Guía básica para el análisis G
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José Fernando Gómez Urrego, MD Código Orcid 0000-0003-4708-7759 Pediatra, Universidad de Caldas Coordinador, Especialización en Pediatría, Universidad Libre, Seccional Cali
Grupo de Investigación en Pediatría (Grinped) Grup LAC COL0142019201305271426
En la era actual de las vacunas conjugadas, la incidencia de meningitis bacteriana ha disminuido; el efecto es la reducción del número de punciones lumbares para buscar meningitis en niños febriles, lo que se traduce en una menor oportunidad para el clínico a la hora de interpretar reportes de líquido cefalorraquídeo. No obstante, aún se presentan casos de meningitis bacteriana debido a condiciones especiales, como fístulas de líquido cefalorraquídeo, o pacientes sin cobertura vacunal, o con factores de riesgo, o por gérmenes como el meningococo. La infección viral, la tuberculosa y las causas
inmunológicas o posinfecciosas de meningitis continúan presentándose a sus tasas habituales. El retardo en el inicio de un tratamiento específico adecuado tiene consecuencias en morbimortalidad, por ende, el clínico debe tener las competencias necesarias para interpretar correctamente el reporte de un líquido cefalorraquídeo y no retardar tratamientos. La presente guía pretende ser una herramienta didáctica que facilite instruir a médicos y pediatras en formación para evaluar los reportes de líquido cefalorraquídeo en niños mayores de seis semanas de vida, de una manera lo más CCAP Volumen 13 Número 4
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Guía básica para el análisis del reporte del examen de líquido cefalorraquídeo (LCR) en mayores de seis semanas de vida
cercana a la realidad posible por el receptor de este y a la cabecera del paciente, permitiendo tomar decisiones rápidas, máxime en lugares donde el recurso humano especialista en infectología pediátrica no esté disponible. No es objeto de esta guía indicar la técnica de la toma del líquido ni la descripción del aspecto del líquido cefalorraquídeo, ni realizar una revisión exhaustiva sobre la etiología o formas usuales o inusuales de presentación clínica de la meningitis bacteriana aguda, ni el análisis del líquido en menores de seis semanas de vida, no por considerarlo poco importante, sino para centrar la atención en el análisis propuesto. Aunque, como clínicos y académicos, consideramos que lo más importante para la interpretación de cualquier estudio en medicina es realizar el análisis teniendo en cuenta la condición clínica del paciente, lo que, hablando epidemiológicamente, determina una probabilidad preprueba, consideraremos a todos los pacientes como sospechosos de tener meningitis bacteriana aguda y nos enfocaremos en el análisis crudo del reporte escrito en lo referente al citoquímico, glucosa y proteínas, con las coloraciones bacteriológicas básicas, específicamente el Gram. Para minimizar el error de interpretación al leer el reporte del líquido cefalorraquídeo, sugerimos llevar la siguiente secuencia de pasos: 1. Cualificar punción lumbar. 2. Determinar si el LCR es normal o no. 3. Establecer posibilidad etiológica mediante la identificación de la celularidad predominante. 4. Confirmar la compatibilidad de la sospecha diagnóstica con los otros resultados del citoquímico (proteínas y glucosa). 5. Analizar los estudios bacteriológicos. 6. Clasificar la interpretación del líquido en una de las siguientes categorías:
Paso 1. Cualificar la punción lumbar Básicamente, se refiere a la posibilidad de leer los resultados derivados de la contaminación con sangre producto de la técnica para la toma de la muestra. Se cualifica de la siguiente manera: • No traumática: aquella punción lumbar con menos de 500 eritrocitos. • Traumática: presencia de más de 500 eritrocitos y menos de 5.000. • Hemorrágica: se reportan más de 5.000 eritrocitos.
