Rheuma Management, Ausgabe Juli/August 2021 by Rheuma Management

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JULI/AUG 2021

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

NÄCHSTE AUSGABE

Impressum

Vorschau

www.dgrh-kongress.de

VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

Deutscher Rheumatologi Kongress Deutscher Rheumatologi Kongress 202 1 –– virtuell

202 1 –– virtuell 49. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) CHEFREDAKTION:

49. Kongress der Deutschen Rheumatologie (DGRh) 35. Jahrestagung der Gesellschaft Deutschenfür Gesellschaft für Orthopädische Dr. 35. Jahrestagung der(DGORh) Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie Rheumatologie (DGORh)

Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de

Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und

Wissenschaftliche Herbsttagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie Jugendrheumatologie (GKJR)(GKJR)

HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de

k.a oc st

com be. do

©v eg afo x.c om

–

DRUCK: AWG Druck, Runkel

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2021 Vorprogramm

k.a oc st

com be. do

©v eg afo x.c om

–

Foto: © S. Uderhardt, Medizin 3, Uniklinikum Erlangen

15. bis 18. September 2021

Vorprogramm

15. bis 18. September 2021

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 13 · 4-2021

BDRh

ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden. BILDQUELLEN: Titelseite – ©yuanyuan yan/GettyImages, S. 28 – ©SPL, S. 33 – ©Shutterstock

Neues vom BDRh

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

RÜCKBLICK AUF DEN VIRTUELLEN EULAR-KONGRESS 2021

Neues aus der Rheumatologie im Zeichen von COVID-19 Erneut musste der Kongress der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2021 als reine Online-Veranstaltung ausgetragen werden. Mit wiederum über 3.000 Abstracts und Postern, 34 Oral Abstract Sessions, 42 Poster-Touren sowie zahlreichen klinischen und Grundlagen-Sitzungen, den bewährten HOT („How to Treat“)- und WIN („What Is New“)-Sessions, Practical Skills-Session, drei EULAR-Debatten, einer Late-breaking Abstracts-Session und mehreren Leitlinien-Präsentationen kann der Kongress als großer Erfolg verbucht werden. Registriert wurden ungefähr 18.000 Teilnehmer.

einem Therapieversagen assoziiert war. Bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) verdichten sich die Hinweise, dass ein längerer Einsatz von TNFi die röntgenologische Progression reduziert. Weiterhin positive Daten wurden zu zwei JAKi präsentiert. Der IL-17Ai Secukinumab bot in einer Phase-III-Studie (JUNIPERA) bei Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA) und juveniler PsA gute Ergebnisse.

Zum guten Gelingen des Kongresses trugen natürlich auch in diesem Jahr die unter dem Dach der EULAR befindliche europäische Patientenorganisation „People with Arthritis and Rheumatism in Europe“ (PARE) und der Zusammenschluss des rheumatologischen Fachassistenzpersonals, die „Health Professionals in Rheumatology“ (HPR), bei. Einen Schwerpunkt bildete das Thema COVID-19, auch ein Ausblick auf das Update der EULAR-Empfehlungen wurde gegeben. Hervor stachen neue Daten aus dem COVID-19 Global Rheumatology Alliance-Register, wonach Rituximab, aber offenbar auch Januskinase (JAK)-, im Vergleich zu TNFα-Inhibitoren (TNFi), häufiger mit einem schweren Verlauf assoziiert waren. Dass die Impfstoffe auch bei Rheumapatienten sicher sind, bestätigen Daten des europäischen COVAXRegisters. Meist wird ein ausreichendes Impfansprechen erreicht, deutlich herabgesetzt ist dieses jedoch laut israelischen Daten zur mRNA-Vakzine (Biontech/ Pfizer) unter Rituximab. Eine verringerte Immunogenität zeigte sich auch unter Glukokortikoiden (GK), Abatacept und Mycophenolat Mofetil. Zu Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie und systemischer Hyperinflammation wurden positive Daten einer Phase-II-Studie zu dem auch bei Riesenzellarteriitis (RZA) geprüften Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)i Mavrilimumab vorgestellt. Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) zeigen Daten aus dem RABBIT-Register, dass bei älteren Patienten >70 Jahren bDMARDs und JAK-Inhibitoren gegen-

Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester über csDMARDs nicht mit einem höheren Infektionsrisiko assoziiert sind. Skandinavische Daten belegen, dass bei Schwangeren mit RA primär eine höhere Krankheitsaktivität das Risiko für Fehlgeburten und ein niedriges Geburtsgewicht treibt. Positive Phase-II-Daten gab es zu einem Konjugat aus Adalimumab und einem GK-Rezeptor-Modulator (GRM). Ein Highlight des Kongresses war das Update der GRAPPA-Leitlinie zur Psoriasis-Arthritis (PsA), das neueren Therapien wie JAKi- und Interleukin (IL-23)i Rechnung trägt. Die Bedeutung der IL-23i bei PsA wird durch zwei PhaseIII-Studien (KEEPsAKE-1 und -2) zu Risankizumab gestützt. Phase-II-Daten nähren zudem die Hoffnung, dass mit dem Tyrosinkinase (TYK)-2i Deucravicitinib eine weitere orale Therapie verfügbar werden könnte. Eine Enttäuschung boten hingegen die Ergebnisse einer dänischen Studie zur fäkalen MikrobiotaTransplantation (FMT), die gegenüber einer Scheinintervention häufiger mit

Während beim systemischen Lupus erythematodes die Zulassung von Anifrolumab noch aussteht, gab es positive Daten einer Phase-II-Studie zu einer sequenziellen Therapie mit Rituximab und Belimumab – eine solche Kombination könnte auch beim primären SjögrenSyndrom eine Option sein. Während Lenabasum in einer Phase-III-Studie (RESOLVE-1) bei systemischer Sklerose enttäuschende Ergebnisse lieferte, bestätigte eine unabhängige Phase-IIIStudie (ProDERM) den Nutzen einer intravenösen Immunglobulin (IVIG)-Therapie bei Dermatomyositis. Auch zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden sowie zur RZA wurden eine Reihe interessanter Studien vorgestellt. Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress, der erstmals als Hybridveranstaltung (virtuell und Präsenz) vom 1.-4. Juni 2022 in Kopenhagen ansteht! m Prof. Dr. med. Gerd-Rüdiger Burmester Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Inhalt

RÜCKBLICK AUF DEN VIRTUELLEN EULARKONGRESS 2021 Neues aus der Rheumatologie im Zeichen von COVID-19 Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester

MITTEILUNGEN DES BDRH 10

EINLADUNG Mitgliederversammlung mit Fachsymposium am 10. September 2021

KAMPAGNE RHEUMA.25 Kampagne des Bündnisses für Rheumatologie ist auf gutem Weg

VERSORGUNGSATLAS RHEUMATOLOGIE Aufruf zur Teilnahme

UPDATE FAMULATRURPROGRAMM Die internistische Rheumatologie mehr ins Rampenlicht rücken

E-DOKUMENTATION FÜR RHEUMATOLOGEN Sneak Peak: RheMIT-Erweiterungen

KAMPAGNE RHEUMA.25

16 STELLENBÖRSE

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE Aktualisierte Handlungsempfehlungen der DGRh

28 ANTIRHEUMATISCHE THERAPIEN BEI COVID-19 Hoffnungen ruhen derzeit am ehesten auf JAK-Inhibitoren 30

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Das schmerzhafte Becken – Fibroostosen Prof. Dr. med. Herbert Kellner JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS Kriterien für Abgrenzung zu Tumorerkrankungen

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Inhalt

EULAR-KONGRESS 2021 42

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE Neue Erkenntnisse zu Risiken, Impfungen und Therapien

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neues Therapieprinzip und Update zu interstitiellen Lungenerkrankungen

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuigkeiten zur Therapie vom virtuellen EULAR-Kongress 2021 Prof. Dr. med. Klaus Krüger

SPONDYLOARTHRITIDEN & PSORIASIS-ARTHRITIS Kongressbericht vom virtuellen EULAR 2021 Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy

53 PSORIASIS-ARTHRITIS IL-23-Inhibition gewinnt weiter an Bedeutung 56

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Update zur JAK-Inhibition und vieles mehr

57 KOLLAGENOSEN Neues zur systemischen Sklerose, Dermatomyositis und zum SLE vom virtuellen EULAR 2021 Prof. Dr. med. Christof Specker 64

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Neue Studien, Remissionskriterien und Lupusnephritis im Fokus SYSTEMISCHE SKLEROSE Viel Schatten und etwas Licht

67 DERMATOMYOSITIS Positive Effekte von IVIG in Phase-III-Studie 68 RIESENZELLARTERIITIS Mavrilimumab und Tocilizumab im Blickpunkt 70

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelle Studien vom EULAR 2021 Prof. Dr. med. Herbert Kellner

INDUSTRIE-BERICHTE 73

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Strategien für optimierten Methotrexat-Einsatz

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Positive Erfahrungen mit Filgotinib auch im Praxisalltag

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Belimumab ist auch bei Lupusnephritis eine effektive Therapieoption

SEKUNDÄRER ANTIKÖRPERMANGEL Patienten äußern sich zufrieden mit der Heimselbsttherapie

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Einladung zur Mitgliederversammlung mit Fachsymposium am 10. September 2021 Haben Sie sich den Termin bereits notiert? Am Freitag, den 10. September 2021 findet die diesjährige Mitgliederversammlung des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen statt. Vor der Mitgliederversammlung laden wir zu einem Fachsymposium ein. Die Veranstaltung findet, sofern möglich, in Präsenz statt. Der Ort wird mit Beginn der Anmeldung bekanntgegeben. Wir informieren darüber im Mitgliedernewsletter sowie unter www.bdrh.de.

Fachsymposium „Blick zurück, dann Blick nach vorne: die Rheumatologie nach der Pandemie“ ab 13:30 Eintreffen und Begrüßungsimbiss 14:00 Begrüßung

Dr. Silke Zinke

14:10

Dr. Rebecca Hasseli

Erkenntnisse aus dem Covid-Rheuma-Register

14:30 Q&A 14:40

Die Pandemie als Booster für die Digitalisierung unseres Alltags

Dr. Peer Malte Aries PD Dr. Dr. Axel Hueber

15:00 Q&A 15:10

Covid19 mit Induktion von Hyperinflammation und Autoimmunität

Prof. Dr. Eugen Feist

15:30 Q&A 15:45

Ende des Symposiums

Das Sommersymposium findet statt mit freundlicher Unterstützung von:

Vorläufige Agenda der Mitgliederversammlung von 16:00 – 17:30 Uhr TOP 1 Begrüßung TOP 2 Bericht des Vorstandes TOP 3 Bericht des Kassenwarts TOP 4 Bericht der Kassenprüfer TOP 5 Abnahme der Jahresrechnung TOP 6 Entlastung des Vorstands TOP 7 Wahl des Vorstandes TOP 8 Sonstiges

17:30 – 18:30 Uhr Get-together „light“

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

WWW.BDRH.DE

KAMPAGNE RHEUMA.25

Kampagne des Bündnisses für Rheumatologie ist auf gutem Weg Der Start ist geglückt: seit nunmehr einigen Wochen ist das markante „R“ der gemeinsamen Kampagne des Bündnisses für Rheumatologie (siehe Infobox) zunehmend an Universitäten und auf Social Media zu finden. Das Ziel ist, die Rheumatologie in der öffentlichen Wahrnehmung, der Politik und vor allem bei den Medizinstudierenden präsenter zu machen.

Das Bündnis für Rheumatologie ist ein Zusammenschluss der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e. V. (DGRh), des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh) und des Verbands Rheumatologischer Akutkliniken e. V. (VRA) mit Unterstützung der RheumaAkademie – Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH. In der Kampagne rheuma2025.de bündeln wir unsere Kräfte, um die rheumatologische Versorgung von Millionen von Betroffenen heute und in der Zukunft zu sichern. Daher setzen wir uns für folgende Ziele ein: – die notwendige rheumatologische Versorgung von Patienten sichern, – den ärztlichen Nachwuchs für unser Fachgebiet gewinnen, – Niederlassung erleichtern und eigenständige Bedarfsplanung der internistischrheumatologischen Sitze ermöglichen, – rheumatologische Akutkliniken erhalten und – die Rheumatologie deutlicher als innovative medizinische Disziplin positionieren.

Seit Anfang Juli sind an Universitäten mit einer medizinischen Fakultät Plakate und kleine Flyer zu finden. Ein Eyecatcher sind die knallroten Fahrradsattel-Cover mit dem Kampagnen-R, die ebenfalls in den Unistädten verteilt werden. Sie sol-

len Studierende auf die Kampagne aufmerksam machen. Um das Fach authentisch zu präsentieren, gibt es den FreiGang. Jeden zweiten Freitag erscheint ein Interview des jungen Medizinstudenten Beron mit einem Rheumatologen oder einer Rheumatologin zu einem spezifischen Thema. Den Auftakt machte am 28. Mai 2021 PD Dr. Diana Ernst zum Thema „Klinik, Praxis, Kinder – keine Zeit?“. Inzwischen sind auch Ausgaben mit Dr. Martin Krusche („Sind Assistenzärzte die Arbeitstiere der Station?“), Dr. Silke Zinke („24/7 Rheumatologie?“), Prof. Dr. Bimba Hoyer („Weiblich, Jung, Professorin = Minderheit?“) und

der Famulantin Laura Conrad („Famulatur und PJ“) erschienen. Interesse, selbst einmal reinzuklicken? Sie finden den FreiGang auf dem Instagram-Account der Kampagne und natürlich auf Youtube (siehe Infobox Social Media). Seit Anfang August ist der Journal Club JC_rhmtlgy gestartet, der im Monatstakt Studierenden spannende aktuelle Themen aus der Wissenschaft präsentieren wird. Der JC_rhmtlgy ist auf Twitter und Youtube zu finden. Sie können die Kampagne unterstützen und ihr schneller zu einer größeren Reichweite verhelfen. Es ist simpel – wir wollen erreichen, dass möglichst viele Interessierte und Medizinstudierende den Buchstaben „R“ mit der Rheumatologie verbinden. Sie können mit einfachen Mitteln viel dazu beitragen, dass uns dies gelingt. →

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Instagram: @R_rhmtlgy: Infos, Tipps und Wissen für Medizinstudierende, Ärztinnen und Ärzte in Weiterbildung. Dies ist der zentrale Kampagnenaccount für alle Aktivitäten in den sozialen Netzwerken. Facebook: @R_rhmtlgy: Infos, Tipps und Wissen für Medizinstudierende, Ärztinnen und Ärzte in Weiterbildung. Hier wird der Inhalt des Instagram-Accounts „gedoppelt“ YouTube: @R_rhmtlgy: Hier werden alle Video-Formate gesammelt. Twitter: @JC_rhmtlgy: Journal Club der Rheumatologie. In unserem Twitteraccount führen wir einmal im Monat eine Live-Diskussion zu einem Paper aus der Rheumatologie. Hier zwitschert die rheumatologische Wissenschaft.

1. Wann immer Sie etwas publizieren, eine Überschrift auf Ihrer Webseite, eine Publikation oder einen Flyer – ersetzen Sie ein einzelnes „r“ oder „R“ durch eine deutlich andere Schrift. So signalisieren Sie im alltäglichen, dass die Rheumatologie vielfältig und systematisch ist. 2. Zeigen Sie Ihre Unterstützung unserer Kampagne indem Sie das Kampa-

gnenlogo auf Ihrem Briefbogen oder in Ihrer E-Mail-Signatur platzieren. Hierfür ist das Logo mit Absenderkennung zu verwenden. 3. Setzen Sie einen Link von Ihrer Webseite auf www.rheuma2025.de! So wird Ihre Webseite über Suchmaschinen besser gefunden – und die Kampagnenwebseite rheuma2025.de auch.

4. Folgen Sie der Kampagne auf Social Media! Weitere Informationen sowie die Materialien finden Sie auf unserer Homepage unter www.bdrh.de/ueber-uns/kampagne/. m

Dr. Silke Zinke, Dr. Kirsten Karberg, Sonja Froschauer

Aufruf zur Teilnahme: Der Versorgungsatlas Rheumatologie startet endlich! Eine umfassende Übersicht der rheumatologischen Versorgung in Deutschland ist zur wirksamen Vertretung der Interessen der Rheumatologie und zur Verbesserung der rheumatologischen Versorgung unbedingt notwendig, aber leider bisher nicht vorhanden. Im Rahmen des „Versorgungsatlas Rheumatologie“ möchte der BDRh das ändern und fehlende Informationen wie beispielsweise die räumliche Verteilung der Rheumatologinnen und Rheumatologen, Struktur und Versorgungsumfang der Einrichtungen, Qualifikation der Fachangestellten oder Weiterbildungsberechtigungen systematisch erheben. Der Fragebogen besteht aus zwei Teilen. Teil 1 (ca. 5 Minuten) richtet sich an jede Rheumatologin und jeden Rheumatologen, Teil 2 (ca. 10 Minuten) muss nur einmal pro Einrichtung beantwortet werden. Alle Angaben werden pseudonymisiert gespeichert und vertraulich behandelt. Die Daten werden aggregiert ausgewertet und veröffentlicht, sodass Rückschlüsse auf einzelne Einrichtungen oder Personen nicht möglich sind. Weitere Informationen, u.a. eine ausführliche Beschreibung des Datenschutzes sowie den Link zur Teilnahme finden Sie unter www.versorgungsatlas-rheuma.de. m Wir würden uns sehr freuen, wenn Sie sich kurz Zeit nehmen, um an der Umfrage teilzunehmen und bedanken uns für Ihre Unterstützung!

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

BDRh

Update: Famulaturprogramm Die internistische Rheumatologie und Kinder- und Jugendrheumatologie bekannter machen und die Tätigkeit in der niedergelassenen Praxis vorstellen – das sind die Hauptziele des Famulaturprogramms. Denn für eine adäquate Versorgung der von rheumatischen Erkrankungen betroffenen Menschen wären deutschlandweit 1.350 internistische Rheumatologen nötig, derzeit gibt es allerdings nur 776.

Im Rahmen ihres Studiums müssen Medizinstudierende vier Teilpraktika (Famulatur) von jeweils einem Monat ableisten. Eines davon muss in einer ärztlich geleiteten Einrichtung der ambulanten Patientenversorgung absolviert werden. Dazu zählen, neben Polikliniken, Ambulanzen oder Notaufnahmen, auch die niedergelassenen Arztpraxen. Wir möchten es ermöglichen, dass Famulaturen auch in der niedergelassenen Rheumatologie verstärkt angeboten werden, damit die Studierenden das Fach durch eigene Tätigkeit kennenlernen können. Über die Famulaturbörse des BDRh (siehe unten li.) können Studierende Kontakt zu Praxen aufnehmen,

die eine Famulatur anbieten. Mittlerweile haben sich schon 21 Fachärzte aus dem niedergelassenen Bereich in die Famulaturbörse eingetragen. Die Anleitung eines Studierenden im Praxisablauf mag auch einen geringen Mehraufwand bedeuten – gerade zu Beginn. Aber nach einer kurzen Einarbeitungsphase können die Famulanten bei der Patientenbetreuung helfen und beispielsweise im Labor assistieren sowie die Rheumatologischen Fachassistenzen unterstützen. Zudem erhalten sowohl die Studierenden als auch die teilnehmenden Praxen ein Supportprogramm vom BDRh. Dieses umfasst einen Leitfaden für die Famulatur, eine Sammlung hilfrei-

cher Formulare und Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel Untersuchungsfilme. Die Unterlagen finden Sie im Mitgliederbereich der BDRh Homepage, unter „Service für Mitglieder“. Wie so eine Famulatur abläuft und welche Erfahrungen man dabei sammelt, erklärt Laura Conrad im Rahmen der Kampagne Rheuma.25 im FreiGangVideo „Famulatur und PJ“: FreiGang 5: Famulatur und PJ – YouTube.

Wenn auch Sie den Nachwuchs in der Rheumatologie sichern möchten, dann registrieren Sie sich in unserer Famulaturbörse (siehe unten re.). m

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

WWW.BDRH.DE

E-DOKUMENTATION FÜR RHEUMATOLOGEN

Sneak Peak: RheMIT-Erweiterungen Die Dokumentationssoftware RheMIT wächst stetig um neue Funktionen. What is new? Wir geben Ihnen hier einen Überblick über die letzten Neuerungen und bieten einen Ausblick auf die kommenden Erweiterungen sowie die anstehende Anbindung an die App RheCORD.

RheMIT plus Seit August haben Sie die Möglichkeit, RheMIT um ein kostenpflichtiges PlusModul zu erweitern. Es handelt sich um ein Add-On, das die Arbeit mit RheMIT, sowie die Prozesse in Ihrer Einrichtung mit den folgenden Funktionen unterstützt. Die RheMIT-Basisfunktionen bleiben dabei unverändert. – Info-Zentrum mit beliebig vielen eigenen Themen – Patientenspezifische Überblickseiten mit Verlaufsgrafiken – Lesen der elektronischen Gesundheitskarte via TI – Definition der Zugriffsrechte auf Feldebene und der Zugriffsrechte auf Berichte – Medienverwaltung für Bilder, SonoGDT-Bilder und Scans inkl. Bildbearbeitung – Anlegen eigener Studiendefinitionen inkl. der Verwaltung zusätzlicher Studieninformationen und PDFs, sowie Anlegen zeitlich begrenzter Studienmonitor-Zugänge nur mit Leseberechtigung – Anlegen eigener Items, berechneter Felder mit Formeln, sowie Kategorien zur Itemgruppierung – Allgemeine Berichte – Abfragengenerator in natürlicher Sprache mit grafischer Auswertung und Export der Abfragen – Schnittstellen zur eGK (über ein in die TI eingebundenes Lesegerät), zum TI-KIM-Konnektor (Briefversand und Verzeichnisdienst), zu Sonografiegeräten via SONO-GDT, zu geeigneten

Dokumentscannern, und zu geeigneten FAX-Systemen (Dokumentversand) – Arztbriefgenerator inkl. Anlegen beliebig vieler Vorlagen für Arztbriefe/ Dokumente und Verwendung selbst angelegter Items als Variablen – Textverarbeitung mit Formatierung, Tabellen, Tabs etc. – Rechtschreibprüfung in Freitextfeldern im ganzen Visit Bis Ende 2021 wird das Plus-Modul außerdem noch um eine Kalenderfunktion, ein Auftragssystem mit Abzeichnen und Protokollierung, sowie das Abzeichnen von Dokumenten mit gescannten Unterschriften erweitert. Das Plus-Modul wird direkt über itc-ms, die auch RheMIT entwickeln, angeboten. Weitere Informationen und die Möglichkeit ein Angebot für das Plus-Modul einzuholen, finden Sie auf der Website der BDRh Service GmbH (www.bdrhservice.de) oder direkt auf der Webseite von itc-ms (www.itc-ms.de). Bei Fragen wenden Sie sich gerne an it@bdrh-service.de.

Anbindung von RheCORD Außerdem wird ab Herbst die als Medizinprodukt zertifizierte App RheCORD an RheMIT angebunden. RheCORD besteht aus einem Praxis-Modul, das die Berechnung bzw. Validierung der therapierelevanten Scores aus RheMIT übernimmt, und so Sicherheit im Hinblick auf die Medizinprodukteverordnung schafft und

die rechtssichere Nutzung der Scores zur Therapieentscheidung ermöglicht. Außerdem bietet RheCORD ein TabletModul, mit dem Patientinnen und Patienten die sie betreffenden Fragebögen direkt auf einem Tablet (Android, iOS) ausfüllen können. Die Fragebögen werden aus RheMIT heraus beauftragt und die Daten können direkt in RheMIT übertragen werden. Unabhängig von der Verknüpfung mit RheMIT bietet RheCORD zusätzlich eine sich in der Zulassung zur Digitalen Gesundheitsanwendung (DiGA) befindende Patienten-App (Abb.) zur Dokumentation des Krankheitsverlaufs und zum Selbstmanagement zwischen den Arztbesuchen. Nach erfolgreicher Zulassung als DiGA kann RheCORD auf Rezept auf Kosten der Krankenkassen verordnet werden. m

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

NEU Das Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie Dr. Demtröder & Kollegen, MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt für die rheumatologische Praxis eine:n

Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie in Vollzeit oder Teilzeit Wir bieten Ihnen: – attraktiven Arbeitsplatz im Zentrum von Dortmund in moderner Praxis – Weiterbildungsbefugnis Rheumatologie (Innere Medizin) für 18 Monate (ambulant) – Mitarbeit in einem gut eingespielten Team mit aktuell 2 Rheumatologen und 10 Endokrinologen sowie ca. 30 MFA, auch mit Weiterbildung zur rheumatologischen Fachassistenz – Angestelltenverhältnis: ermöglicht Konzentration auf die Patientenversorgung weitgehend ohne administrative Aufgaben, anspruchsvolle ärztliche Tätigkeit mit großzügig bemessener Zeit für die Patienten – Ausstattung: Kapillarmikroskopie, (Arthro-) Sonografie, DXA Messung in Vorbereitung, überregional führendes Labor mit breitem immunologischem Spektrum – Arbeitszeit flexibel möglich: Teilzeit, ggf. teilweise Homeoffice organisierbar – sehr enge kollegiale Zusammenarbeit in unserer Überörtlichen Berufsausübungsgemeinschaft mit der endokrinologischen Abteilung, der Laboratoriumsmedizin Dortmund und der Humangenetik des MVZ – Kooperation mit dem Klinikum Dortmund gGmbH: Haus der Maximalversorgung mit sämtlichen Fachrichtungen (außer Psychiatrie), Teilnahme an der ASV pulmonale Hypertonie, ASV Sarkoidose, Fibrose-Konferenz, Konsiliartätigkeit in Vertretung des dort angestellten rheumatologischen Oberarztes, der gleichzeitig in der Praxis tätig ist – ASV Rheumatologie unter unserer Teamleitung beantragt – Teilnahme an Registern (Rabbit RA, SpA und Rhekiss) mit organisatorischer Unterstützung durch eine Study Nurse. – regelmäßige Qualitätszirkel, Teamsitzungen und fruchtbarer kollegialer Austausch – angemessene Bezahlung Wir freuen uns sehr, Sie in Kürze als potentielle Verstärkung für unsere vielseitige, anregende und in bester Hinsicht herausfordernde Arbeit persönlich kennenlernen zu dürfen. Für Rückfragen stehen Ihnen gern Dr. med. Moos (moos@labmed.de) und Dr. med. Fassbinder (fassbinder@labmed.de) zur Verfügung. Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22 44137 Dortmund Bitte bewerben Sie sich online über folgenden Link: https://medizin-zentrum-dortmund.onapply.de/details/62253.html

Überörtliche Berufsausübungsgemeinschaft

MVZ • Dr. Eberhard & Partner Dortmund

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Weiterbildungsassistentin/-assistenten für Rheumatologiein Vollzeit oder Teilzeit Sie sind Assistenzärztin / Assistenzarzt mit fortgeschrittener Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie? Wir bieten Ihnen: – attraktiven Arbeitsplatz im Zentrum von Dortmund in moderner Praxis – Weiterbildungsbefugnis Rheumatologie (Innere Medizin) für 18 Monate (ambulant) – Mitarbeit in einem gut eingespielten Team mit aktuell 2 Rheumatologen und 10 Endokrinologen sowie ca. 30 MFA, auch mit Weiterbildung zur rheumatologischen Fachassistenz – Angestelltenverhältnis: ermöglicht Konzentration auf die Patientenversorgung weitgehend ohne administrative Aufgaben, anspruchsvolle ärztliche Tätigkeit mit großzügig bemessener Zeit für die Patienten – Ausstattung: Kapillarmikroskopie, (Arthro-) Sonografie, DXA Messung in Vorbereitung, überregional führendes Labor mit breitem immunologischem Spektrum – Arbeitszeit flexibel möglich: Teilzeit, ggf. teilweise Homeoffice organisierbar – sehr enge kollegiale Zusammenarbeit in unserer Überörtlichen Berufsausübungsgemeinschaft mit der endokrinologischen Abteilung, der Laboratoriumsmedizin Dortmund und der Humangenetik des MVZ – Kooperation mit dem Klinikum Dortmund gGmbH: Haus der Maximalversorgung mit sämtlichen Fachrichtungen (außer Psychiatrie), Teilnahme an der ASV pulmonale Hypertonie, ASV Sarkoidose, Fibrose-Konferenz, Konsiliartätigkeit in Vertretung des dort angestellten rheumatologischen Oberarztes, der gleichzeitig in der Praxis tätig ist – ASV Rheumatologie unter unserer Teamleitung beantragt – Teilnahme an Registern (Rabbit RA, SpA und Rhekiss) mit organisatorischer Unterstützung durch eine Study Nurse. – regelmäßige Qualitätszirkel, Teamsitzungen und fruchtbarer kollegialer Austausch – angemessene Bezahlung Wir freuen uns sehr, Sie in Kürze als potentielle Verstärkung für unsere vielseitige, anregende und in bester Hinsicht herausfordernde Arbeit persönlich kennenlernen zu dürfen. Für Rückfragen stehen Ihnen gern Dr. med. Moos (moos@labmed.de) und Dr. med. Fassbinder (fassbinder@labmed.de) zur Verfügung. Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22 44137 Dortmund Bitte bewerben Sie sich online über folgenden Link: https://medizin-zentrum-dortmund.onapply.de/details/62270.html

Überörtliche Berufsausübungsgemeinschaft

MVZ • Dr. Eberhard & Partner Dortmund

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

WWW.BDRH.DE

NEU Wir suchen für den Fachbereich internistische Rheumatologie eine/n

Facharzt für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie (m/w/d) oder einen Facharzt für Innere Medizin mit der Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie (m/w/d) Ihre Qualifikationen: – Facharzt/ärztin für Innere Medizin und Rheumatologie (Oberarzt/ärztin) oder – Abgeschlossene Weiterbildung in Innerer Medizin (Facharzt/-ärztin für Innere Medizin) und geplante Weiterbildung im Schwerpunkt Rheumatologie – Erfahrungen in den Bereichen stationäre Behandlung von Patient* innen mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen, insbesondere im Hinblick auf die Durchführung einer rheumatologischen Komplexbehandlung – Teamfähigkeit, Leistungsbereitschaft und Flexibilität Unser Angebot: – Mitarbeit im Aufbau des neu eingerichteten Fachbereiches internistische Rheumatologie mit abwechslungsreicher klinischer Tätigkeit – Kollegiale Arbeitsatmosphäre in einem sich neu entwickelnden Team – Attraktive und umfassende Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten – Langfristige Entwicklungsperspektive – Teilnahme an Hintergrunddiensten (Fachrheumatologischer Bereitschaftsdienst) und konsiliarischen Tätigkeiten – Interdisziplinäre Kooperation – Eine Stellenbesetzung in Teilzeit ist grundsätzlich möglich Nähere Informationen zur Stelle: – Arbeitszeit: Vollzeit oder Teilzeit – Besetzung zum 01.08.2021 Kontakt: Hessing-Kliniken Augsburg, Fachbereich Internistische Rheumatologie Ihre Bewerbung richten Sie bitte schriftlich an die Personalabteilung: bewerbung@hessing-stiftung.de Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung per E-Mail unter Angabe des frühestmöglichen Eintrittstermins. Für Rückfragen steht Ihnen der Ärztliche Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt (0821 909-244) oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle (0821 400-2359) gerne zur Verfügung.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Nachfolge für Rheumatologische Schwerpunktpraxis gesucht

BDRh

NEU

Für 1 von 3 Vertragsarztsitzen in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz suchen wir ab den Quartal II 2022 variable Modalitäten vom Kauf bis angestellten Option oder Jobsharing durch Kauf. Wir bieten: – Ein großes Einzugsgebiet mit über Jahren gewachsenem Patientenstamm – Eine verkehrsgünstige, zentrale schöne Lage der Praxis – Eine moderne Einrichtung auf hohem technischen Niveau – Ein erfahrendes, gut eingespieltes und freundliches Team an MFA's/RFA's – Ein kollegiales Ärzteteam – Ein eigenes Rheumatologisches Schwerpunktlabor, Sonografie, Kapillarmikroskopie und EKG – Gute Kooperation mit den Zuweisern – Anschluss an ein breites Netz von Fachärzten und Kliniken (incl. Rheumatologischer Schwerpunktklinik) – Sehr gute Verdienstmöglichkeiten – And last but not least: Einen hohen Freizeitwert der Umgebung. Bei Interesse wenden Sie sich gerne an folgende E-Mail: Pick@rheumapraxis-badneuenahr.de oder telefonisch an: 02641/9029053 oder 20641/36240

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

BDRh

Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie Für unseren Kunden, einen öffentlich rechtlichen Krankenhausverbund der Schwerpunktversorgung im östlichen NRW suchen wir zum Ausbau der Abteilung Innere Medizin/Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie verbunden mit der Perspektive, die Abteilung mittelfristig in der Funktion eines Sektionsleiters/Leitenden Arztes zu führen. Der Krankenhausverbund ist mit rund 1.200 Planbetten und 2 800 Mitarbeitern eines der größten kommunalen Krankenhäuser in Deutschland. Es behandelt in gut 30 Kliniken und Kompetenzzentren jährlich ca. 100.000 ambulante und rund 50.000 stationäre Patienten. Die Klinik Innere Medizin/Rheumatologie wird im Zuge einer strategischen Neuauslegung ausgebaut und soll zu einer eigenständigen Fachabteilung entwickelt werden. Im Vordergrund steht der Ausbau der ambulanten Strukturen gefolgt von der Weiterentwicklung im stationären Bereich. Der Schwerpunkt für Rheumatologie wurde bereits am Standort etabliert und verfügt über eine ASV Zulassung. Zusammen mit der Klinik für Hämatologie und Onkologie besteht in Kooperation eine umfangreiche Therapieambulanz, welche aktuell mehr als 500 Patienten pro Quartal behandelt. Für die anspruchsvolle Aufgabe der Entwicklung des Bereichs wird zum nächst möglichen Zeitpunkt ein Oberarzt (m/w/d) mit dem Schwerpunkt Rheumatologie, eventuell mit erweiterten Spezialkenntnissen in anderen Schwerpunktbereichen gesucht, der das komplette Spektrum rheumatischer Erkrankungen sicher beherrscht. Der neue Stelleninhaber (m/w/d) muss in der Lage sein, den Schwerpunkt Rheumatologie zu einem Profilierungsfeld innerhalb der Klinik zu entwickeln und zur kompetenten Anlaufstelle für Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises auch durch Zuweisungen von niedergelassenen Ärzten anderer Fachgebiete zu machen. Die Bedeutung dieses Schwerpunktes wird dadurch unterstrichen, dass sich die Position je nach Entwicklung des Bereichs Rheumatologie zum Sektionsleiter oder zum Leitenden Arzt entwickeln kann. Sind Sie interessiert? Frau Verena Brill steht Ihnen zur Anforderung des ausführlichen Stellenexposés und für weiterführende Informationen gerne zur Verfügung. Sie sagt Ihnen absolute Vertraulichkeit zu. Kennziffer 10292. Ihr Ansprechpartner Verena Brill Ringenberger Str. 44b, 46499 Hamminkeln Tel. 02852/961521 personalberatung@kappes.net www.kappes.net

Nachfolge in Aachen-Zentrum gesucht – Rheumatologische Schwerpunktpraxis – Langjährig etablierte Einzelpraxis, sehr gute Lage – In einem Ärztehaus, Arzt- und Patientenstellplätze in Tiefgarage vorhanden – Eigenes Rheuma-Labor, Röntgen, Osteodensitometrie (DXA), Infusionsplätze, Studienzentrum für Klinische Prüfungen – Rheumatologische Fachassistenz und Study Nurse – Hohe Lebensqualität in Universitätsstadt Aachen – Dreiländereck Euregio mit all seiner geographischen und kulturellen Vielfalt – Zusammenarbeit mit Uniklinikum Aachen und rheumatologischer Abteilung Rhein-Maas-Klinikum möglich Bei Interesse: melden Sie sich bitte per E-Mail drkurthen@online.de

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

WWW.BDRH.DE

Rheumatologe (w/m/d) für Medizinisches Versorgungszentrum in Frankfurt Zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin / einen neuen Kollegen mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie. Das Deutsche Endokrinologische Versorgungszentrum ist eines der größten endokrinologischen Zentren Deutschlands und besteht nun seit mehr als 30 Jahren. Neben dem endokrinologischen Schwerpunkt werden auch rheumatologische, pädiatrische sowie osteologische Patientinnen und Patienten bei uns betreut. Wir bieten: – eine gesicherte und langjährige Anstellung – flexible Arbeitszeiten – immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis – moderne Ultraschallgeräte – digitalisierte Praxisabläufe – klimatisierte und modern eingerichtete Praxisräume – Voraussetzungen für einen Homeoffice-Arbeitsplatz – kollegiales und angenehmes Arbeitsklima Haben wir Ihr Interesse geweckt? Dann freuen wir uns über Ihre vollständige Bewerbung oder Anfragen per E-Mail an verwaltung@endokrinologen.de oder telefonisch unter +49 69 257868-21. Für eine erste Kontaktaufnahme und Fragen steht Ihnen unser Rheumatologe Herr Dr. med. C. Finkenwirth gerne zur Verfügung.

