimica. I medicinali possono essere anche di natura differente, ad esempio ottenuti con biotecnologie (come gli anticorpi monoclonali), essere di natura cellulare (comprese le cellule modificate geneticamente), plasma-derivati, prodotti

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medicinali immunologici (vaccini, allergeni, sieri immuni) ma anche prodotti medicinali a base di erbe o radiofarmaci.

Il farmaco è composto da un principio attivo responsabile del suo effetto curativo, e da altre sostanze, denominate eccipienti, che completano la composizione e definiscono la formulazione (compresse, capsule, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido per iniezioni ecc.) del cosiddetto “prodotto finito”, vale a dire del farmaco che sarà somministrato ai pazienti che dovessero averne necessità. La strategia di produzione e sperimentazione di farmaci diversi varia in base all’origine del prodotto, sebbene segua gli stessi principi e obiettivi generali volti a garantire la disponibilità di farmaci di qualità, sicuri ed efficaci. All'interno dell’Europa vige il mutuo riconoscimento della produzione effettuata, è possibile quindi sperimentare in uno Stato europeo, in Italia ad esempio, farmaci prodotti in altri paesi della UE, in officine autorizzate dalle rispettive autorità competenti nazionali, con una conseguente riduzione di tempi e costi.

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Riferimenti 

https://www.issalute.it/index.php/la-salute-dalla-a-alla-z-menu/f/farmacicome-si-sviluppa-un-nuovo-farmaco



https://www.statnews.com/2021/10/06/nobel-prize-chemistry-new-wayconstruct-molecules/



Front. Chem., 07 August 2020 https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00612



https://www.exscalate4cov.eu/news_s3.html - video



Erbario Carrarese (dalla British Library)



Rappresentazione dell'erba viperina dallo Pseudo Apuleio conservato presso la Bibliotheek der Rijksuniversiteit di Leida (Voss. Lat. Q.9), uno dei più antichi esemplari rinvenuti, databile al VI-VII secolo d.C.



https://mostre.cab.unipd.it/illustrazione-botanica/it/6/breve-storia-deglierbari-figurati



https://www.fda.gov/

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Appendice A

Convegno:

La droga nella Cinematografia

2018

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Appendice B

Convegno “Se le conosci le Eviti” Istituto “Benelli” - Pesaro - 2021

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Area di progettazione – Promozione Agio; Orientamento; Indirizzo Produzioni Industriali e Artigianali per il Made in Italy

Denominazione progetto : Se le conosci le eviti - La chimica delle droghe Responsabile del Progetto : Arcangeletti Marcella, Piergiovanni Lucia, Bocchicchio Adriano Descrizione del Progetto : a) Finalità 1. sensibilizzare e migliorare la qualità delle informazioni sulle droghe e sugli effetti biologici correlati; 2. ampliare le conoscenze scientifiche in ambito farmacologico; 3. educare alla consapevolezza dei fattori di rischio provocati dalle droghe 4. attivare le capacità di documentazione e di orientamento in campo scientifico-sanitario 5. incrementare la capacità di riflessione critica sui meccanismi e le dinamiche del consumo b) Obiettivi (Descrivere gli obiettivi misurabili che si intendono perseguire) 1. conoscere le caratteristiche chimiche di alcuni principi attivi presenti nelle principali droghe 2. conoscere i meccanismi d’azione e le interazioni biologiche di alcuni principi attivi presenti nelle principali droghe 3. conoscere le caratteristiche biologiche e fisiologiche di alcune piante impiegate per produrre droghe C) Destinatari (destinatari a cui si rivolge) Classi quarte e quinte Industria e Artigianato per il Made in Italy

Locali e periodo di svolgimento del progetto Tipologia locale

Giorni o periodo

Orario previsto

Aula Magna

Lunedì 08 Novembre 2021 con possibili ulteriori incontri durante l’anno scolastico

08:30 – 13:00

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d) Metodologie (le metodologie utilizzate) 1. lezioni dialogate con esperti che prevedono anche il supporto di video e presentazioni animate 2. brain storming 3. debate e) Rapporti con altre istituzioni (Illustrare eventuali rapporti con altre istituzioni) 1. Associazione CAR.MA - Cargiver Marche 2. Alma Mater Studiorum - Università di Bologna f) Monitoraggio/Valutazione (modalità e strumenti) 1. test di gradimento / questionario tossicodipendenze 2. relazione finale g) Durata (Specificare l’arco temporale nel quale il progetto si attua) Lunedì 08 Novembre 2021 con possibili ulteriori incontri durante l’anno scolastico e) Fasi operative (illustrare le fasi operative e la relativa la scansione temporale prevista) Seminario suddiviso in 3 parti: 1. Cenni storici sulle droghe 2. Aspetti botanici delle piante utilizzate per produrre le principali droghe 3. Aspetti farmacologici di alcuni principi attivi presenti nelle principali droghe

Personale Docente Docenti di area comune, di indirizzo, di sostegno ed educatori in servizio durante le ore del seminario

Personale non docente

1. Tecnici collaboratori scolastici 2.

Collaboratori esterni esperti 1. Dott. Salvi Romeo 2. Dott. Di Luca Flavio 3. Dott. Curina Giuseppe 4. Dott. Vanzolini Robin

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Appendice C

Testo voce fuoricampo videoclip

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01 - Roypnol – Roofis - flunitrazepam – “Una notte da leoni” Il flunitrazepam, noto anche come Rohypnol, è una benzodiazepina usata per trattare l'insonnia grave e coadiuvare l'anestesia. Come altri ipnotici, il flunitrazepam è raccomandato per essere prescritto su base occasionale solo per un uso breve per coloro che soffrono di insonnia cronica Risulta essere 10 volte più potente del diazepam. brevettato nel 1962, è entrato in uso medico nel 1974. Il flunitrazepam è stato definito la “droga da stupro”, sebbene la percentuale di casi di stupro segnalati in cui è coinvolto sia piccola. I principali effetti farmacologici del flunitrazepam sono il potenziamento del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio per eccellenza, agendo su molteplici dei suoi recettori del GABA. l'80% del flunitrazepam assunto per via orale viene assorbito, la biodisponibilità attraverso altre via risulta piu ridotta Il flunitrazepam ha una lunga emivita di 18-26 ore, il che significa che i suoi effetti dopo la somministrazione notturna persistono per tutto il giorno successivo. Ciò è dovuto alla produzione di metaboliti attivi. Che aumentano ulteriormente la durata dell'azione del farmaco rispetto alle benzodiazepine che invece producono metaboliti non attivi Il flunitrazepam è lipofilo ed è metabolizzato dal fegato attraverso vie ossidative. L'enzima CYP3A4 è il principale responsabile del suo metabolismo di fase 1 nei microsomi epatici umani.