En el caso de una punción no traumática, los resultados son interpretados sin análisis adicionales. En el caso de una punción lumbar hemorrágica, si la sospecha clínica de meningitis bacteriana es alta, se recomienda iniciar tratamiento e intentar remitir al nivel de atención adecuado. La punción lumbar en caso de ser hemorrágica solo podrá repetirse en 24 horas. La mayoría se detecta en la toma misma de la muestra, dado que el retorno por la aguja es sanguinolento. En el caso de una punción lumbar traumática es donde se presentan las controversias sobre su lectura, con la tradicional regla de sumar un polimorfonuclear neutrófilo cada 500 eritrocitos al máximo permitido, pasando por fórmulas que correlacionaban glóbulos blancos y rojos en sangre (tomados del hemograma) y en líquido cefalorraquídeo para determinar si los glóbulos blancos provenían o no de sangre por el trauma. Hoy la evidencia muestra que las correcciones para leucocitos y porcentaje de neutrófilos en muestras contaminadas con sangre no tienen valor sobre el análisis sin corregir estas células1.
a. LCR no patológico b. LCR patológico concluyente c. LCR no concluyente
En resumen, todas las muestras con menos de 5.000 eritrocitos las leemos sin ajustar.
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Paso 2. Determinar si el LCR está alterado o no Al tomar una punción lumbar, nuestro diagnóstico de sospecha es en la mayoría de casos una meningitis. Por ende, el reporte del líquido cefalorraquídeo basa en primer lugar su anormalidad en el aumento de la celularidad por encima de los valores normales, lo que se conoce como pleocitosis. El clásico artículo de Bonadio publicado en el Pediatric Infectious Diseases Journal en 1992 ya indicaba que, en mayores de seis semanas de vida, el conteo promedio de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo era de 2 a 3 por mm3 (tabla 1). Tabla 1. Conteo de blancos en LCR según edad (media y rango)
WBC/mm3 (media)
WBC/mm3 (rango)
RNPT
9
0-29
RNAT
8,2
0-22
0-4 semanas
11
0-50
4-6 semanas
7,1
0-50
Mayor de 6 semanas
2,3
n. a.
Edad
Fuente: Bonadio WA. Pediatr Infect Dis J 1992;11(6):426.
El valor máximo de leucocitos permitido y considerado normal en el líquido cefalorraquídeo es de 5 por mm3 teniendo en cuenta una distribución normal. A partir de 5 leucocitos por mm3 se considera que el paciente tiene pleocitosis, es decir, el líquido es anormal, y, en el contexto de la sospecha clínica, cursaría con una meningitis de origen por aclarar. La meningitis no es la única causa de pleocitosis, entidades como la mielitis transversa son ejemplos de ello.
Paso 3. Establecer posibilidad etiológica mediante la identificación de la celularidad predominante Como muestra la tabla 2, se considera que el valor máximo permitido de polimorfonucleares neutrófilos (PMN) en la muestra de líquido cefalorraquídeo es el 35% de las células. Si consideramos en el paso anterior que lo máximo permitido son 5 blancos, esto daría como máximo 1 PMN2. Insistimos, para hablar de predominio polimorfonuclear, no se requiere tener más neutrófilos que linfocitos, con solo superar el 35% de las células presentes se considera predominante. Tabla 2. Conteo de blancos en LCR según edad (media y rango)
ANC (rango)
% (rango)
RNPT
NR (NR)
7 (0-66)
RNAT
NR (NR)
61 (NR)
0-4 semanas
0,4 (0-7,5)
2,2 (0-15)
4-6 semanas
0,18 (02,1)
2,9 (0-42)
0,68 (NR)
NR (0-35)
Edad
Mayor de 6 semanas
ANC: conteo absoluto de neutrófilos NR: no reportado Fuente: Bonadio WA. Pediatr Infect Dis J 1992;11(6):426.
En este punto, hay dos opciones: 1. que exista un predominio de polimorfonucleares, o 2. que el predominio corresponda a los mononucleares.
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Como estrategia para evitar morbimortalidad, tradicionalmente se tienen como axiomas las siguientes sentencias: • Predominio PMN = meningitis bacteriana hasta no demostrar lo contrario. • Predominio linfocitario (aséptica) = meningitis viral hasta no demostrar lo contrario.
