DIAGNÓSTICO

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA (FPI) CON OSIFICACIÓN PULMONAR DENDRIFORME (OPD), AGREGACIÓN FAMILIAR (FPF) Y ACORTAMIENTO TELOMÉRICO SEVERO.

Tratamiento Y Evoluci N

Se inicia tratamiento antifibrótico con Pirfenidona con buena tolerancia.

Inicialmente el paciente se mantiene estable durante 6 años, y en los últimos 2 años coincidiendo con la aparición de adenocarcinoma de próstata tratado con radioterapia y hormonoterapia, el paciente muestra un deterioro progresivo clínico-radiológico y funcional respiratorio. En enero de 2022, el paciente presenta infección por SARS-CoV2 con síntomas leves.

Actualmente, refiere disnea de moderados esfuerzos y tos no productiva. La FVC es de 2.360 ml (56%), VEMS de 1.780 ml (55%) y DLCO de 66% con KCO de 104%. En el test de la marcha de 6 minutos camina 425 metros y la saturación parcial de oxígeno mínima es de 87%. La última TC tórax manifiesta moderada progresión de la afectación intersticial con mayor evidencia de las calcificaciones dendríticas.

En el estudio genético, se identificó la mutación TERT, ATM, FANC (A) y RECQL4 (combinación mutación TERT + daño al DNA), tanto en él como en el resto de sus hermanos. Entre los 5 hermanos que han sido evaluados, dos hermanos y dos hermanas presentan FPI, uno de ellos con osificación pulmonar dendriforme, y otra hermana fibrosis pulmonar asociada a síndrome antisintetasa.

Discusi N

La OPD es una condición tisular pulmonar caracterizada por la formación de hueso metaplásico en el parénquima pulmonar con una incidencia estimada a partir de una revisión de autopsias entre el 0,6% y 1,63%¹.Suele ser asintomática y a menudo permanece infradiagnosticada². La osificación pulmonar puede ser dividida en dos tipos: nodular y dendriforme. El tipo nodular se ha relacionado con la congestión por insuficiencia cardíaca crónica, estenosis mitral y estenosis subaórtica hipertrófica. Y el tipo dendriforme suele ser idiopática o estar asociada a enfermedades pulmonares primarias, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis pulmonar¹. Entre las enfermedades pulmonares intersticiales difusas, la OPD se observa más frecuentemente en la NIU o por la aspiración crónica de ácido gástrico³. Sin embargo, las características clínicas y fisiopatogénicas continúan sin estar claras. Dado que la OPD contiene células madre mesenquimales (CMM) de la médula ósea esto podría ser una fuente de diferentes mediadores profibróticos que intervengan en el desarrollo de fibrosis pulmonar y/o progresión. Aunque el mecanismo de formación de hueso durante el desarrollo normal está claramente definido, la formación del hueso en sitios inusuales como en los pulmones no está bien comprendido. Se piensa que estos dos mecanismos pueden no diferir en gran medida ya que el hueso heterotópico es morfológicamente el mismo que el que se encuentra en el esqueleto normal. La asociación de FPF o FPI con osificación heterotópica (OH) apoya la teoría de un vínculo genético en este caso. Este enlace se ha descrito en base a secuencias homólogas en el factor de crecimiento transformador β (FCT-β) y genes de la proteína morfogénica ósea (PMO). Otra explicación podría ser la vía Wnt/β-catenina, que controla la función de los osteoblastos y la formación ósea y regula la diferenciación de CMM en miofibroblastos, así como la producción de osteopontina, que está involucrada en la inducción de la migración y proliferación de fibroblastos y en la diferenciación de CMM en osteoblastos⁴. Además, las CMM progenitoras que expresan Glast, han sido identificadas como las principales contribuyentes a OH, y por tanto también podrían jugar un papel en la patogenia de la fibrosis pulmonar5

El requerimiento de biopsia pulmonar en pacientes con FPF, principalmente en casos de pacientes subclínicos, es un foco de debate actual. Nuestro caso fue biopsiado en su momento dado los antecedentes de exposición laboral y los cambios leves en TCAR de tórax que no permitían el diagnóstico de certeza para iniciar el tratamiento óptimo. El procedimiento puede revelar hallazgos histológicos interesantes proporcionando información relevante para una mejor comprensión del proceso patogénico de la fibrosis pulmonar. Sin embargo, en casos donde el patrón radiológico sea probable NIU, especialmente en contexto familiar, la biopsia pulmonar no sería necesaria.