Il flunitrazepam

è classificato come nitro-

benzodiazepina. È il derivato N-metilico fluorurato del nitrazepam. È noto che induce amnesia anterograda a dosi sufficienti; gli individui non sono in grado di ricordare determinati eventi che hanno vissuto mentre erano sotto l'influenza del farmaco, Questo è il ruolo chiave utilizzato nella sceneggiatura del film "Una notte da leoni" The hang over dove uno dei personaggi ha sciolto alcune pastiglie di Rohypnol nelle bevande usate per festeggiare un addio al celibato a Las Vegas è per questo motivo che il giorno dopo nessuno del gruppo poteva ricordare cosa fosse successo la sera prima

Buona Visione! 140

02 - Clorpromazina - Torazina – “Qualcuno volò sul nido del cuculo” – “Ghostbusters” La clorpromazina è un neurolettico della famiglia delle Fenotiazine, impiegato nel trattamento della schizofrenia, nella fase maniacale del disturbo bipolare, nelle psicosi senili e nelle psicosi tossiche da sostanze stupefacenti. La clorpromazina è anche conosciuta con il nome di torazina Come tutti gli antipsicotici, riduce l’azione neurotrasmettitoria della Dopamina Come antidopaminergico, è un antagonista funzionale del recettore D2. Bloccando i recettori post-sinaptici della dopamina , consente così il controllo di alcuni sintomi quali allucinazioni, deliri. La clorpromazina presenta alcuni effetti secondari: per esempio, essendo un antidopaminergico, permette di impedire il vomito (effetto anti-emetico). Ha anche azione antistaminica non specifica, che giustifica la comparsa di sonnolenza in coloro a cui viene somministrata Per via dei numerosi recettori a cui può legarsi e quindi alla varietà di reazioni che può indurre la clorpromazina viene comunemente elencata tra i dirty drugs. L'assunzione di Clorpomazina, come quella di tutti i neurolettici, causa la diminuzione di volume cerebrale associato a un decremento delle funzioni cognitive. Sintetizzata nel 1951 da Paul Charpentier e rilasciata nel 1952 per essere sottoposta a diverse indagini cliniche con lo scopo di migliorare gli effetti dell'anestesia generale. L'uso potenziale della clorpromazina in psichiatria è stata prima riconosciuta da Henri Laborit (1952), un chirurgo e fisiologo dell'esercito francese. Nel cercare un farmaco che potesse bloccare l’azione dell’istamina e calmare i pazienti, si imbatté nella clorpromazina. Laborit, sorpreso dall’azione calmante della clorpromazina, iniziò a chiedersi se non potesse anche essere utilizzata per calmare l’agitazione di pazienti affetti da disordini psichici si scoprì che la clorpromazina e i farmaci correlati non sono soltanto dei tranquillanti, ma anche degli agenti anti-psicotici, che riducono in maniera netta i sintomi di schizofrenia.

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Nel giro di tre anni, 1953-1956, il trattamento mediante clorpromazina si diffuse in tutto il mondo diventando ufficialmente il primo psicofarmaco per la cura di malattie mentali. Il romanzo di Ken Kesey Qualcuno volò sul nido del cuculo è basato su alcune delle sue esperienze personali come volontario presso l'ospedale per veterani di Menlo Park in Oregon, dove ha lavorato come assistente notturno in quella che si è poi rivelata essere una studio segretamente finanziato dalla CIA sugli effetti delle droghe psicoattive sulle persone.

Nella trasposizione cinematografica del 1975, I detenuti dell'ospedale psichiatrico dove viene trasferito il personaggio principale McMurphy interpretato da Jack Nicholson, partecipano a una sessione di terapia di gruppo, Dopo essere stati sottoposti a terapia farmacologica.

Ai pazienti pericolosi - vengono somministrati diversi farmaci. Una di queste è probabilmente la torazina, un farmaco usato per ridurre la schizofrenia e altri disturbi psicotici. La thorazina compare come sedativo anche nella pellicola “Ghostbuster” 1984 quando il Dottor Peter Venkman interpretato da Bill Murray somministra a Dana (interpretata da Sigurney Weaver), posseduta dallo spirito di Zull il Guardia di porta 300 cc di thorazina per evitare la manifestazione di poteri soprannaturali. Buona visione.

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03 – Vicodin (Diidrocodeinone) – “the martian” L'idrocodone o diidrocodeinone è un antidolorifico oppiaceo utilizzato per il trattamento del dolore moderato e per la sua azione antitussigena. È un farmaco semisintetico derivato dai due oppiacei naturali codeina e tebaina. l'uso come soluzione iniettabile è stato approvato e inserito nella Tabella II sezione A del DPR 309/90., assieme a ossicodone e altri oppioidi. è commercializzato sotto forma di compresse Negli Stati Uniti, principalmente in associazione a paracetamolo o ad altri FANS così da aumentarne l'efficacia analgesica a basse dosi, riducendo perciò il rischio di dipendenza Nella formulazione idrocodone/paracetamolo è commercializzato come Vicodin. L'idrocodone agisce legandosi ai recettori degli oppioidi, seppur con un'affinità dieci volte inferiore alla morfina. Il legame di quest'oppiode col proprio recettore, appartenente alla classe dei recettori accoppiati a una proteina G, attiva una cascata di eventi che provoca l'uscita di ioni potassio dal neurone bersaglio, iperpolarizzandolo. Questo rende la cellula nervosa iporesponsiva, diminuendo o annullando la trasmissione nocicettiva, con conseguente effetto analgesico. Nella Clip il protagonista condisce una patata , unico alimento che gli è rimasto dopo averlo coltivato su Marte con una compressa sbriciolata di Vicodin.