RHEUMATOLOGE (W/M/D)

Leben & Arbeiten im schönsten Segelrevier Deutschlands

für Medizinisches Versorgungszentrum in Frankfurt Das St. Franziskus MVZ in Harrislee bei FlensburgZum mit den Ausbau unsererSchwerpunkten rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin / einen neuenund KollegenGastroenterologie mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie. Rheumatologie sucht Das Deutsche Endokrinologische Versorgungszentrum ist eines der größten endokrinologischen Zentren Deutschlands und besteht nun seit einen Rheumatologen (m/w/d) mehr als 30 Jahren. Neben dem endokrinologischen Schwerpunkt Kontakt: Dr. Kerstin Jepsen-Schiemann

werden auch rheumatologische, pädiatrische sowie osteologische Patientinnen und Patienten bei uns betreut. Wir bieten:

St. Franziskus MVZ Am Hang gGmbH Am Hang 1, 24955 Harrislee •

• Tel.: 0461-700030 • k.jepsen-schiemann@praxisamhang.de • • • • •

eine gesicherte und langjährige Anstellung flexible Arbeitszeiten immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis moderne Ultraschallgeräte digitalisierte Praxisabläufe klimatisierte und modern eingerichtete Praxisräume Voraussetzungen für einen Homeoffice-Arbeitsplatz kollegiales und angenehmes Arbeitsklima

Haben wir Ihr Interesse geweckt?

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

BDRh

Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie Führungsaufgabe mit Gestaltungsspielräumen und Perspektive – Da der bisherige Stelleninhaber sich niederlässt, suchen wir für ein in einer nordrhein-westfälischen Großstadt gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus und Haus der gehobenen Regelversorgung zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie. Der moderne Klinikverbund ist Teil eines katholischen Komplexträgers und besteht aus 3 Krankenhausstandorten sowie weiteren Einrichtungen des Gesundheitswesens. In dem hier vorgestellten Standort werden jährlich rund 7.500 Patienten stationär, ca. 700 teilstationär und weitere rund 19.000 Patienten ambulant behandelt. Die Klinik für Rheumatologie (Stellenschlüssel: 11,5 VK) ist die einzige spezialisierte Einrichtung im Einzugsgebiet. Der Klinik sind 29 (GKV/PKV-)Betten im stationären Bereich und 30 Plätze in der 2018 renovierten Tagesklinik zugeordnet. Herausragende Kompetenzen sind neben innovativen pharmazeutischen Konzepten vor allem die Kältekammer zur Ganzkörpertherapie (-110 Grad), die Durchführung von Radiosynoviorthesen aller großen und kleinen Gelenke durch die Rheumatologen selbst sowie das Klinische Osteologische Schwerpunktzentrum DVO. Die Klinik erhält seit 2002 kontinuierlich das Gütesiegel des VRA und betreibt eine große Studienambulanz. Gesucht wird ein dynamischer Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie mit Freude am weiteren Ausbau des klinischen Leistungsspektrums. Geboten wird Ihnen eine dauerhaft ausgelegte Tätigkeit in einem motivierten und kollegialen Team mit weitreichenden Gestaltungs- und Entscheidungsspielräumen. Die Klinik ist durch ihre fachliche Expertise hervorragend positioniert und das gesamte Haus überzeugt durch seinen Fachklinikcharakter mit weitgehend planbaren Arbeitszeiten. Offeriert wird Ihnen eine leistungsgerechte Vergütung sowie Alterszusatzversorgung. Die personellen, technischen und räumlichen Ressourcen der Klinik garantieren beste Arbeitsbedingungen. Ihre Fort- und Weiterbildung wird großzügig unterstützt. Um eine familienfreundliche Kinderbetreuung sicherzustellen, kooperiert das Haus mit Kindertagesstätten. Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 2024. Ihr persönlicher Ansprechpartner: Herr Tobias Kappke HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-48 Mobil 0177-6317475 tobias.kappke@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/Rheumatologie Aufgrund des steigenden Patientenaufkommens suchen wir für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus – zum nächstmöglichen Zeitpunkt – einen Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/ Rheumatologie. Geboten wird Ihnen ein attraktiver Arbeitsplatz in einem kollegialen Team mit langfristiger Perspektive sowie Gestaltungsund Entscheidungsspielräumen. Die Möglichkeit zur kontinuierlichen Weiterbildung und Förderung wird gewährleistet. Das gesamte Haus überzeugt durch kurze Wege und effiziente Arbeitsabläufe. Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 1959. Ihre persönliche Ansprechpartnerin: Frau Marlene Traffa HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1, 40225 Düsseldorf Telefon: 0211-220589-33 Mobil: 0171-3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Aktualisierte Handlungsempfehlungen der DGRh Die COVID-19-Pandemie stellt sowohl für Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) als auch Rheumatologen weiterhin eine große Herausforderung dar. Die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) zur Betreuung von ERE-Patienten wurden kürzlich vor dem Hintergrund neuer Erkenntnisse auch zu den verfügbaren Impfungen gegen SARS-CoV-2 aktualisiert.

Das Ergebnis sind 17 Kernempfehlungen für die Betreuung von ERE-Patienten im Rahmen der SARS-CoV-2/COVID19-Pandemie, die mit einer Ausnahme mit einem hohem Grad an Übereinstimmung (LoA >9,0) verabschiedet wurden – eine detaillierte Lektüre der Arbeit ist ratsam.

Allgemeine Hinweise und zu Therapien ERE-Patienten sollten zur Vermeidung von Infektionen die vom RKI beschriebenen Verhaltens- und Vorsichtsmaßnahmen einhalten. Dies gilt auch bei positivem SARS-CoV-2-IgG-Antikörper (Ak)-Nachweis. Besondere, darüber hinaus gehende Maßnahmen sind nicht erforderlich. (1) Zur Unterbrechung von Infektionsketten kann der Einsatz der „Corona-Warn-App” oder vergleichbarer Apps empfohlen werden. (2) Das individuelle Risiko für eine Infektion oder einen schweren Krankheitsverlauf kann anhand allgemeiner (z. B. Alter, Multimorbidität, Adipositas, Rauchen) und krankheitsspezifischer (z. B. hohe Aktivität der ERE, schwere Systemerkrankung, Risikofaktoren) abgeschätzt werden. (3) Die Einleitung oder Umstellung antirheumatischer Therapien sollte aufgrund der COVID-19-Pandemie weder unterbleiben noch verzögert werden. (4) Vor der Gabe von Rituximab (RTX) sollte aufgrund des erhöhten Risikos für einen schweren COVID-19-Verlauf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und auch der Einsatz alternativer Therapien geprüft werden. (5) Bei Patienten ohne Infektionszeichen, auch mit Kontakt zu SARS-CoV-2 positiven Personen, sollte die bestehende antirheumatische Therapie unverändert fortgesetzt werden. Dies

gilt auch für Glukokortikoide (GK) in der therapeutisch notwendigen Dosis. (6) Bei mittels PCR positiv auf SARS-CoV-2 getesteten Patienten ohne Infektionszeichen sollte ein Pausieren bzw. Hinauszögern einer ts- oder bDMARD-Therapie für die Dauer der mittleren Inkubationszeit einer SARS-CoV-2-Infektion (z. B. 5-6 Tage) erwogen werden. Prinzipiell sollten csDMARDs bei fehlenden Infektionszeichen nicht abgesetzt werden. (7) Bei Patienten mit gesichertem, aktivem COVID-19 sollte die DMARD-Therapie pausiert, Leflunomid ggf. ausgewaschen werden. Eine für die Behandlung der ERE eingesetzte GK-Dauertherapie ≤10 mg/Tag sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden. (8) Rheumatologen sollen bei der Entscheidung, die antirheumatische Therapie im Kontext von COVID-19 beizubehalten, zu reduzieren oder zu pausieren immer einbezogen werden. (9) Eine generelle Empfehlung für ein Screening von ERE-Patienten auf SARS-CoV2-Antikörper nach durchgemachter Infektion kann aktuell aufgrund fehlender Daten zur Antikörperbildung und -persistenz (insbesondere unter Immunsuppression) nicht gegeben werden. (10)

Was bei Impfungen zu beachten ist ERE-Patienten mit positivem Test auf SARS-CoV-2 (PCR, Antigen-Schnelltest, Antikörper-Test) sollten im Covid-19-Register der DGRh (COVID19-rheuma.de) dokumentiert werden. (11) ERE-Patienten sollen den Impfempfehlungen der STIKO folgend gegen SARS-CoV-2 geimpft werden. (12) Allein aufgrund des Vorliegens einer ERE ergibt sich keine Präferenz eines der zugelassenen Impfstoffe. Mit

dem Ziel einer raschen Immunisierung bei dringend notwendiger RTX-Therapie und bei Patienten >60 Jahre mit gesichertem APS oder Immunthrombopenie sollte vorsorglich die Verwendung eines mRNA-Impfstoffes erwogen werden. (13) Ein generelles Absetzen der DMARDTherapie allein aufgrund der Impfung – da diese die humorale Immunantwort nach COVID-Impfung abschwächen können (wobei dies am deutlichsten RTX und am geringsten Anti-Zytokin-Biologika betrifft) – wird nicht empfohlen, da unbekannt ist, inwieweit dies den tatsächlichen Impfschutz beeinträchtigt. (14) Ein Pausieren von Methotrexat für 1-2 Wochen nach jeder Impfung, von JAKInhibitoren 1-2 Tage vor und 1 Woche nach jeder Impfung und Abatacept je 1 Woche vor und nach jeder Impfung kann bei stabiler Remission der ERE erwogen werden, ist aber nicht zwingend. Eine gute Krankheitskontrolle ist gegenüber einer womöglich abgeschwächten Immunantwort auch im Kontext von Impfungen vorrangig. (15) Die Impfserie sollte mit einem Abstand von ≥4 Monaten nach der letzten RTXGabe beginnen und RTX sollte idealerweise ≥4 Wochen nach Abschluss der Impfserie gegeben werden. Im Einzelfall kann bei Risikopatienten hiervon abgewichen werden. (16) SARS-CoV2-Antikörper-Titer sollten nicht regelhaft zur Kontrolle des Impferfolgs bestimmt werden. Es ist noch unklar, inwieweit die Ergebnisse prädiktiv für den Schutz vor Infektion oder Erkrankung sind. (17) m

Quelle: Mitteilung der DGRh, 11. Juni 2021

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

ANTIRHEUMATISCHE THERAPIEN BEI COVID-19

Hoffnungen ruhen derzeit am ehesten auf JAK-Inhibitoren Der anfängliche Hype um den Einsatz antirheumatischer Therapien bei COVID-19 ist merklich abgeklungen, in Kombination mit Dexamethason konnte nur für Tocilizumab und Baricitinib – zumindest in bestimmten Patientenkollektiven – ein Vorteil belegt werden. Trotz der interessanten Botschaft vom EULAR, dass auch Januskinase (JAK)-Inhibitoren das Risiko für einen schweren Verlauf zu erhöhen scheinen, konnte nach Baricitinib (in der ACTT-2-Studie in Kombination mit Remdesivir) auch Tofacitinib in einer kontrollierten Studie einen Wirknachweis liefern – der Stellenwert der Befunde bleibt aber unklar. Die Hoffnung, mit Colchicin eine kostengünstige Therapie einsetzen zu können, scheint sich nach dem Abbruch dieses Arms der RECOVERY-Studie und nur partiell positiven Ergebnissen aus der COLCORONA-Studie erledigt zu haben.

Krankenhaus (5,5 vs. 6,0 Tage) und auf der Intensivstation ( je 5,0 Tage). Alle und schwere unerwünschte Ereignisse (UE) inklusive Thromboembolien und Infektionen waren mit 26,1 vs. 22,5 % bzw. 14,1 vs. 12,0 % ähnlich verteilt. (1) Für genauere Aussagen war die Studie zu klein, der Stellenwert der JAK-Inhibition mit Baricitinib oder Tofacitinib bei COVID-19 bleibt weiter offen – es laufen derzeit aber noch weitere Studien.

Zunächst zur randomisierten, placebokontrollierten STOP-COVID-Studie, die brasilianische Experten um Otavio Berwanger, Sao Paulo, publizierten und in der Tofacitinib bei bereits hospitalisierten COVID-19-Patienten das Risiko auf ein Atemversagen oder einen tödlichen Ausgang reduzierte. In der in 15 brasilianischen Krankenhäusern durchgeführten Studie erhielten 75 % der Patienten vor Studienbeginn nicht-invasiv O2, 79 % Glukokortikoide (GK), 78 % eine prophylaktische und 21 % eine therapeutische Antikoagulation. Die 289 Patienten wurden für 14 Tage oder bis zur Entlassung 1:1 auf Tofacitinib (2x 10 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Im primären Endpunkt, dem Auftreten von Tod oder Atemversagen bis Tag 28, zeigte sich Tofacitinib signifikant überlegen (18,1 vs. 29,0 %, Risk ratio, RR 0,63; p=0,04). Nur im Trend wurde die Mortalität reduziert (2,8 vs. 5,5 %, Hazard ratio, HR 0,49), gleiches galt für die Verweildauer im

Eher enttäuschend waren die von JeanClaude Tardif, Montreal (Kanada), und Kollegen publizierten Daten der internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie COLCORONA mit 4.488 ambulanten COVID-19-Patienten (die Diagnose war nicht immer durch eine PCR-Testung bestätigt worden), die 1:1 auf Colchicin 2x 0,5 mg/Tag für 3 Tage und danach 1x täglich für weitere 27 Tage oder Placebo randomisiert wurden. Für den primären Endpunkt aus Tod oder Krankenhauseinweisung wegen COVID-19 fand sich nur im Trend ein Vorteil für Colchicin (4,7 vs. 5,8 %, Odds ratio, OR 0,79; p=0,081), wurden nur PCR-bestätigte COVID19-Erkrankungen berücksichtigt, fiel die Differenz signifikant zugunsten von Colchicin aus (4,6 vs. 6,0 %, OR 0,75; p=0,042). Schwere UE waren nicht signifikant verschieden, unter Colchicin kam es häufiger zu Diarrhöen (13,7 vs. 7,3 %). (2) So ganz überzeugen die Ergebnisse nicht, höchstens bei Patienten mit erhöhtem Komplikationsrisiko könnte Colchicin potenziell eine prophylaktische Therapieoption sein.

MIS-C: Mit Glukokortikoiden und IVIG starten Eine seltene COVID-19-Komplikation bei Kindern ist das dem Kawasaki-Syndrom ähnelnde „Multisystem Inflammatory Syndrome in Children“ (MIS-C). Die von Adrienne G. Randolph, Boston (USA), und Kollegen veröffentlichte Reallife-Studie Overcoming mit 518 Kindern mit MIS-C ergab nach einem Propensity-Score-Matching von je 103 Patienten, dass eine kombinierte Starttherapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) plus GK gegenüber einer alleinigen IVIG-Strategie mit einem verringerten Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts kardiovaskulärer Komplikationen (linksventrikuläre Dysfunktion oder Schock mit Gabe von Vasopressoren) an oder nach Tag 2 assoziiert war (17 vs. 31 %, RR 0,56; 95% KI 0,34-0,94). Selbiges galt auch für die Endpunkte linksventrikuläre Dysfunktion (8 vs. 17 %), Schock mit Vasopressoren-Gabe (13 vs. 24 %) und den Bedarf an zusätzlichen Therapien wie GK, Biologika oder zweite IVIG-Dosis (34 vs. 70 %), während für Fieber kein klarer Vorteil zu sehen war (31 vs. 40 %). m

Quellen: 1 N Engl J Med 2021; 385(5): 406-415 2 Lancet Respir Med 2021; doi: 10.1016/ S2213-2600(21)00222-8 3 N Engl J Med 2021; 385(1): 23-34

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Das schmerzhafte Becken – Fibroostosen ANAMNESE: Der 56-jährige Patient stellte sich bei seit mehreren Jahren bestehenden und wiederkehrenden Schmerzen im Becken und Oberschenkelbereich zur rheumatologischen Abklärung vor. Er übt als Lagerist seit Jahren körperlich schwere Arbeit aus. Schmerzen bestehen am Beckenkamm ventral und dorsal beidseits im Bereich der Adduktoren sowie an den Oberschenkelaußenseiten. Es sollte nun eine entzündlichrheumatische Grunderkrankung abgeklärt werden. Bislang erfolgte nur sporadisch eine Selbstmedikation mit NSAR und Analgetika. KLINISCHER BEFUND: 170 cm, 80 kg. Gelenk-/Weichteilstatus: die Rotation im Bereich der Hüftgelenke beidseits endgradig eingeschränkt. Druckschmerzen im Bereich der Spina iliaca anterior und posterior beidseits und am Trochanter major beidseits. LABOR: CRP <5 mg/l (Norm bis 5 mg/l), BKS 10/h, Hb 13,3 g/ dl, CK 703 U/L, RF neg., ccP-Ak neg., ANA 1:320. BILDGEBENDE DIAGNOSTIK: (s. Abb.)

DIAGNOSE: Fibroostosen im Bereich des Beckenskeletts BEMERKUNGEN: Die Fibroostose ist ein häufiger pathomorphologischer Befund an Sehnen- und Bandinsertionen. Sie basiert häufig auf degenerativen Veränderungen und Überlastun-

gen im Ansatzbereich von Sehnen und Bändern am Knochen. Fibroostosen können degenerativ-reparativ oder traumatischreparativ entstehen, metabolisch begünstigt oder endokrin bedingt, medikamentös induziert (u.a. NSAR), toxisch oder konstitutionell begünstigt sein. Chronische (repetitive und kumulative) sportliche und berufliche Überbeanspruchungen sind die häufigsten Ursachen für Fibroostosen. Allerdings kann schon die Alltagsbeanspruchung bei beispielsweise altersbedingt degenerativ veränderter Insertionszone eine Fibroostosebildung auslösen. Die produktive Fibroostose ist besonders im Rahmen der Spondylosis hyperostotica und des DISH-Syndroms zu beobachten. Häufig verlaufen diese degenerativen Veränderungen klinisch symptomlos. Gelegentlich treten aber auch reaktiv-entzündliche Erscheinungen besonders der benachbarten Weichteile (z. B. Epikondylitis) und Schleimbeutel (z. B. Achillobursitis) auf, wodurch Schmerzen und auch Bewegungseinschränkungen der Gelenke verursacht werden können. Röntgenologisch finden sich als Korrelat von reparativen Vorgängen im Bereich der Degeneration im fibroossären Übergang (z. B. Ansatzhöcker, Ansatzflächen und Ansatzfurchen) glatt begrenzte, regelrecht strukturierte, bucklige oder stiftartige Ansatzsporne, wodurch die Insertion aus dem Knochen nach außen verlagert wird (produktive Fibroostose). Seltener kommen scharf begrenzte Defekte im Insertionsbereich aufgrund resorptiver degenerativer Veränderungen (rarefizierende Fibroostose) vor. THERAPIE UND VERLAUF: Die Behandlung ist von Fall zu Fall unterschiedlich durchzuführen. Eine erfolgreiche Therapie erfordert die enge Zusammenarbeit des Patienten. Zur Behandlung der den Fibroostosen häufig ursächlich zugrunde liegenden Insertionstendopathie sollten Fehlbelastungen verhindert bzw. die Bewegungsabläufe so verbessert werden, dass keine weiteren Reizungen entstehen. Die lokale Anwendung von Wärme (Wärmetherapie), lokale Steroidinjektionen, Tapen oder Elektrotherapie können ebenso hilfreich sein wie der Einsatz von Antiphlogistika. m

ABB.: RÖNTGEN BECKENÜBERSICHTSAUFNAHME: Deutliche Fibroostosen an der Spina iliaca anterior und posterior sowie am Trochanter major beidseits, linksbetont. Ferner Unschärfen und V. a. Fibroostosen am Os pubis beidseits. Nebenbefundlich Phlebolithen in Projektion auf den Beckenboden sowie Nachweis degenerativer Veränderungen an den mitabgebildeten Abschnitten der unteren LWS.

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

EULAR 2020

eular

VIRTUELLER DGRH-KONGRESS BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

BERUFSVERBAND

BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JULI/AUG 2020

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE SEP/OKT 2020

Ihr Partner in der Rheumatologie auch im Jahr 2021!

BDRh

Warum nicht?

Weiter die Zukunft gestalten

ASV

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH

BERUFSVERBAND

BDRh

HIGHLIGHTS VOM BDRH

BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JAN/FEB 2021

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

BERUFSVERBAND

BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE MÄRZ/APRIL 2021

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

AUSGABE MAI/JUNI 2021

BERUFSVERBAND

BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

EULAR-Empfehlungen für intraartikuläre Therapien Eine multidisziplinäre international Task Force um Jacqueline Uson, Madrid (Spanien), hat erstmals auf Evidenz sowie Expertenmeinungen basierende EULAR-Empfehlungen zu intraartikulären Therapien (IAT) bei erwachsenen Patienten mit peripheren Arthropathien entwickelt, die vor allem auf praktische Aspekte vor, während und nach einer IAT fokussieren mit einem speziellen Augenmerk auf Risikogruppen. Auf Basis systematischer Literaturreviews, Umfragen und Face-to-face-Meetings verständigten sich die Experten auf fünf übergreifende Prinzipien und 11 Empfehlungen.

In den fünf „Overarching principles“ wird festgehalten, dass die IAT zum Management von Gelenkerkrankungen empfohlen und zur Verbesserung Patienten-relevanter Outcomes breit von medizinischen Fachkräften eingesetzt wird. Kontextuelle Faktoren sind wichtig und tragen zu den Effekten der IAT bei. Es wird betont, dass die Entscheidung für eine IAT im Rahmen eines Shared decision-making-Prozesses auf Basis vollumfänglicher individueller Patienteninformationen getroffen werden sollte. Zu den Empfehlungen: Patienten müssen vollständig über die Prozedur, die zu injizierende Substanz sowie potenzielle Vorteile und Risiken aufgeklärt werden und deren Einwilligung vorliegen, die zu dokumentieren ist. Das optimale Setting einer IAT beinhaltet a) einen professionellen, sauberen, ruhigen, privaten, gut beleuchteten Raum, b) die Platzierung

des Patienten in einer angemessenen, flach liegenden Position (idealerweise auf Couch- bzw. Untersuchungstisch), c) ein Equipment für aseptische Prozeduren, d) Unterstützung durch eine andere Fachkraft und e) ein in der Nähe verfügbares Equipment zur Wiederbelebung. Die Präzision hängt ab vom Gelenk, dem Zugangsweg und der Expertise des Behandlers; eine z. B. Ultraschall-gestützte Intervention kann die Genauigkeit verbessern. Während einer Schwangerschaft sollte berücksichtigt werden, ob die zu injizierende Substanz sicher für Mutter und Baby ist. Stets sind aseptische Techniken anzuwenden. Es sollten unter Erklärung der Vor- und Nachteile Lokalanästhetika angeboten werden. Diabetiker, vor allem mit suboptimaler Einstellung, sollten über das Risiko einer transient höheren Glykämie nach i.a. Glukokortikoid-Injektion informiert sowie über die Notwendigkeit einer Monitorie-

rung der Glukose-Spiegel vor allem vom ersten bis dritten Tag beraten werden. Eine IAT ist bei Patienten mit Blut- und Gerinnungsstörungen oder auf einer antithrombotischen Medikation nicht kontraindiziert, außer bei hohem Blutungsrisiko. Sie kann mindestens 3 Monate vor einer Gelenkersatz-OP durchgeführt werden, postinterventionell kann eine IAT nach Konsultation mit dem OP-Team erfolgen. In die Entscheidung zur Reinjektion eines Gelenks sollten der Nutzen früherer Injektionen und individuelle Faktoren (z. B. Therapieoptionen, zu injizierende Substanz, Komorbiditäten) einfließen. Eine Überanstrengung des behandelten Gelenks ist für 24 h nach der IAT zu vermeiden, von einer Immobilisierung wird abgeraten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220266

Rauchen gefährdet Erfolg der Methotrexat-Therapie Dass bei gegenwärtigen Rauchern das Risiko für ein schlechteres Ansprechen auf eine Reihe von bei rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzten DMARDs, darunter Methotrexat (MTX), erhöht ist, ist durchaus bekannt. Unklar war bislang jedoch, ob dies auch für Prednison gilt. Daher untersuchten jetzt niederländische Rheumatologen um Mary Safy-Khan, Utrecht, den Einfluss von aktuellem Rauchen auf das klinische Ansprechen auf Prednison im Rahmen einer MTX-basierten Therapiestrategie.

In der CAMERA-II-Studie waren Patienten mit früher RA zusätzlich zu einer MTX-basierten First-line-Therapie für 24 Monate auf Prednison oder Placebo randomisiert worden. Als abhängige Variable wurde der DAS28-Score, als unabhängige Variablen die Therapie und der Raucherstatus erfasst, adjustiert auf relevante Einflussfaktoren. Die Interaktion zwischen aktuellem Rauchen und der Therapiestrategie wurde getestet,

um spezifisch die Effekte des Rauchens auf das mit Prednison verbundene klinische Ansprechen zu ermitteln. Gegenwärtiges Rauchen war signifikant mit einem schlechteren DAS28-Ansprechen im zeitlichen Verlauf assoziiert (mittlere Differenz im Vergleich zu Nichtrauchern 0,57; p<0,01). Der negative Effekt des Rauchens erwies sich als dosisabhängig mit einer stärkeren Auswirkung bei Patienten, die 10-19 (vs. 1-9) Zigaretten pro

Tag rauchten. Keine Assoziation fand sich hingegen zwischen den beiden MTX-basierten Therapiestrategien mit oder ohne Prednison (p=0,73). Daher scheinen die negativen Effekte des Rauchens auf die Wirksamkeit von MTX dominant zu sein, während die Prednison-Wirkung offenbar weniger beeinflusst wird. m Quelle: J Rheumatol 2021; doi: 10.3899/jheum.200213

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Kriterien für Abgrenzung zu Tumorerkrankungen Bei Kindern und Jugendlichen können auch maligne Erkrankungen muskuloskelettale Beschwerden verursachen und somit zunächst falsch als eine juvenile idiopathische Arthritis (JIA) diagnostiziert werden. Jenseits einer verzögerten Diagnose kann bei Vorliegen eines Malignoms zudem eine Therapie der vermeintlichen JIA mit Glukokortikoiden (GK) oder Immunsuppressiva die Prognose verschlechtern. Nachdem es bislang an prospektiven Studien zur Unterscheidung muskuloskelettaler Symptomen bei pädiatrischen Malignomen und JIA mangelte, fahndeten nun italienische Experten um Adele Civino, Lecce, in der Querschnittstudie ONCOREUM nach möglichen Abgrenzungskriterien.

In die Studie wurden an 25 pädiatrischen Zentren mit Schwerpunkt Hämatoonkologie und 22 Zentren für pädiatrische Rheumatologie zwischen den Jahren 2015 und 2018 insgesamt 1.957 Patienten <16 Jahre mit neu diagnostizierten Malignomen (n=1.277; 65 %) oder einer neu diagnostizierten JIA (n=680; 35 %) prospektiv eingeschlossen (eine Vorbehandlung mit GK, d. h. oralem Prednison bzw. Äquivalent >1 mg/kg/Tag für ≥2 konsekutive Wochen, war ein Ausschlusskriterium). Primäres Studienziel war die Beschreibung sowohl der Häufigkeit als auch Charakteristika muskuloskelettaler Manifestationen bei Tumorbeginn. Zusätzlich sollten mittels multivariater logistischer Regressionsanalyse Faktoren identifiziert werden, die zur Unterscheidung zwischen Malignitäten mit Arthropathien (mit oder ohne muskuloskelettalen Symptomen) und JIA herangezogen werden könnten.

Muskuloskelettale Beschwerden wurden bei 324 (25 %) der Tumorpatienten verzeichnet, eine Arthropathie wurde bei 207 festgestellt. Besonders oft handelte es sich um Schmerzen in Gelenken (61 %), gefolgt von solchen in den Knochen der Extremitäten (35 %), die am häufigsten bei Knochentumoren (80 %), Langerhans-Zell-Histiozytose (47 %), Leukämien (32 %), Weichteilsarkomen (24 %) und Neuroblastomen (19 %) auftraten. Bei 5 bzw. 12 % der Patienten mit Leukämie respektive soliden Tumoren waren dies die einzigen Symptome. Bei den 207 Tumorpatienten mit einer Gelenkbeteiligung zeigte sich zu 48 % ein monoartikuläres, zu 42 % ein oligoartikuläres (2-4 Gelenke) und zu 20 % ein polyartikuläres (>4 Gelenke) Muster. Die am häufigsten betroffenen Gelenke waren die Hüfte (43 %) und Knie (39 %). Tatsächlich war bei immerhin 12 % der Tumorpatienten mit muskuloskelettalen Symptomen zunächst eine rheumatische Erkrankung wie transiente Synovitiden

der Hüfte oder eine JIA diagnostiziert worden. Vor allem Neuroblastome, eine Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphome und akute lymphoblastische Leukämien waren zunächst als juvenile Arthritis fehldiagnostiziert worden. Es zeigte sich in der Studie, dass Morgensteifigkeit, Symptome in Knien und/ oder Knöcheln (symmetrisch) und Handgelenken (symmetrisch) und polyartikuläre Symptome in den oberen und unteren Extremitäten häufiger durch eine JIA als durch Malignitäten verursacht wurden. Eine multivariate Regressionsanalyse ergab, dass Knochenschmerzen in den Extremitäten die am stärksten mit Malignomen assoziierte unabhängige Variable waren (Odds ratio, OR 87,8), gefolgt von Gewichtsverlust (OR 59,8), Thrombozytopenien (OR 12,7), monoartikulären Beschwerden (OR 11,3), Hüftschmerzen (OR 3,3) und männlichem Geschlecht (OR 2,4). Als unabhängig mit einer JIA assoziierte Faktoren wurden Morgensteifigkeit (OR 0,04), Gelenkschwellungen (OR 0,03) und eine Beteiligung kleiner Handgelenke (OR 0,02) identifiziert. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(7): e507-e516

Die häufiger bei Tumorerkrankungen als JIA auftretenden Merkmale könnten pädiatrischen Rheumatologen Anhaltspunkte für die korrekte Differenzialdiagnose geben und dabei helfen, die Rate initialer Fehldiagnosen von ca. 12 % zu senken.

KOMPAKT

Im Ergebnis hatten von den Tumorpatienten 64 % Leukämien bzw. Lymphome und 36 % solide Tumoren. Bei den JIA-Patienten fand sich zu 65 % eine Oligoarthritis, 19 % eine RF-negative Polyarthritis, 8 % eine systemische JIA und die restlichen 8 % wiesen eine andere Arthralgie bzw. Arthropathie auf.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Bildgebende Diagnostik: Leitlinien sollten überdacht werden Die gegenwärtigen Leitlinien zur Bildgebung empfehlen bei Verdacht auf eine axiale Spondyloarthritis (axSpA) das konventionelle Röntgen der Sakroiliakalgelenke (SIG) als First-line-Modalität, gefolgt von der Magnetresonanztomografie (MRT). Verstärkt wird auch die Low-dose-Computertomografie (CT) als Option zur Detektion struktureller Läsionen in den SIG gehandelt, jedoch ist deren Stellenwert im Rahmen des diagnostischen Work-up immer noch unklar. Deutsche Experten um Torsten Diekhoff, Berlin, untersuchten die diagnostische Genauigkeit von Röntgen, CT und MRT jetzt in einer aktuellen Studie.

