EN LA CONSULTA DEL EPID

Antecedentes Personales

Mujer de 71 años, natural de Ecuador, residente en España desde hace más de 25 años. Presenta antecedentes médicos de hipertensión arterial (HTA) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Es exfumadora, con mínima carga tabáquica acumulada (índice paquetes –año 5). No presenta otros antecedentes médicos de interés. No presenta exposiciones a antígenos orgánicos o inorgánicos potencialmente dañinos a nivel pulmonar. Ha trabajado como maestra y posteriormente en el cuidado de personas mayores.

Datos Cl Nicos

En febrero 2021, la paciente contrae infección por SARS-COV2 que cursa principalmente con disnea de esfuerzo y accesos de tos, picos febriles y síntomas intestinales. No requiere ingreso hospitalario. Una vez resuelto el cuadro agudo, la paciente continúa refiriendo disnea de esfuerzo por lo que pasados varios meses decide contactar con su médico de atención primaria (MAP).

Pruebas Complementarias

Se le solicita una radiografía de tórax en la que se aprecia un posible patrón reticular bilateral. No se puede comparar con controles radiológicos previos por no disponer de ninguno. La paciente es derivada para valoración en las consultas externas de neumología.

Se profundiza en el estudio del parénquima pulmonar con un TC de tórax (figura 1). En dicho estudio se observa un incremento de la reticulación de predominio periférico y subpleural, con presencia de bronquiectasias por tracción. En el corte coronal se objetiva gradiente ápico-basal, lo que en conjunto traduce un patrón de probable NIU. La paciente es citada en la consulta monográfica de EPID, donde confirma la presencia de disnea en grado 2 de la escala mMRC limitante en su día a día. En ese momento se realizan pruebas de función respiratoria (PFR) con los siguientes resultados: FVC 1.59 l (68%), FEV1 1.38 l (75%) R 87, DLCO Hb 3.22 mmol/kPa/min (60%). Se realiza también una ecocardiografía sin signos indirectos compatibles con hipertensión pulmonar. El análisis sanguíneo no revela anormalidades en el hemograma o la bioquímica. Las IgG específicas son negativas para antígeno aviar pero positivas para antígeno fúngico (IgG esp cándida Albicans 34.4 mg/L). Llama especialmente la atención una fuerte positividad para los anticuerpos antinucleares (ANA), a título 1/1280 en patrón

AC-4-. Tanto los anticuerpos dirigidos a antígenos nucleares extraíbles (ENA), como los anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA), el factor reumatoide (FR) y el antipéptido cíclico citrulinado (anti-CCP) resultan negativos. Se solicita un perfil de autoanticuerpos para miositis idiopáticas inflamatorias con resultado negativo. Realizamos una fibrobronscopia con lavado broncoalveolar en lóbulo medio del que se realiza análisis microbiológico (negativo para bacterias, hongos y micobacterias) y recuento celular en el que llama la atención una linfocitosis leve del 18%.

La paciente es valorada clínicamente en la consulta conjunta neumología-reumatología del centro. A nivel sistémico únicamente describe un síndrome seco, xeroftalmía y xerostomía, que refiere desde hace años. No existen lesiones cutáneo-mucosas ni tumefacción parotídea. No Raynaud previo. No engrosamiento ni úlceras cutáneas. No esclerodactilia ni telangiectasias No disfagia ni debilidad muscular. En definitiva, no hay otra sintomatología sugerente de enfermedad autoinmune sistémica.

Solicitamos una valoración por oftalmología en la que no aprecia ojo seco bajo test de Schirmer y una biopsia de glándula salivar menor que resulta sin alteraciones histopatológicas relevantes.

Con todo lo anterior y de acuerdo con la propia paciente, decidimos profundizar en el estudio de la EPID con una biopsia pulmonar por vidotoracocpia (VATS). En aras de minimizar el riesgo de una eventual exacerbación la enfermedad intersticial pulmonar disparada por el procedimiento quirúrgico y dado que la paciente continuaba con disnea limitante se decide iniciar un ensayo terapéutico con prednisona a dosis de 0.5 mg/kg en el momento inmediatamente posterior a la biopsia a la espera de los resultados de anatomía patológica.