Y así lo debemos seguir considerando, a pesar de que, como lo demostraron B. Negrini, K. Kelleher y E. Wald, en su artículo publicado en Pediatrics, 57 de un total de 138 meningitis asépticas tuvieron predominio PMN en el LCR y en el 51% de ellas el predominio PMN duró más de 24 h. Años atrás se tenía la concepción, por observaciones aisladas, de que ese predominio se limitaba a las primeras horas de la infección. La sensibilidad de un predominio polimorfonuclear para meningitis aséptica es del 57% y su especificidad del 10%; el valor predictivo positivo de un predominio polimorfonuclear para enfermedad aséptica es del 81%, pero el valor predictivo negativo es del 3%3. El elevar los puntos de corte para considerar predominio polimorfonuclear sugestivo de infección bacteriana a un 60% o más traía consigo el riesgo de no diagnosticar muchas meningitis bacterianas, por lo que el corte del 35% continuó vigente. Los axiomas para interpretación continúan válidos. Conclusión: la mayoría de niños con meningitis aséptica tiene un predominio polimorfonuclear en el LCR, y no se limita a las primeras 24 horas de enfermedad. Durante la época de infección enteroviral, los niños desarrollan meningitis asépticas, por lo cual un predominio polimorfonuclear como único criterio no es suficiente para discriminar entre aséptica y bacteriana3. Otro aspecto por considerar en este punto es el cotidiano paciente lactante, febril, a quien se le toma una punción lumbar cuyo LCR es reportado con 4 células, 3 de ellas polimorfonucleares con glucosa normal y proteínas normales.
Respecto a esto, Dietzel, Krebs, Ludemann, Roser y Dressel advierten que la presencia de neutrófilos en muestras de LCR es comúnmente considerada un hallazgo patológico, sin embargo, existe poca información de la frecuencia y significado de estas células en muestras de LCR sin pleocitosis. En un estudio retrospectivo de 1.556 muestras, 538 no tenían pleocitosis y en el 35% de estas había predominio polimorfonuclear. La asociación de estos neutrófilos fue con sepsis (p < 0,01) sin detectarse infección del sistema nervioso central5. Otros grupos han detectado la pleocitosis estéril en asociación con infección del tracto urinario6-7.
Paso 4. Confirmar la compatibilidad de la sospecha diagnóstica con los otros resultados del citoquímico (proteínas y glucosa) Iniciemos por considerar qué es lo normal de glucosa y de proteína en el LCR (tablas 3 y 4). Tabla 3. Media y rango de la glucosa en LCR de pacientes normales
Glu (rango)
Razón glu LCR/Glu sangre (rango)
RNPT
50 (24-63)
0,74 (0,55-1,05)
RNAT
52 (34-119)
0,81 (0,44-2,48)
0-4 semanas
46 (36-61)
NR (NR)
4-6 semanas
46 (29-62)
NR (NR)
61 (45-65)
0,6 (NR)
Edad
Mayor de 6 semanas
NR: no reportado Fuente: Bonadio WA. Pediatr Infect Dis J 1992;11(6).
El objetivo de valorar la glucosa es detectar si hay consumo de esta (hipoglucorraquia).
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Para efectos prácticos, se considera: • Glucosa en LCR > 60 mg/dl, no hay consumo de glucosa. • Glucosa en LCR entre 40 y 60 mg/dl, sacar relación LCR/sangre; si es menor de 0,6, hay consumo de glucosa. • Si glucosa en LCR menor de 40 mg/dl, considerar que hay consumo de glucosa independiente del valor sérico. Tabla 4. Media y rango de proteínas en el LCR
Media (g/ dl)
Rango (g/ dl)
RNPT
115
65-150
RNAT
90
20-170
0-4 semanas
84
35-189
4-6 semanas
59
19-121
Mayor de 6 semanas
28
20-45
Edad
Fuente: Bonadio WA. Pediatr Infect Dis J 1992;11(6).
La importancia de las proteínas es detectar si existe elevación de ellas. Se considera elevación importante por encima de los 100 mg/dl. Una vez definidos los patrones de normalidad de la glucosa y las proteínas en LCR y lo que buscamos de ellas, volvemos a los axiomas. • Predominio PMN = meningitis bacteriana hasta no demostrar lo contrario. Para confirmar esta sospecha, debe tener consumo de glucosa y elevación de proteínas. • Predominio linfocitario (aséptica) = meningitis viral hasta no demostrar lo contrario. Para confirmar esta sospecha, debe tener glucosa sin consumo y elevación discreta de las proteínas.