Insgesamt 163 Patienten, darunter 89 mit axSpA und 74 mit degenerativen Erkrankungen wurden einer Röntgen-, CT- und MRT-Untersuchung unterzogen. Drei verblindete Experten kategorisierten die Bildgebungsbefunde als axSpA, andere Erkrankungen oder normal in fünf separaten Auswertungsrunden (Röntgen, CT, MRT, Röntgen plus MRT und CT plus MRT). Die klinische Diagnose diente als Referenz. Verglichen wurden sowohl die Sensitivität und Spezifität für axSpA als auch die Interrater-Reliabilität. Im Ergebnis wies das Röntgen eine niedrigere Sensitivität (66,3 %) gegenüber

der MRT (82,0 %) und der CT (76,4 %) und auch eine unterlegene Spezifität von 67,6 vs. 86,5 % (MRT) und vs. 97,3 % (CT) auf. Kombiniertes Röntgen und MRT waren vergleichbar mit der alleinigen MRT-Untersuchung (Sensitivität 77,5 % und Spezifität 87,8 %), während die CT plus MRT überlegen war (Sensitivität 75,3 % und Spezifität 97,3 %). Die CT hatte die beste Interrater-Reliabilität (kappa=0,875), gefolgt von der MRT (0,665) und dem Röntgen (0,517). Röntgen plus MRT schnitten diesbezüglich ähnlich gut ab wie die alleinige MRT (0,662), während sich CT plus MRT (0,732) als überlegen im Vergleich zur MRT erwiesen.

Somit war zur Diagnose einer axSpA das Röntgen bezüglich diagnostischer Genauigkeit und Interrater-Reliabilität gegenüber MRT und CT unterlegen, was es künftig in Leitlinien zu berücksichtigen gilt. Das Röntgen sollte vermieden werden, wenn ein MRT verfügbar ist. Die CT ist eine hochspezifische Alternative, falls die MRT inkonklusiv, nicht durchführbar oder nicht verfügbar ist, folgern die Autoren. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220136

Risiko für anteriore Uveitis unter Biologika im Fokus Die anteriore Uveitis (AU) ist häufig assoziiert mit dem HLA-B27-Antigen und tritt entsprechend als häufigste extraartikuläre Manifestation der Spondyloarthritis (SpA) in Erscheinung. Da die potenziellen Effekte von Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren auf die AU bei SpA-Patienten bisher kaum erfasst wurden, verglichen schwedische Experten um Ulf Lindström, Göteborg, nun in einer Real-life-Studie das Risiko für AU unter einer Therapie mit Secukinumab und verschiedenen TNFα-Inhibitoren (TNFi).

Für die Studie wurden aus dem Swedish Rheumatology Quality-Register SpAPatienten identifiziert, die zwischen den Jahren 2015 und 2018 neu eine Therapie mit Secukinumab oder einem TNFi aufnahmen. Fälle einer AU wurden anhand diagostischer Codes in der ambulanten ophthalmologischen Versorgung im nationalen Patientenregister ausgemacht und die Daten entsprechend abgeglichen. Die wichtigsten Endpunkte waren ohne Adjustierung die Raten von AU-Diagnosen pro 100 Patientenjahre (PJ) und mit Adjustierung auf Alter, Geschlecht, AU-Anamnese und Krankheitsaktivität die Hazard ratios (HRs) unter der Behandlung bei Patienten ohne AU in den 12 Monaten vor Therapiebeginn.

Auf der Basis von 4.851 neu aufgenommenen Therapien, darunter 456 mit Secukinumab und 4.395 mit einem TNFi wurde eine Rate von 6,8 (95% KI 5,2-8,7) AU-Diagnosen pro 100 PJ unter Secukinumab berechnet. Innerhalb der Substanzklasse der TNFi zeigte sich eine hohe Varianz dieser Rate von 2,9 (95% KI 2,1-3,7) für Infliximab und 4,0 (95% KI 3,3-4,9) für Adalimumab bis zu 7,5 (95% KI 6,7-8,4) für Etanercept. Die adjustierten HRs für eine erste AU mit Adalimumab als Referenz waren: Secukinumab 2,32 (95% KI 1,16-4,63), Infliximab 0,99 (95% KI 0,49-1,96), Etanercept 1,82 (95% KI 1,13-2,93), Golimumab 1,59 (95% KI 0,90- 2,80) und Certolizumab pegol

1,12 (95% KI 0,44-2,83). Sensitivitätsanalysen bestätigten das Muster höherer AU-Raten unter Secukinumab und Etanercept im Vergleich zu monoklonalen TNFi. Im Ergebnis scheint in der klinischen Praxis Secukinumab (für den IL-17i Ixekizumab wäre dies spekulativ) mit einem gegenüber monoklonalen TNFi etwas höheren AU-Risiko assoziiert zu sein, in Relation zu Etanercept ist es hingegen vergleichbar. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220420

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

Gute Phase-II-Daten zu IL-23-Inhibitor Tildrakizumab Mit der Zulassung von Guselkumab hat sich die selektive Interleukin (IL)-23-Inhibition nach der Plaque-Psoriasis auch bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) etabliert, nächster Kandidat dieser Substanzklasse ist nach den auf dem EULAR vorgestellten PhaseIII-Ergebnissen Risankizumab. Auch der monoklonale Anti-IL-23p19-Antikörper Tildrakizumab wird bei PsA bereits in Phase-III geprüft. Die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 52-wöchigen Phase-IIb-Dosisfindungsstudie veröffentlichten kürzlich Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen.

In der Studie wurden 391 von 500 gescreenten Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC im Mittel ca. 10 bzw. 18, zu über 55 % mit Methotrexat als Begleittherapie, über 20 % TNF-erfahren) für 52 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1:1 auf Tildrakizumab 200 mg alle 4 Wochen (Q4W), 200, 100 oder 20 mg Q12W oder Placebo Q4W randomisiert. Patienten auf Tildrakizumab 20 mg oder Placebo wechselten in Woche 24 auf Tildrakizumab 200 mg Q12W. Primärer Endpunkt der Studie war das ACR20-Ansprechen in Woche 24. In Woche 24 erreichten 71,4–79,5 % der mit Tildrakizumab im Vergleich zu 50,6 %

der mit Placebo behandelten Patienten ein ACR20-Ansprechen (alle p<0,01). Die Studienteilnehmer erreichten unter Tildrakizumab versus Placebo generell höhere Ansprechraten im ACR50 (39,7-52,6 vs. 24,1 %), ACR70 (16,7-28,2 vs. 10,1 %), DAS28-CRP <3,2 (53,9-64,6 vs. 30,4 %), beim Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA; 19,2-34,2 vs. 6,3 %) sowie im PASI 75/90/100 in Woche 24. Die Therapieergebnisse blieben bis Woche 52 bestehen, das höchste Ansprechen zeigte sich in der Regel unter den beiden 200 mg-Dosierungen. Keine eindeutig positiven Effekte zeigten sich für Daktylitis und Enthesitis. Therapie-asso-

ziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) bzw. schwere TEAE traten bei 64,5 bzw. 3,3 % der Patienten auf – ohne große Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Bei guter Verträglichkeit bis Woche 52 zeigt sich somit eine signifikante Wirksamkeit von Tildrakizumab (vor allem 200 mg Q4W/Q12W) auf Haut- und Gelenkmanifestationen jenseits von Daktylitis und Enthesitis – hier bleiben die Phase-III-Daten abzuwarten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219014

Guselkumab auch effektiv bei axialer Manifestation Vor dem Hintergrund, dass die IL-23-Inhibition bei Psoriasis und PsA sehr effektiv ist, nicht aber bei axialer Spondyloarthritis, lässt eine ebenfalls von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen vorgestellte Post-hoc-Analyse der Phase-III- Studien DISCOVER-1 und -2 zu Patienten mit aktiver PsA und Sakroiliitis aufhorchen, die eine gute Wirksamkeit von Guselkumab auch auf axiale Manifestationen der PsA nahelegt.

Eingeschlossen wurden aus 1.120 Teilnehmern an beiden Studien 312 PsA-Patienten (28 %) mit axialer Manifestation (definiert als im Röntgenbild bestätigte Sakroiliitis) zu Baseline, von denen 118 dem Placeboarm zugehörten und 103 respektive 91 mit Guselkumab alle 4 Wochen (Q4W) bzw. Guselkumab Q8W (Woche 0 und 4, dann alle 8 Wochen) behandelt wurden. 61 % dieser Patienten waren Männer, das mittlere Alter betrug 45 Jahre und 30 % waren HLA-B27-positiv. Als Effektivitäts-Endpunkte erfasst wurden unter anderem die Veränderungen im BASDAI-Score, modifizierten (m) BASDAI (exklusive Schmerzen in peri-

pheren Gelenken), Wirbelsäulenschmerzen und ASDAS sowie das BASDAI 50-Ansprechen und das Erreichen einer ASDAS-ID (inaktiven Erkrankung) bis bzw. in Woche 24. Im Ergebnis zeigten sich für beide Guselkumab-Regime klare Vorteile gegenüber Placebo im ΔBASDAI (-2,7 vs. -1,3), ΔmBASDAI, ΔWirbelsäulenschmerzen und ΔASDAS (-1,4 vs. -0,7) bis Woche 24. Ein BASDAI50-Ansprechen erreichten unter Guselkumab Q4W bzw. Q8W 38 und 40 vs. 19 % der Patienten, ein ähnlicher Vorteil zeigte sich auch im ASDAS-Ansprechen in Woche 24. Für alle Endpunkte war ein besseres Ansprechen auf Guselkumab ab Woche 8

erkennbar, in Woche 24 waren diese Vorteile unabhängig vom HLA-B27-Status. Auch im Verlauf bis Woche 52 konnten die beobachteten Verbesserungen der axialen Manifestationen aufrechterhalten werden. Diese post-hoc analysierten Daten aus den beiden Phase-III-Studien DISCOVER-1 und -2 lassen erneut darauf schließen, dass sich die „axiale PsA“ von der originären axialen SpA unterscheidet. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2021; doi: 10.1016/S2665-9913(21)00105-3

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

Schwere Infektionen unter Ustekinumab am seltensten Jenseits der Wirksamkeit stellt auch die Sicherheit ein entscheidendes Kriterium der Therapieauswahl dar. US-amerikanische Experten um Seoyoung C. Kim, Boston (USA), verglichen jetzt anhand zweier großer Datenbanken das Risiko schwerer hospitalisierungspflichtiger Infektionen bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) und Plaque-Psoriasis (Pso), die neu auf ein bDMARD oder Apremilast eingestellt wurden.

In die Kohortenstudie gingen 123.383 Patienten mit PsO/PsA ein (im Mittel ca. 50 Jahre, überwiegend Frauen, häufigste Diagnose Pso), denen zwischen 2009 und 2018 neu eine Therapie mit TNFα-Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab), Interleukin (IL)-17AInhibitoren (Ixekizumab, Secukinumab), dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab oder dem Phosphodiesterase (PDE)4-Inhibitor Apremilast verordnet wurde. Primäres Outcome waren schwere, hospitalisierungsbedürftige bakterielle, virale oder opportunistische Infektionen. Nachdem sich in einer initialen Analyse Ustekinumab als das sicherste bDMARD entpuppt hatte, wurden nach Propensity-Score-Gewichtung die Hazard ratios (HRs) für die anderen bDMARDs in zwei Datenbanken (MarketScan, Optum) verglichen und die gewichteten HRs in einer

Metaanalyse kombiniert. Im Verlauf eines Follow-up über insgesamt 117.744 Personenjahre (PJ) kam es zu 1.514 schweren Infektionen, entsprechend einer Inzidenz von 1,29/100 PJ. Nach Propensity-Score-Stratifizierung und -Gewichtung rangierte die Inzidenzrate schwerer Infektionen unter Ustekinumab von 0,59 bis 0,95/100 PJ. Gegenüber Ustekinumab betrugen die kombinierten gewichteten HRs für schwere Infektionen 1,66 (95% KI 1,342,06) für Adalimumab, 1,09 (0,68-1,75) für Certolizumab, 1,39 (1,01-1,90) für Etanercept, 1,74 (1,00-3,03) für Golimumab, 2,92 (1,80-4,72) für Infliximab, 2,98 (1,20–7,41) für Ixekizumab, 1,84 (1,24-2,72) für Secukinumab und 1,42 (1,02-1,96) für Apremilast. Ein ähnliches Bild bot sich für das Risiko bakterieller Infekte (Adalimumab, HR 1,60; Certolizumab, HR 0,58; Etaner-

cept, HR 1,42; Golimumab, HR 1,75; Infliximab, HR 2,99; Ixekizumab, HR 3,31, Secukinumab, HR 1,62; Apremilast, HR 1,47). Für Herpes Zoster bewegten sich versus Ustekinumab die HRs zwischen 0,53 für Certolizumab und 1,47 für Golimumab. Letztlich waren somit andere bDMARDs und Apremilast verglichen mit Ustekinumab mit einem 1,4- bis 3-fach höheren Risiko für hospitalisierungspflichtige Infektionen bei Pso/PsA-Patienten verbunden. Bei gegenüber anderen bDMARDs etwas schwächerer Wirksamkeit bestätigt sich die sehr gute Sicherheit von Ustekinumab, das im Hinblick auf schwere Infektionen sogar besser als Apremilast abschnitt. m Quelle: Arthritis Care Res 2021; doi: 10.1002/acr.24630

Vorteilhafte metabolische Effekte von Apremilast Nachdem Studien nahegelegt hatten, dass die Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibition mit Gewichtsverlust und kardiometabolischen Vorteilen verbunden sein könnte, prüften nun schottische Experten um Lyn D. Ferguson, Glasgow, in der prospektiven offenen IPAMA-Studie die Effekte des PDE-4-Inhibitors Apremilast auf Körpergewicht und -komposition, Glukosehomöostase, Lipidprofile und vaskuläre Funktion bei Pso- und PsA-Patienten – dies auch in Relation zum Therapieansprechen.

In der Studie erhielten 60 erwachsene Pso/PsA-Patienten (im Median 54,5 Jahre, 63 % Frauen, BMI 33,2 kg/m2) Apremilast 2x 30 mg/Tag als Bestandteil ihrer Routineversorgung. Kardiometabolische und anthropometrische Testungen sowie die Bestimmung der Krankheitsaktivität erfolgten zu Baseline (Prä-Apremilast) und in den Monaten 1, 3 und 6 nach Therapiebeginn. In einer Subgruppe wurde zusätzlich die endotheliale Funktion, Körperzusammensetzung und Adipozyten-Morphologie bestimmt.

Im Ergebnis war Apremilast nach 6 Monaten mit einem mittleren Gewichtsverlust von 2,2 kg (95% KI 1,4-3,0 kg; p<0,001) und einer mittleren BMI-Abnahme von 0,8 kg/m2 (95% KI 0,5-1,2 kg/m2; p<0,001) assoziiert. Die Analyse der Körperzusammensetzung ergab ferner eine Reduktion sowohl von Viszeralfett (mittlerer Rückgang 0,52 l, 95 % KI 0,08-0,96 l; p=0,022) als auch subkutanem Fettgewebe (mittlerer Rückgang 0,37 l, 95 % KI 0,05-0,68 l, p=0,022). Hingegen gab es keine Veränderungen im Hinblick auf

Adipozyten-Durchmesser, HbA1c, Lipide, GLP-1 oder vaskulärer Funktion. Die Gewichtsabnahme einschließlich der Reduktion von viszeralem und subkutanem Fett war nicht mit der unter Apremilast beobachteten Verbesserung der Krankheitsaktivität assoziiert, was die Autoren schließen lässt, dass ersteres eher auf direkte immunologische Effekte des PDE4-Inhibitors zurückzuführen ist. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab474

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

Ustekinumab und TNFα-Inhibitoren vergleichbar wirksam Bei Psoriasis-Arthritis (PsA) gilt der Interleukin (IL)-12/23-Inhibitor Ustekinumab als besonders gut verträglich, bei aber etwas geringerer Effektivität im Vergleich zu den anderen Biologika. In der von Josef S. Smolen, Wien (Österreich), und Kollegen kürzlich publizierten prospektiven Beobachtungsstudie PsABio zeigten sich nun aber gegenüber TNFα-Inhibitoren kaum relevante Nachteile hinsichtlich des Erreichens einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA) oder Remission nach sechs Monaten.

In die große, prospektive PsABio-Kohortenstudie wurden 868 Patienten mit langjähriger PsA und hoher Krankheitsaktivität an 92 Zentren in acht europäischen Ländern eingeschlossen, die als biologische Erst- bis hin zur Drittlinientherapie Ustekinumab (n=426) oder einen TNFα-Inhibitor (n=442) erhielten. Verglichen wurde in Monat 6 mittels einer Propensity Score (PS)-adjustierten multivariaten logistischen Regression das Erreichen einer clinical Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis (cDAPSA) LDA/Remission (cDAPSA zu Baseline ca. 30) und minimalen bzw. sehr niedrigen Krankheitsaktivität (MDA/ VLDA).

In Monat 6 erreichten 45,7 bzw. 50,7 % der mit Ustekinumab oder einem TNFαInhibitor behandelten Patienten eine cDAPSA LDA, im Hinblick auf eine cDAPSA-Remission waren es 14,9 bzw. 19,2 % und eine MDA wurde bei 26,4 bzw. 30,8 % dokumentiert. Die PS-adjustierten Odds ratios (OR) für das Erreichen einer cDAPSA LDA und MDA waren 0,73 (95% KI 0,46-1,15) und 0,87 (95% KI 0,61-1,25) unter Ustekinumab versus TNFα-Inhibitoren, was keine statistisch signifikante Differenz bedeutete. Ein hoher BMI sowie hoher cDAPSA zu Baseline waren nur unter TNFα-Inhibitoren mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer cDAPSA LDA as-

soziiert (OR 0,94 bzw. 0,64) – für Ustekinumab galt dies umgekehrt bei Frauen. Jenseits der etablierten negativen Prädiktoren für ein ungünstiges Outcome (Zahl der Vortherapien, weibliches Geschlecht, Komorbiditäten) konnten mit dem cDAPSA und Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID)-12-Score sowie generalisierten Schmerzsyndrom neue Risikofaktoren identifiziert werden. Bei ähnlichem Sicherheitsprofil zeigte sich für Ustekinumab ein nur im Trend selteneres Erreichen der Therapieziele. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220263

Unter Biologika geringeres Risiko für Progression zur PsA? Bei Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis stellt sich schon seit längerem die Frage, ob und inwieweit dafür verordnete bDMARDs das Risiko für die Progression zu einer PsA vermindern könnten – eine Studie hatte vor Kurzem erste Hinweise hierfür geliefert. In die gleiche Richtung weisen Ergebnisse einer allerdings retrospektiven, nicht-randomisierten Studie italienischer Dermatologen und Rheumatologen um Paolo Gisdondi, Verona, in der die Inzidenz einer PsA bei mit bDMARDs oder Phototherapie behandelten Psoriasis-Patienten verglichen wurde.

In die Studie eingeschlossen wurden insgesamt 464 Patienten mit moderater bis schwerer Plaque-Psoriasis, aber ohne die Diagnose einer PsA, die entweder für mindestens fünf Jahre bDMARDs (n=234) oder mindestens drei Zyklen einer Schmalspektrum-UV-B-Therapie (n=230) erhalten hatten und über einen Zeitraum von Januar 2021 bis September 2020 nachverfolgt wurden, entsprechend 1.584 bzw. 1.478 Personenjahren (PJ). Bei jedem Patienten wurde die Entwicklung hin zu einer PsA durch einen Rheumatologen anhand der CASPAR-Kriterien erfasst. Die jährliche und kumulative PsA-Inzidenzrate wurde anhand einer Ereignis pro PJ-Analyse berechnet. Nach

Adjustierung auf potenzielle Einflussfaktoren wurden mit Cox-proportionalen Risikomodellen die Hazard ratios (HRs) für PsA ermittelt. Die jährliche Inzidenzrate der PsA belief sich auf 1,20 Fälle (95% KI 0,77-1,89) gegenüber 2,17 Fälle (95% KI 1,53-3,06) pro 100 Patienten/Jahr in der bDMARD- im Vergleich zur Phototherapie-Gruppe (HR 0,29, 95% KI 0,12-0,70; p=0,006). Als unabhängig mit einem erhöhten Risiko für die Progression zur PsA assoziierte Faktoren wurden ein höheres Alter (adj. HR 1,04; 95% KI 1,02-1,07), eine Nagelpsoriasis (adj. HR 3,15; 95% KI 1,63-6,06) und eine Dauer der Psoriasis >10 Jahre (adj.

HR 2,02; 95% KI 1,09-3,76) ermittelt, während eine Therapie mit bDMARDs mit einem niedrigeren Risiko für eine inzidente PsA assoziiert war (adj. HR 0,27; 95% KI 0,11-0,66). Auch wenn solche Studien mit Vorsicht zu interpretieren sind, könnte eine länger andauernde Biologika-Therapie bei Psoriasis-Patienten durchaus als Nebeneffekt eine Verzögerung oder reduziertes Risiko für PsA mit sich bringen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219961

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Rituximab erweist sich als effektiv und sicher Bei der systemischen Sklerose (SSc) fehlt es unverändert an effektiven Therapien, auch wenn es in puncto interstitieller Lungenerkrankung zuletzt Fortschritte gab. Zwar wird auch Rituximab mitunter mit gutem Erfolg bei SSc eingesetzt, an entsprechenden Studiendaten mit klarem Wirknachweis fehlte es jedoch. Positive Ergebnisse lieferte jetzt die von japanischen Experten um Ayumi Yoshizaki, Tokyo, initiierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte DESIRES-Studie.

In die Studie wurden zwischen den Jahren 2017 und 2018 an 4 japanischen Krankenhäusern erwachsene SSc-Patienten eingeschlossen, die die ACR/EULARKlassifikationskriterien aus 2013 erfüllten, einen modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) ≥10 aufwiesen und bei denen ein Überleben von ≥6 Monaten erwartet wurde. Insgesamt 56 Patienten (davon 91 % Frauen) wurden im Verhältnis 1:1 auf i.v. Rituximab (375 mg/m2) oder Placebo 1x alle 4 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war die absolute Veränderung im mRSS 24 Wochen nach Therapiestart bei allen Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten

und das 24-wöchige Follow-up abgeschlossen hatten (Rituximab, n=27; Placebo, n=22).

nehmern unter Rituximab (39 %) und 10 unter Placebo (38 %) auftraten. Es kam nicht zu Todesfällen.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Die absolute Veränderung im mRSS nach 24 Wochen betrug -6,30 unter Rituximab gegenüber 2,14 unter Placebo (Differenz -8,44, 95% KI -11,00 bis −5,88; p<0,0001). Unerwünschte Ereignisse (UE) waren in beiden Gruppen ähnlich verteilt (100 vs. 88 %), ein schweres, zu einem Therapieabbruch führendes UE trat bei je einem Patienten in beiden Armen auf. Häufigste UE waren Infektion der oberen Atemwege, die bei 11 Teil-

Die Autoren folgern, dass Rituximab hier bei SSc erstmals in einer klinischen Studie den Nachweis einer Überlegenheit bei Hautfibrose als primärem Endpunkt erbracht hat, trotz einiger Limitationen der Studie. Die Durchführung einer großen internationalen Phase-III-Studie zu Rituximab bei SSc wäre sicherlich wünschenswert. m Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(7): e489-e497

Auch Narbengrübchen sind als Warnsignal zu verstehen Bei SSc-Patienten treten häufig Narbengrübchen (digital pitting scars, DPS) im Bereich der Fingerkuppen auf, systematisch untersucht wurde deren prognostische Relevanz aber bislang nur unzureichend. Abhilfe schaffte nun eine Analyse der EUSTARKohorte durch Michael Highes, Sheffield (Großbritannien), und Kollegen.

Die Analyse der EUSTAR-Datenbank schloss insgesamt 9.671 SSc-Patienten (87 % Frauen, im Mittel 55,7 Jahre) ein, von denen bei 4.924 zu einem beliebigen Zeitpunkt ein DPS vorlag, während 4.747 noch niemals ein Narbengrübchen berichtet hatten. Primäre Studienziele waren die Untersuchung der Prävalenz von DPS, die Abklärung, ob diese mit digitalen Ulzera (DU) oder aktiven digitalen Ischämien (DU oder Gangrän) assoziiert sind und die Evaluation anderer Assoziationen mit Komplikationen der inneren Organe. Sekundäre Studienziele beinhalteten die Abklärung, ob DPS mit funktionellen Einschränkungen, strukturellen mikrovaskulären Erkrankungen und der Mortalität verknüpft sind. Die potenziellen Assozi-

ationen zwischen DPS und DU, aktiver digitaler Ischämie und Mortalität wurden mittels binärer logistischer Regression untersucht.

KI 19,51-24,87), aktiven digitalen Ischämien (OR 6,30; 95% KI 5,34-7,42) und der Mortalität (OR 1,86; 95% KI 1,48-2,36) assoziiert waren.

Im Ergebnis waren DPS mit einer signifikant längeren SSc-Erkrankung und Dauer der Raynaud-Symptomatik assoziiert ( je p≤0,001). Das Vorliegen von DPS war ferner assoziiert mit interstitieller Lungenerkrankung, pulmonaler Hypertonie, AV-Blocks, Teleangiektasen, Kalzinosen ( je p≤0,001) und Gelenksynovitis (p=0,021). Von DPS betroffene Patienten hatten zudem mit höherer Wahrscheinlichkeit schwerere kapillaroskopische Abnormitäten und Einschränkungen der Handfunktion. Multivariate logistische Regressionsanalysen ergaben, dass DPS mit DU (Odds ratio, OR 22,03; 95%

Angesichts des erhöhten Risikos für einen schweren Krankheitsverlauf, inklusive Tod, sowie deren Einfluss auf Handfunktion und Ischämie sollten auch Narbengrübchen an den Fingerkuppen als ein Warnsignal für eine schlechte Prognose verstanden und gegebenenfalls die Therapie optimiert werden. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab510

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Anifrolumab reduziert deutlich das Schubrisiko Beim Management des systemischen Lupus erythematodes (SLE) gehören die Vermeidung von Schüben bei möglichst gleichzeitiger Minimierung der Glukokortikoid (GK)-Exposition zu den primären Therapiezielen. Gepoolte Daten der beiden Phase-IIIStudien TULIP-1 und TULIP-2 zum Einsatz des zur Zulassung anstehenden Interferon (IFN) Typ-1-Rezeptorinhibitors Anifrolumab bei Patienten mit moderatem bis schwerem SLE wurden jetzt von Richard Furie, Great Neck (USA), und Kollegen auf dessen Potenzial hin analysiert, Schübe zu reduzieren, insbesondere beim Tapering von GK.

Bei TULIP-1 und TULIP-2 handelte es sich um randomisierte, placebokontrollierte, 52-wöchige Studien, in denen i.v. Anifrolumab (300 mg alle 4 Wochen für 48 Wochen) geprüft wurde – nur eine davon erreichte den primären Endpunkt eines BILAG-basierten Composite Lupus Assessment (BICLA)-Ansprechens. Bei jenen Patienten, die zu Studienbeginn GK in einer Dosierung ≥10 mg/Tag erhielten, musste verpflichtend versucht werden, GK auf ≤7,5 mg/Tag Prednisonäquivalent von Woche 8-40 zu reduzieren. Als anhaltende Reduktion galt, wenn dieses bis einschließlich Woche 52 gelang. Schübe wurden definiert als

≥1 neuer BILAG-2004 A- oder ≥2 neue BILAG-2004 B-Scores im Vergleich zur vorherigen Visite und verglichen zwischen Patienten, die mit Anifrolumab oder Placebo (n=366 vs. n=360) behandelt wurden. Im Vergleich zu Placebo war Anifrolumab mit einer um 25 % geringeren jährlichen Schubrate (Rate ratio, RR 0,75; 95% KI 0,60-0,95), um 30 % verlängerten Zeit bis zum ersten Schub (Hazard ratio, HR 0,70; 95% KI 0,55-0,89) und geringerem Anteil von Patienten mit ≥1 Schub (Differenz -9,3 %; 95% KI -16,3 bis -2,3) sowie mit Schüben in zu Studienbeginn aktiven

Organdomänen (muskuloskelettal, mukokutan) assoziiert. Weniger Patienten mit einem BICLA-Ansprechen hatten ≥1 Schub unter Anifrolumab (21,1 %, 36/171) im Vergleich zu Placebo (30,4 %, 34/112). Von den Patienten mit einer anhaltenden GK-Reduktion (von ≥10 mg/Tag zu Baseline), blieben unter Anifrolumab 300 mg (40,0 %, 76/190) deutlich mehr schubfrei als im Placeboarm (17,3 %, 32/185). Diese Erkenntnisse unterstützen den Einsatz von Anifrolumab auch im Setting eines GK-Taperings. m Quelle: Lupus 2021; 30(8): 1254-1263

BTK-Inhibitor Fenebrutinib enttäuscht in Phase-II-Studie Die Hoffnung, dass künftig mit dem nichtkovalenten, oralen, hochselektiven Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Fenebrutinib eine neue zielgerichtete Therapie bei SLE Einzug halten könnte, sind nach der aktuellen Veröffentlichung einer internationalen randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie durch David Isenberg, London (Großbritannien), und Kollegen deutlich geschwunden.

In der Studie wurden 260 Patienten mit aktivem moderaten bis schweren SLE auf Basis einer Standardtherapie (SoC) an 44 Zentren in 12 Ländern (zumeist Lateinamerika, USA und Westeuropa) auf Placebo, Fenebrutinib 150 mg 1x/ Tag (QD) oder Fenebrutinib 200 mg 2x/ Tag (BID) randomisiert. Ein GK-Tapering wurde empfohlen in den Zeiträumen von Woche 0-12 und Woche 24-36. Primärer Endpunkt war das SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechen in Woche 48. Die SRI-4-Ansprechraten in Woche 48 betrugen 51 % (p=0,37 vs. Placebo) für Fenebrutinib 150 mg QD, 52 % (p=0,34 vs. Placebo) für Fenebrutinib 200 mg BID und 44 % für Placebo. Keine signi-

fikanten Unterschiede zeigten sich auch im BICLA-Ansprechen in Woche 48, das 53 % (p=0,086 vs. Placebo) unter Fenebrutinib 150 mg QD, 42 % (p=0,879 vs. Placebo) unter Fenebrutinib 200 mg BID und 41 % unter Placebo erreichten.

Erhöhung von Komplement C4. Bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil wurde somit trotz starker Hinweise auf eine Inhibition des Signalwegs keine klinisch relevante Wirksamkeit von Fenebrutinib nachgewiesen.

Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit waren vergleichbar in den Therapiearmen, jedoch kam es unter der höheren Fenebrutinib-Dosierung häufiger zu schweren unerwünschten Ereignissen. In Woche 48 zeigten sich in mit Fenebrutinib behandelten Patienten relativ zum Placeboarm reduzierte Spiegel einer BTK-anhängigen Plasmablasten RNASignatur, von Anti-dsDNA-Autoantikörpern, Gesamt-IgG und -IgM sowie eine

Dass die Substanz nach gleichfalls ernüchternden Phase-II-Daten bei rheumatoider Arthritis in der Rheumatologie weiterentwickelt wird, scheint eher unwahrscheinlich. Auch ingesamt konnten die BTK-Inhibitoren bislang in rheumatologischen Indikationen nicht überzeugen. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41811

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Höhere HCQ-Spiegel mit weniger Thrombosen assoziiert In der Prophylaxe und Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) spielt Hydroxychloroquin (HCQ) eine zentrale Rolle. Positive Effekte auf das kardiovaskuläre und metabolische Risiko sind gut etabliert. Auch ein geringeres Thromboserisiko steht im Raum, die optimale gewichtsbasierte Dosierung hierfür ist aber unbekannt. US-amerikanische Experten um Michelle Petri, Baltimore, untersuchten jetzt in einer Längsschnittstudie den Nutzen eines Monitorings des HCQ-Blutspiegels für die Prädiktion des Thromboserisikos bei SLE-Patienten.

In der Studie wurden mittels Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie-Kopplung die HCQ-Spiegel seriell im EDTA-Vollblut quantifiziert. Die vor der Thrombose oder der letzten Visite bestimmten mittleren HCQ-Blutspiegel wurden per t-Tests zwischen Patienten mit und ohne Thrombose verglichen. Mittels gepoolter logistischer Regression wurde die Assoziation (Rate ratio, RR) zwischen Thromboseraten und HCQBlutspiegeln analysiert. Bei 38 von 739 SLE-Patienten kam es zu einer Thrombose (5,1 %). Der durch-

schnittliche HCQ-Blutspiegel war im Vergleich niedriger bei Patienten, die eine Thrombose entwickelten (720 ± 489 vs. 935 ± 580 ng/ml; p=0,025). Die Thromboseraten wurden für jeden Anstieg um 200 ng/ml HCQ im letzten HCQ-Blutspiegel um 13 % (RR 0,87, 95% KI 0,78-0,98; p=0,025) reduziert und gleichfalls um 13 % (RR 0,87, 95% KI 0,76-1,00; p=0,056) bei Anlegen des durchschnittlichen HCQ-Blutspiegels. Thrombotische Ereignisse wurden um 69 % reduziert bei Patienten mit einem mittleren HCQ-Blutspiegel ≥1.068 ng/ml gegenüber jenen mit einem Wert <648

ng/ml (RR 0,31, 95% KI 0,11-0,86; p=0,024). Dieser Befund blieb auch nach Adjustierung auf Einflussfaktoren signifikant (RR 0,34; 95% KI 0,12-0,94; p=0,037). Somit waren niedrige HCQ-Spiegel tatsächlich mit einem erhöhten Thromboserisiko verknüpft. Die Autoren folgern daraus, dass die Bestimmung des HCQ-Spiegels zumindest bei Hochrisiko-Patienten sinnvoll sein könnte und raten hier von zu niedrigen HCQ-Dosierungen ab. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; 73(6): 997-1004

Auf neuropsychiatrische Ereignisse achten Mit milden bis schweren Manifestationen eines neuropsychiatrischen (NP-SLE) oder ZNS-Lupus ist recht häufig zu rechnen. Ein Screening ist auf jeden Fall sinnvoll. Neue Daten zur Häufigkeit eines NP-SLE gibt es jetzt aus zwei aktuellen Beobachtungsstudien sowie aus einem bereits im vergangenen Jahr veröffentlichten Review.