Se obtienen segmentectomías pulmonares atípicas pertenecientes a lóbulo superior derecho (LSD) y lóbulo medio (LM) (figura 2). En dicha muestra observamos un patrón histopatológico indeterminado para NIU con presencia de densos infiltrados linfoides con células plasmáticas.

El caso es discutido de manera multidisciplinar en el comité de EPID del centro, desde donde se clasifica como neumonía intersticial con características autoinmunes (IPAF) en virtud del dominio serológico (ANA>320) y morfológico (histopatología con presencia de infiltrados linfoplasmocitarios difusos).

DIAGNÓSTICO

NEUMONÍA INTERSTICIAL CON CARACTERÍSTICAS AUTOINMUNES (IPAF).

Evoluci N

La paciente es revalorada en la consulta conjunta de neumología-reumatología donde refiere importante mejoría clínica en lo referente a la disnea de esfuerzo con la pauta de corticoide sistémico. Se decide entonces introducir tratamiento inmunomodulador con micofenolato de mofetilo. En la actualidad la paciente se encuentra pendiente de revisión en consulta con nuevas pruebas de función respiratoria y nuevo TC de tórax con el plan predefinido de iniciar tratamiento antifbrótico en el caso de que cumpla los criterios vigentes de fibrosis pulmonar progresiva.

Discusi N

El término IPAF surge en 2015 con el objetivo de clasificar aquellos pacientes con neumonía intersticial que tienen datos o características sugestivas de una enfermedad autoinmune subyacente, pero que no cumplen criterios de diagnósticos para ninguna de ellas¹. Este concepto no nace para definir una enfermedad como tal, si no para aglutinar a una serie de pacientes con unas características similares. Los criterios fueron propuestos por expertos, y por lo tanto susceptibles de ser revisados y modificados en un futuro.

Cuando la afectación pulmonar de la IPAF es tipo NIU (radiológica o histológica), se asocia en general a un peor pronóstico². No obstante, la presencia de signos “inflamatorios” en la biopsia pulmonar, parece asociarse a un pronóstico más favorable. Esto se ha observado incluso en pacientes con diagnóstico de FPI. Kim et al , analizaron las biopsias pulmonares de 114 pacientes que cumplían criterios ETS/ARS 2011 para FPI³. Aquellos que presentaban ciertos cambios “inflamatorios” en la biopsia (agregados linfoides, centros germinales, infiltrados de células plasmáticas…), tuvieron un menor deterioro en las PFR así como mayor supervivencia, permaneciendo como factor de buen pronóstico de manera independiente en el análisis multivariable³.

El tratamiento de elección en IPAF es un tema controvertido dada la ausencia de ensayos clínicos o grandes estudios y la heterogeneidad en sus formas de presentación. Existen series de casos retrospectivas en las que el micofenolato es el fármaco más utilizado, seguido de otros como azatioprina, inhibidores calcineurina, ciclofosfamida en casos graves, o rituximab⁴. No obstante, la en la mayoría de estas series el patrón radiológico descrito es tipo neumonía intersticial no especifica (NINE) o neumonía organizada (NO). El tratamiento farmacológico de elección en EPID de tipo NIU en el contexto de IPAF continúa siendo una incógnita.

En 2013, Fisher et al analizaron 125 pacientes con EPID asociada a enfermedad autoinmune sistémica tratados con Micofenolato. 19 de los pacientes estaban clasificados como “enfermedad del tejido conectivo con afectación dominante pulmonar”, lo que fue uno de los primeros nombres e intentos de definición de lo que acabaría dando lugar al término IPAF⁴. Entre los pacientes que asociaban EPID tipo NIU, el deterioro funcional fue más rápido hasta el inicio de micofenolato, pero tendía a estabilizarse tras el inicio del mismo.

