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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2021
EULAR VIRTUAL CONGRESS 2021
RIESENZELLARTERIITIS
Mavrilimumab und Tocilizumab im Blickpunkt Bei der Riesenzellarteriitis (RZA) werden zur Sterodeinsparung Tocilizumab oder Methotrexat (MTX) empfohlen, auch Sarilumab, an Interleukin (IL)-12/23 oder IL-17 ansetzende Antikörper oder Januskinase (JAK)-1-Inhibitioren könnten künftig eine Option sein. Obgleich bereits auf dem ACR-Kongress vorgestellt, sei hier nochmals auf eine Phase-II-Studie zum Anti-Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-Rezeptor α-Antikörper Mavrilimumab eingegangen, die durchaus gute Ergebnisse lieferte. Die Frage, ob Tocilizumab Glukokortikoide (GK) nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, wurde in der Pilotstudie GUSTO adressiert. Überdies wurden weitergehende Real-life-Daten zu Tocilizumab aus Spanien präsentiert.
Zunächst zu Mavrilimumab: Präklinische Studien hatten gezeigt, dass GM-CSF, ein Upstream-Mediator von sowohl Th1als auch Th17-Zellen, bei RZA ein pathogener Faktor ist. Dies war die Basis für die internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit von Mavrilimumab in der Remissionserhaltung, deren Ergebnisse Maria C. Cid, Barcelona (Spanien), vorstellte.
Gute Phase-II-Ergebnisse zu Mavrilimumab
Wahrscheinlichkeit für anhaltende Remission (%)
In der Studie wurden 70 Patienten mit aktiver (klinische Symptomatik, ESR ≥30 mm/h und/oder CRP ≥1 mg/dl) de-novo oder rezidivierender RZA ( je n=35; bestätigt durch eine Temporalarterienbiopsie oder vaskuläre Bildgebung; 71 % Frauen, im Mittel 70 Jahre) im Verhältnis 3:2 (n=42 vs. n=28) auf s.c. Mavrilimumab 150 mg oder Placebo alle 2 Wochen zusätzlich zu einem Protokoll-gemäßen 26-wöchigen Prednison-Tapering (ausgehend von 20-60 mg/Tag) randomisiert. Zu Baseline musste verpflichtend eine GK-induzierte Krankheitsremission (Resolution der RZA-Symptomatik und CRP <1 mg/dl oder ESR <20 mm/h) erreicht sein. Primärer Wirksamkeits-Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schub zu Woche 26 in allen Patienten (modifizierte Intention-to-treat-Population). Ein Schub, bestätigt durch ein unabhängiges Komitee, war definiert als ESR ≥30 mm/h und/oder CRP ≥1 mg/dl und neuerliche RZA-Sym-
100
80
ptome oder eine neue/sich verschlechternde Vaskulitis in der Bildgebung. Sekundärer Endpunkt war eine anhaltende Remission bis Woche 26. Zu einem Krankheitsschub bis Woche 26 kam es unter Mavrilimumab und Placebo bei 19,0 bzw. 46,4 % der Patienten (Δ27,4 %). Die mediane Zeit bis zu einem Schub bis Woche 26 konnte für Mavrilimumab aufgrund zu weniger Ereignisse nicht berechnet werden und betrug 25,1 Wochen im Placeboarm (Hazard ratio, HR 0,38, 95% KI 0,15-0,92; p=0,0263) (Abb.). Eine bis Woche 26 anhaltende Remission erreichten unter Mavrilimumab und Placebo 83,2 gegenüber 49,9 % der Studienteilnehmer (Δ33,4 %; p=0,0038). Die Ergebnisse waren konsistent in den beiden Subgruppen (HR für Schub bei denovo-Patienten 0,29, 95% KI 0,06-1,31; nominal p=0,0873; HR für Schub bei rezidivierenden/refraktären Patienten 0,43, 95% KI 0,14-1,30; nominal p=0,1231). Unerwünschte Ereignisse (UE), meistens mild bis mäßig ausgeprägt, waren vergleichbar in beiden Studienarmen. Es kam bei 4,8 vs. 10,7 % der Patienten zu schweren UE, die aber nicht der Therapie zugerechnet wurden. Es gab keine Todesfälle, auch kam es zu keinem Visusverlust. Unter dem monoklonalen Anti-GM-CSF-Antikörper (der auch bei rheumatoider Arthritis und jetzt COVID-19 geprüft wurde bzw. wird) wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet. Im Ergebnis zeigte sich Mavrilimumab im Remissionerhalt somit im Vergleich zu Placebo signifikant überlegen mit einer bis Woche 26 nur geringen Schubrate. Angesichts der recht guten Verträglichkeit erscheint eine Weiterentwicklung von Mavrilimumab bei RZA durchaus sinnvoll. (1)
Tocilizumab: Update der GUSTO-Studie 60
40 Mavrilimumab Placebo 20
0
Hazard ratio 0,38; p=0,0263 0
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8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Zeit seit Randomisierung (Wochen)
Abb.: Phase-II-Studie zu Mavrilimumab: Zeit bis zu einem Schub (nach vorheriger Remission) bis Woche 26 versus Placebo
Die Fragestellung, ob der in der GiACTA-Studie erfolgreich erprobte IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab Steroide nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, untersuchten Lisa Christ, Bern (Schweiz), und Kollegen. In der einarmigen Open-label Proofof-concept-Studie GUSTO erhielten 18 RZA-Patienten (2/3 Frauen, im Mittel 72 Jahre, 83 % kraniale RZA) mit Diagnosestellung vor <4 Wochen, einem CRP-Wert >25 mg/l und GKExposition (max. 60 mg/Tag) für max. 10 Tage nur an Tag 0, 1 und 2 je 500 mg i.v. Methylprednisolon. Danach wurde die Steroidtherapie sofort gestoppt und ab Tag 3 kam i.v. Tocilizumab 8 mg/kg KG zum Einsatz mit dem ab Tag 10 in GiACTA erprob-