¿Y qué pensar si no lo cumple? Aquí estaríamos ante una pregunta adicional, ¿la celularidad sugiere una meningitis ya instaurada o apenas comenzando su pleocitosis? En general, cifras de más de 50 o más células
sugieren ya una meningitis establecida que debe cumplir los patrones expuestos, cifras menores pueden involucrar procesos en fases precoces, por lo que el análisis integral del paciente y la segunda punción lumbar en 6 a 8 horas según permita la condición clínica y comorbilidades es la conducta que se debe seguir, dado que el líquido inicial no es concluyente. Si ya se trata de una meningitis establecida, o sin cambios a la segunda punción lumbar, el análisis sería: • Predominio PMN = meningitis bacteriana hasta no demostrar lo contrario. Debe tener consumo de glucosa y elevación de proteínas.
Si no lo cumple pensar en: meningitis viral por enterovirus. • Predominio linfocitario (aséptica) = meningitis viral hasta no demostrar lo contrario. Debe tener glucosa sin consumo y elevación discreta de las proteínas.
Si no lo cumple pensar en: – Meningitis tuberculosa – Meningitis por hongos. – Algunos virus que pueden consumir glucosa (especial atención al herpes simplex virus).
Las meningitis inmunológicas por lo general son de pocas células, incluyendo sífilis; las meningitis posinfecciosas, como en casos de leptospira; y la meningitis aséptica asociada a enfermedad de Kawasaki.
Paso 5. Análisis bacteriológico, específicamente Gram Aunque una tinción de Gram positiva resulta en gran incremento de la razón de probabilidad (likelihood ratio) para meningitis bacteriana, el resultado puede ser una contaminación hasta en el 40% de los casos, por lo cual, si es lo único alterado, amerita reconsiderar la situación antes de embarcarse en el tratamiento de meningitis bacteriana4 (tabla 5).
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Tabla 5. Tinción de Gram para el diagnóstico de meningitis bacteriana aguda como hallazgo aislado
Media
IC 95%
Sensibilidad
67%
54-78
VPP
60%
48-71
Especificidad
99,9%
99,8-99,9
VPN
99,9%
99,8-99,9
n = 17.569 media de edad 74 días. En 70 muestras de LCR se detectaron organismos al Gram Fuente: Neuman MI, Tolford S, Harper MB. Pediatr Infect Dis J 2008;27(4):309-13.
Paso 6. Clasifique el líquido cefalorraquídeo Tabla 6. Cuadro de procedimientos según clasificación del líquido
Clasificación
Características
Hallazgos confirmatorios
Conducta
No patológico
• Menos de 5 celulas/mm3 • Menos de 1 PMN/mm3
• Glucosa > 60 mg/dl o > 40 mg/dl con relación LCR/ sangre > 0,6 • Proteínas máximo de 60 g/dl
• Reevalúe el paciente • Considere otros focos de infección
No concluyente
• Pleocitosis escasa • % PMN entre 35-50%
• Glucosa en rangos intermedios (40 a 60 con relación > 0,6) • Proteínas con discreta elevación (hasta 100 g/dl)
• Si paciente estable, sin toxicidad ni SIRS, realice segunda punción lumbar 6 a 8 horas más tarde. Busque otros focos (infección urinaria) • Si paciente inestable o tóxico o con SIRS, maneje como sepsis y/o meningitis
Patológico concluyente
• Pleocitosis establecida con predominio PMN
• Consumo de glucosa • Elevación de proteínas
• Manejo de meningitis bacteriana aguda
• Pleocitosis de predominio linfocitario
• Sin consumo de glucosa • Discreta elevación de proteínas
• Manejo de meningitis aséptica (viral) • Diagnóstico diferencial sífilis, posinfecciosas, leptospira, Kawasaki, inmunológicas, LES, AIJ
• Pleocitosis establecida de predominio linfocitario • Con consumo de glucosa • Importante elevación de proteínas (> 100 g/dl)
• Meningitis tuberculosa • Considere hongos en pacientes a riesgo • Piense en herpes virus ante compromiso del sensorio • PCR herpes I y II, PCR TBC, test de adenosín deaminasa
• Pleocitosis establecida con predominio mixto (PMN > 35%, linfos > 50%)
• Piense en meningitis bacteriana parcialmente tratada • Piense en herpes virus ante compromiso del sensorio • Antígenos bacterianos en LCR, lactato LCR > 31,58, PCR herpes I y II, PCR TBC, test de adenosín deaminasa
• Glucosa en rangos intermedios (40 a 60) o consumida • Elevación de proteínas
Fuente: elaboración del autor.