En 2022, Joerns et al han analizado una cohorte unicéntrica de 63 pacientes clasificados como IPAF en los que más de una cuarta parte asociaba EPID tipo NIU5. Ninguna de ellos recibía tratamiento con antifibrótico. Una proporción significativa de pacientes tratados con micofenolato y prednisona no demostraron progresión de la enfermedad durante el primer año de seguimiento incluso tras ajustar los resultados por patrón de NIU. El tratamiento inmunomodulador, especialmente con micofenolato, podría llegar a ser una opción razonable en los pacientes con IPAF, incluido el patrón de NIU, aunque son necesarios mayores estudios. No obstante, es fundamental realizar un seguimiento estrecho a este perfil de pacientes para detectar fibrosis pulmonar progresiva que exija la necesidad de añadir terapia antifibrótica, como describen las últimas guías clínicas acerca del manejo de la fibrosis pulmonar6 .

Bibliograf A

1. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al. An official European Respiratory Society/ American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features behalf of the “ERS/ATS Task Force on Undifferentiated Forms of CTD-ILD” ERS/ATS TASK FORCE INTERSTITIAL LUNG DISEASE. Jeffrey J Swigris. 2015;10:976-987

2. Oldham JM, Adegunsoye A, Valenzi E, Lee C, Witt L, Chen L, Husain AN, Montner S, Chung JH, Cottin V, Fischer A, Noth I, Vij R, Strek ME. Characterisation of patients with interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J. 2016 Jun;47(6):1767-75. doi: 10.1183/13993003.01565-2015. Epub 2016 Apr 21. Erratum in: Eur Respir J. 2017 May 11;49(5)

3. Kim HC, Song JS, Park S, et al. Histologic features suggesting connective tissue disease in idiopathic pulmonary fibrosis. Sci Rep. 2020;10

4. Fischer A, Brown KK, Du Bois RM, et al. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. J Rheumatol. 2013;40:640646

5. Joerns EK, Adams TN, Newton CA, et al. Variables Associated With Response to Therapy in Patients With Interstitial Pneumonia With Autoimmune Features. J Clin Rheumatol. 2022;28:84-88

6. Raghu G, Remy-Jardin M. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults an official ATS/ERS/ JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18–e47

Cortes histopatológicos pertenecientes a LSD y LM en los que se observa engrosamiento pleural con zonas de fibrosis establecida que alterna con focos de fibrosis laxa inmadura junto con denso infiltrado linfoide y células plasmáticas.

El D A A D A En La Consulta De Epid

Proteinosis Alveolar Pulmonar E Insuficiencia Respiratoria Grave

Autor

Dr. David Espejo Castellanos

Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Antecedentes Personales

Se trata de varón de 51 años, natural de Colombia y residente en Tarragona desde 2018, que consultó en urgencias de un hospital de tercer nivel el 01/12/2021 por disnea de mínimos esfuerzos asociada a tos seca de larga evolución. Negaba alergias medicamentosas conocidas y era fumador de 20 cigarrillos al día (riesgo acumulado de 30 paquetes año) y consumía cocaína de forma esporádica.

Datos Cl Nicos

No presentaba antecedentes extrapulmonares de relevancia. A nivel neumológico había sido diagnosticado de una enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en julio de 2021 en su centro de referencia por la que se había iniciado tratamiento con corticoides a dosis de 0.5mg/kg/día, con escasa respuesta clínica. En este contexto, había sido remitido para valoración a su hospital de tercer nivel de referencia. En septiembre de 2021 a raíz de una consulta por disnea en su centro de origen también se le había diagnosticado una nocardiosis pulmonar por la que recibió tratamiento con ceftriaxona y trimetoprima/sulfametoxazol. Durante este episodio se realizó una TC craneal que no evidenció lesiones parenquimatosas.

A su llegada a urgencias de un centro de tercer nivel en diciembre de 2021, el paciente refería haber trabajado toda su vida en la construcción con exposición a polvo de mármol, granito (desde la juventud) y conglomerado de cuarzo (especialmente los últimos 15 años). Ya en Tarragona, trabajó en naves industriales del puerto con exposición a tejados de amianto y a heces de paloma y gaviotas. Aún recibía tratamiento con prednisona 40mg al día y con trimetoprima/sulfametoxazol.

Exploraci N F Sica

En la exploración física, destacaba una saturación de oxígeno del 79% en aire ambiente, taquipnea en reposo y crepitantes secos en hemicampos inferiores en la auscultación respiratoria.