In einem systematischen Review mit eingebetteter Metaanalyse über 22 SLEStudien fanden Schweizer Experten um Aline L. Meier, Zürich, eine großen Schwankungsbreite für NP-SLE von 10,6 bis 96,4 %. Bei alleiniger Auswertung der Swiss SLE-Kohortenstudie (SSCS) mit 688 SLE-Patienten zeigte sich bei 28,1 % ein NP-SLE einschließlich schwerwiegender Fälle wie Schlaganfälle (7,1 %), Epilepsien (5,3 %) und Psychosen (6,5 %). Das Risiko für solche Ereignisse stieg mit zunehmender SLE-Erkrankungsdauer linear an. (1) Dazu passend veröffentlichte ein internationales Expertenteam um John G. Hanly, Halifax (Kanada), die Ergebnisse einer großen, weltweiten, prospektiven SLE-Inzeptionskohorte. Bei

955 von 1.827 Patienten (52 %) wurden NP-SLE-Ereignisse identifiziert, die in 31 % dieser Fälle konkret dem SLE zugeschrieben werden konnten. Eine positive Assoziation fand sich für männliches Geschlecht, aktiven SLE, Glukokortikoide (GK) und nicht mit SLE assoziierte NP-Ereignisse außer Kopfschmerzen, eine negative Assoziation für Immunsuppressiva (IS) und Antimalariamittel. Eine Resolution des NP-SLE gelang häufiger bei mit SLE assoziierten NP-Ereignissen sowie zentralen bzw. fokalen Ereignissen, seltener bei höherem Alter zum Zeitpunkt der SLE-Diagnose. (2) In einem Review betonten Hanly und Marcello Govoni, Ferrara (Italien), dass NP-Ereignisse bei ca. 30 % der SLE-Patienten (oft zu Beginn, meistens das ZNS

betreffend) auftreten. In die Pathogenese sind ischämische und neuroimmunologische Mechanismen involviert. Auch wenn eine Therapie mit Hochdosis-GK, Azathioprin, Cyclophosphamid und Mycophenolat Mofetil möglich ist, sollte ein optimiertes Management des Thromboserisikos, metabolischer Abnormitäten, Infektionen, Hypertonie und kardiovaskulärer Risikofaktoren im Vordergrund stehen. (3) m

Quellen: 1 Lupus 2021; doi: 10.1177/09612033211025636 2 Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/ art.41876 3 Rheumatology 2020; 59(Suppl 5): v52-v62

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Steroideinsparung in Remissionsinduktion möglich Bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) ist die Kombination aus Hochdosis-Glukokortikoiden (GK) und Cyclophosphamid oder Rituximab die Standardtherapie in der Remissionsinduktion. Die damit zu erzielenden hohen Remissionsraten werden oft jedoch mit beträchtlichen Nebenwirkungen infolge der hohen GK-Dosen erkauft. Nachdem bereits die PEXIVAS-Studie gezeigt hatte, dass auch niedrigere GK-Dosen zum Ziel führen können, verglichen nun japanische Rheumatologen um Shunsuke Furuta, Chiba, in der offenen, randomisierten Phase-IV-Nicht-Unterlegenheitsstudie LoVAS bei AAV-Patienten die Effektivität und Sicherheit einer Remissionsinduktion mit Rituximab plus Standard-Hochdosis-GK oder mit einer reduzierten GK-Dosis.

In die multizentrische Studie wurden zwischen November 2014 und Juni 2019 an 21 japanischen Zentren 140 Patienten mit neu diagnostizierter AAV ohne schwere Glomerulonephritis oder alveoläre Hämorrhagie eingeschlossen (medianes Alter 73 Jahre, 58 % Frauen, 96 % schlossen die Studie ab). Das Follow-up endete im Dezember 2019. Die Patienten wurden zusätzlich zu Rituximab (375 mg/m2/Woche, 4 Dosen) im Verhältnis 1:1 auf eine reduzierte Prednisolon-Dosis (0,5 mg/kg/Tag) oder Hochdosis-Prednisolon (1 mg/kg/Tag) randomisiert ( jeweils n=70). Primärer Endpunkt war die Remissionsrate in Monat 6, die präspezifizierte Nichtunterlegenheits-Marge betrug 20 %-Punkte. Zusätzlich wurden mehrere sekundäre Wirksamkeits- und

Sicherheitsendpunkte, inklusive schwerer unerwünschter Ereignisse (SUE) und Infektionen (SIE), ausgewertet. In Monat 6 erreichten 49 von 69 Patienten (71,0 %) in der Gruppe mit reduzierter und 45 von 65 Patienten (69,2 %) in der Standard-Hochdosis-GK-Gruppe eine Remission mit den vom Studienprotokoll vorgegebenen Therapien. Die Therapiedifferenz von 1,8 %-Punkten (1-seitig 97,5% KI -13,7 bis ∞) zwischen den Gruppen erfüllte das NichtunterlegenheitsKriterium (p=0,003 für Non-Inferiorität). Die Verträglichkeit der um die Hälfte reduzierten GK-Dosis war signifikant besser. So traten in dieser Gruppe 21 SUE bei 13 Patienten (18,8 %) auf, im Vergleich zu 41 SUE in 24 Patienten in der Hoch-

dosis-GK-Gruppe (36,9 %) (Δ-18,1 %, 95% KI -33,0 bis -3,2 %; p=0,02). Es kam unter der reduzierten GK-Dosis zu 7 SIE bei 5 Patienten (7,2 %) gegenüber 20 SIE bei 13 Patienten in der Hochdosis-GKGruppe (20,0 %) (Δ-12,8 %, 95% KI -24,2 bis -1,3 %; p=0,04). Im Ergebnis zeigte sich somit bei insgesamt geringerer Nebenwirkungsrate die Remissionsinduktion mit halbierter Prednisolon-Dosis (plus Rituximab) dem Standardregime in puncto Remission bei AAV-Patienten ohne schwere Nieren- bzw.- Lungenbeteiligung als nicht unterlegen und ist dort eine realistische Option. m Quelle: JAMA 2021; 325(21): 2178-2187

Rituximab auch bei Kindern und Jugendlichen effektiv Im Gegensatz zu erwachsenen AAV-Patienten mangelt es bei Kindern und Jugendlichen bislang an Evidenz aus Studien zum therapeutischen Vorgehen. Dass Rituximab auch hier eine gute Option in der Remissionsinduktion ist, weisen die Ergebnisse der von Paul Brogan, London (Großbritannien), und Kollegen erstmals auf dem ACR-Kongress 2018 vorgestellten und jetzt publizierten internationalen Open-label Phase-IIa-Studie PePRS aus.

In die Studie eingeschlossen wurden in weltweit 11 Zentren 25 pädiatrische Patienten ≥2 bis ≤18 Jahre (im Mittel 14 Jahre) mit neu diagnostizierter oder rezidivierender Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 76 %) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 24 %), die zur Remissionsinduktion für 6 Monate Ritxuximab (4 wöchentliche i.v.-Infusionen mit 375 mg/m2 Körperoberfläche [KOF] plus Steroid) erhielten. Während der gesamten Studienphase (≤4,5 Jahre inklusive Follow-up) erhiel-

ten die Patienten zwischen 4 und 28 Rituximab-Infusionen. Rituximab wurde gut vertragen, das Sicherheitsprofil entsprach etwa jenem erwachsener Patienten. Bei 7 Patienten kam es zu 10 schweren unerwünschten Ereignissen und bei 17 zu insgesamt 31 Infektionen, Todesfälle wurden nicht verzeichnet. Eine Remission gemäß dem Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS), definiert als PVAS =0 und ≤10 mg Prednison/Tag, erreichten 56, 92 bzw. 100 % der Patienten in Monat 6,

12 und 18. Nach Einschätzung der Studienautoren hat sich das KOF-basierte Rituximab-Regime auch in diesem Patientenkollektiv bewährt und führte auf längere Sicht in aller Regel zu einer PVAS-Remission. Das Nutzen-RisikoProfil von Rituximab bei pädiatrischen Patienten mit aktiver GPA oder MPA wurde als insgesamt positiv eingestuft. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41901

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Neue Erkenntnisse zu Risiken, Impfungen und Therapien Der virtuelle EULAR-Kongress war stärker noch als im vergangenen Jahr durch das Thema COVID-19 geprägt, nachdem immer mehr Daten aus Registern zum Risiko von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) per se und unter bestimmten antirheumatischen Therapien aus dem COVID-19 Global Rheumatology Alliance (GRA)- aber auch deutschen COVID-19 Rheuma-Register vorliegen. Wichtige Daten zur COVID-19-Impfung stammen aus dem COVAX-Register der EULAR sowie aus einer großen israelischen Real-life-Studie. Bei Patienten mit COVID-19-assoziierter Pneumonie könnte der Anti-Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF)-Rezeptor α-Antikörper Mavrilimumab künftig auch eine Option sein.

Nur kurz erwähnt sei eingangs der von Robert B. M. Landewé, Amsterdam (Niederlande), vorgetragene Ausblick auf das anstehende Update der EULAR-Empfehlungen zum Management von ERE-Patienten im Kontext von SARS-CoV-2, das eher wenig Neues zu bieten scheint – hier sei auf die aktuellen Handlungsempfehlungen der DGRh verwiesen.

Effekte von Biologika und JAK-Inhibitoren auf Schwere von COVID-19 Aufschlussreich und auch etwas überraschend waren die von Jeffrey Sparks, Boston (USA), vorgestellten und bereits kurz vor dem Kongress publizierten Daten aus dem COVID-19 GRA-Register zur Assoziation von bDMARDS und tsDMARDs mit dem Verlauf von COVID-19 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Analysiert wurden von März 2020 bis zum April 2021 2.869 RA-Patienten auf b/tsDMARDs (im Mittel 57 Jahre, 81 % Frauen, 20 % Raucher, 12 % adipös, 28 % auf Glukokortikoiden [GK], 49 % mit begleitenden csDMARDs, meist Methotrexat [MTX], 18 % mit mäßiger bis hoher Krankheitsaktivität), von denen zum Zeitpunkt des Beginns der COVID-19-Erkrankung 237 Abatacept, 364 Rituximab, 563 Januskinase (JAK)-Inhibitoren (JAKi), 317 Interleukin (IL)-6-Rezeptor-Inhibitoren (IL6Ri:Tocilizumab, Sarilumab) und 1.388 TNFα-Inhibitoren (TNFi) erhielten. Patienten auf Rituximab hatten gegenüber jenen auf EULAR Congress 2021 - Home TNFi häufiger eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD: 7,4 vs.

INDUSTRY PROGRAMME

0,9 %), jene auf JAKi versus TNFi waren häufiger adipös (15,1 vs. 10,3 %). Primärer Endpunkt war der COVID-19-Schweregrad gemäß einer Ordinalskala (1 = keine Hospitalisierung, 2 = Hospitalisierung ohne O2-Bedarf, 3 Hospitalisierung mit O2/ Beatmung, 4 = Tod). Die Odds Raten (OR) für die Wirkstoffklassen gegenüber TNFi als Referenz wurden mittels logistischer Regression und adjustiert auf Baseline-Faktoren (u. a. Alter, Geschlecht, RA-Charakteristika, Begleittherapien und Komorbiditäten) ermittelt. Bereits in einer multivariaten Analyse waren Rituximab (OR 4,15) und auch JAKi (OR 2,06) mit signifikant höheren OR für den primären Endpunkt gegenüber TNFi verbunden, geringer war das Risiko unter IL-6Ri (OR 0,81), etwas erhöht unter Abatacept (OR 1,26) (Abb. 1). Dies änderte sich auch durch den Ausschluss von ILD oder Malignitäten nicht wesentlich. In einer Propensity-Score gematchten Analyse war nur unter IL-6Ri die Wahrscheinlichkeit für ein schlechtes COVID-19-Outcome im Trend geringer (OR 0,76), unter Rituximab (OR 4,70), JAKi (OR 2,09) und Abatacept (OR 1,60) war es dagegen signifikant höher (Abb. 1). Im Hinblick auf das Risiko für eine Hospitalisierung, Hospitalisierung mit O2-Bedarf oder Beatmung, mechanische Beatmung und Tod zeigte sich nur für Rituximab (ORs 4,53, 2,87, 4,05 bzw. 4,57) und JAKi (ORs 2,40, 1,55, 2,03 bzw. 2,04) ein konsistent höheres Risiko. Im Ergebnis zeigte sich damit erhttps://virtualcongress.eular.org/home/eular/par21/en-GB/? wartungsgemäß ein höheres Risiko unter Ritxuimab (4-fach!),

EULAR TV

SCIENTIFIC PROGRAMME

INDUSTRY EXHIBITION EULAR VILLAGE

POSTERS

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

unter JAKi, war es etwa doppelt so hoch – letzterer Befund war überraschend und sollte noch verifiziert werden, die Gründe hierfür sind noch unklar. (1, 2) In diesem Kontext kurz erwähnt sei eine neue Analyse das deutschen COVID-19 Rheuma-Registers, die von Rebecca Hasseli, Bad Nauheim, vorgestellt wurde und sich mit dem potenziell niedrigeren Risiko für schlechte COVID-19-Verläufe unter TNFi bei Patienten mit ERE befasste. Es wurden 483 TNFi-Patienten 1.524 Fällen mit anderen Immunmodulatoren (OID) gegenübergestellt (zu über 50 % handelte es sich um eine RA). GK erhielten 19 bzw. 44 %. Bei Patienten unter TNFi war im Vergleich zu jenen auf OID sowohl das Risiko für eine COVID-19 bedingte Hospitalisierung (10 vs. 26 %), invasive Beatmung (1 vs. 6 %) als auch einen tödlichen Verlauf (0,2 vs. 5,3 %) markant niedriger. Bei jenen Patienten unter TNFi, die hospitalisiert werden mussten, war die gleichzeitige GK-Einnahme und Rate einer hohen Krankheitsaktivität signifikant höher, was erneut ein erhöhtes Risiko von Patienten auf GK (vor allem wenn hoch dosiert) und mit (mäßiger bis) hoher Krankheitsaktivität bestätigt. (3)

Erste Daten zur Sicherheit und Effektivität von COVID-19-Impfungen Erfreuliche Daten stellte Pedro M. Machado, London (Großbritannien), zur Sicherheit von COVID-19-Impfungen bei ERE-Patienten aus dem EULAR COVAX-Register vor. Bis zum 27. April konnten 1.519 Patienten (im Mittel 63 Jahre, 68 % Frauen, u. a. 30 % mit RA, je 8 % mit axialer Spondyloarthritis [axSpA], und Psoriasis-Arthritis [PsA], 19 % mit Kollagenosen, meistens einem systemischen Lupus erythematodes [SLE] und 16 % mit Groß- oder Kleingefäßvaskulitiden) eingeschlossen werden, auf csDMARDs, bDMARDs, JAKi und GK waren 45, 36, 3 bzw. 31 % eingestellt, andere Immunsuppressiva erhielten 6 %. Die am häufigsten eingesetzten DMARDs waren MTX (29 %), TNFi (18 %), Antimalariamittel (10 %) und Rituximab (6 %). Die Impfung erfolgte überwiegend mit der Biontech/Pfizer-Vakzine (78 %), gefolgt von AstraZeneca (16 %) und Moderna (5 %), 66 % hatten bereits beide Dosen erhalten. Nur in 1 % der Fälle wurde nach der Vakzinierung eine COVID-19-Diagnose gestellt. Zu Schüben der Grunderkrankung (im Mittel nach 5 Tagen) kam es nur bei 5 % der Patienten (Arthritis 2,5 %, Arthralgie 2,1 %, kutan oder mehr Fatigue je 0,8 %), als schwer wurden diese bei 1,2 % eingestuft. Bei 31 % kam es zu typischen unerwünschten Ereignissen (UE: Schmerzen an Einstichstelle 19 %, Fatigue 11 %, Kopfschmerzen 7 %, muskuläre Beschwerden 6 %), systemische Effekte zeigten sich bei 2 %, schwere UE bei 0,1 %. Damit zeigte sich ein gutes und mit der Allgemeinbevölkerung durchaus vergleichbares Sicherheitsprofil der Impfung gegen COVID-19, was Rheumatologen und deren Patienten gleichermaßen beruhigen sollte. (4) Aufschlussreich war eine große multizentrische Beobachtungsstudie israelischer Rheumatologen um Victoria Furer, Tel Aviv, zur Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit der Biontech/Pfizer-Vakzine bei ERE-Patienten im Vergleich zur

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Allgemeinbevölkerung ohne rheumatische Erkrankung oder immunsuppressive Therapie, die gleichfalls als Late-breaking Abstract präsentiert und unmittelbar vor dem Kongress publiziert wurde. In die prospektive Studie wurden 686 ERE-Patienten (69 % Frauen, im Mittel 59 Jahre, mit RA, axSpA, PsA, SLE, Kollagenosen, Vaskulitiden und idiopathischen entzündlichen Myopathien [IIM]) sowie 121 Kontrollen eingeschlossen, die beide Dosen der mRNA-Vakzine erhalten hatten. Die ERE-Patienten waren signifikant älter als die Kontrollen (56,8 vs. 50,8 Jahre; p<0,0001). Die Serum IgG-Antikörperspiegel gegen die SARS-CoV-2 Spike S1/S2-Proteine wurden jeweils 2-6 Wochen nach der zweiten Impfdosis bestimmt. Eine Seropositivität war definiert als IgG ≥15 bindende Antikörper-Einheiten (BAU)/ml. Die Effektivität wurde bestimmt anhand von COVID-19-Infektionen nach der Impfung, erfasst wurde zudem die Krankheitsaktivität (RA: SDAI, CDAI; PsA: DAPSA, PASI etc., axSpA: BASDAI, ASDAS; SLE: SLEDAI, IIM und Vaskulitis: PhGA/PtGA) vor und nach der Vakzinierung. 95,2 % der ERE-Patienten erhielten immunmodulatorische Therapien, am häufigsten eingesetzt wurden GK (19 %), MTX (26 %), TNFi (25 %) und Rituximab (13 %). Im Ergebnis zeigte sich eine niedrigere Rate der Seropositivität bei den ERE-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen (86 vs. 100 %; p<0,0001). Auch der S1/S2-Antikörperspiegel war signifikant geringer (132,9 vs. 218,6; p<0,0001). Bei Patienten mit PsA, axSpA, SLE und Großgefäßvaskulitiden lag die Seropositivitäts-Rate über 90 %, bei RA betrug sie 82,1 %, am niedrigsten war sie bei den Teilnehmern mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) und IIM mit unter 40 %. Frühere Befunde bestätigend beeinträchtigte Rituximab signifikant und am stärksten die Immunogenität der Vakzine und resultierte in der niedrigsten Seropositivitäts-Rate (39 %; p<0,001) – ein Befund, der stark vom zeitlichen Abstand zwischen letzter RituximabInfusion und Impfung abhing (1,2 % nach 90, 18,4 % nach 180 und 52,2 % nach 365 Tagen) (Abb. 2). Auch der Einsatz von GK (p=0,0151), Mycophenolat Mofetil (MMF) (p=0,0019) und Aba- → Multivariat PS-Matching 1,26 (0,88-1,80) ABA 1,60 (1,02-2,51) 4,15 (3,16-5,44) RTX 4,70 (3,31-6,65) 2,06 (1,60-2,65) JAK 2,09 (1,50-2,90) 0,81 (0,56-1,18) IL-6i 0,76 (0,46-1,23) 0 0,5

1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 OR (95% KI) für COVID-19-Schweregrad

Abb. 1: GRA-Register: Odds ratios (OR) für ordinalen COVID-19Schweregrad unter Baseline-Abatacept (ABA), -Rituximab (RTX), -IL-6i oder -JAKi mit TNFi als Referenz (1, 2)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

tacept (p=0,007) – letztere aber mit kleinen Fallzahlen – war mit einer signifikant niedrigeren Seropositivität assoziiert. Geringer, aber gleichfalls signifikant erniedrigt war die Rate für MTX als Mono- und Kombinationstherapie (92 bzw. 84 %). Mehr als 97 % der mit TNFi, IL-6Ri und IL-17i als Monotherapie behandelten Patienten hatten ein adäquates Impfansprechen. Bei Kombination von TNFi mit MTX kam es zu einer leichten, aber signifikanten Abnahme der Seropositivität auf 93 % (p=0,04). Ein Alter >65 Jahre, die Diagnose einer RA, IIM und AAV sowie Therapie mit GK, MMF, Rituximab und Abatacept waren letztlich mit einer reduzierten Wahrscheinlichkeit für Seropositivität assoziiert. Die Effektivität der mRNA-Vakzine war sehr gut, es kam nur bei einem ERE-Patienten zu einer symptomatischen Infektion (mit allerdings letalem Verlauf ) sowie einer Infektion mit mildem Verlauf in der Kontrollgruppe. Spezielle UE im Arm der ERE-Patienten waren Uveitis (n=2), Herpes Zoster (n=6) und eine Perikarditis, drei Patienten verstarben nach der zweiten Dosis. Bei der großen Mehrzahl der ERE-Patienten (60-90 %) blieb die Krankheitsaktivität stabil, die Anteile von solchen mit einer Verbesserung oder Verschlechterung hielt sich die Waage. Somit zeigt sich bei akzeptablem Sicherheitsprofil eine überwiegend gute Wirksamkeit der Impfung auch bei EREPatienten, deutliche Einschränkungen gibt es unter Rituximab (hier scheint, wenn möglich, eine verzögerte Gabe nach der Impfung sinnvoll) und in geringerem Umfang bei mit GK, Abatacept und MMF behandelten Patienten. (5, 6)

schwerer COVID-19-Pneumonie mit und ohne mechanische Beatmung von Lara Pupim, Lexington (USA), und Kollegen in einer noch andauernden, weltweiten, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie. Die hier berichtete Kohorte umfasste 116 Patienten ohne mechanische Beatmung (im Mittel 57 Jahre, 43 % Frauen, 49 % mit BMI ≥30), die zusätzlich zu einer Standardtherapie (96 % GK/Dexamethason, 29 % Remdesivir) im Verhältnis 1:1:1 i.v. 6 oder 10 mg/kg Mavrilimumab oder Placebo erhielten. Primärer Effektivitäts-Endpunkt war der Anteil überlebender Patienten ohne mechanische Beatmung an Tag 29.

COVID-19-Pneumonie: Mavrilimumab verbessert Therapieergebnisse

Bei gemeinsamer Auswertung beider Mavrilimumab-Dosierungen (zwischen diesen gab es keinen Unterschied) erreichten darunter 12,3 % mehr Patienten den primären Endpunkt an Tag 29 (86,7 vs. 74,4 %; p=0,1224), auch die Mortalität alleine war geringer (8 vs. 21 %; p=0,0718). Bis Tag 29 kam es unter Mavrilimumab zu einer 65%igen Reduktion des Risikos für mechanische Beatmung oder Tod (Hazard ratio, HR 0,35; p=0,0175) (Abb. 3) und zu einer 61%igen Reduktion des Risikos für Tod (HR 0,39; p=0,0726). Auch in sekundären Endpunkten (Zeit bis zu klinischer Verbesserung um 2 Punkte auf NIAID-Skala bzw. bis kein O2 mehr gegeben werden musste) zeigten sich im Trend Vorteile. Die Verträglichkeit war gut, zu UE inklusive sekundärer Infektion oder Thrombosen (diese traten nur im Placeboarm auf; 12,5 %) kam es sogar seltener als unter Placebo. Die Ergebnisse können sich durchaus sehen lassen, erst größere Patientenzahlen in Phase-III werden aber genauere Aussagen zulassen. (7) m

Auch wenn es noch eine Reihe weiterer interessanter Studien zu dieser Thematik gab, sei zum Schluss noch eine Phase-IIStudie zu dem GM-CSF-Ri Mavrilimumab erörtert. Derzeit mit einigem Erfolg auch in Phase-II bei Riesenzellarteriitis geprüft, lagen bereits im letzten Jahr erste Studiendaten zu dessen Einsatz auch bei Patienten mit COVID-19-assoziierte Pneumonie und systemischer Hyperinflammation vor. Systematisch erfasst wurden dessen Effekte bei hospitalisierten Patienten mit

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 2-4 (OP0006) 2 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220418 3 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 171-172 (OP0283) 4 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 199-200 (LB0002) 5 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 200-201 (LB0003) 6 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220647 7 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 198-199 (LB0001)

Überleben ohne mechanische Beatmung

Seropositivitätsrate

0,8

0,6

medianes Überleben: 354 (95% KI 255-594)

0,4

Seropositivität nach Tag 90: 1,15 % Tag 180: 18,39 % Tag 365: 52,18 %

0,2

60 Hazard ratio 0,35; p=0,0175 50

200

Mavrilimumab Placebo

100

Rituximab

1,0

400 600 800 1.000 1.200 Tage zwischen Rituximab und Impfung

1.400

Abb. 2: Israelische Studie: Rate der Seropositivität in Abhängigkeit vom Abstand nach dem letzten Rituximab-Zyklus (5, 6)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

Tage

Abb. 3: Phase-II-Studie: Unter Mavrilimumab als Zusatztherapie geringeres Risiko für mechanische Beatmung oder Tod (7)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neues Therapieprinzip und Update zu interstitiellen Lungenerkrankungen Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) hielten sich echte Neuigkeiten doch eher in Grenzen, am interessantesten war sicherlich eine erfolgreiche Proof-of-Concept-Studie zu einem neuartigen Anti-TNF/Glukokortikoid-Rezeptor-Modulator (GRM)-Konjugat, das eine verbesserte Wirksamkeit bei zugleich weniger Nebenwirkungen verspricht. Eine positive Botschaft bot das deutsche RABBIT-Register: Weder TNFα-Inhibitoren (TNFi) noch Januskinase-Inhibitoren (JAKi) waren bei älteren RA-Patienten mit mehr schweren Infektionen assoziiert. Skandinavische Daten verdeutlichen, dass bei Schwangeren mit RA eine residuale Krankheitsaktivität das Risiko für Frühgeburten stärker treibt als die Therapie. Im Fokus standen zudem die mit RA assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) mit neuen Daten zu Nintedanib, Abatacept und Tofacitinib.

Im Hinblick auf potenzielle neue Therapien mit Abstand am spannendsten war eine von Frank Buttgereit, Berlin, präsentierte 24-wöchige, internationale, randomisierte, doppelblinde, Doppel-Dummy, aktiv-kontrollierte Phase-IIa Proof-of-Concept-Studie zur Effektivität und Sicherheit eines Konjugats aus Adalimumab und einem hoch potenten GRM bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA. Verglichen wurde hierin i.v. ABBV-3373 100 mg (für 12 Wochen gefolgt von Placebo für 12 Wochen) mit s.c. Adalimumab 80 mg alle 2 Wochen für 24 Wochen bei Patienten auf Methotrexat (MTX). Primärer Endpunkt war die Verbesserung im DAS28-CRP von Baseline bis Woche 12. Ein weiterer präspezifizierter Vergleich erfolgte gegen historische Adalimumab-Daten alleine und kombiniert mit den InTrial-Daten. Überdies wurde ein Propensity Score-gematchter Placeboarm (n=96) mit einbezogen. Sekundäre Endpunkte in Woche 12 waren der ΔCDAI, ΔSDAI, ΔDAS28-ESR, ΔHAQ-DI sowie Anteil von Patienten mit einem DAS28-CRP ≤3,2, das ACR20/50/70-Ansprechen und ein minimal klinisch bedeutsamer Rückgang im HAQ-DI ≤-0,22. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) wurden in Woche 12 erfasst.

Positive Phase-II-Daten für neuartiges Anti-TNF/GRM-Konjugat Im Verhältnis 2:1 wurden 48 Patienten mit etablierter RA auf ABBV-3373 (n=31) oder Adalimumab (n=17) randomisiert, 96 % schlossen die 12-wöchige Behandlungsphase ab. Im Ergebnis bot bei vergleichbarer Ausgangssituation (Demografie, Krankheitscharakteristika) ABBV-3373 eine signifikante Verbesserung im durchschnittlichen DAS28-CRP in Woche 12 gegenüber der prä-spezifizierten historischen AdalimumabKohorte (-2,65 vs. -2,13; p=0,022) und schnitt numerisch besser als der kombinierte In-trial und historische Adalimumab-Arm ab (-2,65 vs -2,29) (Abb.). Vergleichbare Verbesserungen der Krankheitsaktivität wurden unter ABBV-3373 und der In-trial Adalimumab-Kohorte gesehen. Diese beiden Therapiearme waren der synthetischen Placebogruppe signifikant überlegen (p<0,001). Für die sekundären Endpunkte zeigte sich eine größere Effektivität von ABBV-3373 gegenüber der historischen Adalimumab-Kohorte und mit einer prädizierten Wahrschein-

lichkeit von 79-99 % auch im Vergleich zur kombinierten In-trial und historischen Adalimumab-Kohorte. Die Verträglichkeit von ABBV-373 gegenüber In-trial Adalimumab war gut (UE: 35,5 vs. 70,6 %; TEAE 6,5 vs. 17,6 %). Es gab 2 schwere Infektionen unter ABBV-3373 und keine unter Adalimumab. Auch kam es zu einem anaphylaktischen Schock unter ABBV-3373, woraufhin die Dauer der i.v.-Applikation von 3 auf 15-30 min. gesteigert wurde. Bei einem ähnlichen Sicherheitsprofil bieten diese ersten Daten Anlass zur Hoffnung auf eine potenziell bessere Effektivität des neuen Konjugats, die es jetzt in größeren Studien zu evaluieren gilt. (1) →

Mittlere Änderung gegenüber Baseline -30

-25

-20

-15

-10

-5

-27,4 -26,3 -24,9 -28,5

SDAI

-26,3 -24,5 -22,6 -28,0

Primärer Endpunkt

CDAI

-0,9 -2,5 -2,3 -2,1 -2,7

DAS28-CRP

ABBV-3373, n=31 ADA vor Studienbeginn, n=30 Kombination: ADA vor/während der Studie, n=17 ADA während der Studie, n=17 Placebo, n=96

Abb.: Phase-II-Studie: Analyse selektierter Wirksamkeits-Endpunkte (Veränderung ab Baseline) zu ABBV-373 versus Adalimumab (ADA) und Placebo in Woche 12 (1)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

bDMARDS und JAKi: Bei Älteren nicht mehr schwere Infektionen Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden bDMARDs und JAKi aufgrund von Komorbiditäten oder des hohen Alters als bekannten Risikofaktoren für schwere Infektionen (SIE) oft eher zögerlich eingesetzt. Anja Strangfeld, Berlin, präsentierte nun eine Analyse des RABBIT-Registers, in dem das Risiko für solche Ereignisse unter bDMARDs und JAKi speziell in dieser Altersgruppe untersucht wurde. Eingeschlossen wurden 2.274 ältere RA-Patienten, von denen 425 insgesamt 616 SIE entwickelten. Ältere Patienten auf bDMARDs hatte eine längere Krankheitsdauer und höhere Krankheitsaktivität als solche auf csDMARDs. 62-73 % der Patienten hatten mehr als drei Komorbiditäten. Während erwartungsgemäß bei Älteren mehr SIE (6,6/100 Patientenjahre) als bei Patienten <70 Jahre auftraten, gab es im älteren Kollektiv keine signifikanten Unterschiede zwischen mit csDMARDs, TNFi, Rituximab, IL-6i, Abatacept oder JAKi behandelten Patienten (Hazard ratios, HR ~0,9). Faktoren, die SIE in die Höhe trieben waren primär Komorbiditäten (vor allem COPD und Lungenfibrose mit einer HR von 1,8 sowie Niereninsuffizienz und Typ-2-Diabetes) und eine höhere Krankheitsaktivtät (HR 1,1) sowie sekundär und eher untergeordnet Glukokortikoide (GK). (2)

Schwangerschaft: Risiko vor allem von Krankheitsaktivität getrieben Über das Outcome von Schwangerschaften von RA-Patientinnen berichtete Karin Hellgren, Stockholm (Schweden). Bekanntlich tragen diese ein höheres Risiko insbesondere im Hinblick auf Früh- und Mangelgeburten (SGA = small for gestational age). Anhand von schwedischen und dänischen Rheuma- und nationalen Geburtenregistern wurden 1.739 RASchwangerschaften identifiziert und einer Kohorte von 17.390 Kontroll-Schwangerschaften gegenübergestellt. Wie erwartet waren RA-Schwangerschaften mit einem höheren Risiko von Frühgeburten (Odds ratio, OR 1,92) und SGAGeburten (OR 1,93) assoziiert. Bei RA-Patientinnen mit bekanntem DAS28-CRP erhöhten Werte ≥3,2 versus <3,2 das Risiko für Früh- und SGA-Geburten (OR 2,69 bzw. 3,39). Die Stratifizierung nach verschiedenen medikamentösen Therapien änderte kaum etwas an diesen Befunden – die Höhe der Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft scheint maßgeblich das Risiko zu bestimmen, sodass gerade bei intensiv behandelten RA-Patientinnen mit residualer Aktivität ein sorgfältiges Monitoring während der Schwangerschaft erforderlich ist. (3)

Update zu den Therapieoptionen bei RA-assoziierter ILD Auf Basis der INBUILD-Studie wurde der Multi-TyrosinkinaseInhibitor Nintedanib auch bei progredient-fibrosierenden ILDs

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

jenseits der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und der systemischen Sklerose (SSc) zugelassen. Im Gesamtkollektiv der Phase-III-Studie hatte Nintedanib die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC; ml/Jahr) um 57 % reduziert. Eingeschlossen waren die Kriterien einer progressiven ILD erfüllende Patienten mit einer Fibrose ≥10 % in der HRCT, Vitalkapazität (FVC) ≥45 % und Diffusionskapazität (DLCO) zwischen ≥30 und <80 %. Von den insgesamt 663 Teilnehmern hatten 89 eine RA-ILD (davon erhielten 42 Nintedanib), deren Ergebnisse von Clive Kellly, Newcastle (Großbritannien), vorgestellt wurden. Am häufigsten war mit 86,5 % ein UIP-Muster in der HRCT. 21 % erhielten zu Baseline überdies ein bDMARD, 54 % csDMARDs und 73 % GK. Nach 52 Wochen war der FVC-Verlust unter Nintedanib versus Placebo signifikant geringer (-82,6 vs. -199,3 ml/Jahr; nominal p=0,037), was recht gut den Befunden im Gesamtkollektiv entsprach. Die Nebenwirkungen, vor allem Diarrhöen, waren meistens beherrschbar, die Abbruchrate unter Nintedanib war aber etwas höher (19 vs. 12 %). (4) Auch die ohnehin bei RA eingesetzten Therapien haben vielfach positive Effekte auf die ILD, so etwa Rituximab, Tocilizumab oder Abatacept. Zu letzterem wurde von Belen Atienza-Mateo, Santander (Spanien), eine neue Analyse einer multizentrischen Studie mit 190 RA-ILD-Patienten präsentiert. Dass Abatacept wirksam war überraschte nicht, wohl aber, dass die Effektivität im Hinblick auf eine Stabilisierung von FVC und DLCO bei Patienten mit UIP- und NSIP-Muster in der HRCT vergleichbar gut war. Ein früher Einsatz noch vor Ausbildung größerer Schäden durch die ILD scheint vorteilhaft zu sein. (5) Kurz erwähnt seien noch Real-life-Daten des TReasure-Registers zu 47 mit Tofacitinib behandelten RA-ILD-Patienten, die Umut Kalyoncu, Ankara (Türkei), präsentierte. Hierin fanden sich Hinweise auf einen versus Baseline guten Erhalt der Lungenfunktion unter Tofacitinib nach median 12 Monaten (Einsekundenkapazität, FEV1: 82,1 vs. 82,8 %;, FVC: 79,8 vs. 82,8 %), erkauft jedoch mit vielen infektionsbedingten Abbrüchen der JAKi-Therapie. (6) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 64 (OP0115) 2 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 64-65 (OP0116) 3 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 126 (OP0210) 4 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 69 (OP0124) 5 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 531-532 (POS0595) 6 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 69-70 (OP0125)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten zur Therapie vom virtuellen EULAR-Kongress 2021 Ein weiteres Mal fand der EULAR-Kongress – wohl zum Leidwesen aller Beteiligten, stand doch eigentlich ursprünglich Paris auf dem Reiseplan - virtuell statt und musste so von zuhause aus „besucht" werden. Im Vergleich zum virtuellen Kongress 2020 klappte in diesem Jahr technisch alles sehr gut. Neben einem Überblick zu neuen Erkenntnissen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) lohnt auch ein Blick auf aktuelle Daten zu den Risiken von COVID-19 und der Effektivität vom Impfungen bei Patienten mit RA und anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE).