Buona Visione!

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04 – Marjuana – Cannabis – “Come ti spaccio la famiglia” La marijuana (chiamata erba o anche gangia, dal termine hindi गाांजा, gānjā) è una sostanza psicoattiva che si ottiene dalle infiorescenze essiccate delle piante femminili di canapa In tutte le varietà di canapa sono contenute, in concentrazioni e proporzioni variabili, diverse sostanze psicoattive, stupefacenti e non, tra cui la principale è il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente detto THC), che rendono la pianta illegale in molti paesi. Esistono tuttavia varietà coltivabili legalmente, per le quali il limite a questo contenuto viene fissato per legge. Per marijuana si intendono le infiorescenze essiccate e conciate per essere fumate, benché il fumo non sia l'unico veicolo dei cannabinoidi, essendo liposolubili. I metodi di assunzione alternativi a quello tradizionale prevedono ad esempio l'infusione nel latte, nel burro o in altri lipidi nei quali si possano sciogliere i cannabinoidi attivi. Dalle infiorescenze si ricava anche una particolare resina lavorata, la cui consistenza può variare da solida a collosa in relazione alle modalità di produzione l'hashish. Ganja è anche il termine in lingua creolo giamaicana utilizzato per indicare la marijuana, erba ritenuta dai rastafariani indispensabile per la meditazione e la preghiera. Negli anni trenta, studi antropologici hanno evidenziato la possibilità che gli antichi israeliti facessero un uso sacrale della cannabis, desumendo l'informazione dai versetti della Bibbia in cui si parla di kaneh bosm (‫נק‬ ְ ֵ ‫) ֶׂםשֹב ה‬. La crema di hashish è usata per scopi meditativi anche dai Sadhu indiani, da molti monaci buddhisti in Nepal e, in generale, nella zona himalayana. Gli effetti indotti dall'uso di marijuana sono svariati, hanno differente intensità a seconda del soggetto, delle circostanze psicofisiche in cui la si assume, della contemporanea assunzione di alcool o altre sostanze psicoattive, della quantità di principio attivo (THC) assunta e della composizione chimica della specie presa in esame; le specie con alti valori di CBD e moderati o bassi livelli di THC hanno

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effetti localizzati principalmente sul fisico, apportando analgesia e rilassamento, caratteristiche che la rendono preferibile rispetto ad altre per uso terapeutico. La cannabis presenta un effetto entourage, modulato dalla quantità dei cannabinoidi presenti (non solo THC e CBD) e il profilo terpenico è determinante per definire e modulare gli effetti. Che possono variare da: 

Analgesia e Sensazione generale di rilassamento e benessere



Euforia



Amplificazione delle percezioni sensoriali



Sonnolenza



Aumento dell'appetito, detto comunemente fame chimica



Azione anti-emetica



Riduzione della pressione sanguigna



Leggero aumento del battito cardiaco



Vasodilatazione



Riduzione pressione oculare



Secchezza delle fauci

La sua coltivazione e il consumo è ormai diffusa a livello mondiale, con finalità antidolorifiche terapeutiche e psicotropiche, Per le cui implicazioni sociali tanto si è discusso e si discuterà in termini legali e regolatori, e continuerà ad essere protagonista anche nel grande schermo.

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05 - Chinino – Indian Tonic Water – “Gunga Din” Cos’hanno in comune i preti gesuiti, gli antichi cinesi e il Gin Tonic? Nel 17° secolo, olandesi e inglesi si allearono. Fu così che il popolo della Regina conobbe il jenever. Come spesso accade nella diffusione di una ricetta, gli inglesi produssero

una

loro

versione

del

distillato

che

chiamarono

“gin”.

Durante lo stesso periodo, i coloni spagnoli scoprirono che gli indigeni utilizzavano la corteccia dell’albero Cinchona per curare la febbre. Una pianta miracolosa che i gesuiti diffusero in Europa per curare la peste. Nel 1736 gli inglesi scoprirono le proprietà della corteccia e capirono che era molto efficace anche per la malaria. Il “tonico” al chinino si diffuse in tutto il mondo. Erano gli albori della storia del Gin Tonic. Nel 1794, il chimico tedesco Johann Jacob Schweppe creò la soda come medicina. La primitiva acqua tonica fu unita a dolcificante e anidride carbonica. Nel XVIII secolo, quando gli inglesi colonizzarono l’India, portarono con sé gin e tonica. Nasce il Gin Tonic nella versione Gunga Din ad opera della divisione Compagnia Britannica delle Indie Orientali dell'esercito britannico di stanza in India. Il chinino appartiene alla classe di composti organici alcaloidi derivati dalla corteccia dell’albero china caratterizzati strutturalmente dalla presenza dello scheletro chinconico, usato come antimalarico ed è l'ingrediente attivo negli estratti a base di china è anche un blando antipiretico e analgesico ed è stato utilizzato a tale scopo nelle comuni preparazioni per il raffreddore. agente amaro e aromatizzante è ancora utile per il trattamento della babesiosi (infezione dei globuli rossi causata da protozoi parassiti unicellulari). utile anche in alcuni disturbi muscolari, crampi notturni e miotonia congenita, per i suoi effetti diretti sulla membrana muscolare e sui canali del sodio.

Per via parenterale per il trattamento di infezioni causate dalla malaria da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina. Agendo come schizonticida del sangue con attività gametocitocida contro P. vivax e P. malariae. E’ una base debole, si concentra nei vacuoli alimentari di P. falciparum. inibendo l'eme polimerasi, consentendo così l'accumulo del suo substrato citotossico, l'eme. 146

Di conseguenza, il parassita muore di fame e/o accumula di per sé livelli tossici di emoglobina parzialmente degradata.