Pruebas Complementarias

Se realizó una gasometría arterial que objetivó una insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica (PaFi de 180mmHg). En la analítica sanguínea no se evidenció leucocitosis ni elevación de reactantes de fase aguda y el D-dímero fue negativo. La PCR de SARSCoV-2 fue negativa al igual que la de la gripe A, B y virus respiratorio sincitial. La radiografía de tórax mostró un patrón intersticial con progresión de los infiltrados bilaterales respecto a radiografías previas. Se realizó un TC torácico con que evidenció una extensa afectación pulmonar con patrón en empedrado que sugería una posible proteinosis alveolar pulmonar (PAP) (figura 1).

Diagn Stico

POSIBLE PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR EVOLUCIÓN

Durante las primeras horas en urgencias el paciente presentó un progresivo deterioro respiratorio con necesidad de intubación orotraqueal, ventilación mecánica invasiva e ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Finalmente, también requirió, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). Ante el diagnóstico de presunción de PAP se comentó con neumología, y se coordinó la realización de un lavado pulmonar total (LPT) bilateral bajo soporte con ECMO, observando en la citología macrófagos alveolares y la presencia de material amorfo proteínico PAS positivo. Con el diagnóstico de PAP, se realizó determinación de anticuerpos IgG anti colonias estimuladoras de macrófagos (GM-CSF) que resultó positiva, confirmando una etiología primaria/autoinmune de la PAP. Paralelamente, el cultivo del lavado broncoalveolar realizado dio lugar al aislamiento de un Mycobacterium chimaera por lo que se inició tratamiento con rifampicina, etambutol y claritromicina, y el estudio analítico mostró una hipogammaglobulinemia grave por lo que se inició tratamiento sustitutivo con gammaglobulinas en contexto de déficit de anticuerpos.

En este contexto, el paciente únicamente presentó una mejoría parcial tras LPT a nivel de parámetros gasométricos y ventilatorios, persistiendo con la necesidad de ventilación mecánica invasiva. Se decidió entonces realizar una fibrobroncoscopia con biopsia que resultó diagnóstica de PAP descartándose otras etiologías a nivel histológico (figura 2). Posteriormente se llevó a cabo un nuevo lavado pulmonar total con la subsiguiente mejoría parcial del estado respiratorio del paciente.

En este contexto y ante la evolución tórpida a pesar de la primera línea de tratamiento, se decidió iniciar tratamiento con GM-CSF exógeno. Inicialmente tratándose de un paciente ventilado por traqueostomía se administró dicho tratamiento por vía subcutánea. Durante las siguientes 4 semanas el paciente presentó mejoría progresiva de la insuficiencia respiratoria pudiendo ser extubado y trasladado a la planta convencional de neumología, donde dada la gravedad del cuadro, se realizó una evaluación para trasplante pulmonar como alternativa en caso de no mejoría. El paciente completo el tratamiento con factores estimulantes de colonias de macrófagos por vía inhalada hasta completar las 24 semanas. Finalmente, tras 3 meses del alta el paciente se encuentra en situación de normoxemia y con mejoría significativa de los hallazgos radiológicos.

Discusi N

La PAP es una enfermedad pulmonar difusa por la acumulación en el alveolo pulmonar de un material lipoproteico derivado del surfactante alveolar, lo que provoca el consiguiente deterioro del intercambio gaseoso. La etiología de la PAP puede ser diversa, siendo la más común (90–95% de los casos) en adultos la forma autoinmune. Está causada por la interrupción mediada por anticuerpos anti-GM-CSF en la vía de señalización de GM-CSF. La sensibilidad y especificidad de los anticuerpos séricos anti-GM-CSF es cercana al 100%, lo que la convierte en la prueba diagnóstica más útil. En el caso que describimos los anticuerpos séricos anti-GM-CSF fueron positivos, lo que permitió el diagnóstico de PAP autoinmune¹,². El diagnóstico diferencial de la etiología de este caso incluía la PAP secundaria a la infección por Nocardia o a la hipogammaglobulinemia. Las PAP secundarias corresponden al 5-10% de los casos en adultos. Se producen de forma secundaria a una función anormal de los macrófagos debido a desencadenantes endógenos o exógenos. Las infecciones (producidas por Nocardia entre otras) pueden ser una causa de PAP secundaria, aunque también los trastornos hematopoyéticos, la desregulación inmunitaria, las inhalaciones de polvo o los fármacos. Característicamente en las PAP secundarias no se evidencian los autoanticuerpos contra GM-CSF. Las presentaciones más raras de PAP corresponden a las formas congénitas o inclasificables que suponen menos del 1% de las PAP (y también suelen cursar con negatividad de los anticuerpos anti-GM-CSF).