En conclusión, este caso sugiere que la presencia de OH podría estar involucrada en la progresión del proceso fibrótico pulmonar en lugar de ser sólo una consecuencia.

Bibliograf A

1. Lara JF, Catroppo JF, Kim DU, da Costa D. Dendriform pulmonary ossification, a form of diffuse pulmonary ossification: Report of a 26-year autopsy experience. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129: 348–53.

2. Jamjoom L, Meziane M, Renapurkar RD. Dendriform pulmonary ossification: report of two cases. Indian J Radiol Imaging 2013; 23: 15- 18.

3. Gruden JF, Green DB, Legasto AC, Jensen EA, Panse PM. Dendriform pulmonary ossification in the absence of usual interstitial pneumonia: CT features and possible association with recurrent acid aspiration. Am J Roentgenol 2017; 209: 1209-1215.

4. Pardo A, Gibson K, Cisneros J, Richards TJ, Yang Y, Becerril C, et al. Up-regulation and profibrotic role of osteopontin in human idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS Med. 2005; 2: e251.

5. Kan L, Peng CY, McGuire TL, Kessler JA. Glast-expressing progenitor cells contribute to heterotopic ossification. Bone. 2013; 53:194–203.

Figuras

El D A A D A En La Consulta De Epid

Neumonitis Aguda

Secundaria Al Tratamiento Con Pembrolizumab

Autora

Dra. Marta Orta Caamaño

Hospital General Universitario. Ciudad Real

Varón de 72 años con antecedentes personales de intolerancia a Amoxicilina-Clavulánico, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, fumador activo con un índice de paquetes-año de 60, diagnóstico de melanoma nodular localizado en espalda en 2018, con objetivación de afectación ganglionar en octubre de 2021, con realización de linfadenectomía axilar derecha por adenopatías hipermetabólicas sospechosas de malignidad (Breslow 8 mm, pT4aNoM0, BRAF+) y en tratamiento activo con Pembrolizumad desde diciembre 2021 (último ciclo mayo 2022), con último PET-TC libre de enfermedad en marzo de 2022, polipectomía de pólipos colónicos compatibles con adenomas con displasia bajo grado en 2018, prostatitis crónica y esteatosis hepática leve, sin exposición a inhalantes orgánicos e inorgánicos, ni a animales, ni laboral, ni antecedentes familiares de neumopatías ni enfermedades autoinmunes, que acudió a urgencias por presentar, disnea de mínimos esfuerzos, tos seca, debilidad y cansancio generalizado y sensación distérmica con temperatura de 37.7º, de dos días de evolución. Se realizó en urgencias una radiografía de tórax donde no se apreciaba un claro infiltrado pulmonar. Ante la sospecha de infección respiratoria no condensante e insuficiencia respiratoria aguda secundaria, se decidió ingreso en el servicio de Medicina Interna.

Exploraci N F Sica

A su ingreso en planta de medicina interna se mantuvo afebril, estable hemodinámicamente, normotenso, con buen estado general, normohidratado, normocoloreado, normoperfundido, abdomen anodino, sin datos de trombosis venosa profunda en miembros inferiores, eupneico en reposo, con saturación de oxígeno con gafas nasales a 2 lpm de 95%. La auscultación cardíaca era rítmica sin soplos audibles, y la auscultación pulmonar se apreciaaron roncus aislados en campo anterior.