Il chinino è un agente eziologico documentato della trombocitopenia indotta da farmaci (DIT) che provoca una riduzione della quantità di piastrine nel sangue. induce la produzione di anticorpi contro il complesso glicoproteina (GP) Ib-IX . L'aumento degli anticorpi contro questi complessi aumenta la clearance piastrinica, portando alla trombocitopenia osservata. In Gunga Din, il protagonista Gunga è proprio un portatore d’acqua al chinino per un avamposto dell'esercito britannico. Il reggimento è messo in allarme dalla notizia che i fili del telegrafo sono stati tagliati. Cutter, McChesney e Ballantine, tre sergenti molto amici tra di loro, interpretati da Cary Grant, Victor McLaglen, Douglas Fairbanks Jr. vengono inviati a indagare. Scoprono che i responsabili sono gli appartenenti alla setta dei thug, fanatici assassini devoti alla dea Kalì… Buona Visione!

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06 - Protossido d’azoto - “La piccola bottega degli orrori” – “the Fast and the Furious”

Il protossido di azoto è un gas inalatorio utilizzato come coadiuvante per migliorare l'ossigenazione, noto anche come "gas esilarante", è un composto chimico N2O. A temperatura ambiente è un gas incolore non infiammabile, con odore e sapore gradevoli, leggermente dolce, dal profumo e sapore metallico. Viene utilizzato in chirurgia e odontoiatria per i suoi effetti anestetici e analgesici. induce il rilascio di peptidi oppioidi nel tronco cerebrale che porta all'attivazione dei neuroni noradrenergici discendenti, che si traduce nella modulazione del processo nocicettivo nel midollo spinale. Sono implicati diversi meccanismi recettore-effettore tra cui i recettori della dopamina, gli adrenorecettori α2, i recettori delle benzodiazepine e i recettori Nmetil-aspartato (NMDA). La definizione di “esilarante" è dovuta agli effetti euforici dell'inalazione, una proprietà che ha portato al suo uso ricreativo come droga inalante. E’ questo il caso del dottor Tony Scrivello, dentista sopra le righe interpretato da Steve Martin nel film “La piccola bottega degli orrori” che ne fa un uso ricreativo come anestetico dissociativo. A temperatura ambiente il protossido d’azoto è un gas incolore non infiammabile, a temperature elevate, è un potente ossidante simile all'ossigeno molecolare. È anche usato come ossidante nei propellenti dei razzi e nelle corse automobilistiche per aumentare la potenza dei motori, e lo troviamo come coprotagonista delle gare in “Fast and Furious” dove Toretto, Brian e tutti gli altri piloti lo vaporizzano nella camera di scoppio dei motori per aumentare il numero di giri e la conseguente velocità delle vetture.

Buona visione!

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07 - Cocaina – “Sherlock Holmes” – “Danko Red Heat” La cocaina (tecnicamente benzoilmetilecgonina) è una sostanza stupefacente che agisce come potente stimolante del sistema nervoso centrale, vasocostrittore e anestetico. È un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud America, Perù, Colombia Bolivia. Crea dipendenza, i sintomi principali sono perdita di contatto con la realtà e sensazioni di felicità o agitazione. con sintomi fisici come battito cardiaco accelerato, sudorazione e dilatazione delle pupille. Le foglie di coca sono state usate per secoli dalle popolazioni del sud America come tonico, contro la fame e come anestetico, specie nel corso di rituali religiosi; compresa la trapanazione di sezioni di cranio, e una mistura di foglie di coca e saliva era usata come anestetico locale. Dopo la scoperta delle Americhe nel 1492, le proprietà delle foglie di coca furono in breve tempo impiegate come tonico, anti-fame e anti-fatica in tutto il mondo L'isolamento del principio attivo dalle foglie (cocaina) avvenne nel 1859 da parte del farmacista tedesco Albert Niemann; da allora è iniziato l'utilizzo della cocaina, come anestetico (1879). Nel 1859 un importante saggio "Sulle virtù igieniche e medicinali della coca e sugli alimenti nervosi in generale" da parte di Paolo Mantegazza, ispirò il farmacista corso Angelo Mariani nella produzione del vin tonique Mariani (1862), un vino a base di Barolo e foglie di coca e che per alcuni decenni ebbe una grande diffusione in tutta Europa. Nel 1886, ad Atlanta, il medico e farmacista John Stith Pemberton brevettò la formula di un tonico a base di cocaina, damiana e noci di cola, specifico "per signore, e tutti quelli il cui lavoro sedentario provoca prostrazione nervosa", che darà poi origine, alla Coca-Cola. Nell'era vittoriana, in diverse opere letterarie come Sherlock Holmes la cocaina è usata per ovviare alla noia e all'inoperosità del suo intelletto in assenza di casi. Lo stesso Sigmund Freud era solito utilizzarla come antidepressivo. Nella pellicola del 2009 Watson, medico e amico di Sherlock Holmes mette in guardia sugli effetti di un uso smodato di un anestetico usato in oftalmologia. Il suo nome deriva dal termine quechua, chuca col suffisso "-ina"; tale suffisso sarà poi utilizzato comunemente per indicare gli anestetici di sintesi. 149

Agisce come inibitore del recupero delle monoamine: dopamina serotonina e noradrenalina, con aumento di concentrazione a livello cerebrale che è causa dei suoi effetti psicoattivi Agisce inoltre come antagonista dei canali del sodio ed a ciò sono dovute le sue proprietà anestetiche. interagisce con i recettori 5-HT3 antagonismo e 5-HT2 agonismo della serotonina, con conseguente disinibizione motoria; agonista per i recettori sigma oppiodi provocherebbe immunosoppressione e interazioni con recettori NMDA e i recettori D1 e D2 della dopamina. L'effetto farmacologico maggiore è a livello del sistema nervoso centrale bloccando il reuptake di dopamina da parte del terminale presinaptico dopo che questa è stata rilasciata in fessura sinaptica; la rimozione avviene per mezzo delle proteine di trasporto (Dopamine Active Transporter, DAT). Il risultato è un aumento della quantità di dopamina delle terminazioni sinaptiche dei neuroni dopaminergici del SNC. Specialmente nell'area tegumentale ventrale, nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale mediale. Nel lungo termine, l'esaurimento delle riserve di neurotrasmettitore altera la normale risposta fisiologica dei circuiti cerebrali. Tutti questi meccanismi portano ad effetti di astinenza, tolleranza ed effetti collaterali post acuti che includono a depressione e ansia La ricerca ossessiva della sostanza detto craving è invece indotto dal desiderio di evitare le crisi d'astinenza e dalla diminuzione della normale capacità di provare piacere legata ai sistemi di ricompensa. In farmacologia la cocaina è un anestetico locale, ottimo per l'anestesia delle mucose e delle vie aeree superiori. E’ un potente vasocostrittore diminuendo i sanguinamenti nel corso di interventi chirurgici. Il suo uso in campo anestesiologico è stato tuttavia, ridotto, a favore di derivati sintetici come la novocaina. Nei film Danko , in piena guerra fredda, il protagonista, Arnold Shwarzenegger è un detective sovietico che si unisce ad un collega statunitense interpretato da Jim Belushi, alla ricerca di un pericoloso spacciatore di cocaina. Ricordiamo che lo stesso fratello di Jim Belushi, John è stato stroncato da una overdose di speed ball – una miscela di cocaina ed eroina nel 1982.