2,8 bei Non-RA, der Unterschied war nicht signifikant. (3) Er wurde es jedoch bei Auswertung der seropositiven Fälle, hier stieg die Inzidenz auf 3,6 vs. 2,6 bei seronegativen Patienten. Eine weitere Untersuchung aus dem Zeitraum 1980 bis 2009 ergab ein erfreuliches Resultat: Im Vergleich der Kohorten der 80er-, 90er- und 2000er-Jahre näherte sich die Inzidenz zuletzt allmählich der Normalbevölkerung, was die Autoren zu der vorsichtig positiven Schlussfolgerung veranlasste, dass der Einsatz von Biologika (die nur in der letzten Kohorte zum Einsatz kamen) möglicherweise über optimale Entzündungskontrolle protektiv wirkt. (4)

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

Allgemeines rund um die RA Erstmals konnte in einer italienischen, in Verona durchgeführten Studie mit 888 beteiligten RA-Patienten und 13.636 Einzelmessungen ein Bezug zwischen dem Grad der Luftverschmutzung und Ausmaß der Entzündung – gemessen mittels CRP – sowie der Auslösung von Flares festgestellt werden. (1) Es zeigte sich ein direkter Bezug zwischen der Intensität der Verschmutzung (Parameter CO, NO, PM 10 und PM 2.5 als Mischindizes) und der Höhe des CRP sowie der Anzahl der aufgetretenen Flares. Ein weiteres inhalativ aufgenommenes und potenziell schädliches Agens ist Zigarettenrauch. Eine französische Untersuchung ging der Frage nach, inwieweit Passivrauchen einen Risikofaktor für die Entwicklung einer RA darstellt. (2) In dieser bevölkerungsbasierten Studie traten im Untersuchungszeitraum 698 neue RA-Fälle auf, unter den Patienten waren 13,5 % in der Kindheit, 53,6 % im Erwachsenenalter und 8,25 % in beiden Zeiträumen Zigarettenrauch ausgesetzt. Passivrauchen stellte sowohl in der Kindheit wie auch im Erwachsenenalter einen signifikanten Risikofaktor für die RA-Entwicklung dar (Hazard ratio, HR 1,24 bzw. 1,19), allerdings nur bei Nichtrauchern. Zwei in der Mayo-Klinik durchgeführte Langzeit-Kohortenstudien beschäftigten sich mit dem Zusammenhang zwischen RA und Demenz. In einer von 1999 bis 2013 verfolgten Kohorte zeigte sich eine kumulative Inzidenz von 3,3/100.000 bei RA vs.

Neues zur csDMARD- und bDMARDTherapie Zwei interessante Beiträge beschäftigten sich mit möglichen Risiken für die Niere bei laufender Methotrexat (MTX)-Therapie. Entgegen häufiger zu hörenden anderslautenden Vermutungen ist MTX keinesfalls nephrotoxisch. Dies wird durch eine Post-hoc-Analyse aus einer randomisierten placebokontrollierten US-amerikanischen Low-dose-MTX-Studie mit 2.391 Teilnehmern bestätigt: Renale Nebenerscheinungen traten in einem Zeitraum von rund zwei Jahren in der Placebo-Gruppe mit 42 versus 37 Ereignissen häufiger auf als unter MTX. (5) Die GFR nahm im Verlauf der Studie in beiden Gruppen etwas ab, jedoch in der Kontrollgruppe signifikant mehr als unter MTX. Da MTX weitgehend renal eliminiert wird, ist allerdings unter laufender Therapie sorgfältig auf die Nierenfunktion zu achten. In einer japanischen Analyse wurde der Frage nachgegangen, wie häufig es während MTX-Therapie bei initial stabiler Nierenfunktion zu plötzlichem Nierenversagen (aus anderen Gründen wie Harnwegsinfekt oder Dehydratation) kommt. (6) Dies betraf immerhin 7,9 % der Patienten mit 22 Episoden – prädiktive Faktoren waren u. a. eine begleitende Glukokortikoid (GK)-Therapie und niedrigere GFR zu Beginn. Die Kombinationstherapie von MTX mit Hydroxychloroquin (HCQ) erfreut sich bei RA einiger Beliebtheit, obwohl ein Nutzen niemals eindeutig gezeigt werden konnte. Jetzt bestätigt eine niederländische Untersuchung, dass nicht nur der Nutzen fehlt, sondern sogar Nachteile ausgelöst werden: Unter der Kombination traten signifikant mehr unerwünschte Ereignisse →

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

auf als unter Monotherapie. (7) Außerdem war die Wahrscheinlichkeit für die Langzeit-Durchführbarkeit mit 1,23 signifikant schlechter als unter den Monotherapien (MTX 3,32, HCQ 1,39). Nach wie vor sind Nutzen und Risiken von Medikamenten-Reduzierung (Tapering) im Stadium der anhaltenden Remission umstritten. Zwar entspricht die Einsparung von Medikamenten dem Wunsch vieler Patienten, dem steht jedoch das Risiko von Flares und Destabilisierung der Krankheit gegenüber. In einer Abschlussanalyse der in Erlangen koordinierten RETROStudie, bei der multizentrisch randomisiert unter anhaltender Remission die Fortführung vs. Halbierung vs. Absetzen der DMARD-Therapie verglichen wurden, führte das Absetzen bei 56,7 % der Patienten zu Flares, die Halbierung bei 41,4 % und die Fortführung nur bei 18,8 %. (8) Prädiktoren für Flares waren u. a. Seropositivität, weibliches Geschlecht und ein hoher Ausgangs-DAS. In der SEAM-Studie wurden nach einem Jahr anhaltender SDAI-Remission unter einer Etanercept/MTXKombination randomisiert die Fortführung mit dem Weglassen von MTX bzw. Weglassen von Etanercept verglichen. (9) 48 Wochen später waren noch 55,3 vs. 49,5 vs. 28,7 % der Patienten in Remission. Ein größerer Teil der Patienten, aber nicht alle, boten bei Wiederaufnahme der vollen Therapie wieder ein gutes Ansprechen. Zwei Schlussfolgerungen sind zu ziehen: Das Absetzen von Biologika ist keine gute Idee, eine Reduzierung (z. B. Verlängerung der Intervalle) kann in einem Teil der Fälle gelingen. Eine Therapiereduzierung sollte vorzugsweise nicht beim Biologikum, sondern beim csDMARD (in der Regel MTX) beginnen, was ohnehin von den meisten Patienten gewünscht wird. Eine überaus wichtige Untersuchung aus dem RABBIT-Register wurde zur Häufigkeit von schweren infektiösen Ereignissen (SIE) unter DMARD-Therapie präsentiert. (10) Das erste wichtige Ergebnis: Die SIE-Rate ist insgesamt niedrig, sie unterscheidet sich zwischen den einzelnen DMARDs kaum, auch csDMARDs schneiden nicht wesentlich besser ab als bDMARDs und tsDMARDs. Es finden sich Raten zwischen 54,4 und 73,8/1.000 Patientenjahre mit breiten Überlappungen zwischen den einzelnen Substanzen. Das zweite besonders wichtige Resultat kommt von der Suche nach risikosteigernden Faktoren: Hohe Krankheitsaktivität, Komorbiditäten und GK-Therapie, die „üblichen Verdächtigen", sind die wichtigen SIE-Treiber, nicht hingegen einzelne Substanzen oder höheres Lebensalter - ein weiteres wichtiges Argument dafür, dass hochwirksame Therapien älteren Patienten genauso verordnet werden können und sollen wie jüngeren, wenn die Krankheitsaktivität das erfordert. So kann z. B. von einem hochwirksamen bDMARD erwartet werden, dass es auch beim älteren Patienten das SIE-Risiko eher reduziert als steigert, weil es die Krankheitsaktivität und den GK-Bedarf reduziert.

Update zu tsDMARDs (JAK-Inhibitoren) Zahlreiche Präsentationen mit Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit der vier in Deutschland zugelassenen JAK-

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Inhibitoren (JAKi), die meist den Auswertungen der LangzeitExtensionsstudien entstammen, wurden beim EULAR gezeigt, auf sie soll an dieser Stelle nicht eingegangen werden, da sich daraus keine neuen Erkenntnisse ableiten ließen. Daneben gab es jedoch eine Reihe von Beiträgen mit tatsächlichen neuen Erkenntnissen insbesondere zur Sicherheit dieser Therapien. Ein Anstieg der Lipidwerte in den ersten Wochen der JAKi-Therapie ist seit Langem bekannt und wurde früher mit einer möglichen Erhöhung des kardiovaskulären Risikos in Verbindung gebracht. Es ist jedoch bekannt, dass die Lipidwerte generell bei hochaktiver RA sinken und bei erfolgreicher Reduzierung der Krankheitsaktivität ansteigen („Lipid-Paradoxon"). In einer gepoolten Analyse aus den mit Upadacitinib durchgeführten Phase-III-Studien konnte jetzt auch für den Lipid-Anstieg unter JAKi dieser Mechanismus als entscheidend nachgewiesen werden. (11) Es zeigte sich nämlich bei den Upadacitinib-Patienten ( jedoch nicht unter Placebo) eine signifikante Korrelation zwischen dem Anstieg des HDL- und LDL-Cholesterins und einer Besserung des klinischen Outcome. Eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos ist somit von diesem Lipid-Anstieg (der HDL- und LDL-Cholesterin in gleicher Weise betrifft) sicherlich nicht zu befürchten. Gewichtszunahme unter JAKiTherapie ist eine Beobachtung, die man im Praxisalltag immer wieder einmal macht, in seltenen Fällen führt diese meist unerwünschte Wirkung sogar zum Abbruch der Therapie. In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III- und -IV-Studien konnte dieser Effekt auch für Tofacitinib gezeigt werden. (12) Der BMI nahm in allen verwendeten Dosierungen zu, bei Monotherapie mehr als bei Kombination mit MTX. Eine interessante Beobachtung: Die Zunahme war umso ausgeprägter, je niedriger der AusgangsBMI war, d. h. sie machte sich vor allem bei unter- und normalgewichtigen Patienten bemerkbar. Ein ganz wichtiger, bisher unbekannt gebliebener Nebeneffekt der Therapie mit JAKi ist die mögliche Auslösung einer Hypoglykämie. In einer niederländischen Untersuchung aus der europäischen Pharmakovigilanz-Datenbank wurden über 32 Hypoglykämie-Ereignisse unter dieser Therapie berichtet, als ursächlicher Mechanismus wird eine Erhöhung der InsulinSensitivität vermutet. (13) Betroffen waren Patienten sowohl mit Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes, ebenso alle bekannten antidiabetischen Behandlungen. Es erscheint sinnvoll, zukünftig bei mit JAKi behandelten Diabetikern diese mögliche Nebenerscheinung zu beachten. In der Fachinformation zu Filgotinib wird vor einer potenziell wichtigen Wechselwirkung mit Statinen gewarnt, die über das OAT1B1/1B3-System vermittelt wird und zu einer erhöhten Statin-Exposition führen könnte. Zwei Beiträge beim EULAR legen jetzt nahe, dass dieser Effekt keine praktische Bedeutung besitzt: In einer randomisierten Crossover-Studie bei Gesunden wurde Filgotinib in einer Dosis von 200 mg/Tag mit Atorvastatin 40 mg und außerdem mit Pravastatin und Rosuvastatin kombiniert, bei keiner dieser Kombinationen änderte sich die Exposition der Statine relevant. (14) In einer Post-hoc-Auswertung aus dem Filgotinib-Zulassungsstudienprogramm (DARWIN und FINCH), innerhalb dessen

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

immerhin 10-12 % der Patienten Statine als Begleitmedikation erhalten hatten, fanden sich ebenfalls keinerlei Hinweise für eine vermehrte Statin-Exposition. (15) In einer Analyse zur Sicherheit von JAKi im Vergleich zu TNFαInhibitoren (TNFi) aus dem spanischen BIOBADASER-Register wurden 493 Patienten unter JAKi und 5.306 unter TNFi verglichen. (16) Der Drug-Survival war bei RA nach zwei Jahren in etwa gleich (87,4 vs. 85,0 %), bei Spondyloarthritis unter TNFi etwas höher (90,3 vs. 75,7 %). Herpes Zoster und SIE traten unter JAKi häufiger auf, allerdings waren diese Patienten auch älter, multimorbider und hatten eine längere Krankheitsdauer als jene unter TNFi. In einer Auswertung aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register wurde bei 122 bzw. 144 Patienten untersucht, inwieweit durch einen Wechsel von JAKi zu Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren (IL-6Ri) und umgekehrt Therapieerfolge erzielt werden können. (17) Bei beiden Abfolgen der Umstellung kam es zu guten Therapieerfolgen, CDAIRemissionen wurden allerdings nur bei 5,5 bzw. 7,9 % der Patienten erreicht.

Neuigkeiten zur COVID-Pandemie bei ERE-Patienten In einer Untersuchung aus dem globalen COVID-19-Register wurden die Auswirkungen der Therapie mit bDMARDs und tsDMARDs auf die Schwere der Infektion bei 1.673 Patienten mit RA untersucht. (18) Ausgezeichnet schnitten dabei die ZytokinHemmstoffe TNFi und IL-6Ri ab. Numerisch ungünstiger – jedoch im nicht-signifikanten Bereich – wirkte sich Abatacept aus. Signifikant ungünstig war die Rate unter Rituximab (RTX) (Odds ratio, OR ca. 3,80). Recht überraschend wirkten sich – in deutlich geringerem Maß – auch JAKi signifikant negativ aus, hier lag die OR in der Multivarianzanalyse bei 1,61. Ein fataler Verlauf zeigte sich unter RTX bei 18,8 %, Abatacept 9,7 %, JAKi bei 7,5 %, IL-6Ri bei 2,8 % und TNFi bei 3,3 % der RA-Patienten. Zwei spannende Beiträge beschäftigten sich mit Impfungen. In einer israelischen Untersuchung mit 686 Patienten und 121 Kontrollen wurde der Auswirkung der BNT162B2-Impfung nachgegangen. (19) Die Seropositivität nach Impfung war bei Rheumapatienten geringer als bei Kontrollen (86 vs. 100 %), auch die Antikörper-Spiegel niedriger (132,9 vs. 218,6). Bei Un-

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

tersuchung der Auswirkung verschiedener DMARDs fielen exzessiv niedrige Spiegel unter RTX und niedrige Spiegel unter Abatacept und Mycophenolat Mofetil (MMF) auf, relativ hohe Spiegel dagegen unter den Antizytokin-Therapien in Monotherapie. Die Impfantwort unter MTX lag deutlich höher als unter RTX, MMF und Abatacept, Antizytokine in Kombination mit MTX boten allerdings geringere ( jedoch vermutlich noch protektive) Spiegel als die Monotherapien. In einer Untersuchung aus dem EULAR-COVAX-Register wurde das Sicherheitsprofil der Impfstoffe bei 1.519 Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen getestet. (20) Alles in allem lag die Verträglichkeit in einem ähnlichen Bereich wie bei bevölkerungsbasierten Untersuchungen, schwere unerwünschte Wirkungen (AE) fanden sich in einer Häufigkeit von 0,1 %. Auch Flares waren nach der Impfung mit 5 % sehr selten, schwere Flares blieben mit 1,2 % eine Ausnahme. In einer Auswertung aus dem COVID-Register der DGRh wurde der Frage nachgegangen, ob TNFi das Risiko für einen schweren COVID-Verlauf verringern. (21) Während eine hohe Krankheitsaktivität und der Einsatz von GK sich ungünstig auswirkten, boten Patienten unter TNFi eine niedrige Hospitalisationsrate und keine fatalen Verläufe. Neben der globalen Auswertung thematisierten mehrere weitere Beiträge zusätzlich einen ungünstigen Einfluss der Behandlung mit RTX. So bestätigte z. B. die Auswertung einer französischen Kohorte mit 1.090 Patienten eine um mehr als das Dreifache erhöhte Rate an schweren Verläufen unter RTX im Vergleich zu anderen DMARDs. (22) 13 von 63 Patienten (20,6 %) starben. Letztlich verdichten sich die Hinweise darauf, dass neben höher dosierten GK auch RTX mit einem deutlichen Risiko für ungünstigere Verläufe verbunden ist. Für andere DMARDs ist das bisher nicht eindeutig gezeigt. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Adami G et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 106-107 (OP0178) | 2 Nguyen Y et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 7-8 (OP0012) | 3 Kronzer V et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 380-381 (POS0309) | 4 Kronzer V et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 129-130 (OP0216) | 5 Sparks J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 327-328 (POS0219) | 6 Nakashima A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 497 (POS0527) | 7 Velthuis K et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 562-563 (POS0648) | 8 Hagen M et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 194-195 (OP0318) | 9 Curtis J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 66 (OP0118) | 10 Strangfeld A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 64-65 (OP0116) | 11 Charles-Schoeman C et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 569 (POS0656) | 12 Wollenhaupt J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 1148-1149 (AB0247) | 13 van Lint J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 578-579 (POS0669) | 14 Anderson K et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 1155-1156 (AB0259) | 15 Taylor PC et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 572-573 (POS0660) | 16 Hernández-Cruz B et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 68-69 (OP0123) | 17 Dua A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 538 (POS0606) | 18 Sparks J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 2-4 (OP0006) | 19 Furer V et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 200-201 (LB0003) | 20 Machado PM et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 199-200 (LB0002) | 21 Hasseli R et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 171-172 (OP0283) | 22 Avouac J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 172-173 (OP0284)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

SPONDYLOARTHRITIDEN EINSCHLIESSLICH PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht vom virtuellen EULAR 2021 Auf dem virtuellen EULAR-Kongress 2021 nahmen klinische Studien und neue Daten aus Registern zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) und vor allem Psoriasis-Arthritis (PsA) wieder breiten Raum ein. Bei der PsA wurde ein erster Ausblick auf das Update der GRAPPA-Therapieempfehlungen 2021 gewährt und randomisierte, kontrollierte Studien zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT), dem oralen Tyrosinkinase-2 (TYK2)-Inhibitor Deucravacitinib (Phase-II) und dem neuen Interleukin (IL)-23 p19-Inhibitor Risankizumab (Phase-III) vorgestellt. Zur röntgenologischen (r-)axSpA wurden unter anderem Phase-II-Daten zu dem Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Filgotinib präsentiert sowie neue Analysen der deutschen GESPIC-Kohorte, die eine Hemmung der röntgenologischen Progression bei kontinuierlicher Anti-TNF-Therapie untermauern.

Update der GRAPPA-Empfehlungen zur PsA-Therapie Auf dem Kongress wurden erstmals die neuen GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis)-Empfehlungen für die Behandlung der PsA vorgestellt. Die Empfehlungen sind noch nicht publiziert, somit sind gewisse Abweichungen von der finalen Version möglich, die Haupaussagen werden jedoch mit einer großen Wahrscheinlichkeit bleiben. Seit dem letzten Update 2015 sind viele neue Medikamente im Rahmen von klinischen Studien in der Indikation PsA untersucht worden, so z. B. JAK- und IL-23-Inhibitoren. Zusätzliche Ergebnisse für ältere Medikamente, wie Methotrexat (MTX) oder Apremilast, wurden in allen PsA-Domänen veröffentlicht. Basierend auf der Evidenz wurden nunmehr aktualisierte Behandlungsempfehlungen in das Gesamtschema eingearbeitet, das Grundsätze für das Management von Arthritis, axiale Manifestationen, Enthesitis, Daktylitis, Haut- und Nagelerkrankungen bei PsA und assoziierten Erkrankungen (Uveitis, CED) enthält (Abb. 1). Die Wahl der Therapie für einen einzelnen Patienten sollte idealerweise alle Bereiche berücksichtigen, die sich auf den betroffenen Patienten auswirken, und die gemeinsame Entscheidungsfindung mit diesem unterstützen. In den Empfehlungen

Periphere Arthritis

NSAR, csDMARDs

bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/ 23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Axiale Beteiligung

NSAR

bDMARDs (TNFi, IL-17i) oder JAKi

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-17i) oder JAKi

Enthesitis

NSAR

MTX, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/ 23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Daktylitis

NSAR

MTX, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/ 23i, IL-17i, IL-23i, Abatacept), JAKi oder PDE4i

Psoriasis

Topische Therapien

Phototherapie oder csDMARDs, bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/ 23i, IL-17i, IL-23i), JAKi oder PDE4i

Nagelpsoriasis

Topika, gepulster Farbstofflaser, csDMARDs, Acitretin, JAKi

bDMARDs (TNFi, IL-12/23i, IL-17i, IL-23i), JAKi oder PDE4i

Wechsle bDMARD (TNFi, IL-12/ 23i, IL-17i, IL-23i), JAKi oder PDE4i

CED

TNFi (nicht Etanercept), IL-12/23i, IL-23i, JAKi, MTX

Uveitis

TNFi (nicht Etanercept), CsA

Abb. 1: Zusammenfassung der GRAPPA-Empfehlungen (1)

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy wurden zusätzlich die wichtigsten Begleiterkrankungen und Komorbiditäten berücksichtigt, da diese oft die Wahl der Therapie beeinflussen. (1)

Stuhltransplantation bei PsA: Viele offene Fragen Im Rahmen einer Plenarsitzung wurden Ergebnisse einer Studie zur FMT vorgestellt. In dieser doppelblinden kontrollierten Studie wurden Erwachsene mit aktiver peripherer PsA (≥3 geschwollene Gelenke) trotz laufender Behandlung mit MTX zufällig im Verhältnis 1:1 einer gastroskopisch gesteuerten FMT (von einem gesunden Stuhlspender) oder einer Scheintransplantation in den Zwölffingerdarm zugeteilt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer, die nach 26 Wochen ein Therapieversagen erlitten (d. h. eine Intensivierung der Behandlung benötigten). Insgesamt wurden 31 Patienten randomisiert (15 wurden der FMT zugewiesen), alle erhielten die zugewiesene Intervention. Ein Therapieversagen trat in der FMT-Gruppe häufiger auf als in der Sham-Gruppe (9 [60%] vs. 3 [19%]). Zusammenfassend war dies ein überraschendes Ergebnis, das eindeutig gezeigt hat, wie wenig wir über die Rolle der Mikrobiota bei der Entstehung der PsA und SpA wissen. Die Schwachstellen der Studie waren eine kleine Fallzahl und die Anwendung von unüblichen Endpunkten (Therapieversagen statt Ansprechkriterien). (2)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Oraler TYK-2-Inhibitor in Phase-II-Studie geprüft Die Tyrosinkinase-2 ist eine intrazelluläre Kinase, die bei den Signalwegen der Zytokine wie IL-23-, IL-12- und Interferon (IFN)-α/β beteiligt ist und somit ein potenzielles Zielmolekül bei PsA und SpA darstellt. Deucravacitinib ist ein oraler selektiver TYK2-Inhibitor, der im Rahmen einer Phase-II-Studie bei der PsA untersucht wurde. Patienten mit aktiver Erkrankung (≥3 schmerzhafte Gelenke, ≥3 geschwollene Gelenke, C-reaktives Protein [CRP] ≥3 mg/L) und mindestens einer aktiven psoriatischen Hautläsion wurden 1:1:1 auf Deucravacitinib 6 mg täglich oder 12 mg täglich (QD) oder Placebo randomisiert. Patienten, die mit Deucravacitinib behandelt wurden, erreichten in Woche 16 signifikant häufiger ein ACR20- (primärer Endpunkt) sowie ACR50/70-Ansprechen im Vergleich zu den Placebobehandelten Patienten (Abb. 2). Verbesserungen für Deucravacitinib 6 mg und 12 mg QD im Vergleich zu Placebo wurden in allen ACR-Komponenten beobachtet, wobei eine offensichtliche Trennung bereits in Woche 4 auftrat, z. B. beim HAQ-DI und CRP. Auch im PASI 75-Ansprechen war Deucravacitinib Placebo überlegen. Das sind vielversprechende Ergebnisse, die im Rahmen von Phase-III-Studien noch bestätigt werden sollen. Die Konkurrenz bei der PsA ist allerdings groß, weshalb man sich schon früh über die richtige Platzierung der Substanz Gedanken machen sollte. Zudem stellt sich die Frage, ob und inwieweit Deucravacitinib auch bei der axialen SpA wirksam sein könnte. (3)

Nächster IL-23-Inhibitor mit positiven Phase-III-Daten Eine weitere Substanz, die bald das rheumatologische Armamentarium bei der Behandlung der PsA bereichern dürfte, ist Risankizumab – ein monoklonaler Antikörper gegen die p19Einheit von IL-23. Somit werden – wie bei Guselkumab – nur die biologischen Effekte von IL-23 (und nicht von IL-12, was bei Ustekinumab der Fall ist) unterbunden. In der Phase-III-Studie

p=0,0004

Patienten (%)

Biologika-refraktäre Verläufe bei axSpA im Fokus Kollegen aus Nordeuropa haben sich mit dem Problem von Biologika-refraktären Verläufen bei axialer SpA beschäftigt. Hierfür wurden Daten 5 großer Register-Studien ausgewertet. Die refraktäre Erkrankung wurde anhand der Anzahl der Biologika-Behandlungen definiert, die bei einzelnen Patienten begonnen wurden: mild (≤3 Biologika), moderat (≤4) und streng (≥5). Unter den 12.037 eingeschlossenen axSpA-Patienten betrug die Punktprävalenz der Biologika-refraktären Erkrankung im Jahr 2018 16, 7 und 3 % nach den drei aufgeführten Definitionen. Bei Beginn des 1. Biologikums waren die Patienten, die später die Definitionen für refraktäre axSpA erfüllten, häufiger Frauen, hatten eine kürzere Krankheitsdauer, ein höheres CRP und höhere patientenberichtete Outcomes. Diese Studie zeigte, dass ein Biologika-refraktärer Verlauf ein relevantes Problem bei der axialen SpA darstellt. Bei dem ausgewählten Analyseverfahren waren jedoch Patienten nicht berücksichtigt, die keine ausreichende Kontrolle der Symptome aufweisen, aber langfristig beim 1. oder 2. Biologikum bleiben – dadurch kann →

Placebo Deucravacitinib 6 mg QD Deucravacitinib 12 mg QD

p=0,0134

52,9

p=0,0016

32,8

31,8 24,3

p=0,0003 p=0,0044

14,3

10,6

ACR20Ansprechen

ACR50Ansprechen

** 41,5

ACR70Ansprechen

Abb. 2: ACR20/50/70-Ansprechen unter Deucravacitinib versus Placebo in Woche 16 (3)

** 43,2

** 48,3

** 51,3

* 19,6

19,4

1,5

* p<0,05, ** p<0,001

p=0,0326

Risankizumab 150 mg (n=224) Placebo (n=219)

100

62,7

KEEPsAKE 2 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab versus Placebo zur Behandlung von aktiver PsA bei Patienten, die auf 1 oder 2 Biologika (bDMARD-IR) oder auf ≥1 csDMARD unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Erwachsene Patienten mit aktiver PsA (≥5 schmerzhafte und ≥5 geschwollene Gelenke) wurden randomisiert, um entweder s.c. Risankizumab 150 mg oder Placebo in den Wochen 0, 4 und 16 zu erhalten. Es wurden 443 Patienten (Risankizumab, n=224; Placebo, n=219) in die Analyse einbezogen, 206 (46,5 %) waren bDMARD-IR. Signifikant größere Anteile der mit Risankizumab im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten erreichten den primären Endpunkt, das ACR20-Ansprechen in Woche 24 (51,3 vs. 26,5 %; p<0,001) (Abb. 3), und die wichtigsten sekundären Endpunkte. Auch bei Risankizumab wird die Frage der richtigen Platzierung im therapeutischen Algorithmus der PsA sehr wichtig sein. (4)

Patienten (%)

11,4 0

24,3

25,3

26,5

12 Wochen

17,4 8

Abb. 3: ACR20-Ansprechen unter Risankizumab versus Placebo bis/in Woche 24 (primärer Endpunkt) (4)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

die Anzahl der Biologika-refraktären Verläufe unterschätzt sein. Gleichzeitig ist das Problem Biologika-refraktärer Fälle bei der axSpA recht komplex – neben den Patienten mit persistierender entzündlicher Aktivität stellen jene mit nicht-entzündlichen Ursachen von Schmerzen bzw. Symptomen (mechanische Probleme in der Wirbelsäule, zentrale Sensitivierung, etc.) eine große Herausforderung im klinischen Alltag dar. (5)

GESPIC: Zeitverzögerte Effekte von Anti-TNF-Therapien Sehr lange herrschte eine große Unsicherheit, ob BiologikaTherapien (insbesondere mit TNFα-Inhibitoren) die Entstehung struktureller Schäden in der Wirbelsäule (röntgenologische Progression) bei axSpA aufhalten könnten. Die ersten Studien zeigten, dass eine 2-jährige Therapie mit einem TNFαInhibitor keine relevante Reduktion der röntgenologischen Progression bringen konnte. In den darauf folgenden Studien gab es Hinweise, dass eine längere Therapiedauer notwendig sein kann, um eine Verlangsamung der strukturellen Progression zu erreichen. Auf dem EULAR-Kongress wurden Daten zur röntgenologischen Progression unter Anti-TNF-Therapien aus GESPIC (German Spondyloarthritis Inception Cohort) präsentiert. Insgesamt wurden 266 Patienten mit früher axSpA (röntgenologische axSpA [r-axSpA] und Symptomdauer ≤10 Jahre oder nicht-röntgenologische axSpA [nr-axSpA] mit Symptomdauer ≤5 Jahre) aus GESPIC mit mindestens zwei Sätzen von Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule, die im Abstand von mindestens 2 Jahren während eines 10-Jahres-Follow-ups gewonnen wurden, eingeschlossen. Diese Patienten steuerten insgesamt 542 2-jährige Röntgenintervalle bei. Die Röntgenbilder der Wir-

mSASSS-Veränderung

12 10

8 6

4 2 0 -2

4 2 0 -2 -4

-4 0

100

Kumulative Wahrscheinlichkeit

TNFi für ≥12 Monate im aktuellen 2-jährigen Intervall Keine TNFi für ≥12 Monate im aktuellen 2-jährigen Intervall

TNFi für ≥12 Monate im vorherigen 2-jährigen Intervall Keine TNFi für ≥12 Monate im vorherigen 2-jährigen Intervall

Abb. 4: Röntgenologische Progression in der Wirbelsäule in Abhängigkeit von einer Therapie mit einem TNFα-Inhibitor (TNFi) im aktuellen (A) oder vorherigen (B) 2-Jahres-Intervall (6)

belsäule wurden von drei geschulten und kalibrierten Readern nach dem modifizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) ausgewertet. Die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule bei axSpA-Patienten, die im aktuellen 2-jährigen Intervall TNFα-Inhibitoren erhielten, unterschied sich nicht von der Progression bei Patienten, die nicht damit behandelt wurden, während eine Anti-TNF-Therapie im vorangegangenen 2-jährigen Intervall mit einer geringeren Progression im Vergleich zu Patienten ohne TNFα-Inhibitoren in diesem Intervall verbunden war (Abb. 4). (6) So ein zeitverzögerter Effekt kann wahrscheinlich bei allen wirksamen antientzündlichen Medikamenten beobachtet werden, wenn die Verlangsamung der strukturellen Progression mit antientzündlicher Wirkung und nicht mit direkter Hemmung der Knochenneubildung verbunden ist. Auch bei den Sakroiliakalgelenken wurde in GESPIC ein zeitverzögerter Effekt von TNFα-Inhibitoren auf die röntgenologische Progression bei axSpA beobachtet. (7)

Neue Erkenntnisse zur JAK-1-Inhibition bei r-axSpA Seit einigen Monaten ist der JAK-1-Inhibitor Upadacitinib für die Behandlung der r-axSpA zugelassen. Es wurden auch positive Studiendaten zu dem Pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib (Phase-IIund III-Studien) sowie dem JAK-1-Inhibitor Filgotinib (Phase-II) publiziert. Auf dem EULAR-Kongress wurden nun MRT-Daten aus der Phase-II-Studie TORTUGA zu Filgotinib bei r-axSpA präsentiert. MRT-Bilder von 88 Patienten (Filgotinib, n=47; Placebo, n=41) von Baseline und Woche 12 (oder nach vorzeitiger Beendigung) wurden ausgewertet. Der Gesamtscore der Osteitis in der Wirbelsäule verringerte sich unter Filgotinib gegenüber dem Ausgangswert, nicht aber unter Placebo (p=0,0003 für den Unterschied zwischen den Gruppen). Somit konnte gezeigt werden, dass die JAK-1-Blockade bei r-axSpA mit einer echten antientzündlichen Wirkung einhergeht. Die exakten biologischen Mechanismen von diesem Effekt müssen noch gezeigt werden, präklinische Daten suggerieren aber, dass die JAK-1-Blockade zu einer deutlichen Reduktion der Expression mehrerer proentzündlicher Zytokine (hierunter auch solche, die für die Pathogenese der SpA relevant sind) führt. Trotz der klinischen und MRT-Wirksamkeit von Filgotinib ist momentan unklar, ob diese Substanz bei der axSpA überhaupt zugelassen wird. (8) m

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin – Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

Quellen: 1 Coates LC et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 139-140 (OP0229) | 2 Skov Kragsnaes M et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 6 (OP0010) | 3 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 137-138 (OP0227) | 4 Ostor A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 138-139 (OP0228) | 5 Di Giuseppe D et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 82-83 (OP0140) | 6 Poddubnyy D et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 81-82 (OP0139) | 7 Torgutalp M et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 80 (OP0137) | 8 Baraliakos X et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 83-84 (OP0141)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

IL-23-Inhibition gewinnt weiter an Bedeutung Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) kommt jenseits der etablierten TNFα- und Interleukin (IL)-17A- sowie inzwischen auch Januskinase (JAK)-Inhibitoren den selektiven IL-23-Inhibitoren eine immer wichtigere Rolle zu. Auf dem EULAR-Kongress im Fokus standen die beiden Phase-III-Studien KEEPsAKE-1 und -2 zu Risankizumab (eine davon gut versteckt) sowie mit COSMOS eine weitere Phase-III-Studie zu dem bereits zugelassenen Guselkumab. Interessant war auch eine Phase-II-Studie zu dem oralen, selektiven Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib. Eine herbe Enttäuschung bot jenseits der medikamentösen Therapien hingegen eine Proof-of-Concept-Studie zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT).