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Conclusiones • El análisis del LCR es contextual al paciente, su clínica y sus condiciones previas. • Es recomendable apropiarse de un método para analizar el líquido. • Clasifique el líquido como no patológico, patológico concluyente o no concluyente, y utilice el cuadro de procedimientos sugerido. • El aumento de PMN sin pleocitosis no tiene valor predictivo positivo para meningitis bacteriana, se relaciona más con sepsis.
• Recuerde que hay pacientes candidatos a repetir la punción horas más tarde. • No existe el elemento que por sí solo determine la etiología de una alteración del líquido. • No se deben tomar decisiones apresuradas sin contar con la clínica del paciente. • No debe olvidarse a la infección del SNC como causa de la clínica del paciente por tener un primer líquido sin hallazgos patológicos.
Lecturas recomendadas 1. Bonsu BK, Harper MB. Corrections for leukocytes and percent of neutrophils do not match observations in blood-contaminated cerebrospinal fluid and have no value over uncorrected cells for diagnosis. Pediatr Infect Dis J 2006;25(1):8-11.
5. Dietzel J, Krebs A, Lüdemann J, Roser M, Dressel A. Neutrophils in cerebrospinal fluid without pleocytosis. Eur J Neurol 2008;15(6):634-6.
2. Bonadio WA. The cerebrospinal fluid: physiologic aspects and alterations associated with bacterial meningitis. Pediatric Infect Dis J 1992;11(6):423-31.
6. Syrogiannopoulos GA, Grivea IN, Anastassiou ED, Triga MG, Dimitracopoulos GO, Beratis NG. Sterile cerebrospinal fluid pleocytosis in young infants with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2001;20(10):927-30.
3. Negrini B, Kelleher KJ, Wald ER. Cerebrospinal fluid findings in aseptic versus bacterial meningitis. Pediatrics 2000;105 (2):316-9.
7. Carraccio C, Blotny K, Fisher MC. Cerebrospinal fluid analysis in systemically ill children without central nervous system disease. Pediatrics 1995;96(1 Pt 1):48-51.
4. Neuman MI, Tolford S, Harper MB. Test characteristics and interpretation of cerebrospinal fluid gram stain in children. Pediatr Infect Dis J 2008;27(4):309-13.
8. Seupaul RA. Evidence-based emergency medicine/rational clinical examination abstract. How do I perform a lumbar puncture and analyze the results to diagnose bacterial meningitis? Ann Emerg Med 2007;50(1):85-7.
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Las preguntas 11 a 15 se refieren a los siguientes apartes de un reporte de líquido cefalorraquídeo de un niño de dos años con clínica febril de tres días de evolución, sospecha de meningitis y con antecedentes de vacunación nula. Eritrocitos: 15 Leucocitos: 215 69% polimorfonucleares 31% linfocitos 40 g/dl glucosa en líquido con glucemia central de 99 g/dl 160 g/dl proteínas
11. La punción lumbar según el reporte es considerada:
A. traumática B. hemorrágica C. no traumática D. sanguinolenta
12. El diferencial de las células del líquido impresiona para una meningitis:
A. viral aguda B. bacteriana aguda C. tuberculosa D. micótica
13. En este caso, el reporte de glucosa y de proteínas:
A. confirma la sospecha previa B. descarta presencia de meningitis C. descarta la sospecha previa D. no aporta al diagnóstico
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examen consultado
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14. El reporte del líquido cefalorraquídeo es considerado:
A. no patológico B. patológico concluyente C. patológico no concluyente D. no interpretable
15. La ayuda paraclínica adicional a las ya reportadas que menos aportaría al diagnóstico del niño es:
A. la tinción de Gram de líquido cefalorraquídeo B. antígenos bacterianos en líquido cefalorraquídeo C. lactato D. porcentaje de bandas en líquido
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