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08 - Eroina – “T2 Trainspotting” - “Christiane F.” La pellicola è il sequel del film cult Trainspotting (1996) e adattamento cinematografico dei romanzi Trainspotting e Porno. I quattro protagonisti, Ewan McGregor, Robert Carlyle, Jonny Lee Miller e Ewen Bremner devono fare i conti con un passato e presente di tossicodipendenza. La protagonista è l’eroina chiamata anche diamorfina. E’ un agente analgesico oppioide utilizzato per alleviare il dolore severo associato a procedure chirurgiche, infarto miocardico o dolore nei malati terminali e per alleviare la dispnea nell'edema polmonare acuto. Appartiene alla classe dei composti organici noti come morfinani. composti policiclici con uno scheletro a quattro anelli con tre dei quali condensati in una porzione di fenantrene parzialmente idrogenato, uno dei quali è aromatico. L'eroina è un derivato della morfina, alcaloide principe dell'oppio (assieme a tebaina e codeina), nota anche come diacetilmorfina o diamorfina. sostanza semisintetica ottenuta per reazione della morfina con l'anidride acetica. Può creare assuefazione. tolleranza e dipendenza. È una sostanza controllata elencata nella Tabella I è controllata ai sensi degli elenchi I e IV della Convenzione unica sugli stupefacenti. Assunta per via orale, è totalmente convertita attraverso il metabolismo di primo passaggio in morfina, prima di attraversare la barriera emato-encefalica; gli effetti sono gli stessi della morfina somministrata per via orale. Assunta per EV. i gruppi acetilici della diamorfina facilitano il rapido passaggio nel cervello. dove l'eroina viene rapidamente metabolizzata in morfina dopo rimozione dei gruppi acetilici. Sia che susciti azioni a livello periferico (sulla muscolatura liscia, muscolo scheletrico, rene, polmone, fegato o milza) o sul sistema nervoso centrale, è la morfina, metabolita a legarsi poi ai recettori oppioidi e produrre gli effetti narcotici . Agisce come agonista sui recettori mu-oppioidi endogeni, diffusi nel cervello, midollo spinale e intestino di quasi tutti i mammiferi. Tutti gli oppioidi, sono agonisti di quattro neurotrasmettitori endogeni. Betaendorfine, dinorfina, leu-encefalina e met-encefalina. Che vengono regolarmente rilasciate nel cervello e nei nervi, attenuando il dolore. 151

L'effetto complessivo della morfina è l'attivazione delle vie inibitorie discendenti del sistema nervoso centrale, nonché l'inibizione dell'afferente nocicettivo che si traduce in una riduzione complessiva della trasmissione del dolore nocicettivo. La diamorfina non si lega alle proteine plasmatiche, ma subisce una deacetilazione ad opera di enzimi esterasici per generare metaboliti attivi come la 6-monoacetilmorfina e la morfina che poi si legano alle proteine plasmatiche. La maggior parte del farmaco viene escreta per via renale come glucuronide e, in misura molto minore, come morfina. Una minima parte viene eliminata attraverso il sistema biliare nelle feci. Il sovradosaggio con diamorfina ben caratterizzato da una serie di sintomi tra cui depressione respiratoria, edema polmonare, flaccidità muscolare, coma o stupore, pupille ristrette, pelle fredda e umida e occasionalmente bradicardia e ipotensione . L'antidoto per l'overdose o l'avvelenamento da eroina è il naloxone, utile nel trattamento del sovradosaggio acuto da oppiacei e della depressione respiratoria o centrale dovuta agli oppioidi. La piaga della prostituzione e della tossicodipendenza giovanile fu portata alla luce anche grazie alla pellicola Christiane F ispirato alla storia vera di Christiane Felscherinow, ambientato tra il 1975 e il 1977 a Berlino quando Christiane attraversa l’adolescenza lungo una escalation nell’uso di sostanze stupefacenti fino a scegliere la prostituzione per pagarsi la dose nei pressi della Fermata della Metro Berliner Zoo… Buona visione!

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09 - Captagon ( fenetillina ) - “Very Big Shot”