Stuhltransplantation ohne Wirknachweis In der doppelblinden, auf Überlegenheit getrimmten Parallelgruppenstudie wurden im Verhältnis 1:1 (von 97 gescreenten) 31 erwachsene Patienten (2/3 Frauen, im Mittel 51 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 4 Jahre) mit aktiver peripherer PsA (SJC ≥3) trotz einer Methotrexat (MTX)-Therapie entweder auf eine Gastroskopie-geleitete FMT oder Sham-Transplantation in das Duodenum (Dosierungen von 50 mg von vier gesunden Spendern) randomisiert. Die Sicherheit wurde während der gesamten Studienphase evaluiert, der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil von Patienten mit Therapieversagen, definiert als erforderliche Therapieintensivierung bis Woche 26. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Veränderung im HAQ-DI und das ACR20-Ansprechen in Woche 26. Zwar wurden keine schweren unerwünschten Ereignisse (UE) berichtet (häufig waren gastrointestinale Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen, Flatulenzen), jedoch trat ein Therapieversagen häufiger in der FMT- als Sham-Gruppe auf (60 vs. 19 %, Hazard ratio, HR 4,87; 95% KI 1,31-18,18; p=0,018). Auch bezüglich der Verbesserung im HAQ-DI schnitt die Sham-Gruppe signifikant besser ab (0,07 vs. 0,30 Punkte; p=0,031). Hingegen war im ACR20Ansprechen nach 26 Wochen kein Unterschied zwischen der FMT- und Sham-Therapie erkennbar (47 vs. 50 %; p=n.s.). In dieser ersten Studie zur FMT bei Patienten mit aktiver PsA war die FMT zwar sicher, aber der Sham-Therapie klar unterlegen. (1, 2) Ob das neue Verfahren bei PsA weiterverfolgt wird, bleibt abzuwarten.

Risankzumab: IL-23-Inhibitor besteht in Phase-III-Studien Nach Guselkumab dürfte sich auch der selektive IL-23p19Inhibitor Risankizumab bei PsA auf gutem Wege zu einer Zulassung befinden. Etwas versteckt als gewöhnlicher Abstract

waren die 24-Wochen-Ergebnisse der von Lars Erik Kristensen, Kopenhagen (Dänemark), dargelegten internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie KEEPsAKE-1 zu dessen Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit aktiver PsA (SJC und TJC ≥5) und unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von ≥1 csDMARD zu finden. 964 Patienten (im Mittel Krankheitsdauer 7,1 Jahre, SJC 12,2, TJC 20,6; bei jenen mit ≥3 % von Psoriasis betroffener Körperoberfläche, BSA: im Mittel 16,7 %) wurden 1:1 auf s.c. Risankizumab 150 mg oder Placebo in Woche 0, 4 und 16 randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24. In einer sich anschließenden Open-label-Phase der noch laufenden Studie erhalten alle Patienten Risankizumab. Im Ergebnis wurde der primäre ACR20-Endpunkt in Woche 24 signifikant erreicht (57,3 vs. 33,5 %; p<0,001), ein ACR50/70Ansprechen fand sich bei 33,4 vs. 11,3 % bzw. 15,3 vs. 4,7 % ( je p<0,001) (Abb. 1). Auch in den ersten 8 hierarchisch getesteten sekundären Endpunkten waren signifikante Vorteile in Woche 24 evident, so etwa im ΔHAQ-DI (-0,3 vs- 0,1), PASI 90-Ansprechen (52,3 vs. 9,9 %), Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität, MDA (25,0 vs. 10,2 %), Nagelpsoriasis im mNAPSI-Score (-9,8 vs. 5,6) und Resolution von Enthesitis (48,4 vs. 34,8 %) und Daktylitis (68,1 vs. 51,0 %) ( je p<0,001). Schwere UE waren → p<0,001 60

Risankizumab 150 mg Placebo

57,3

Patienten (%)

Die Hoffnungen, einer Dysbiose des Darmmikrobioms mit einer FMT (Stuhlimplantation) entgegenzuwirken und die Krankheitskontrolle zu verbessern, haben durch eine erste, von Maja Skov Kragsnaes, Odense (Dänemark), auf der Opening Plenary Abstract Session vorgestellte und bereits publizierte randomisierte, placebokontrollierte Proof-of-Concept-Studie bei PsAPatienten einen erheblichen Dämpfer erhalten.

p<0,001

40 33,5

33,4

30 p<0,001

15,3 11,3

10 0

4,7 ACR20Ansprechen

ACR50Ansprechen

ACR70Ansprechen

Abb 1.: KEEPsAKE-1-Studie: Signifikante Überlegenheit von Risankizumab gegenüber Placebo im ACR20- (primärer Endpunkt) sowie ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 (3)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

in beiden Armen vergleichbar (2,5 vs. 3,7 %), ebenso schwere Infektionen (1,0 vs. 1,2 %). (3) Die komplementäre, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie KEEPsAKE-2 stellte Andrew Ostor, Melbourne (Australien), vor. In dieser waren 443 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC ≥5) und unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von 1-2 bDMARDs (46,5 %) oder ≥1 csDMARD im Verhältnis 1:1 auf s.c. Risankizumab 150 mg oder Placebo in Woche 0, 4 und 16 randomisiert worden. Im Mittel hatten die Teilnehmer eine Krankheitsdauer von 8,2 Jahren, einen SJC von 13,3 und TJC von 22,6; bei jenen mit einer BSA ≥3 % betrug der durchschnittliche Wert 12,1 %. Der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 wurde signifikant erreicht (51,3 vs. 26,5 %; p<0,001), das ACR50/70Kriterium erfüllten 26,3 vs. 9,3 % (p<0,001) bzw. 12,0 vs. 5,9 %; p=0,024) (Abb. 2). Auch alle hierarchisch getesteten sekundäre Endpunkte wurden signifikant erreicht: ΔHAQ-DI -0,22 vs. -0,05, PASI 90-Ansprechen 55,0 vs. 10,2 %, MDA 25,5 vs. 11,4 %, ΔSF-36 PCS 5,9 vs. 2,0 ( je p<0,001) und ΔFACIT-F 4,9 vs. 2,6 (p=0,009). Bei der Resolution von Enthesitis (42,9 vs. 30,4 %; p=0,009) und Daktylitis (72,5 vs. 42,1 %; p<0,001) in Woche 24 zeigte sich Risankizumab ebenfalls signifikant überlegen. Das Sicherheitsprofil war erneut gut mit schweren UE bei 4,0 vs. 5,5 % und schweren Infektionen bei 0,9 vs. 2,3 % der Patienten. Auch hier ist auf Langzeitdaten der noch andauernden Studie zu warten, um die Effektivität noch besser bewerten zu können. (4) Ähnlich wie Guselkumab scheint sich auch Risankizumab durch eine besonders gute Verträglichkeit auszuzeichnen, von einer späteren Zulassung ist auszugehen.

Neue Phase-III-Studie zu Guselkumab Nachdem der bei PsA erste IL-23-Inhibitor Guselkumab bereits in den beiden Phase-III-Zulassungsstudien DISCOVER-1 und -2 überzeugt hatte, stellte nun Laura C Coates, Oxford (Großbritannien), die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden,

Patienten (%)

51,3

p<0,001 26,5

26,3

p=0,024 9,3

10 0

ACR20Ansprechen

Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 erreichten nach EE-Korrektur 48,1 vs. 19,8 % (Per-Protokoll 48,8 vs. 23,8 %) unter Guselkumab bzw. Placebo (p<0,001), bis Woche 48 stieg das Ansprechen auf 57,7 bzw. 54,9 % (kontinuierlich Guselkumab oder später darauf gewechselt) (Abb. 3). Das Ergebnis war konsistent in allen Subgruppen und unabhängig davon, ob die Anti-TNF-Vortherapie aufgrund Ineffektivität oder Unverträglichkeit beendet wurde. Signifikante Vorteile zeigten sich in Woche 24 nach EE-Korrektur auch im ΔHAQ-DI (-0,22 vs. -0,01; in Woche 48 bei durchgehender Guselkumab-Gabe -0,40), ΔSF-36 PCS (4,28 vs. -0,39; Woche 48 7,02), PASI 100-Ansprechen (33,8 vs. 3,8 %; Woche 48 53,4 %), ACR50 (21,2 vs. 5,2 %; Woche 48 39,2 %) und der Resolution von Enthesitis im Leeds Enthesitis Index (LEI) (39,7 vs. 18,8 %; Woche 48 55,6 %) und der Daktylitis (44,8 vs. 25,0 %; Woche 48 67,2 %). Bei guter Verträglichkeit erwies sich sich Guselkumab auch in diesem Patientenkollektiv als gut wirksam mit bei steigender Therapiedauer zunehmendem Wirkeffekt. (5)

Phase-II-Daten zu oralem TYK-2-Inhibitor Mit dem selektiven TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib, der an IL23, IL-12 und Interferon α/β ansetzt , könnte sich künftig eine

Risankizumab 150 mg Placebo

p<0,001

40 30

placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie COSMOS vor, in die (anders als in DISCOVER-1) primär TNF-erfahrene Patienten eingeschlossen wurden. Insgesamt 285 Patienten mit aktiver PsA (SJC und TJC ≥3) und Versagen auf oder Unverträglichkeit von 1-2 TNFα-Inhibitoren wurden im Verhältnis 2:1 auf s.c. Guselkumab 100 mg oder Placebo in Woche 0, 4 und dann alle 8 Wochen bis Woche 44 randomisiert mit Placebo-Crossover zu Guselkumab in Woche 24; bei <5 % Verbesserung im SJC und TJC war bereits ab Woche 16 ein „early espape“ (EE) auf Guselkumab gestattet. Im Mittel waren die Patienten 49 Jahre, die Krankheitsdauer betrug 8,5 Jahre, der SJC/TJC ca. 10 bzw. 20, 54 % waren Frauen, knapp 90 % hatten eine Anti-TNF-Vortherapie, die zu >80 % aufgrund Ineffektivität beendet wurde.

ACR50Ansprechen

12,0 5,9 ACR70Ansprechen

Abb. 2: KEEPsAKE-2-Studie: Signifikante Überlegenheit von Risankizumab gegenüber Placebo im ACR20- (primärer Endpunkt) sowie ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 (3)

Guselkumab Q8W, n=189 Placebo, n=96

80 Patienten mit ACR20-Ansprechen (%)

Guselkumab Q8W, n=189 Placebo → Guselkumab Q8W, n=51

p<0,001

EE-Korrektur 48,1

41,3

57,7

54,9

42,3

36,0

44,4

30 19,0

20 10 0

16,7

13,5

16,7

14,6

19,8

4,2 0

16 20 Wochen

Woche 48

Abb. 3: COSMOS-Studie: ACR20-Ansprechen unter Guselkumab versus Placebo im Verlauf bis Woche 24 und später in Woche 48 (5)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

weitere orale Therapie in der PsA etablieren. Zunächst auf dem ACR 2020 präsentiert, stellte nun Philip J. Mease, Seattle (USA), die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Deucravacitinib bei aktiver PsA als Poster vor. In der 1-Jahres-Studie (placebokontrolliert bis Woche 16) wurden 203 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3, CRP ≥3 mg/l und ≥1 psoriatische Läsion ≥2 cm), die auf ≥1 NSAR, Steroid und/oder csDMARD oder einen TNFαInhibitor (≤30 %) versagt oder diese nicht vertragen hatten, im Verhältnis 1:1:1 auf Deucravacitinib 1x 6 oder 1x 12 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 16. 89 % der Teilnehmer (im Mittel 50 Jahre, Krankheitsdauer 4,5 Jahre, 66 % csDMARDs und 15 % mit vorheriger Anti-TNF-Therapie) schlossen die ersten 16 Wochen ab. Sowohl unter Deucravacitinib 6 mg (n=70) als auch 12 mg (n=67) wurde mit 52,9 bzw. 62,7 vs. 31,8 % unter Placebo (n=66) signifikant häufiger der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 16 erreicht. Im ACR50/70Ansprechen zeigten sich gleichfalls signifikante Vorteile von Deucravacitinib (24,3 und 32,8 vs. 10,6 % bzw. 14,3 und 19,4 vs. 1,5 %) versus Placebo. Weder eine Anti-TNF-Vortherapie noch

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

ein Körpergewicht < oder ≥90 kg nahmen relevanten Einfluss auf das Ansprechen auf Deucravacitinib. Im HAQ-DIAnsprechen zeigten sich beide Dosierungen ebenso signifikant überlegen (38,6 und 40,3 vs. 15,2 %) wie im PASI 75-Ansprechen. Eine Resolution der Enthesitis (LEI) erreichten 51,3 und 50,0 vs. 22,6 % ( je p<0,04), eine MDA 22,9 und 23,9 vs. 7,6 % (p<0,02). Die häufigsten UE, meist nur mild bis mäßig ausgeprägt, waren Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Sinusitis und Hautausschläge. Es wurden keine schweren UE wie schwere Infektionen, Herpes Zoster, opportunistische Infektionen oder thrombotische Ereignisse verzeichnet. (6, 7) Für eine genauere Bewertung bleiben die 1-Jahres-Daten abzuwarten – von einer Evaluation in Phase-III ist auszugehen. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 6 (OP0010) 2 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219511 3 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 1315-1316 (AB0559) 4 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 138-139 (OP0228) 5 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 140-141 (OP0230) 6 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 314-315 (POS0198) 7 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 137-138 (OP0227)

ENTHESITIS-ASSOZIIERTE ARTHRITIS UND JUVENILE PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab überzeugt in Phase-III-Studie JUNIPERA Bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis (ERA) und juvenilen Psoriasis-Arthritis (JPsA) handelt es sich um ILAR-Kategorien der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), die das pädiatrische Korrelat der axialen Spondyloarthritis (axSpA) und PsA darstellen. Nachdem der IL-17A-Inhibitor Secukinumab bereits bei axSpA und PsA seine Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis gestellt hat und zugelassen ist, wurde er nun in der von Nicolino Ruperto, Genua (Italien), als Late breaking-Abstract präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie JUNIPERA bei ERA und JPsA geprüft.

Die 2-Jahres-Studie bestand aus einer Open-label-Phase, in der 86 als aktive ERA oder JPsA klassifizierte Kinder und Jugendliche (33,7 % weiblich, ERA n=52, JPsA n=34) im Alter zwischen 2 und ≤18 Jahren (im Mittel 13,1 Jahre) und einer Krankheitsdauer ≤6 Monate s.c. Secukinumab 75 oder 150 mg (bei Patienten mit KG<50/≥50 kg) zu Baseline und in den Wochen 1, 2, 3, 4, 8 und 12 in der ersten Behandlungsphase (TP1) erhielten. Responder, die in Woche 12 mindestens ein JIA ACR30-Ansprechen erreicht hatten, wurden im Anschluss in der doppelblinden zweiten Behandlungsphase (TP2) weiter auf Secukinumab oder dessen Absetzen (= Placebo) alle 4 Wochen bis zu einem Flare oder bis zu Woche 104 randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Flare in TP2, sekundäre Endpunkte das JIA ACR30/50/70/90/100-Ansprechen, inaktive Erkrankung, JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score), Enthesitis und die Sicherheit. Zu Baseline (TP1) betrug der mittlere JADAS27-Score 15,1 und der Enthesitis-Score 2,6. Am Ende von TP1 erreichten 90,4 % der Patienten das JIA ACR30-Kriterium und 69,9 % ein JIA ACR70-Ansprechen. Unter

Placebo und Secukinumab kam es in TP2 zu 21 bzw. 10 Flares mit einer signifikant längeren Zeit bis zu einem Flare und einem um 72 % reduzierten Risiko für einen Flare unter Secukinumab gegenüber Placebo (Hazard ratio, HR 0,28; 95% KI 0,13–0,63; p<0,001). Bei den JIA ACR-Ansprechraten, der Krankheitsaktivität und Enthesitis zeigten sich am Ende von TP2 signifikante bzw. numerische Vorteile der fortgeführten SecukinumabGabe. Eine Analyse mit Non-Responder Imputation ergab, dass 87,2, 83,7, 67,4, 38,4 bzw. 24,4 % der Patienten ein JIA ACR30/50/70/90/100-Ansprechen erreichten. Die Raten aller unerwünschter Ereignisse (UE: 91,7 vs. 92,1 %) und schwerer UE (14,6 vs. 10,5 %) waren für Secukinumab und Placebo über den gesamten Studienzeitraum hinweg vergleichbar. Bei einem vorteilhaften Sicherheitsprofil zeigte Secukinumab bei ERA und JPsA eine gute, anhaltende Wirksamkeit – von einer Zulassung ist auszugehen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 201-202 (LB0004)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Update zur JAK-Inhibition und vieles mehr Wie schon auf den Kongressen der Vorjahre stand die axiale Spondyloarthritis (axSpA) etwas im Schatten der Psoriasis-Arthritis (PsA). Dennoch gab es interessante Daten, so etwa überaus positive 1-Jahres-Ergebnisse aus der Phase-II/III-Studie zum präferenziellen Januskinase-1-Inhibitor (JAK1i) Upadacitinib. Auch zu Filgotinib gab es weitere Phase-II-Daten, die doch noch auf eine Weiterentwicklung in Phase-III hoffen lassen. Eine französische Studie zeigt, dass ein progressives Spacing der Injektionsintervalle von TNFa-Inhibitoren (TNFi) möglich ist und eine neue Analyse der deutschen GESPIC-Kohorte erhärtet die Evidenz dafür, dass eine langfristige Anti-TNF-Therapie die radiologische Progression vermindert.

Upadacitinib und Filgotinib im Fokus Zunächst zu den von Atul Deodhar, Portland (USA), vorgestellten Ergebnissen einer Langzeitextension der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SELECT-AXIS 1, auf deren Basis Upadacitinib die Zulassung für ankylosierende Spondylitis (AS; r-axSpA) erhalten hatte. Bei 187 Biologika-naiven Patienten mit aktiver AS (BASDAI ≥4, Rückenschmerzen, NRS ≥4) und Versagen auf ≤2 NSAR hatte sich Upadacitinib 15 mg/ Tag nach 14 Wochen Placebo signifikant überlegen gezeigt. In einer 90-wöchigen Open-label-Langzeitextension (OLE) erhielten die Patienten entweder weiter Upadacitinib 15 mg oder wurden von Placebo darauf umgestellt. Bis Woche 64 blieben 160 von 178 Patienten in der OLE. Bei kontinuierlicher Upadacitinib-Einnahme stieg die Wirksamkeit im ASAS40-Ansprechen noch weiter an auf 85 % (as observed) bzw. 72 % (NonResponder Imputation, NRI). Ein ähnlich hohes ASAS40-Ansprechen wurden in Woche 64 mit 81 bzw. 70 % bei den später auf Upadacitinib umgestellten Patienten erzielt. Ein vergleichbares Bild zeigte sich auch für andere Endpunkte (ASAS partielle Remission, BASDAI50, ASDAS und BASFI). Die Verträglichkeit (4x leichter Herpes Zoster) war gut, es wurden z. B. keine schwere Infektionen, venöse Thromboembolien, gastrointestinale Perforationen, schwere kardiovaskulären Ereignisse oder Todesfälle berichtet. (1) Nach derzeitigem Stand soll der JAK1i Filgotinib bei AS (und auch PsA) nicht

in Phase-III weiterverfolgt werden – eine Entscheidung, die hoffentlich revidiert wird. So ergab eine von Xenofon Baraliakos, Herne, vorgestellte Post-hoc-Analyse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie TORTUGA, in der dessen Effekte auf die MRT-Inflammation (nach dem CanadaDenmark MRI Scoring System of the Spine, CANDEN-Score) untersucht wurden, spektakuläre Ergebnisse. Bei der Auswertung von 88 Patienten zeigte sich nach nur 12 Wochen eine Reduktion der Entzündungsaktivität an der Wirbelsäule unter Filgotinib 200 mg/Tag gegenüber Placebo (p=0,0003). Ausgeprägte Vorteile zeigten sich auch in den MRT-Subscores für die posterioren Bereiche, der Facettengelenke und Wirbelkörper. Wie erwartet gab es zu diesem frühen Zeitpunkt keine Veränderungen bei Erosionen und Ankylose, im Trend war eine Zunahme von Fettläsionen erkennbar. Dies ist die erste kontrollierte Studie mit solch einem Nachweis, der aber noch in größeren Studien bestätigt werden muss. (2)

Neuigkeiten zur TNFα-Inhibition Bereits die C-OPTIMISE-Studie zu Certolizumab Pegeol hatte gezeigt, dass bei axSpA-Patienten in Remission ein Spacing mit Verdopplung des Injektionsintervalls möglich ist, ohne vermehrte Krankheitsschübe zu riskieren. Bestätigt wird dies nun durch eine von Cédric Lukas, Montpellier (Frankreich), vorgestellte Non-Inferioritäts-Studie, in der nach 12 Monaten bei 398 axSpA-Pa-

tienten mit unter einem TNFi stabil niedriger Krankheitsaktivität (LDA = BASDAI <4; im Mittel 1,5) eine Fortführung der TNFi-Therapie (meistens Etanercept, Adalimumab und Infliximab) mit einem progressiven Spacing verglichen wurde. Im Monat 12 erreichten den primären Endpunkt (Erhalt des LDA-Status) 91,5 vs. 88 % der Patienten, eine Nicht-Unterlegenheit anzeigend. Inwieweit sich solch eine Verlängerung des Injektionsintervalls negativ auf die Hemmung der röntgenologischen Progression auswirken könnte, ist aber unklar. (3) Auch wenn der letztgültige Beweis noch aussteht, erhärtet eine von Murat Torgutalp, Berlin, vorgelegte 10-Jahres-Analyse der deutschen GESPIC-Kohorte frühere Befunde, wonach bei Patienten mit früher axSpA eine kontinuierliche TNFiTherapie mit einer Verzögerung der röntgenologischen Progression der Sakroiliitis assoziiert ist – dieser Effekt wurde etwa 2-4 Jahre nach Therapiebeginn evident. (4) Ähnliche, mit zeitlicher Verzögerung eintretende Effekte der Anti-TNFTherapie fanden sich in GESPIC auch in Bezug auf die strukturelle Progression an der Wirbelsäule. (5) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 85-86 (OP0144) 2 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 83-84 (OP0141) 3 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 80-81 (OP0138) 4 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 80 (OP0137) 5 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 81-82 (OP0139)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

KOLLAGENOSEN

Neues zur systemischen Sklerose, Dermatomyositis und zum SLE vom virtuellen EULAR 2021 Leider fand der diesjährige EULAR-Kongress nicht in Paris, sondern aufgrund der Corona-Pandemie wieder nur virtuell statt. Die technischen Unzulänglichkeiten waren dieses Mal weitgehend ausgeräumt und registrierte Teilnehmer konnten sich noch bis Anfang Juli die Beiträge im Internet ansehen. Ein Service der sicher auch künftig geschätzt werden dürfte, da man so einzelne Sessions nachholen kann, die man nicht direkt „besuchen“ konnte. Direkt auf diesem „e-Kongress“ gab es zwar Neuigkeiten zu den Kollagenosen, einzelne wichtige Neuerungen drohen aber übersehen zu werden, wenn man nicht auch zwischen den wichtigsten internationalen Tagungen (dem EULAR im Frühsommer und ACR im Herbst) die Meldungen zu neuen Therapien aufmerksam verfolgt.

Systemische Sklerose Wie auch an dieser Stelle mehrfach betont, stellt die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bei der diffusen Form der systemischen Sklerose (SSc) das klinische Hauptproblem aufgrund der hiermit assoziierten Mortalität dar. Wir sind sicher noch weit davon entfernt, hier klare Fortschritte verkünden zu können, aber es tun sich nun doch einige therapeutische Möglichkeiten auf, nicht nur durch die Verfügbarkeit einer antifibrotischen Therapie mit Nintedanib. Aufgrund der fließenden Übergänge von entzündlichen zu irreversiblen fibrotischen Lungengerüstveränderungen sind Aktivität und Prognose sowie das Ansprechen auf eine antiinflammatorische einerseits und eine antifibrotische Therapie andererseits nur schwer abzuschätzen. Hinzu kommt die Abgrenzung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH), welche sowohl aus diagnostischen/prognostischen, wie auch therapeutischen Gründen von Bedeutung ist. Eine PAH tritt bei der diffusen SSc meist erst spät, vor allem aufgrund einer Reduktion des Gesamtgefäßquerschnitts durch Rarefizierung der „Strombahn“ im Rahmen einer fortgeschrittenen Fibrose ein und bei der limitiert-kutanen SSc rein vaskulär und (meist) ohne jede ILD.

Prof. Dr. med. Christof Specker Punkten in der Placebogruppe. In dem sekundären Endpunkt eines geringeren Anteils von Patienten mit einer Verschlechterung der Vitalkapazität (FVC) unter Tocilizumab war dies aber sehr wohl der Fall (p=0,037). (1) Leider wurde in dem dann folgenden Phase-III-Studie (focuSSced) mit Tocilizumab (162 mg s.c./Woche gegenüber Placebo über 48 Wochen) erneut die →

100

In einer ersten Phase-II-Studie (faSScinate) zum Einsatz von Tocilizumab bei SSc mit 87 Patienten war der primäre Endpunkt einer Verbesserung der Hautsklerose (modifizierter Rodnan-Skin-Score, mRSS) in Woche 24 numerisch, aber nicht statistisch signifikant besser (p=0,09) mit -3,92 gegenüber -1,22

50 Mittlere ∆FVC ab Baseline (ml)

Tocilizumab bei SSc-ILD Über den Einsatz des Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab bei der SSc wurde an dieser Stelle schon öfter berichtet und unabhängig von neuen Daten zu dieser Therapie bei der SSc auf dem EULAR, war die Meldung der FDA vom 4. März 2021, dass Tocilizumab bei der SSc-ILD zugelassen wird, eine Sensation, über die man übrigens innerhalb weniger Stunden über Twitter informiert wurde. Was hat es nun damit auf sich?

0 -50 -100 -150 -200 -250 -300

Tocilizumab 162 mg qw s.c. Placebo 8

Zeit (Wochen)

Abb. 1: focuSSced-Studie: Veränderung der FVC (ml) unter Tocilizumab gegenüber Placebo bei SSc-Patienten

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Hautsklerose (mRSS) als primärer Endpunkt gewählt und nicht eine Verbesserung einer ILD. (2) Hier wurden 212 Patienten randomisiert und 210 behandelt (106 Placebo, 104 Tocilizumab). Eine Verbesserung im mRSS war nach 48 Wochen auch schon in der Placebo-Gruppe mit -4,41 Punkten unerwartet hoch, sodass die Veränderung des mRSS in der Tocilizumab-Gruppe mit -6,14 Punkten statistisch nicht signifikant unterschiedlich war (p=0,098). Somit wurde der primäre Endpunkt auch dieser Studie verfehlt, aber auch hier fand sich wieder ein günstiger Einfluss auf die SSc-ILD. Die FVC war nach 48 Wochen unter Tocilizumab (+ Standardtherapie) durchschnittlich nahezu konstant geblieben mit -0,6 %, während sie unter Placebo (+ Standardtherapie) um durchschnittlich -3,9 % abnahm, was einer Differenz von durchschnittlich 167 (95% KI 83-250) ml entsprach (Abb. 1). Fünf (5,4 %) Patienten wiesen unter Tocilizumab einen absoluten Rückgang der FVC um ≥10 %-Punkte auf, gegenüber 15 (16,5 %) unter Placebo und auch im HRCT zeigte sich unter Tocilizumab eine geringere Progression. Hätte man in dieser Studie die FVC als primären Endpunkt gewählt, wäre sie erfolgreich gewesen und im (allerdings indirekten) Vergleich mit Nintedanib (3) war der Unterschied zwischen Verum und Placebo für Tocilizumab sogar deutlicher bei vergleichbarer Placebo-Response. Der Sponsor/Hersteller hat aufgrund des Scheiterns auch dieser Studie aber verlautbaren lassen, keinen Antrag auf eine Zulassung stellen zu wollen. Die Überraschung war dann groß, als die FDA von sich aus, wohl aufgrund des hohen „medical need“ bei der Therapie der SScILD und sicher unter Beratung mit den Fachexperten zu der Entscheidung kam, Tocilizumab aufgrund dieser Daten (nota bene zweier „gescheiterter“ Studien) für die Behandlung der SSc-ILD zuzulassen. Auch in der EU dürfte demnächst mit einer Zulassung dieser Therapie bei der SSc mit ILD zu rechnen sein und seit der Zulassung der FDA bieten auch schon jetzt Off-label-Anträge bei den Kostenträgern sehr viel mehr Aussicht auf Erfolg.

Patienten mit TIS-Ansprechen (%)

100

ivIg Placebo Placebo-ivIg

∆=34,97 p=0,0008 78,72 71,1

69,6

60 43,75 40

Woche 16

Woche 40 Zeit

Abb. 2: ProDERM-Studie: Prozentuale Anteile von DM-Patienten mit TIS-Ansprechen unter ivIg und Placebo in Woche 16 (li.) und ivIg und Placebo-ivIg in Woche 40 (re.) (8)

Auf dem EULAR 2021 gab es zwei weitere Beiträge zum Einsatz von Tocilizumab bei der SSc. Eine Analyse aus dem europäischen EUSTAR-Register verglich die Daten von 93 SSc-Patienten unter Tocilizumab mit hinsichtlich Krankheitsdauer und demographischen Daten 1:1 gematchten Kontrollen aus 2.370 SSc-Patienten ohne Tocilizumab-Therapie. (4) Der Anteil einer diffus-kutanen SSc lag bei 58 %, die mittlere Krankheitsdauer betrug 6,4 Jahre und der mRSS lag bei 15 Punkten. Neben Tocilizumab erhielten 82 % zusätzlich Immunsuppressiva. Der Effekt von Tocilizumab war in einem Propensity-Score-Matching auf die Haut wieder nur moderat mit einer Abnahme des mRSS um -1,8 Punkte (10,68 vs. 12,47 Punkte; p=0,24), was einer Odds Ratio (OR) für Hautprogress von 0,67 (p=0,74) entsprach. Die FVC%Soll war um im Mittel 2,25 %-Punkte gebessert (89,22 vs. 86,97 %; p=0,51), die OR für einen Lungenprogress betrug 0,53 (p=0,2). Die Unterschiede sind zwar nicht „dramatisch“, wenn man aber den „natürlichen“ Verlauf der SSc und zukünftig wahrschlich längere Therapiedauern zugrunde legt, dürfte dies für die Patienten schon relevant werden. Auch in einer Auswertung eines Zentrums in Griechenland zeigte sich bei 20 SSc-Patienten ein gewisser „konservierender“ Effekt von Tocilizumab für die Lungenfunktion. (5)

Dermatomyositis Zur Behandlung der Dermatomyositis (DM) gibt es keine (speziell) zugelassenen Therapien und es gab bislang auch nur eine prospektive Phase-III-Studie, welche den (zeitversetzten) Einsatz von Rituximab bei der DM (bzw. Polymyositis) prüfte (6), was aber auch nicht zu einer Zulassung dieser Therapie führte. Auch der Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (ivIg) ist mangels entsprechender Studien nicht zugelassen (!) und nur laut Arzneimittelrichtlinie des G-BA von Juli 2013 eine „verordnungsfähige Off-label-Therapie“. (7) Auf dem EULAR wurde dieses Jahr eine randomisierte PhaseIII-Studie (ProDERM) zum Einsatz von ivIg (Octagam 10 %) bei der DM vorgestellt. (8) In der ersten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase von 16 Wochen, erhielten erwachsene Patienten mit DM neben einer stabilen Immunsuppression randomisiert entweder hochdosiert ivIg (2 g/kg alle 4 Wochen) oder Placebo-Infusionen. Patienten unter Placebo und Patienten ohne klinische Verschlechterung unter ivIg nahmen an einer offenen Verlängerungsphase über 24 Wochen teil, in der alle 4 Wochen 2 g/kg ivIg infundiert wurden (bei Response konnte auf 1 mg/kg reduziert werden). Primärer Endpunkt war der Anteil der Responder in Woche 16 gemäß den ACR/EULAR Myositis-Response-Kriterien (Verbesserung im Total Improvement Score, TIS ≥20 Punkte ohne klinische Verschlechterung bei 2 konsekutiven Visiten). 95 DM-Patienten (im Mittel 53 Jahre, 75 % Frauen) wurden in die Studie aufgenommen, wobei 47 ivIg und 48 Placebo erhielten. Die klinischen Ausgangscharakteristika (einschließlich Anamnese und früherer DM-Medikation) waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen.