Pruebas Complementarias

En urgencias se realizó hemograma que mostraba leucocitosis de 16.7 miles/μl a expensas de neutrofilia del 87.4%, con hemoglobina y plaquetas dentro de rangos. Coagulación dentro de la normalidad. Función renal alterada con creatinina de 1.6 mg/ dl, urea de 75 mg/dl, y aclaramiento de creatinina del 42 ml/min/1.73 m2. Resto de bioquímica sin alteraciones, con procalcitonina dentro de la normalidad, y PCR mínimamente elevada de 1.6 mg/dl.

Al ingreso se amplió analítica con serología para citomegalovirus IgG e IgM positivas, con posterior análisis de carga viral para CMV indetectable. Resto de serologías para atípicas, hepatitis, VIH, sífilis negativas, y QuantiFERON negativo. Se solicitó también perfil de autoinmunidad con anticuerpos antinucleares (ANA) y autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) negativos.

En la radiografía de tórax realizada en urgencias no se apreciaron infiltrados pulmonares claros. Posteriormente, dada la evolución tórpida, se solicito nueva radiografía de tórax donde se visualizaron infiltrados pulmonares bilaterales.

Por ello, se realizó un TC de tórax donde se observó la existencia de múltiples adenopatías en región subcarinal, paratraqueal e hiliar derecha y aparición de un patrón en vidrio esmerilado central bilateral en mosaico, asociado a engrosamiento de septos interlobulillares en las bases principalmente, y a engrosamiento de márgenes posteriores basales bilaterales con tractos fibrosos pleuropulmonares, a descartar neumonía atípica.

Al observarse adenopatías mediastínicas, con el antecedente tumoral del paciente se solicitó un PET-TC donde se concluyó que no existía evidencia de malignidad desde el punto de vista metabólico y se apreció un llamativo patrón intersticial en todo el parénquima pulmonar con actividad hipermetabólica que alcanzó un SUVmax de hasta 9,11, y adenopatías con SUVmax de 2,60 probablemente reactivas, por lo que dichos hallazgos sugerían una neumonitis intersticial aguda.

Tras ello, se realizó una broncoscopia con normalidad endobronquial, sin lesiones en mucosa bronquial y secreciones serosas moderas, extrayéndose muestra de broncoaspirado y realización de lavado broncoalveolar. Las muestras de microbiología resultaron negativas, incluidas la infección por Mycobacterium Tuberculosis y Pneumocystis Jirovecii. Las muestras para anatomía patológica resultaron sin evidencia de malignidad. En el recuento celular existía un predominio de macrófagos alveolares (87%) sin otros datos reseñables.

Durante el ingreso y al alta, no se realizaron pruebas funcionales al paciente, dada la situación clínica. Posteriormente, en el seguimiento, se realizó espirometría basal con FVC 2.42L (58%), FEV1 1.93L (61%) y FEV1/FVC 79.76.

Evoluci N

Durante su ingreso en planta de Medicina Interna, con sospecha de infección respiratoria, si inició tratamiento con Levofloxacino y posteriormente se añadió Ceftriaxona ante la evolución tórpida del paciente. Se realizó un TC de tórax donde se observó un patrón intersticial en vidrio esmerilado central bilateral en mosaico, asociado a engrosamiento de septos interlobulillares en las bases principalmente, y a engrosamiento de márgenes posteriores basales bilaterales con tractos fibrosos pleuropulmonares, a descartar neumonía atípica. Ante los hallazgos, se solicitó la realización de una fibrobronscoscopia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por deterioro clínico y radiológico progresivo del paciente, y se decidió mantener ingresado al paciente en la unidad para soporte respiratorio con oxígeno a alto flujo con cánulas nasales y se amplió espectro antimicrobiano con Tazocel, Vancomicina, Metronidazol, y antifúngico con Fluconazol, al que se añadió con posterioridad Sulfametoxazol-Trimetoprima. Se realizaron serologías para diferentes microorganismos, resultando positivo la serología de CMV para IgM e IgG, por lo que se inició tratamiento con ganciclovir, pero posteriormente se suspendió por observarse carga viral para CMV indetectable.

Ante la discreta mejoría clínica, el paciente sale a planta de hospitalización de Neumología para continuar con el estudio y tratamiento.