La fenetillina è un co-farmaco di anfetamina e teofillina che si comporta come un profarmaco di entrambi dove la teofillina legata in modo covalente con la anfetamina tramite una catena alchilica. Sintetizzata per la prima volta nel 1961 e utilizzata per circa 25 anni come alternativa più blanda all'amfetamina e ai composti correlati con il nome Captagon, nel trattamento dei "bambini ipercinetici" con disturbo da deficit di attenzione e iperattività ADHD contro narcolessia e depressione. L’effetto farmacologico della fenetillina è il risultato dell’azione combinata di questi due agenti psicostimolanti. Essendo molto più lipofila delle singole molecole di anfetamina e teofillina raggiunge con più facilità il Sistema Nervoso Centrale (principale target d’azione) che viene stimolato, aumentando la vigilanza, la capacità di concentrazione e le prestazioni fisiche, grazie alla sua struttura anfetaminica e la sua somiglianza ai neurotrasmettitori: noradrenalina e dopamina. A dosi moderate, causa dilatazione delle vene e delle arterie bronchiali ed aumenta la frequenza cardiaca. Non incrementa la pressione sanguigna con la stessa efficacia dell’amfetamina. Questi effetti moderati sulla pressione, sono il risultato dell’effetto vasodilatatore indotto dalla teofillina e quello vasocostrittore dell’amfetamina Anche se si riteneva avesse meno effetti collaterali e meno potenziale di abuso rispetto all'anfetamina. la fenetillina è stata elencata nel 1981 come sostanza controllata ed è diventata illegale nella maggior parte dei paesi. Negli esseri umani con ADHD, le amfetamine farmaceutiche, a dosaggi terapeutici, sembrano migliorare lo sviluppo del cervello e la crescita dei nervi. Ma la tolleranza al farmaco si sviluppa rapidamente nell'abuso di anfetamine (cioè, l'uso ricreativo di anfetamine), quindi periodi di abuso prolungato richiedono dosi sempre più elevate del farmaco per ottenere lo stesso effetto. Durante la seconda guerra mondiale, l'amfetamina e la metanfetamina furono ampiamente utilizzate sia dalle forze alleate che da quelle dell'Asse per i loro effetti stimolanti e di miglioramento delle prestazioni dei soldati in battaglia.

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Nonostante i severi controlli del governo, l'anfetamina è stata usata legalmente o illecitamente da persone di diversa provenienza, inclusi autori, musicisti, matematici, e atleti. La droga sta giocando un ruolo nella guerra civile siriana ed è ancora oggi sintetizzata illegalmente in laboratori clandestini e venduta sul mercato nero.

In questo scenario si ambienta Very Big Shot commedia nera libanese del 2015 diretta da Mir-Jean Bou Chaaya. I protagonisti, i fratelli Ziad e Joe gestiscono una piccola ma redditizia attività di spaccio di droga dalla loro pizzeria da asporto in uno dei quartieri popolari di Beirut. Per aumentare il loro giro escogitano un piano per deviare una spedizione a Erbil, nel Kurdistan iracheno, dove hanno una contatto sicuro. Per caso, apprendono che le “Pizze” intese come bobine di pellicola esposte vengono risparmiate dai raggi-X all'aeroporto di Beirut, poiché le radiazioni possono danneggiare il filmato, per cui durante una notte, i fratelli diventano i produttori di un lungometraggio diretto da Charbel, un regista senza talento e cliente abituale della pizzeria, per avere un film da poter utilizzare per superare i controlli aereoportuali.

Buona visione!

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10 - Sviluppo di una molecola – “Smetto quando voglio” Il termine “phármakon” in greco antico indica la duplice natura di una sostanza che, da un lato, in grado di curare le malattie e, dall'altro, nociva o addirittura tossica. Oggi il farmaco è utilizzato per curare, prevenire, diagnosticare le malattie o per comprendere i processi fisiologici. La ricerca scientifica, per scoprire nuove medicine sempre più efficaci e sicure, ha consentito il passaggio dalle antiche miscele di sostanze naturali ai farmaci più innovativi, Un lungo percorso segnato da insuccessi ma, soprattutto, dal raggiungimento di traguardi che hanno consentito di debellare gravi malattie e di migliorare la durata e la qualità della vita.

Ogni farmaco, prima di essere autorizzato alla commercializzazione è sottoposto ad una lunga serie di studi, condotti inizialmente “in silico” (simulazione matematica al computer) poi in laboratorio “in vitro”, e infine “in vivo”, (nella sperimentazione pre-clinica) e poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) al fine di verificarne sicurezza ed efficacia. Le metodologie in silico sono diventate una parte cruciale del processo di scoperta dei farmaci. identificando e scoprendo nuovi potenziali farmaci con una significativa riduzione di costi e tempi. le metodologie di Computer Aided Drug Design (CADD) risultano fondamentali per l'identificazione di promettenti farmaci candidati In media, sono tra le 5.000 e 10.000 le sostanze che devono essere sottoposte a screening per scoprire una nuova molecola organica. I metodi in silico per la progettazione e la scoperta di farmaci hanno coinvolto due settori: la chimica medicinale e farmaceutica e la chimica teorica e computazionale. Nel film “Smetto quando voglio” i protagonisti sfruttano le moderne tecniche di sviluppo molecolare per produrre smart drugs ancora non classificate come sostanze stupefacenti, “progettando” la molecola per soddisfare criteri razionali: essere psicoattiva, stimolare dipendenza e fondamentalmente non essere appunto ancora stata classificata come stupefacente, in modo da risultare legale produrla e distribuirla. Tutto sembra procedere per il meglio fino a quando la sostanza e la relativa situazione sfugge di mano. Buona visione! 155

11 - Convegno “Benelli” Pesaro video shamani

Stati modificati di coscienza, possono essere indotti da fenomeni protratti di deprivazione o assunzione di certe sostanze. Gli effetti prodotti a livello neurologico da cause così diverse sono sorprendentemente simili Alcuni di questi possono essere indotti da molecole presenti nell’ Amanita Muscaria, un fungo, dove l’acido ibotenico, muscimolo e muscazone, sono responsabili della azione psicoattiva In Peru una bevanda: l’Ayahuasca formata miscelando gli estratti di kdue piante Banisteriopsis Caapi, contenente: armina, armalina e tetraidroarmina.

Psychotria viridis, contenente: N,N-

dimetiltriptamina può indurre tali effetti. lL stessa ghiandola pineale (epifisi) situata nel encefalo è in grado di produrre blande quantità di Dimetiltriptamina, specialmente durante la fase REM dei sogni.

Altre piante da cui vengono estratti principi attivi psicotropi sono di dominio pubblico.

Il Papavero da oppio Contiene 25 alcaloidi nel lattice (chiamato oppio appunto) contenuto nella capsula seminifera, (la morfina il più importante ma anche codeina, papaverina. La Morfina è primo farmaco scoperto (1803) Farmaco di elezione nelle terapie antidolorifiche più importanti, mentre per semisintesi si ottiene l’eroina

Erythroxylum coca) Contiene cocaina (e altri alcaloidi) nelle foglie, sostanza stupefacente che inibisce la ricaptazione delle catecolamine (con conseguente azione stimolante).

