Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021
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GICHTARTHRITIS
FAST-Studie: Kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Febuxostat Die von der FDA angemahnte CARES-Studie zur Erfassung der Langzeitsicherheit von Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie und zusätzlich erhöhtem kardiovaskulären Risiko hatte zwar nicht mehr solcher Ereignisse unter Febuxostat belegt, jedoch überraschend eine um 22 respektive 34 % signifikant erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität. Die jetzt von Thomas M. MacDonald, Dundee (Großbritannien), und Kollegen präsentierte FAST-Studie – das von der EMA geforderte europäische Pendant zu CARES – bestätigt diese Befunde explizit nicht.
In die prospektive, randomisierte, Openlabel, Endpunkt-verblindete, Nicht-Unterlegenheits-Studie FAST wurden in Großbritannien, Dänemark und Schweden zwischen Ende 2011 und Anfang 2018 insgesamt 6.128 Gicht-Patienten ≥60 Jahre (im Mittel 71 Jahre, 85 % Männer) auf einer Therapie mit Allopurinol und mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor (33,4 % mit kardiovaskulärer Vorerkrankung) eingeschlossen. Ein in den sechs Monaten vor Studienbeginn aufgetretener Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren ebenso Ausschlusskriterien wie eine schwere Herz- und/oder Niereninsuffizienz. Während einer Lead-in-Phase wurden die Patienten zunächst mit Allopurinol bei entsprechender Anpassung der Dosis auf einen Serumharnsäure-Spiegel <6 mg/dl eingestellt. Im Anschluss erfolgte nach einer kurzen Washout-Phase (7-21 Tage) im Verhältnis 1:1 eine Randomisierung auf die Fortführung von Allopurinol in der optimierten Dosis oder Febuxostat 80 mg (bei Bedarf Steigerung auf 120 mg zum Erreichen des 6 mg/dl-Zielwerts).
Primärer Endpunkt war ein Komposit aus einer Hospitalisierung aufgrund nichttödlichen Myokardinfarkts oder Biomarker-positivem akutem Koronarsyndrom, nicht-tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod. Die Hazard ratio (HR) für Nicht-Unterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol (Marge 1,3) wurde in On-treatment (OT)- und Intention-totreat (ITT)-Analysen mittels Cox-proportionaler Risikomodelle berechnet.
Auch keine höhere Gesamtmortalität nachweisbar Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren hatten unter Allopurinol und Febuxostat 5,5 bzw. 6,2 % der Teilnehmer die Therapie bzw. das Follow-up abgebrochen. Die mediane Follow-up-Zeit betrug 1.467 Tage, die mediane Zeit auf der Therapie 1.324 Tage. In beiden Analysen zeigte sich Febuxostat gegen Allopurinol in der Inzidenz des primären Endpunkts als nicht unterlegen (OT: 1,72 vs. 2,05 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [PJ]; HR 0,85; p<0,0001; ITT: 2,05 vs.
2,29/100 PJ; HR 0,89; p<0,0001). Mit 7,2 vs. 8,6 % war auch die Gesamtmortalität unter Febuxostat im Trend niedriger. In der Sicherheitsanalyse war kein relevanter Unterschied bezüglich der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis zwischen Febuxostat und Allopurinol erkennbar (57,3 vs. 59,4 %), wobei im Hinblick auf Febuxostat 23 Ereignisse bei 19 Patienten als therapieassoziiert bewertet wurden gegenüber 5 Ereignissen bei 5 Patienten auf Allopurinol (0,6 vs. 0,2 %). Zu einem Absetzen der Therapie kam es deutlich häufiger unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol (32,4 vs. 16,5 %). Im Ergebnis zeigte sich somit eine NichtUnterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol im Hinblick auf den primären kardiovaskulären Endpunkt. Der Langzeitgebrauch von Febuxostat war im Vergleich zu Allopurinol auch nicht mit einem erhöhten Risiko für Tod oder schweren Nebenwirkungen assoziiert, wenngleich es fast doppelt so häufig zu einem Studienabbruch kam. In der Gesamtbewertung der in etwa gleich großen FAST- und CARES-Studien ergibt sich letztlich ein totes Rennen. Dass die Ergebnisse beider Studien so auseinanderklaffen könnte in unterschiedlichen Patientenkollektiven begründet liegen. So waren in FAST nur ein Drittel, in CARES hingegen alle der Patienten kardiovaskulär vorerkrankt. Die Diskussionen zu dieser Thematik dürften also weiter anhalten. m
Quelle: Lancet 2020; 396(10264): 1745-1757