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

In der offenen Verlängerungsphase, in welcher auch die Patienten, welche in der doppelblinden Phase Placebo erhalten hatten auf ivIg umgestellt wurden, näherten sich diese Patienten dann auch rasch dem Verum-Arm an. In Woche 40 war das TISAnsprechen vergleichbar (Abb. 2 re.). Diese Studie liefert einen überzeugenden Beleg für die Wirksamkeit einer ivIg-Therapie bei der DM und dürfte nun auch für eine offizielle Zulassung ausreichen. In den USA ist diese seitens der FDA als Reaktion auf die Ergebnisse der ProDERM-Studie für Octagam 10 % als bislang einziges ivIg am 15. Juli erfolgt. Wichtige Fragen zu Therapiedauer, Dosisreduktion, Begleit-Immunsuppression (die nach wie vor meist off-label ist), Aufwand, Kosten und der zunehmenden Knappheit von Immunglobulinen sind aber noch offen.

Systemischer Lupus erythematodes An dieser Stelle wurde in den beiden letzten Jahren berichtet, dass sich nun endlich auch neue Therapien für den systemischen Lupus erythematodes (SLE) abzeichnen. Dies ist nun – zumindest in den USA – auch schon Wirklichkeit geworden. Am 21. Januar 2021 wurde über die Nachrichtenticker der Investmentberatungsgesellschaften verbreitet, dass die FDA, aufgrund der zu diesem Zeitpunkt noch nicht veröffentlichten AURORA-Studie, Voclosporin in Kombination mit einer „Hintergrund-Immunsuppression“ zur Behandlung der aktiven Lupusnephritis (LN) zugelassen hat. (9) Es dürfte auch in Europa bald eine entsprechende Zulassung erfolgen. Ähnliches gilt für Anifrolumab, welches aufgrund der TULIP2-Studie im kommenden Jahr zugelassen werden dürfte. Nicht neu als Substanz, aber in der Indikation ist die Zulassung von Belimumab nun auch zur Behandlung von SLE-Patienten mit LN aufgrund der hier schon vor einem Jahr vorgestellten BLISS-LN-Studie. Weitere Ergebnisse und Analysen zum Einsatz dieser Substanzen beim SLE wurden auch auf dem jetzigen EULAR vorgestellt. Zu dem vielversprechenden Anti-BZell-Antikörper Obinutuzumab (Anti-CD20) gab es noch keine neuen Daten. Belimumab bei Lupusnephritis In den beiden großen BLISS-Studien, welche zur Zulassung des B-Lymhozyten-Stimulator (BlyS)-Inhibitors Belimumab beim SLE führten, war eine aktive LN ein Ausschlusskriterium. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie BLISS-LN zum Einsatz von Belimumab bei der LN wurden bereits auf dem letztjährigen EULAR erstmals vorgestellt und inzwischen auch als „FullPaper“ veröffentlicht. (10) Hieraus ergaben sich noch einzelne neue Aspekte, auf die hier eingegangen werden soll. Es wurden aber auch erste Ergebnisse einer offenen BLISS-LN-Verlängerungsstudie vorgestellt. (11)

In BLISS-LN erhielten 448 Patienten mit bioptisch gesicherter, aktiver LN zunächst hochdosierte Glukokortikoide (GK) und entweder i.v. Cyclophosphamid (CYC) nach dem Euro-LupusProtokoll (500 mg CYC 6-mal alle 14 Tage) oder Mycophenolat Mofetil (MMF, Zieldosis 3 g/Tag) zur Remissionsinduktion. Die Erhaltungstherapie erfolgte dann für die mit CYC behandelten Patienten mit Azathioprin (AZA) und für die mit MMF behandelten weiter mit MMF. Zusätzlich erhielten die Patienten randomisiert über 2 Jahre Belimumab 10 mg/kg/Monat oder Placebo i.v. Auch wenn Belimumab somit eher zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde, erfolgte die Randomisierung und der Start der Therapie mit Belimumab oder Placebo nicht erst nach der Induktionstherapie, sondern spätestens 4 Wochen nach deren Beginn und somit bereits ≥2 Monate parallel zur Induktionstherapie, die 12 Wochen dauerte. Der primäre Endpunkt (renales Ansprechen) war definiert als eGFR ≥60 ml/min/1,73m2 oder keine Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert vor der LN von mehr als 20 %, eine Urin-Protein-Kreatinin-Ratio (uPCR) von ≤0,7 und keinem Therapieversagen bzw. Rezidiv. Der strengste sekundäre Endpunkt einer kompletten renalen Remission (CRR) wurde definiert als eGFR im Normbereich bzw. nicht mehr als 10 % unter dem Ausgangswert und eine uPCR <0,5. Ein renales Ansprechen wurde in Woche 104 von 43,0 % der Patienten unter Belimumab (+ Standardtherapie) erreicht gegenüber 32,3 % der Patienten unter Placebo (+ Standardtherapie) (OR 1,55, 95% KI 1,04–2,32; p=0,03; Abb. 3 li.). Auch eine komplette renale Remission (CRR) wurde nach 104 Wochen unter Belimumab mit 30,0 gegenüber 19,7 % signifikant häufiger registriert (p=0,02) (Abb. 3 re.). Die zusätzliche Gabe von Belimumab zu einer Standardtherapie der LN über 24 Monate führte zu einem besseren renalen Langzeitoutcome der LN nach 24 Monaten. Auch wenn die Belimumab-Therapie bereits in der Induktionsphase mit ivCYC oder MMF begonnen wurde, handelt es sich doch eher um →

p=0,03 43,0

Ansprechraten in Woche 104 (%)

Die Studie erreichte den primären Endpunkt in Woche 16, wobei der Anteil der Responder in der ivIg-Gruppe mit 79 % signifikant höher war als in der Placebo-Gruppe mit 44 % (p=0,008) (Abb. 2 li.) und auch die Zeitdauer bis zum Therapieansprechen deutlich unterschiedlich war (35 vs. 115 Tage unter Placebo).

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

Belimumab (+SoC) Placebo (+SoC)

40 32,3

p=0,02 30,0

30 19,7

Renale Response (RR)

Komplette renale Response (CRR)

Abb. 3: BLISS-LN Studie: Einsatz von Belimumab bei LN versus Placebo (plus Standardtherapie, SoC): primärer und sekundärer Endpunkt

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

eine Ergänzung der Erhaltungstherapie (mit AZA oder MMF). Eine entsprechende Zulassungserweiterung von Belimumab für die LN neben der Standard-Immunsuppression wurde daraufhin von der FDA bereits im Dezember 2020 und von der EMA im Mai 2021 erteilt. Wichtig ist hierbei, dass die Zulassung nicht nur für die in dieser Studie eingesetzte i.v.-Gabe, sondern auch für die einfachere s.c.-Gabe erteilt wurde. Ein numerischer Unterschied im primären Endpunkt bestand zwar auch in den Subgruppen nach Induktionstherapie (CYC vs. MMF), statistisch signifikant war dies aber nur in der größeren Gruppe (n=164), die MMF als Induktionstherapie erhielt (46,3 vs. 34,1 %; p=0,05). Ähnlich verhielt es sich im CRR (34,1 vs. 20,1 %; p=0,01). In der Safety-Analyse gab es keine Unterschiede oder neuen Signale. (10) Erstmals auf dem EULAR 2021 wurden nun die Daten zur offenen Verlängerung (OLE, 6 Monate) der BLISS-LN-Studie vorgestellt. (11) Insgesamt nahmen 255 Patienten daran teil, das waren nur 57 % aller Patienten aus BLISS-LN. 123 Patienten wechselten von Placebo auf Belimumab, 132 blieben auf Belimumab. Ein Patient wurde bei Non-Compliance ausgeschlossen und 3,5 % brachen die Studie vorzeitig ab. Bis Woche 28 stieg der Anteil der Patienten mit einer CRR unter den Patienten, die zuvor in der Doppelblind-Phase Placebo erhalten hatten unter Belimumab von 36 auf über 48 % an, bei den Patienten, die weiter Belimumab erhielten von 48 auf 62 %. Hinsichtlich des SRI-4-Scores oder der Steroideinsparung zeigte sich aber kein wesentlicher Effekt mehr, bzw. nur für die Placebo-Gruppe, welche noch einen leicht höheren Anteil an Prednison-Therapien ≤7,5 mg/Tag erreichte. Fazit: Insgesamt sind die Ergebnisse zum Einsatz von Belimumab bei der Lupusnephritis nicht einfach zu interpretieren. Auf der positiven Seite ist der Erfolg dieser (großen) Phase-IIIStudie zu betonen, welcher für Belimumab – wie beim nichtrenalen LE – auch einen zusätzlichen Effekt bei der LN belegt.

p<0,001; OR 2,65

Renales Ansprechen nach 52 Wochen (%)

40,8

30 22,5 20

Placebo

Voclosporin 2x 23,7 mg/Tag

AURORA-Studie: Signifikante Überlegenheit von VoAbb. 4: closporin vs. Placebo im renalen Ansprechen (primarer Endpunkt) nach 52 Wochen

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Ob man eine Effektstärke von 11 %-Punkten als gering oder relevant einstuft, ist diskutabel. Nicht unwichtig scheinen die (neuen) Daten zur deutlich unterschiedlichen Wirkung von Belimumab in Abhängigkeit von der Induktionstherapie zu sein (besseres Abschneiden unter MMF) und auch die Ergebnisse der OLE liefern Hinweise für dessen Einsatz bei LN. Voclosporin bei Lupusnephritis Voclosporin ist ein Immunsuppressivum, welches für den Einsatz bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen „designt“ wurde. Es ist ein Analogon von Cyclosporin A (CSA) mit stärkerer Calcineurin-Inhibition (CNI) und vor allem einer verbesserten Pharmakokinetik, die zu stabileren Wirkspiegeln führt. Außerdem soll diese Substanz in ihrer Langzeitanwendung nicht so nephrotoxisch sein wie CSA. Die prospektive Phase-II-AURA-LV-Studie mit weltweiter Rekrutierung von 265 Patienten mit aktiver LN wurde erstmals auf dem ACR-Meeting 2017 vorgestellt und 2019 publiziert. (12) Der primäre Endpunkt einer renalen Vollremission nach 24 Wochen wurde nur in der niedrigeren Dosis (23,7 mg 2x tgl.) plus MMF und Prednison als Standardtherapie mit einer OR von 2,03 (p=0,046) öfter erreicht als bei den nur mit MMF und Prednison behandelten Placebo-Kontrollen. Eine Verbesserung der Zeit bis zur Voll- oder Teilremission war mit beiden Dosen (p<0,01) zu verzeichnen und nach 52 Wochen war der Unterschied zur Standardtherapie auch in der höheren Dosis (39,5 mg 2x tgl.) signifikant. Das Serumkreatinin besserte sich in beiden Armen leicht (evtl. als Hinweis für eine geringere Nephrotoxizität gegenüber CSA). Patienten mit Klasse V LN, entweder in Kombination mit Klasse III/IV oder als reine Klasse V (15 % aller LN) profitierten allerdings in dieser Studie nicht von der Behandlung mit Voclosporin. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (AEs) und behandlungsbedingten AEs stieg bei hochdosiertem Voclosporin an, jedoch wurden schwerwiegende AEs mehr unter niedrigdosiertem (28 %) als unter hochdosiertem Voclosporin (25 %) und Placebo (16 %) beobachtet. Die häufigsten AEs waren in allen Gruppen Infektionen, gefolgt von gastrointestinalen Beschwerden. Am auffälligsten war aber eine Häufung von Todesfällen (vorwiegend in den ersten 2 Behandlungsmonaten), die sämtlich als krankheits- und nicht therapiebedingt eingestuft wurden. Davon traten 10 unter der niedrigen Dosis auf (3 Infektionen, 2 ARDS, 3 thromboembolische Komplikationen, 2 Blutungen), nur 2 unter der hohen Dosis (1 Infektion, 1 Lungenembolie) und 1 bei den Kontrollen (kardiovaskulär). 7 der 13 Todesfälle ereigneten sich an 2 Standorten in Bangladesch, wo auch doppelt so viele Patienten auf niedrigdosiertes Voclosporin randomisiert wurden wie auf Placebo. Trotz dieser „gemischten“ Ergebnisse war diese Studie Anlass für die Phase-III-Studie AURORA, welche nur noch die niedrige Dosierung prüfte und Ende 2019 mit 358 rekrutierten Patienten abgeschlossen werden konnte. Die Ergebnisse dieser Studie waren zunächst aber weder als Paper veröffentlicht noch auf

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

einer der großen Konferenzen (explizit) vorgestellt worden. Auf dem ACR Convergence 2020 gab es auch nur ein eher unscheinbares Poster zu einer aggregierten Auswertung der AURA-LV- und AURORA-Studie zur Reduktion der Proteinurie bei LN. Umso mehr verwunderte dann die Zulassung der FDA am 21. Januar 2021, lange bevor die Studie im Mai 2021 veröffentlicht wurde. (13) Auf dem EULAR wurden jetzt zwar „nur“ erste Ergebnisse einer (weiter verblindeten!) Verlängerung von AURORA präsentiert (14), da Voclosporin aber im kommenden Jahr in Europa zugelassen werden dürfte, soll hier nochmal die gesamte Phase-III-Studie vorgestellt werden.

direkt gegen IFNa gerichtet ist, sondern gegen dessen Rezeptor (IFNAR1), was nicht nur die Wirkungen von IFNa, sondern auch die weiterer Interferone antagonisiert.

Neben einer Standard-Immunsuppression mit MMF (2x 1 g) und GK, die aber recht schnell zu reduzieren waren, erhielten 357 Patienten mit aktiver LN randomisiert entweder 2x tgl. 23,7 mg Voclosporin p.o. oder Placebo. Der primäre Endpunkt einer renalen Response zu Woche 52 wurde unter zusätzlicher Gabe von Voclosporin (n=179) mit fast 41 % deutlich häufiger erreicht als unter alleiniger Gabe von MMF (n=178) mit 22,5 % (Abb. 4).

Dann folgten zwei große, weltweite Phase-III-Studien zu Anifrolumab bei SLE, TULIP-1 mit 457 (18) und TULIP-2 (19) mit 362 Patienten. Das Studiendesign der beiden Studien war zunächst praktisch identisch, nur dass in TULIP-1 neben der 300 mg-Dosis auch noch 150 mg pro Monat getestet wurde. Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit „moderatem bis schwerem“ SLE, festgemacht an einem SLEDAI-2K von ≥6 Punkten (wobei die Items Fieber und ZNS-Symptome nicht herangezogen wurden), einem BILAG-A- oder 2 BILAG-B-Organ-Domänen-Score, wobei eine aktive LN oder ZNS-Lupus (NPSLE) ein Ausschlusskriterium darstellten. Es musste auch eine „stabile“ Standardtherapie mit GK, Antimalariamitteln, AZA, MMF oder Methotrexat bestehen.

73 (Voclosporin) und 51 Patienten (Placebo) hatten zum Zeitpunkt dieser Zwischenanalyse bereits zwei Jahre vollendet. Die UPCR als Maß der Eiweißausscheidung betrug zu Beginn der Behandlung in der AURORA-Studie bei den 116 Patienten, die unter Voclosporin in die Extensionsphase wechselten 3,94 und 3,87 bei den 100 Patienten des Kontrollarms. Die mittlere Änderung der UPCR von Baseline vor Behandlung bis zum zweiten Jahr lag bei -3,1 für Voclosporin und bei -2,1 im Kontrollarm. In den ersten vier Wochen der Voclosporin-Behandlung (AURORA-1) kam es zu einem geringen Abfall der mittleren eGFR, danach blieb die eGFR im ersten und zweiten Jahr stabil. Darüber hinaus wurden keine unerwarteten neuen AEs unter Voclosporin im Vergleich zu den Kontrollen beobachtet. Fazit: Das Therapieprinzip einer Kombination von MMF mit einem CNI ist nicht neu. Tacrolimus wurde in Kombination mit MMF als „multitargeted therapy“ der LN sowohl in der Induktions- (15) als auch Erhaltungstherapie (16) schon recht intensiv geprüft, bislang aber fast ausschließlich bei asiatischen Patienten, und eine Zulassung von Tacrolimus ist nicht in Sicht. Dies dürfte angesichts der deutlichen Effekte einer Zusatztherapie mit Voclosporin in dieser Phase-III-Studie anders sein. Eine Zulassung ist beantragt und für 2022 zu erwarten. Anifrolumab (Anti-IFNa-Rezeptor-Antikörper) Interferon-a (IFNa) wird seit langem als vielversprechendes Target für eine SLE-Therapie angesehen. Erste Studien mit den direkten IFNa-Antikörpern Rontalizumab und Sifalimumab waren aber gescheitert bzw. wenig erfolgversprechend. Mit Anifrolumab gibt es einen monoklonalen Antikörper, der nicht

Die Patienten erhielten in beiden Studien randomisiert über 48 Wochen monatlich Placebo oder Anifrolumab i.v. unter Fortführung der Standardbehandlung. Patienten, die ≥10 mg Prednison pro Tag einnahmen, mussten dies protokollgemäß reduzieren. Der primäre Endpunkt war für beide Studien zunächst das Erreichen des SLE-Responder-Index-4 (SRI-4) nach 52 Wochen (wie in den BLISS-Studien für Belimumab) unter Anifrolumab 300 mg gegenüber Placebo. Es handelte sich mit SLEDAI-2K-Werten von im Durchschnitt 11 Punkten schon um relativ aktive Lupuspatienten. Nachdem eine SRI-4-Response in TULIP-1 nicht erreicht wurde (nume- → ∆=18,2 60 Patienten mit SRI-4 Ansprechen (%)

Von den 179 Patienten, die in der AURORA-Studie mit Voclosporin behandelt wurden, nahmen 116 (65 %) und von den 178 Patienten, die nur MMF erhielten (Kontrollarm), 100 (56 %) an der weiter verblindeten 2-jährigen Extensionsstudie AURORA-2 teil, die jetzt auf dem EULAR vorgestellt wurde. (14)

Eine erste Phase-IIb-Studie zu Anifrolumab bei SLE (MUSE) wurde 2017 veröffentlicht. (17) Es zeigte sich bei insgesamt 305 SLE-Patienten eine SRI-4-Response und Möglichkeit der GKReduktion nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) aber nur unter der niedrigeren Dosis von 300 mg Anifrolumab pro Monat signifikant häufiger als unter Placebo, bei einer Dosis von 1.000 mg war dies nicht der Fall.

50 40

Anifrolumab Placebo

55,5

∆=-4,2 40,4 36,2

37,3

30 20 10 0

TULIP-1

TULIP-2

Abb. 5: Vergleich des SRI-4-Ansprechens in den beiden TULIP-Studien zu Anifrolumab bei SLE (18, 19)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

risch waren die Raten unter Anifrolumab sogar schlechter als unter Placebo) und sich für die BICLA-Response gewisse „numerische“ Verbesserungen zeigten, wurde dann der primäre Endpunkt vor Entblindung der TULIP-2-Studie nach Rücksprache mit der FDA vom SRI-4 auf die BICLA-Response geändert. Auch bei der BICLA-Response handelt es sich um einen Composite-Score, welcher im Gegensatz zum SRI nicht auf dem SLEDAI fußt, sondern auf dem (komplexeren) BILAG-Score, insgesamt aber ganz ähnlich wie der SRI aufgebaut ist. Die BICLA-Response wurde unter Anifrolumab in 47,8 % und unter Placebo in 31,5 % der Patienten erreicht (p=0,001), wobei der Unterschied für die (im Nachhinein zum sekundären Endpunkt deklarierte) SRI-4-Response mit 55,5 versus 37,3 % noch etwas deutlicher war (p<0,001). Auch die Verbesserung im Hautbefall (CLASI-Response 49 vs. 25 %; p=0,039) und die Möglichkeit einer GK-Reduktion auf ≤7,5 mg/Tag (51,5 vs. 30 %; p=0,014) waren unter Anifrolumab signifikant besser als unter Placebo. An unerwünschten Ereignissen stachen in beiden TULIP-Studien Herpes Zoster-Infektionen hervor. Sonstige schwerwiegende AEs waren unter Anifrolumab eher seltener als unter Placebo. Fazit: Anifrolumab war in TULIP-1 nicht, in TULIP-2 aber sehr wohl Placebo in nahezu allen Endpunkten überlegen, einschließlich Krankheitsaktivität, Hautbeteiligung und GK-Bedarf. Die erfolgreiche TULIP-2-Studie führte am 2. August zu einer „beschleunigten“ Zulassung dieses neuen Therapieprinzips für den SLE durch die FDA, auch in Europa ist damit zu rechnen. So erfreulich dies ist, muss man sich fragen, wie die eklatanten Unterschiede im Ergebnis dieser beiden, fast identischen (!) Studien zu erklären sind. Eines nachträglichen Wechsels des primären Endpunktes hätte es gar nicht bedurft, der SRI-4 wurde in TULIP-2 auch erreicht und wenn man diese beiden Studien hinsichtlich der Differenz (in Prozentpunkten) zwischen der Placebo-Response und der SRI-4-Response vergleicht (Abb. 5), kommt man zu Unterschieden, die man sich nur schwer, z. B. auch nicht durch Unterschiede in der PlaceboResponserate, erklären kann.

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress wurde eine Metaanalyse aller drei Studien (MUSE, TULIP-1 und TULIP-2) mit insgesamt 839 Patienten, davon 372 unter Anifrolumab vorgestellt (20), bei der die Domänen CLASI-Reduktion (OR 0,36; p<0,0001), GK-Reduktion (OR 0,41; p<0,0001) und beide Aktivitätsindizes (BICLA-Ansprechen: OR 0,44; p<0,0001, SRI-4-Ansprechen: OR 0,52; p=0,02) unter Anifrolumab signifikant besser waren als unter Placebo. Auch das für Anti-IFNa-Therapien bekannte Risiko von Herpes Zoster-Infektionen kommt dabei zum Ausdruck (OR 1,54; p=0,03).

Zusammenfassung Auch wenn der genaue Stellenwert einiger der vorgestellten neuen Therapien noch nicht klar ist, so zeichnen sich doch nun auch für die Kollagenosen neue und moderne Therapien ab, die unser Armamentarium bald erweitern werden. Weitere, teilweise vielversprechende Substanzen (wie Obinutuzumab und Daratumumab) befinden sich zudem „in der Pipeline“. Es bleibt also spannend. m

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Evangelisches Krankenhaus Pattbergstraße 1-3 45239 Essen

Literatur: 1 Khanna D et al,. Lancet.2016; 387(10038):2630-2640. Erratum in: Lancet. 2018; 391(10128):1356 | 2 Khanna D et al., Lancet Respir Med 2020; 8(10):963-974. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020; 8(10):e75 und in: Lancet Respir Med 2021; 9(3):e29 | 3 Distler O et al, N Engl J Med 2019; 380(26):2518-2528 | 4 Kuster S et al., Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl1): 685(POS0861) | 5 Panopoulos S et al., Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl1):.703 (POS0894) | 6 Oddis CV et al., Arthritis Rheum 2013, 65(2): 314-324 | 7 ArzneimittelRichtlinie/Anlage VI: Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen An-wendungsgebieten (sog. OffLabel-Use): Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Polymyositis und bei Dermatomyosi-tis. BAnz AT 09.07.2013 B1 | 8 Aggarwal A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl1): 4 (OP0008) | 8 https://ir.auriniapharma.com/press-releases/detail/210/fda-approves-auriniapharmaceuticals-lupkynis | 10 Furie R et al., N Engl J Med 2020; 383(12): 1117-1128 | 11 Furie R et al., Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl1): 591 (POS0689) | 12 Rovin BH et al. Kidney Int 2019; 95(1): 219-231 | 13 Rovin BH et al., Lancet 2021; 397(10289): 2070-2080 | 14 Saxena A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl1): 585 (POS0681) | 15 Liu Z et al., Ann Intern Med 2015; 162(1): 18-26 | 16 Zhang H et al., J Am Soc Nephrol 2017; 28(12): 3671-3678 | 17 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(2): 376-386 | 18 Furie R et al., Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e208-e219 | 19 Morand EF et al., N Engl J Med 2020; 382(3):211-221 | 20 Razzack AA et al., Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl1): 600 (POS0701)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Neuigkeiten zu B-Zell-gerichteten Therapien Beim primären Sjögren-Syndrom (PSS) ist zwar von einer Wirksamkeit von B-Zell-gerichteten Therapien auszugehen, wie PhaseII-Studien und Fallserien zu dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab nahelegen, zwei daraufhin in dieser Indikation durchgeführte Phase-III-Studien (TEARS, TRACTISS) verliefen jedoch eher enttäuschend. Selbiges gilt auch für eine Studie zu dem B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS)-Inhibitor Belimumab. Auf dem EULAR 2021 wurden nun ermutigende Ergebnisse einer Kombinationstherapie aus Rituximab und Belimumab vorgelegt. Auch Follow-up-Daten einer Phase-II-Studie zu dem neuen BLyS- bzw. B-Zell-aktivierendem Faktor (BAFF)-Rezeptor-Inhibitor Ianalumab, der durch eine gleichzeitige B-Zell-Depletion einen dualen Wirkmechanismus bietet, machen Mut.

Belimumab/RituximabKombination im Fokus In die von Xavier Mariette, Paris (Frankreich), vorgestellte 68-wöchige randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit von s.c. Belimumab und i.v. Rituximab wurden 86 Patienten mit aktivem PSS stratifiziert nach einem Baseline-EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)-Score von 5-12 oder >12 auf Placebo (n=13), Belimumab/Rituximab (n=24; Belimumb 200 mg s.c. wöchentlich bis Woche 24 gefolgt von Placebo s.c. bis Woche 52 plus Rituximab 1.000 mg i.v. in Woche 8 und 10), Belimumab (n=24; 200 mg s.c./Woche bis Woche 52) oder Rituximab (n=25; 1.000 mg i.v. in Woche 8 und 10) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Sicherheit bis Woche 68, sekundäre Endpunkte waren der ESSDAI-Score, stimulierte Speichelfluss, CD20+ B-Zellzahlen in Speicheldrüsenbiopsien, Mundtrockenheit und der EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI)-Score. Das Auftreten unerwünschter Ereignisse (UE) war ähnlich in den vier Studienarmen, schwere UE waren selten und traten nur in den aktiven Armen auf. Neue

Sicherheitssignale wurden auch unter der Kombination gegenüber den Monotherapien nicht berichtet. Das Follow-up schlossen 60 der Patienten ab. Die Reduktionen im ESSDAI waren numerisch unter Belimumab/Rituximab größer mit der stärksten Differenz in Woche 68 (-5,73 vs. -1,75), jedoch waren nur im Trend Vorteile gegenüber den jeweiligen Monotherapien erkennbar. Im stimulierten Speichelfluss war zu späteren Zeitpunkten (ab Woche 52) ein positiver Trend der Kombination versus Placebo und (schwächer) den Monotherapien zu erkennen. Lediglich unter der Kombination kam es zu einer beinahe vollständigen B-Zell-Depletion in Woche 24. Hingegen bestanden keine Vorteile im Hinblick auf Mundtrockenheit und ESSPRI-Score. (1)

Update zu Ianalumab Weiterhin positiv sind die 52-WochenDaten zu Ianalumab, dass sowohl BZellen depletiert als auch den BAFF-Rezeptor blockiert. In einer Phase-II-Studie waren 190 Patienten auf s.c. Ianalumab (5, 50 oder 300 mg) oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert worden. Alle Ianalumab-Gruppen hatten den primä-

ren Endpunkt (ΔESSDAI ab Baseline) in Woche 24 erreicht. In Woche 24 wechselten danach die Placebo-Patienten auf Ianalumab 150 mg und jene auf der 300 mg-Dosis wurden für 28 Wochen auf deren Fortführung oder Placebo rerandomisiert. Im Ergebnis zeigte sich laut Prof. Thomas Dörner, Berlin, dass das Ansprechen (ESSDAI, ESSPRI etc.) auf Ianalumab 300 mg bis Woche 52 erhalten blieb, während es nach dem Switch auf Placebo partiell verloren ging. Ab Woche 24 auf Ianalumab 150 mg gewechselte Patienten profitierten deutlich von der Umstellung. Das Sicherheitsprofil war recht gut, Tracheobronchitis und Pneumonie waren mild bis moderat ausgeprägt und nicht mit einer therapieassoziierten Lateonset-Neutropnie verbunden. (2) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 78-79 (OP0135) 2 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 593-594 (POS0692)

Anti-B-Zelltherapien sind somit beim PSS weiter im Rennen, zumal mit Obinutuzmab ein Rituximab der 2. Generation auch in dieser Indikation vielversprechend erscheint. Eine größere kontrollierte Studie zur Kombination aus Belimumab und Rituximab wäre sicherlich wünschenswert, um aussagekräftigere Daten zu erhalten. Gleiches gilt für eine mögliche Phase-III-Studie zu Ianalumab, das auch in einer Reihe anderer Indikationen geprüft wird.

KOMPAKT

BLyS ist bei PSS erhöht und es wird vermutet, dass es eine Rolle in der B-ZellHyperaktivität spielt, die zur Erkrankung beiträgt. Daher war es durchaus naheliegend, die Kombination aus Belimumab und Rituximab, die unterschiedlich und potenziell komplementär auf B-Zellen wirken, genauer zu untersuchen.

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue Studien, Remissionskriterien und Lupusnephritis im Fokus Nachdem die Zulassung des Typ-1-Interferon (IFN)-α/β-Rezeptor-Inhibitors Anifrolumab noch nicht erfolgt ist und mit den Phase-III-Daten für den Januskinase-Inhibitor Baricitinib aus SLE-BRAVE-X erst in Jahren zu rechnen ist, standen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) „alte neue“ Therapieprinzipien, etwa eine Sequenztherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab und B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS)-Inhibitor Belimumab, sowie mit dem oralen Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid ein gänzlich neuer Therapiekandidat im Fokus – letzterer vor allem bei kutanem LE. Für den SLE wurden die finalen DORISRemissionskriterien enthüllt und deren Stellenwert im Vergleich zum Lupus Low Disease Activity Score (LLDAS) diskutiert. Wenig Neues gab es zur Lupusnephritis (LN), wo durch die erfolgreichen Phase-III-Studien mit Belimumab und dem neuen CalcineurinInhibitor (CNI) Voclosporin der Trend in Richtung Kombinationstherapien geht.

Zunächst zur besagten Sequenztherapie: Die B-Zell-Depletion mit Rituximab ist bei SLE zwar fraglos effektiv, in zwei randomisierten, kontrollierten Studien war der primäre Endpunkt jedoch verfehlt worden. Da Rituximab den mit subsequenten Schüben assoziierten B-Zell-aktivierenden Faktor (BAFF)Spiegel erhöht, könnte dies dessen Effektivität limitieren. Eine sich direkt an Rituximab anschließende Gabe des Anti-BAFF/ BLyS-Antikörpers Belimumab könnte somit eine interessante Therapiestrategie bei Patienten mit SLE sein.

BEAT-LUPUS: Positive Phase-II-Daten zu Sequenztherapie

Patienten mit BILAG A-Flare

Die Sicherheit und Effektivität dieser Sequenz aus Rituximab und Belimumab i.v. wurde jetzt in der von Michael Ehrenstein, London (Großbritannien), erstmals vorgestellten 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseIIb-Studie BEAT-LUPUS untersucht. Die maximal erlaubte Prednisolon-Dosis waren 20 mg/Tag, angestrebt wurde eine Reduktion um 50 % bis Monat 6. Primärer Endpunkt war der

0,5

Belimumab Placebo

0,4

Hazard ratio 0,27; p=0,032

Im Ergebnis zeigte sich in der Intention-to-treat (ITT)-Analyse mit 43 Patienten eine signifikante Reduktion des IgG Anti-dsDNA-Antikörperspiegels unter Belimumab in Woche 52 (p<0,001 vs. Placebo). Überdies kam es zu einer signifikanten Reduktion schwerer Schübe (BILAG A) gegenüber Placebo (Hazard ratio, HR 0,27, 95% KI 0,07-0,97; p=0,03) (Abb.), schwere und moderate Schübe (BILAG A oder 2B) wurden numerisch reduziert (HR 0,53; p=0,14). Weder für die kumulative Steroiddosis noch Infektionen und alle und schwere UE waren Unterschiede zu verzeichnen. Belimumab unterdrückte signifikant die B-Zell-Rekonstitution in Woche 52 (p=0,001), nicht hingegen den Gesamt-Serum IgG-Spiegel. Angesichts dieser positiven Ergebnisse mit einer signifikanten Reduktion schwerer Schübe bei gutem Sicherheitsprofil sollte dieses Therapieprinzip am besten in einer Phase-III-Studie evaluiert werden – auch um die Resultate gerade zur Schubreduktion in einer größeren Kohorte zu bestätigen. (1)

0,3

0,2

0,1

0,0

IgG Anti-dsDNA-Antikörper-Serumspiegel in Woche 52, adjustiert auf die Werte beim Screening (vor Rituximab) und zum Zeitpunkt der Randomisierung (4-8 Wochen nach 1. RituximabInfusion), CD19 > oder <0,01 x 109/l bei Randomisierung und Nierenbeteiligung beim Screening. Sekundäre Endpunkte waren die Krankheitsaktivität, unerwünschte Ereignisse (UE) und B-Zell (CD19)-Zahlen. 52 Patienten mit aktivem SLE erhielten 2 Rituximab-Infusionen in 2-wöchigem Abstand und wurden dann 4-8 Wochen nach der 1. Rituximab-Dosis im Verhältnis 1:1 auf Belimumab oder Placebo randomisiert. Bis Woche 52 blieben 32 Patienten in der Studie – die Drop-outs waren gleichmäßig verteilt.