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Come non parlare dello stesso Tabacco dove la nicotina è un alcaloide contenuto nelle sue foglie e in quelle di diverse piante (pomodori, patate, peperoni), usata come difesa contro gli insetti predatori. E’ sintetizzata nelle radici e concentrata nelle foglie. E’ un potente veleno neurale (con conseguente blocco della respirazione).

Come non annoverare anche la Cannabis sativa, la cui coltivazione e il consumo è ormai diffusa a livello mondiale, con finalità antidolorifiche terapeutiche e psicotropiche, per le cui implicazioni sociali tanto si è discusso e si discuterà in termini legali e regolatori, e continuerà ad essere protagonista anche nel grande schermo.

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Appendice D

Rilevazione statistica

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La cannabis rimane la sostanza illegale più utilizzata nella vita dagli studenti tra i 15 e i 19 anni, seguita, nell’ordine, dalle nuove sostanze psicoattive (NPS), spice, cocaina, stimolanti, allucinogeni ed eroina. È quanto emerge dalla Relazione annuale al Parlamento 2020 sullo stato delle tossicodipendenze in Italia, curata dal Dipartimento per le politiche antidroga. L’analisi dei consumi di sostanze illegali tra gli studenti (le informazioni sono fornite dallo studio Espad Italia, che analizza i consumi di alcol, tabacco e sostanze illegali e altri comportamenti a rischio degli studenti italiani di età compresa tra i 15 e i 19 anni). Nel 2019 il 34,1% degli studenti ha riferito di aver utilizzato almeno una sostanza psicoattiva illegale nel corso della propria vita, mentre il 27% ha riferito di averlo fatto nel corso dell’ultimo anno (circa 670.000 ragazzi). Tra questi ultimi, l’89,5% ha assunto una sola sostanza illegale e il restante 10,5% è definibile “poliutilizzatore”, avendo assunto due o più sostanze. Il 16,7% degli studenti ha utilizzato sostanze psicoattive illegali nel mese in cui è stato condotto lo studio e il 3,9% ne ha fatto un uso frequente, ha cioè utilizzato 20 o più volte cannabis e/o 10 o più volte le altre sostanze illegali (cocaina, stimolanti, allucinogeni, eroina) negli ultimi 30 giorni. Il confronto con i risultati delle precedenti rilevazioni evidenzia come negli ultimi cinque anni il consumo nel corso della vita sia leggermente aumentato, mentre per le altre forme di consumo si è assistito a una sostanziale stabilizzazione. I dati rivelano che il 33,6% degli studenti (circa 870.000) ha utilizzato cannabis almeno una volta nella vita, il 25,8% (circa 670.000) ne ha fatto uso nel corso del 2019, il 16,4%, (circa 420.000) ha riferito di averla consumata nel corso del mese di svolgimento dello studio e il 3,4% ha dichiarato di averla consumata frequentemente (20 o più volte nell’ultimo mese). Sono circa 360.000 (13,9%) gli studenti che hanno utilizzato almeno una volta nella vita una o più delle cosiddette nuove sostanze psicoattive (cannabinoidi sintetici, oppiodi sintetici, ecc.). Gli studenti che riferiscono di avere sperimentato la cocaina almeno una volta nella vita sono poco più di 88.000 (3,4%), 49.000 quelli che ne hanno fatto uso nel corso del 2019 (1,9%) e quasi 33.000 quelli che l’hanno usata nel mese antecedente la compilazione del questionario (1,3%). 159

L’1,1% degli studenti (circa 28.000) riferisce di aver fatto uso di eroina almeno una volta nella vita; lo 0,8% (oltre 20.000) l’ha assunta almeno una volta nel 2019 e lo 0,6% (15.500) nel mese precedente la compilazione del questionario. Alla luce di queste informazioni, durante i lavori del convegno “Se le conosci le eviti” (appendice B) e successivamente, sono stati somministrati due questionari: uno di valutazione dello stesso convegno, all’interno del quale sono state inserite alcune domande relative al pregresso esperienziale degli studenti nei confronti delle varie sostanze. La corte dei partecipanti costituita da 250 studenti delle scuole superiori del diurno e 85 dei corsi serali, quindi in una maggiore età.

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Questionario di Valutazione cosa pensi della giornata di oggi 8 novembre 2021 *Campo obbligatorio 1. Email * 2. Nome * 3. Classe * breve questionario di valutazione come valuti la durata del video iniziale? * Contrassegna solo un ovale.

o o o o

troppo lunga giusta troppo breve Altro: _____________

Avevi già visto i film richiamati dai trailers? * Seleziona tutte le voci applicabili.

o si o no o uno solo  ti ricordi di aver visto altri film dove vengono trattate droghe o medicinali in genere fondamentali nella trama della pellicola, se si quali? * ______________________________________________________________

sostanze stupefacenti  di quali sostanze avevi già sentito parlare * ______________________________________________________________  quale sostanza ti ha incuriosito maggiormente? * ______________________________________________________________  di quale sostanza avresti voluto un approfondimento maggiore? * ______________________________________________________________

161

Che ha prodotto i seguenti risultati: rilevamento statistico 2021

300

SOSTANZA

Incuriosito

Cannabis Crack Oppiacei Ghb Cocaina Eroina Ecstasy / MDMA Lsd Morfina Marjuana Ketamina Nicotina tabacco Hashish Anfetamine - meta allucinogeni caffeina alcool Funghi allucinogeni Polvere d’angelo fenciclidina Nessuna

64 27 48 134 21 129

21,33 9,00 16,00 44,67 7,00 43,00

7,00

38 27 21 16

12,67 9,00 7,00 5,33

315 Desidera % approfondire 21 6,67 6 1,90 0 0,00 75 23,81 52 16,51 53 16,83

375 Sentito parlare 273 160 113 96 321 300

72,80 42,67 30,13 25,60 85,60 80,00

23,81

166

44,27

16 10 16 0

5,08 3,17 5,08 0,00

139 161 236 70

37,07 42,93 62,93 18,67

5,33

7,30

123

32,80

0,00

2,54

139

37,07

10,67

7,62

22,93

0 0 0

0,00 0,00 0,00

107 11 12

33,97 3,49 3,81

54 32 27

14,40 8,53 7,20

9,00

0,00

8,53

0,00

4,76

5,60

6,67

2,54

0,00

162

Generale

Sostanze che hanno incuriosito gli studenti 163

Sostanze che gli studenti desiderebbero approfondire

Sostanze note agli studenti intervistati 164

Questa indagine condotta al solo fine di coinvolgere maggiormente l’attenzione della platea degli studenti al fine di stimolare l’attenzione alle tematiche relative alla tossicodipendenza giovanile ha comunque rilevato una crescente attenzione dei giovani oltre che alle ben note sostanze psicotrope, anche nei confronti della cosiddetta “droga da stupro” (Roofis – Rohypnol – Ghb) complice il fatto che sta sempre più salendo alla ribalta della cronaca, e che quindi spaventa e affascina allo stesso tempo le menti delle giovani generazioni.