Como se ha comentado previamente, el diagnóstico diferencial de la etiología de su PAP incluyó la PAP autoinmune debido a la positividad de los anticuerpos anti-GM-CSF, si bien la infección por Nocardia, la inmunodeficiencia la o la exposición laboral a polvo inorgánico hubieran podido tener un papel desencadenante. Sin embargo, la infección por Nocardia fue posterior al diagnóstico inicial de EPID y el inicio de tratamiento con corticosteroides orales a dosis altas, lo que pudo jugar un papel determinante en el desarrollo de esta infección y la inmunodeficiencia hallada. Paralelamente, la detección de anticuerpos anti GM-CSF confirmaría el diagnóstico de PAP autoinmune.

En cuanto al tratamiento de los pacientes con PAP moderada-grave, el LPT es el tratamiento de primera línea³. Sin embargo, diversos ensayos clínicos han mostrado la eficacia y seguridad del tratamiento suplementario con GM-CSF en la PAP autoinmune. En los primeros estudios se utilizó la vía de administración subcutánea, pero otros estudios más recientes han mostrado que la vía inhalada también es útil. En 2019, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego con GM-CSF administrado vía inhalada vs placebo de 24 semanas de duración. Los pacientes tratados con GM-CSF presentaron una mejoría en el intercambio de gases y en el estado de salud funcional versus placebo, con tasas similares de eventos adversos entre ambos brazos de tratamiento⁴ .

En casos refractarios se han descrito series de casos con otras posibles terapias. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, puede suponer una posible alternativa terapéutica en la PAP autoinmune. Un estudio con 10 pacientes con PAP autoinmune evidenció mejoría en el intercambio de gases5. En nuestro caso se desestimó con relación al posible riesgo de agravar la hipogammaglobulinemia que presentaba el paciente. Hasta ahora se han realizado pequeños ensayos clínicos que han resultado prometedores, aunque hacen falta más estudios para valorar su utilidad. La plasmaféresis también se ha utilizado como tratamiento de la PAP autoinmune en algunos estudios, si bien no han mostrado resultados suficientemente consistentes como para justificar un uso rutinario6. Ante la falta de evidencia, también se desestimó su uso en el caso descrito. Por último, es necesario tener presente que el trasplante pulmonar puede ser una opción en casos refractarios.

Bibliograf A

1. Suzuki T, Trapnell BC. Pulmonary alveolar proteinosis syndrome. Clin Chest Med 2016; 37(3): 431–40.

2. Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: Pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir Med 2018; 6 (7): 554–65.

3. Awab A, Khan MS, Youness HA. Whole lung lavage-technical details, challenges and management of complications. J Thorac Dis 2017; 9(6): 1697–706.

4. Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932.

5. Kavuru MS, Malur A, Marshall I, et al. An open-label trial of rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2011; 38: 1361–67.

6. Jezequel A, Kerjouan M, Lederlin M, Laine-Caroff C, Camus C,Delaval P, et al. Plasmapheresis failure in the treatment of auto-immune pulmonary alveolar proteinosis. Rev Mal Respir 2017;34: 240–43.

Figuras

EL DÍA A DÍA EN LA CONSULTA DE EPID

NEUMONÍA ORGANIZADA

SECUNDARIA A ENDOCARDITIS Y MENINGITIS POR STAPHYLOCOCCUS

AUREUS: ¿AFECTA EL USO DE CORTICOIDES A LA EVOLUCIÓN DE LA INFECCIÓN?

Autor Dr. Francisco León-Román

Hospital Recoletas Campo Grande. Valladolid