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Zeit bis zum ersten BILAG A-Schub ab Randomisierung (Wochen)

Abb.: BEAT-LUPUS-Studie: Nach initialem Rituximab-Zyklus signifikante Reduktion schwerer Schübe durch Belimumab im Vergleich zu Placebo (1)

Kutaner LE: Ergebnisse einer Phase-II-Studie zu Iberdomid Zu den potenziell interessanten Neuentwicklungen zählt der auch beim multiplen Myelom geprüfte, orale, hoch affine Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid, der die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation von Ikaros (IKZF1) und

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Aiolos (IKZF3), zwei mit dem genetischen SLE-Risiko verbundenen Transkriptionsfaktoren, fördert. Dieser neue Immunmodulator wurde in einer von Victoria Werth, Philadelphia (USA), vorgestellten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie untersucht, deren Ergebnisse in den Grundzügen bereits auf dem virtuellen ACR-Kongress 2020 präsentiert worden waren. Im Vordergrund dieser Analyse stand die Wirksamkeit von Iberdomid auf den kutanen LE. In der Studie wurden 288 erwachsene Patienten mit Autoantikörper-positivem SLE mit einem SLEDAI 2K-Score ≥6 im Verhältnis 2:2:1:2 für 24 Wochen zusätzlich zu einer Standardtherapie (SoC) auf Iberdomid (0,45, 0,3, 0,15 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt eines SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechens in Woche 24 war mit der 0,45 mg-Dosierung in Woche 24 erreicht worden (54,3 vs. 34,9 %; p=0,011). Im Fokus stand jetzt aber das mit dem Cutaneous Lupus Area and Severity Index ActivityScore (CLASI-A; im Mittel 6,9 zu Baseline) sowie dem CLASI 50-Kriterium erfasste Ansprechen bei Patienten mit akutem (ACLE, 56 %), subakutem (SCLE, 29 %) und chronischem kutanen Lupus (CCLE, 16 %). Aufgrund eines hohen Placebo-Ansprechens waren beim CLASI 50-Kriterium keine Vorteile von Iberdomid bei allen Patienten und auch solchen mit einem CLASI-A ≥8 erkennbar. Numerisch besser schnitt Iberdomid 0,45 mg in Woche 24 im ΔCLASI ab Baseline bei Patienten mit einem initialen CLASI-A ≥8 ab. Signifikante Vorteile bot die höchste Dosierung beim CLASI 50-Ansprechen für Patienten mit SCLE und CCLE (p<0,04). SCLE-Patienten profitierten zudem von einer signifikant stärkeren Verbesserung im CLASI A bis Woche 24 (p<0,03). Die Therapieunterschiede im CLASI-A zwischen Iberdomid 0,45 mg und Placebo waren noch größer in den SCLE- bzw. CCLE-Subgruppen mit hohem Baseline-Aiolos oder ausgeprägter Typ 1-IFN-Gensignatur (bei SCLE war dies signifikant). Somit zeigte Iberdomid in der höchsten Dosierung eine vor allem in den SCLE/CCLE-Subgruppen (hohes Aiolos bzw. Typ-1 IFN) gute Wirksamkeit bei überwiegend guter Verträglichkeit. Eine Weiterentwicklung des neuen Therapieprinzips bei SLE scheint somit gerechtfertigt. (2)

Update zu den DORIS-Remissionskriterien

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

pressive Therapie einschließlich Biologika sind gestattet. Damit entschied man sich, die Serologie (Anti-dsDNA, Komplement) außen vor zu lassen, da sie die Remission unter Therapie nicht wesentlich beeinflusste. Auch die Dauer der Remission wird nicht mehr berücksichtigt. Der SLEDAI-basierten Definition wurde Vorrang vor BILAG- oder ECLAM-basierten Definitionen eingeräumt. Da die medikamentenfreie Remission in der Praxis kaum erreichbar ist, wurde diese letztlich als Kriterium verworfen. Für klinische Studien wird neben den DORIS-Remissionskriterien auch der LLDAS als Outcome-Parameter empfohlen. (3) Welches der beiden Kriterien am Ende primär genutzt wird – beide haben, wie auf einer eigenen Sitzung diskutiert, Vor- und Nachteile – wird sich in Zukunft zeigen.

Paradigmenwechsel bei Therapie der Lupusnephritis? Abschließend sei eine Session zur LN erwähnt, auf der eine Lanze für den vermehrten Einsatz von Kombinations- anstelle von Sequenztherapien gebrochen wurde. Jenseits der derzeit oft noch zu geringen renalen Ansprechraten bieten mehrere aktuelle Studien Anlass zu einer solchen Diskussion. Zu nennen wären hier die bislang größte Phase-III LN-Studie, BLISS-LN, die beispielsweise höhere Raten eines kompletten renalen Ansprechens (CRR) unter Belimumab plus Cyclophsphamid (CYC) oder Mycopenolat Mofetil (MMF) gegenüber deren alleiniger Anwendung nachwies. In der Phase-III-Studie AURORA war der CNI Voclosporin plus MMF ebenso MMF plus SoC im CRR signifikant überlegen. Gleiches gilt in der PhaseII-Studie NOBILITY für den selektiven Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab plus MMF gegenüber MMF plus SoC. Noch offen sind die Daten der TULIP-LN-Studie zu Anifrolumab, das gleichfalls in Kombination mit MMF gegenüber MMF (plus SoC) geprüft wird. Nachdem in den genannten Studien die Kombinationstherapie mit einer jeweils akzeptablen Sicherheit verbunden war, könnte es sein, dass die traditionelle Unterteilung in eine sequenzielle Induktions- und Erhaltungstherapie im Praxisalltag künftig so nicht mehr sinnvoll ist. m

Bereits vor einer Reihe von Jahren bemühte sich eine internationale Task Force um die Erarbeitung von Remissionskriterien für den SLE. Die final konsentierte Fassung stellte auf dem EULAR stellvertretend Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), vor. Die DORIS-Remissionskriterien fordern nun einen klinischen (c)SLEDAI =0 und ein globales Arzturteil (PhGA) <0,5 unabhängig von der Serologie, auch Antimalariamittel, Low-DoseGlukokortikoide ≤5 mg/Tag und/oder eine stabile immunsup-

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 74 (OP0129) 2 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 76-77 (OP0132) 3 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 181-182 (OP0296)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Viel Schatten und etwas Licht in klinischen Phase-II- und III-Studien Schon vorab war das Scheitern der Phase-III-Studie RESOLVE-1 zu dem oralen Cannabinoid (CB2)-Agonisten Lenabasum bei Patienten mit diffus-kutaner systemischer Sklerose (dcSSc) vermeldet worden, die Ergebnisse wurde jetzt auf dem virtuellen EULAR-Kongress besprochen. Dagegen zeigen erste Phase-II-Daten zum Anti-CD30-Antikörper Brentuximab vedotin eine gute Wirksamkeit auf die Hautfibrose bei refraktärer dcSSc. Weitere Daten wurden auch zu dem oralen Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib bei SSc-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (ILD) vorgestellt.

Zunächst zu der von Robert Spiera, New York (USA), vorgestellten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu Lenabasum, das zuvor in einer Phase-II-Studie recht überzeugende Ergebnisse geliefert hatte. In RESOLVE-1 waren 363 erwachsene dcSSc-Patienten mit einer Krankheitsdauer ≤6 Jahre eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1 auf Lenabasum 5 mg, 20 mg oder Placebo 2x/Tag auf dem Boden einer stabilen immunsuppressiven Therapie (IST) randomisiert worden (Krankheitsdauer ≤3 Jahre: 60-66 %, mittlerer mRSS 22-23, IST: 89 bzw. 84 %). Primärer Endpunkt war der ACR CRISSScore, als sekundäre Endpunkte wurden der ΔmRSS (modifizierter Rankin-Score), ΔHAQ-DI und ΔFVC (Vitalkapazität) (alle in Woche 52 für Lenabasum 20 mg vs. Placebo) erfasst. Nur 10 % der Patienten beendeten vorzeitig die Studie. Ernste und schwere unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei 9,2 und 5,8 % vs. 14,6 und 13,0 % der Patienten unter Lenabasum 20 mg bzw. Placebo auf.

Lenabasum enttäuscht in Phase-III-Studie Weder im primären noch den sekundären Endpunkten waren signifikante (oder überhaupt) Vorteile von Lenabasum nachweisbar, offenbar verursacht durch ein unerwartet gutes Ansprechen auf Mycophenolat Mofetil (MMF). Bei den (wenigen) Teilnehmern ohne IST erbrachten Post-hoc-Analysen Hinweise auf Vorteile von Lenabasum 20 mg vs. Placebo (ΔmRSS, ΔHAQ-DI). Bei jenen Patienten auf einer etablierten IST (MMF,

oder ≥1 IS gestartet binnen 2 Jahren vor Baseline) fand sich für Lenabasum 20 mg eine Verbesserung der ΔFVC% (nominal p=0,0386) und ΔFVC ml (nominal p=0,0481) – dies auch bei Patienten mit ILD. (1) Die Ergebnisse von RESOLVE-1 und vor allem das gegenüber früheren Studien bei dcSSc hohe MMF-Ansprechen sind schwierig zu interpretieren, ob ein neuer Versuch (mit anderem Endpunkt) mit dem CB2-Agonisten gestartet wird, ist fraglich.

Erste positive Daten für Anti-CD30-Antikörper Mit CD30 gerät bei dcSSc ein neues Target insbesondere bei schwerer Hautbeteiligung in den Fokus. Andreu Fernandez-Codina, London (Kanada), stellte die Interimsergebnisse einer kleinen, offenen Phase-IIb-Studie zu mit Brentuximab vedotin 0,6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen für 48 Wochen behandelten Patienten mit schwerer, aktiver, multitherapierefraktärer dcSSc vor. 8 von geplant 10 erwachsenen Patienten (mRSS ≥15) wurden bis dato rekrutiert, die bisherige IST konnte (außer Rituximab) beibehalten werden. Primärer Endpunkt war ein Rückgang im mRSS um ≥8, dieser wurde nach Einschluss nur der Hälfte der Patienten bereits erreicht. Die Reduktion im mRSS betrug bis Woche 24 8,2 und bis Woche 48 15,3 Punkte (p=0,013 bzw. =0,012). In einer gematchten Kontrollgruppe eines kanadischen Registers mit 16 dcSSc-Patienten betrug der ΔmRSS nur 3,1 Punkte nach 48 Wochen. Das Sicherheitsprofil

zu diesem frühen Zeitpunkt war vorteilhaft, es kam zu keiner peripheren Neuropathie und nur einem schweren UE (Influenza). Auch wenn es für genauere Aussagen noch viel zu früh ist, scheint der für CD30+ Hodgkin-Lymphome zugelassene Antikörper bei dcSSc mit schwerer Hautbeteiligung eine sehr gute Wirksamkeit zu entfalten. (2)

ILD: Neues zu Nintedanib Nur kurz eingegangen sei auf eine neue Auswertung der Phase-III-Studie SENSCIS, die zur Zulassung von Nintedanib bei SSc-ILD geführt hatte. Elizabeth Volkmann, Los Angeles (USA), und Kollegen hatten untersucht, inwiefern eine Dyspnoe zu Studienbeginn den Therapieerfolg beeinflusst. Im Ergebnis hatten Patienten mit Dyspnoe zu Baseline häufiger eine fibrotische ILD im HRCT und niedrigere Ausgangs-FVC, ohne dass dies in der Placebo-Gruppe mit einem stärkeren FVC-Verlust verbunden war. Nintedanib war bei Patienten ohne Dyspnoe zu Baseline sogar etwas effektiver, weshalb eine solche nicht als Eingangskriterium für eine Nintedanib-Therapie gesehen werden sollte. (3) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 102-103 (OP0171) 2 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 103-104 (OP0172) 3 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 101-102 (OP0170)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

DERMATOMYOSITIS

Positive Effekte von IVIG in Phase-III-Studie ProDERM bestätigt Bei Myositiden sind generell die Therapieoptionen limitiert. Auf dem virtuellen EULAR-Kongress wurde jetzt während der Opening Plenary Abstract Session mit ProDERM eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Effektivität und Sicherheit von intravenösem Immunglobulin (IVIG) bei Patienten mit aktiver Dermatomyositis (DM) präsentiert, die durchaus vielversprechende Ergebnisse lieferte und dessen häufige Anwendung in der klinischen Praxis rechtfertigt.

Die bislang fehlende Evidenz generierte nun die von Rohit Aggarwal, Pittsburgh (USA), präsentierte internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie ProDERM mit zwei Abschnitten (16 bzw. 24 Wochen) zur Effektivität und Sicherheit von IVIG (Octagam 10 %) bei Patienten mit einer aktiven DM. In ProDERM wurden 95 Patienten (im Mittel 53 Jahre, 75 % Frauen) mit gesicherter oder mutmaßlicher DM gemäß den inzwischen veralteten Bohan und Peter-Kriterien und aktiver Erkrankung gemäß einem manuellem Muskeltest-8 (MMT-8)Score <142/150 im Verhältnis 1:1 auf IVIG oder Placebo randomisiert. Bei einer klinischen Verschlechterung erfolgte ein Wechsel des Therapiearms zwischen Woche 8 und 16. Nach Woche 16 wurden alle Patienten auf Placebo und jene ohne eine klinische Verschlechterung unter der IVIG-Therapie in der Open-label-Extensionsphase für (weitere) 24 Wochen mit 2 g/ kg IVIG-Infusionen alle 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war in Woche 16 der Anteil von Respondern (IVIG versus Placebo) nach den ACR/EULAR-Ansprechkriterien aus 2016 mit einer minimalen Verbesserung im Total Improvement Score (TIS) um ≥20 Punkte und ohne klinische Verschlechterung bei 2 konsekutiven Visiten.

Primärer Studienendpunkt signifikant erreicht Den primären Endpunkt in Woche 16 erreichten signifikant mehr der mit IVIG als Placebo behandelten Patienten (78,7 vs. 43,8 %; p=0,0008). Die Zeit bis zum Ansprechen war unter IVIG signifikant kürzer als unter Placebo (median 35 vs. 115 Tage). Die Differenz in der Ansprechrate zugunsten der IVIG-Therapie war noch größer, wenn eine moderate (TIS ≥40: 68,1 vs. 22,9 %; p<0,0001) oder deutliche Verbesserung (TIS ≥60: 31,9

vs. 8,3 %; p<0,0062) angelegt wurde. Auch der mittlere TIS in Woche 16 war unter der IVIG-Therapie signifikant höher (48,4 vs. 21,6) (Abb.). Der Anteil von Respondern im TIS war am Ende der Open-label-Extension (in Woche 40) nach dem Wechsel auf die IVIG in beiden Armen vergleichbar (71,1 bzw. 69,6 %), selbiges galt für den mittleren TIS in Woche 40 (55,4 bzw. 51,1) (Abb.). Andere sekundäre Endpunkte wie der MMT-8, HAQ und der Cutaneous DM Disease Activity Area and Severity Index (CDASI) wurden unter der IVIG-Therapie ebenfalls signifikant erreicht. In puncto Sicherheit und Verträglichkeit gab es keine neuen Signale, zu therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen (TEAE) kam es bei 65,3 % der Patienten (am häufigsten waren Kopfschmerzen, Fieber und Übelkeit). Schwere TEAE traten bis Woche 16 bei 5,8 bzw. 4,2 % der Patienten unter IVIG und Placebo auf. Damit wurde erstmals auch in einer großen randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie der Nachweis einer guten Effektivität und Sicherheit von IVIG bei Patienten mit aktiver DM erbracht. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 4-5 (OP0008)

Durchschnittlicher TIS-Score

Wichtigster Baustein im Therapiemanagement sind zu Beginn hochdosierte Kortikosteroide, die oft mit verschiedenen Immunsuppressiva zum Einsatz kommen. Bei unzureichendem Ansprechen kommen auch Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil, Rituximab, Cyclophosphamid oder IVIG in Frage. Speziell als adjuvante Therapie bei DM schon lange eingesetzt, war die Evidenz für die Behandlung mit IVIG aus kontrollierten Studien bislang begrenzt.

Octagam 10% Placebo

55,44

53,99

48,44

51,07

43,44 40

44,44

36,44

15,80

10 0

21,57

24,39

→ ab Woche 16 Wechsel auf IVIG

18,53

10,73 0

20 24 Wochen

Abb.: ProDERM-Studie: Verbesserung des mittleren TIS unter IVIG versus Placebo in der randomisierten Phase bis Woche 16 und unter IVIG in der Open-label-Phase bis Woche 40

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

RIESENZELLARTERIITIS

Mavrilimumab und Tocilizumab im Blickpunkt Bei der Riesenzellarteriitis (RZA) werden zur Sterodeinsparung Tocilizumab oder Methotrexat (MTX) empfohlen, auch Sarilumab, an Interleukin (IL)-12/23 oder IL-17 ansetzende Antikörper oder Januskinase (JAK)-1-Inhibitioren könnten künftig eine Option sein. Obgleich bereits auf dem ACR-Kongress vorgestellt, sei hier nochmals auf eine Phase-II-Studie zum Anti-Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-Rezeptor α-Antikörper Mavrilimumab eingegangen, die durchaus gute Ergebnisse lieferte. Die Frage, ob Tocilizumab Glukokortikoide (GK) nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, wurde in der Pilotstudie GUSTO adressiert. Überdies wurden weitergehende Real-life-Daten zu Tocilizumab aus Spanien präsentiert.

Zunächst zu Mavrilimumab: Präklinische Studien hatten gezeigt, dass GM-CSF, ein Upstream-Mediator von sowohl Th1als auch Th17-Zellen, bei RZA ein pathogener Faktor ist. Dies war die Basis für die internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit von Mavrilimumab in der Remissionserhaltung, deren Ergebnisse Maria C. Cid, Barcelona (Spanien), vorstellte.

Gute Phase-II-Ergebnisse zu Mavrilimumab

Wahrscheinlichkeit für anhaltende Remission (%)

In der Studie wurden 70 Patienten mit aktiver (klinische Symptomatik, ESR ≥30 mm/h und/oder CRP ≥1 mg/dl) de-novo oder rezidivierender RZA ( je n=35; bestätigt durch eine Temporalarterienbiopsie oder vaskuläre Bildgebung; 71 % Frauen, im Mittel 70 Jahre) im Verhältnis 3:2 (n=42 vs. n=28) auf s.c. Mavrilimumab 150 mg oder Placebo alle 2 Wochen zusätzlich zu einem Protokoll-gemäßen 26-wöchigen Prednison-Tapering (ausgehend von 20-60 mg/Tag) randomisiert. Zu Baseline musste verpflichtend eine GK-induzierte Krankheitsremission (Resolution der RZA-Symptomatik und CRP <1 mg/dl oder ESR <20 mm/h) erreicht sein. Primärer Wirksamkeits-Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schub zu Woche 26 in allen Patienten (modifizierte Intention-to-treat-Population). Ein Schub, bestätigt durch ein unabhängiges Komitee, war definiert als ESR ≥30 mm/h und/oder CRP ≥1 mg/dl und neuerliche RZA-Sym-

100

ptome oder eine neue/sich verschlechternde Vaskulitis in der Bildgebung. Sekundärer Endpunkt war eine anhaltende Remission bis Woche 26. Zu einem Krankheitsschub bis Woche 26 kam es unter Mavrilimumab und Placebo bei 19,0 bzw. 46,4 % der Patienten (Δ27,4 %). Die mediane Zeit bis zu einem Schub bis Woche 26 konnte für Mavrilimumab aufgrund zu weniger Ereignisse nicht berechnet werden und betrug 25,1 Wochen im Placeboarm (Hazard ratio, HR 0,38, 95% KI 0,15-0,92; p=0,0263) (Abb.). Eine bis Woche 26 anhaltende Remission erreichten unter Mavrilimumab und Placebo 83,2 gegenüber 49,9 % der Studienteilnehmer (Δ33,4 %; p=0,0038). Die Ergebnisse waren konsistent in den beiden Subgruppen (HR für Schub bei denovo-Patienten 0,29, 95% KI 0,06-1,31; nominal p=0,0873; HR für Schub bei rezidivierenden/refraktären Patienten 0,43, 95% KI 0,14-1,30; nominal p=0,1231). Unerwünschte Ereignisse (UE), meistens mild bis mäßig ausgeprägt, waren vergleichbar in beiden Studienarmen. Es kam bei 4,8 vs. 10,7 % der Patienten zu schweren UE, die aber nicht der Therapie zugerechnet wurden. Es gab keine Todesfälle, auch kam es zu keinem Visusverlust. Unter dem monoklonalen Anti-GM-CSF-Antikörper (der auch bei rheumatoider Arthritis und jetzt COVID-19 geprüft wurde bzw. wird) wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet. Im Ergebnis zeigte sich Mavrilimumab im Remissionerhalt somit im Vergleich zu Placebo signifikant überlegen mit einer bis Woche 26 nur geringen Schubrate. Angesichts der recht guten Verträglichkeit erscheint eine Weiterentwicklung von Mavrilimumab bei RZA durchaus sinnvoll. (1)

Tocilizumab: Update der GUSTO-Studie 60

40 Mavrilimumab Placebo 20

Hazard ratio 0,38; p=0,0263 0

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Abb.: Phase-II-Studie zu Mavrilimumab: Zeit bis zu einem Schub (nach vorheriger Remission) bis Woche 26 versus Placebo

Die Fragestellung, ob der in der GiACTA-Studie erfolgreich erprobte IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab Steroide nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, untersuchten Lisa Christ, Bern (Schweiz), und Kollegen. In der einarmigen Open-label Proofof-concept-Studie GUSTO erhielten 18 RZA-Patienten (2/3 Frauen, im Mittel 72 Jahre, 83 % kraniale RZA) mit Diagnosestellung vor <4 Wochen, einem CRP-Wert >25 mg/l und GKExposition (max. 60 mg/Tag) für max. 10 Tage nur an Tag 0, 1 und 2 je 500 mg i.v. Methylprednisolon. Danach wurde die Steroidtherapie sofort gestoppt und ab Tag 3 kam i.v. Tocilizumab 8 mg/kg KG zum Einsatz mit dem ab Tag 10 in GiACTA erprob-

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

ten Therapieregime mit wöchentlich s.c. 162 mg bis Woche 52. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die binnen 31 Tagen eine Remission (keine Symptome; partielle Remission = milde Symptome, definiert als nicht-ischämisch, auf NRS <5/10) erreichten und zu Woche 24 kein Rezidiv erlitten. In einer Interimsanalyse erreichten drei von 12 Patienten (25 %) eine Remission nach 31 Tagen und blieben ohne Rezidiv bis Woche 24 (p=0,92). 14 von 18 Patienten erreichten eine Remission binnen 24 Wochen (für im Mittel 11,1 Wochen) und 13 blieben ohne Rezidiv bis Woche 52 (72 %). Nur 3 Patienten waren Non-Responder und erhielten eine Rescue-GK-Therapie (2/3 mit persistierenden kranialen Symptomen inklusive einer de-novo anterioren ischämischen Optikusneuropathie, 1/3 mit persistierenden PMR-Symptomen), 2 brachen die Studie infolge unerwünschter Ereignisse (Hepatopathie, Divertikulitis) vorzeitig ab. Nach einer 3-tägigen Methylprednisolon-Puls- mit folgender Tocilizumab-Monotherapie wurde bei 72 % der Teilnehmer eine Remission induziert und bis Woche 24 erhalten. Diese Strategie erscheint somit vielversprechend und sollte in größeren Studie weiter evaluiert werden. (2, 3) Kurz erwähnt seien noch zwei Auswertungen einer Kohorte von 312 spanischen RZA-Patienten, die mit Tocilizumab behandelt

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

wurden. Die erste Analyse von Lara Sanchez-Bilbao, Santander, und Kollegen befasste sich mit der Effektivität von Tocilizumab bei refraktärer kranialer und extrakranialer RZA. Während in Monat 6 häufiger eine Remission bei Patienten mit kranialer RZA erreicht wurde (66 vs. 50 %), waren im Hinblick auf eine anhaltende klinische Remission nach 18 und 24 Monaten kaum noch Unterschiede zwischen den Phänotypen erkennbar. Jedoch zeigte sich bei extrakranialer und gemischter RZA in der Bildgebung seltener eine vollständige Verbesserung. (4) Die zweite Analyse beschäftige sich mit der Prävention einer neuen okularen Beteiligung und der Verbesserung bestehender Visuseinschränkungen. Im Ergebnis scheint Tocilizumab neuen okularen Manifestationen vorzubeugen, es trat kein einziger Fall auf. Waren diese bereits eingetreten, kam es bei Patienten mit unilateralem kompletten Visusverlust zu keinem neuen Ereignis, bei 8 von 18 mit partiellem Visusverlust kam es zu einer teilweisen Verbesserung unter Tocilizumab. (5) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 31-32 (OP0059) 2 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 33 (OP0061) 3 Lancet Rheumatol 2021; doi: 10.1016/S2665-9913(21)00152-1 4 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 34-35 (OP0064) 5 Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 35-36 (OP0065)

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Algorithmus für Re-Therapie mit Rituximab vorgschlagen Bei den Kleingefäßvaskulitiden interessant und potenziell praxisrelevant war eine Beobachtungsstudie von Jack Arnold, Leeds (Großbritannien), und Kollegen, in der bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) nach einer Induktion mit Rituximab klinische und B-Zell-Prädiktoren für ein Rezidiv untersucht und ein Re-Therapie-Algorithmus entwickelt wurde.

Die Zeitspanne bis zu einem Rezidiv nach vorheriger Rituximab-Induktion ist variabel und die optimale Strategie für eine Re-Therapie unklar. Ausgehend von dem früheren Befund, dass die Rekonstitution naiver B-Zellen ein anhaltendes Ansprechen prädiziert, wurde versucht, einen entsprechenden Algorithmus für die Re-Therapie zu entwickeln. Eingeschlossen in die Studie mit 10-jährigem Follow-up wurden 60 mit Rituximab behandelte AAV-Patienten. Ein komplettes Ansprechen (CR) war definiert als Birmingham Vasculitis Activity Score v3.0 (BVAS) = 0. Eine Re-Therapie wurde eingeleitet bei einem klinischen Rezidiv. Periphere B-Zell-Subgruppen wurden mittels hochsensitiver Flusszytometrie bestimmt. Prädiktive Faktoren wurden mittels multivariater Cox-Regression getestet. Die medianen Zeiten bis zur Re-Therapie betrugen für die Rituximab-Zyklen 1-5 87, 71, 65, 59 und 86 Wochen. Über 417 Patientenjahre (PJ) hinweg kam es zu 137 Rezidiven in 50 Patienten; 16 (in 14 Patienten) waren schwerwiegend (renal=7, neurologisch=4, HNO=3 und respiratorisch=2). Die Rate schwerer Rezidive betrug 3,8/100 PJ. In multivariaten Analysen waren

begleitende Immunsuppressiva (Hazard ratio, HR 0,48), das Erreichen einer CR (HR 0,24) und eine Rekonstitution naiver BZellen in Monat 6 (HR 0,43) mit einer längeren Zeit bis zu einem Rezidiv assoziiert. Vice versa waren mehr Gedächtnis-B-Zellen zu Baseline mit einer kürzeren Zeit bis zum Rezidiv assoziiert (HR 1,01). Die AUROC für die Prädiktion der Zeit bis zum Rezidiv war größer, wenn die Re-Therapie von der Rekonstitution naiver B-Zellen gegenüber der ANCA- und/oder CD19+-Rückkehr in Monat 6 geleitet wurde (0,82 bzw. 0,52). Der Algorithmus der Experten sieht daher bei Rituximab-Induktion generell begleitende orale Immunsuppressiva vor. Patienten mit unvollständigem Ansprechen oder fehlenden naiven B-Zellen sollten ab Monat 6 re-therapiert werden. Jene mit komplettem Ansprechen und Rekonstitution naiver B-Zellen in Monat 6 sollten von einer fixen Re-Therapie ausgenommen werden, auch um das Risiko einer Hypogammaglobulinämie durch eine unnötige ReTherapie mit Rituximab zu reduzieren. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 30 (OP0057)

EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelle Studien vom EULAR 2021 Beim diesjährigen EULAR-Kongress, der durch die Corona-Pandemie bedingt erneut überwiegend virtuell durchgeführt wurde, fanden sich zum Suchbegriff Bildgebung 298 Beiträge im Abstractband. Eine kleine Auswahl selektierter Studien seit hier kurz dargestellt.

Bildgebung bei axialer Spondyloarthritis Kanadische Rheumatologen um Walter P. Maksymowych, Edmonton, untersuchten in ihrer Studie prospektiv, wie viele MRTSchichten zum Nachweis struktureller Läsionen der Iliosakralgelenke (ISG) bei Patienten mit axialer Spondylarthritis (axSpA) erforderlich sind. Verglichen wurde dabei das „Allschichtenprotokoll“ mit vertikaler Schnittführung von den am weitesten anterioren zu den am weitesten posterioren ISG-Abschnitten mit dem sogenannten SPARCC Sacroiliac Joint Structural Score (SSS) (ein anteriorer Schnitt und vier weitere Schichtungen). Beurteilt wurden Erosionen, fatty lesions, Sklerose und Ankylose. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die überwiegende Anzahl von strukturellen Veränderungen durch den SPARCC SSS erfasst werden konnten. Die Zuverlässigkeit von weiter peripher gelegenen Schichten ist deutlich geringer zu beurteilen. Die Autoren schließen daraus, dass eine vordefinierte Anzahl von MRT-Schichten genauso aussagekräftig ist im Hinblick auf die Erfassung struktureller ISG-Veränderungen wie eine komplette Schichtung aller ISG-Abschnitte. (1) Britische Rheumatologen um Chong Seng Edwin Lim, Norfolk/Norwich, gingen in ihrer retrospektiven Analyse der Frage der Häufigkeit einer undiagnostizierten axSpA bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) nach. Dazu wurden Computertomografien, die aus nicht-muskuloskelettalen Gründen im Beckenbereich durchgeführt wurden, auf das Vorhandensein einer ISG-Arthritis untersucht. 301 CEDPatienten wurden in die Studie eingeschlossen. Bei 60 Patienten konnten entzündliche Veränderungen der ISG nachgewiesen werden. Bei 11 dieser 60 Patienten konnte schließlich die Diagnose einer axSpA gesichert werden. Bei 3 dieser Patienten war zuvor keine ISG-Arthritis diagnostiziert worden. Die Autoren schließen aus der Studie, dass bei 1 von 5 CED-Patienten mit Beschwerden im Beckenbereich eine entzündlich-rheumatische Erkrankung mit Nachweis einer für die Beschwerdesymptomatik verantwortlichen ISG-Arthritis vorhanden ist. Aus diesem Grunde wird eine vermehrte Aufmerksamkeit hinsichtlich des Vorliegens einer ISG-Arthritis bei CED-Patienten gefordert. (2)

Prof. Dr. med. Herbert Kellner klinischen Remission durch eine Ultraschall- oder MRT-Untersuchung eine subklinische Synovitis weiter nachweisbar ist. Bei 30 RA-Patienten mit klinisch nachgewiesener Remission (SDAI im Mittel 1,3) wurde sowohl eine Ultraschalluntersuchung mit Power-Doppler als auch eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung (OMERACT-RAMRIS-Scoring) vorgenommen. Sowohl kernspintomografisch (vor allem bei SDAI-Remission und gleichzeitig einem HAQ ≤0,5) als auch sonografisch konnte gezeigt werden, dass bei Patienten, die die klinischen Kriterien für eine SDAI-Remission erfüllen, auch keine (oder kaum noch) subklinische Synovitis nachweisbar war. Dies ist im Hinblick auf die langfristige Lebensqualität der Patienten und mit Blick auf die im Falle einer subklinischen Arthritis daraus potenziell resultierenden Gelenksschädigungen von entscheidender Bedeutung. (3) m Literatur: 1 Maksymowych WP et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 221-222 (POS0032) 2 Lim CSE et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 223 (POS0035) 3 Nawata M et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 1094 (AB0132)

Remission bei rheumatoider Arthritis Japanische Rheumatologen um Masao Nawata, Kitakyushu, untersuchten in einer prospektiven Studie, ob bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) auch nach dem Erreichen einer

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021

DIE INDUSTRIE-BERICHTE FINDEN SIE IM INTERNET UNTER: www.rheumamanagement-online.de/industrienachrichten.html

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma Management, Ausgabe Juli/August 2021

Articles inside

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

RIESENZELLARTERIITIS

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

SYSTEMISCHE SKLEROSE

KOLLAGENOSEN

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

E-DOKUMENTATION FÜR RHEUMATOLOGEN

UPDATE FAMULATRURPROGRAMM

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

KAMPAGNE RHEUMA.25

VERSORGUNGSATLAS RHEUMATOLOGIE

EINLADUNG