Un ulteriore questionario è stato somministrato ad un campione più ristretto di studenti, rivolto a poco più di un centinaio di ragazzi di età compresa tra i 15 e i 20 anni a cui è invece stato chiesto di rispondere anonimamente, sia per salvaguardare la privacy sia per garantire una maggiore sincerità nelle risposte.

165

Questionario 02

Tossicodipendenze Anonimo Hai mai fatto uso di stupefacenti ? Contrassegna solo un ovale.

o o o o o o o

no - vai alla domanda "cosa pensi degli stupefacenti?" si - per sentirmi più grande si - per sfuggire ai problemi si - per provare nuove sensazioni si - per inserirmi nel gruppo non risponde Altro: _____________

Quante volte ne hai fatto uso? o 1 volta o 2 - 5 volte o +5 volte o non risponde ti senti dipendente? ? Contrassegna solo un ovale.

o si o no o non risponde hai provato a smettere? Contrassegna solo un ovale.

o si o no o non risponde

Dove compri gli stupefacenti? o Amici o Amici di amici o Adulti o Altro o Non risponde I tuoi genitori ne sono a conoscenza? o si o no o non risponde di quali sostanze fai uso ? o spinelli 166

o o o o o

haschish cocaina pillole altro ____________ non risponde

cosa pensi degli stupefacenti? o Fanno morire o rimbabiscono / invorniscono o creano dipendenza o altro cosa si può fare per una persona drogata? o convincerla a smettere o ricovero in strutture specializzate o aiuto psicologico o altro ______________ ti hanno mai proposto di drogarti? o Si o No cosa pensi delle persone che usano sostanze stupefacenti ? o o o o o o

sono sciocchi sono furbi sono pericolosi sono deboli fanno paura non risponde

Vorresti provare a drogarti? o Si o No

167

Ne scaturisce un quadro preoccupante di questo spezzato mondo giovanile:

creano dipendenza altro

168

Da una analisi analoga condotta negli Stati Uniti su una platea ben più ampia risulta che almeno un teenager su 8 abbia abusato di sostanze illecite nell’anno passato. Ma in particolare sommariamente si possono evidenziare i seguenti valori percentuali:

62% dei teenagers ha abusato di alcol 50% ammette di aver abusato di sostanze stupefacenti almeno una volta

Valori che danno una preoccupante visione della situazione odierna, e che non fanno altro che avvalorare la necessità di momenti continui di confronto intergenerazionale sull’abuso delle sostanze almeno al fine di aumentare la consapevolezza tra i giovani e una misura delle dimensioni dello stesso.

Riferimenti Biblografici / Sitografici

https://www.minori.gov.it/it/notizia/consumo-di-droghe-tra-i-giovani-i-dati-dellarelazione-al-parlamento-2018 169

Appendice E

Link esterni ai video clip

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I seguenti link indirizzano ai videoclip realizzati per questo Progetto a cui si fa riferimento nella premessa ed in ogni capitolo relativo (attivi nei file .pdf). http://www.vanzo.com/vanzopharma.html http://www.imaginaction.tv/HealthPharmavideo.html

Rohypnol – Una notte da leoni

Thorazine – Qualcuno volo’ sul nido del cuculo – Ghostbusters

Vicodin – The martian

Cannabis – Come ti spaccio la famiglia

Chinino – Gunga Din

Protossido d’azoto – La piccola bottega degli orrori – Fast and Furious

Cocaina – Sherlock Holmes – Danko Red Heat

Eroina – Trainspotting T2 - ChristianeF

Captagon – Very Big Shot

10.

Sviluppo di un farmaco – Smetto quando voglio

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Bibliografia  https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_drug_films 

https://www.tesionline.it/appunti/psicologia/principi-di-biologia-egenetica-del-comportamento/dipendenza-fisica-e-psichica-dalledroghe/578/3



Principi di Biologia e Genetica del Comportamento di Paola Alessandra Consoli

 http://www.vanzo.com/VANZOpharma.html  R.Feldman, J.Meyer, L.Quenzer: Principles of Neuropsychopharmacology Sinauer Associates Inc. Sunderland, Massachussetts ISBN0-87893-175-9

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Biografia autore:

Robin Vanzolini Rimini, 10 nov 1970 Fotografo Videomaker Ingegnere in Telecomunicazioni Professore di Matematica Dottore in Scienze Farmaceutiche robin@vanzo.com mobile +39.3391362971

2022

vanzo.com MULTIMEDIA

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Principi Attivi e Celluloide

Articles inside

Appendice C Testi voce fuoricampo video clip

Appendice B Convegno: “Se le conosci le eviti “ – 2021

8.3 Eroina - Diamorfina

7.3 Cocaina

6.3 Nitrossido di Azoto - Protossido d'Azoto

10. 10.1 Smetto quando voglio

9.2 Captagon - Fenetillina

7. 7.1 Sherlock Holmes

6. 6.1 La piccola Bottega degli orrori

5.2 Chinino – Indian Tonic Water

2.3 Thorazina - Clorpromazina

1.2 Flunitrazepam - Rohypnol - Roofis

3.2 Vicodin – Diidrocodeinone

2.2 Ghostbusters

Introduzione

Scopo del lavoro

4.2 Marjuana - Cannabis