El paciente no presentó mejoría clínica ni radiológica pese a completar los tratamientos antibióticos, manteniéndose con insuficiencia respiratoria severa, precisando mascarilla reservorio a 15 lpm para mantener saturaciones entorno al 85%, con empeoramiento progresivo de los infiltrados pulmonares bilaterales. En las pruebas complementarias realizadas, se descartó etiología infecciosa, con serologías negativas, cultivos de broncoaspirado y lavado broncoalveolar negativos para bacterias, virus y hongos. También se descartó la etiología autoinmune con ANA y ANCA negativos, sin historia previa de enfermedades autoinmunes. De descartó la progresión tumoral con realización de PETTC donde se descartaron captaciones sugestivas de malignidad y con datos de neumonitis aguda intersticial. Rehistoriando al paciente, refirió que el inicio de síntomas fue tras la última pauta de tratamiento de Pembrolizumab en mayo de 2022, donde ya inició clínica de disnea progresiva. Por ello, tras descartar todas las demás etiologías, el diagnóstico más probable fue de neumonitis aguda secundaria a Pembrolizumab.

Diagn Stico

NEUMONITIS AGUDA SECUNDARIA A PEMBROLIZUMAB.

TRATAMIENTO

Se inició tratamiento corticoideo con 3 bolos iniciales de 250 mg de metilprednisolona y manteniendo posteriormente dosis de metilprednisolona de 1 mg/Kg/día, con respuesta clínica y radiológica progresiva favorable, y se suspendió el tratamiento con Pembrolizumab de manera permanente.

Se procedió al alta con persistencia de insuficiencia respiratoria, precisando oxigenoterapia con GN a 3 lpm para mantener saturación de 94% y oxigenoterapia para deambulación, con mejoría auscultatoria progresiva, persistiendo crepitantes bibasales, y con mejoría radiológica progresiva de infiltrados pulmonares bilaterales, manteniendo al alta tratamiento corticoideo en pauta descendente y seguimiento posterior en la consulta monográfica de Enfermedades pulmonares Intersticiales difusas.

En la primera revisión del paciente al mes y medio del ingreso, se mantenía con dosis de 35 mg de prednisona, en pauta descendente. Refería mejoría clínica progresiva, con mejoría de disnea basal, siendo de esfuerzos (mMRC I),con mejor tolerancia al ejercicio y saturación basal sin oxigenoterapia del 93% y mejoría auscultatoria sin crepitantes. Se realizó espirometría basal donde se observaba patrón restrictivo moderado con FVC del 58% y FEV1 del 61%. Por lo tanto, se continuó con descenso de terapia corticoidea.

Discusi N

Pembrolizumab (Keytruda®) es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de la muerte celular programada 1 (PD 1) y bloquea su interacción con los ligandos PD L1 y PD L2. El receptor PD 1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que se ha demostrado que está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. Pembrolizumab potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD 1, unido a PD L1 y PD L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral¹.

El tratamiento con Pembrolizumab está indicado para el tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) o como tratamiento adyuvante en melanoma en estadio IIB, IIC o III, que hayan sido resecados completamente, así como, para otro tipo de cánceres. Dicho tratamiento debe mantenerse hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Una de las reacciones adversas al tratamiento es la neumonitis relacionada con el sistema inmunitario, siendo la mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis de 3,3 meses (rango, 2 días a 26,8 meses)1. En el caso de nuestro paciente, ésta apareció a los 6 meses de tratamiento. El tratamiento recomendado para esta complicación es la administración de corticoterapia a dosis de 1-2 mg/kg/día con posterior pauta descendente, debiéndose suspender el tratamiento con Pembrolizumab de manera temporal si se presenta una toxicidad grado 2, o de manera permanente si es grado 2 recurrente, o grado 3-4 (según los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute versión 4)¹,². La neumonitis relacionada con el sistema inmunitario es una complicación grave y rara que se puede producir entre el 1,2 y el 4% de los pacientes, siendo más frecuente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa, fumadores y asmáticos³.

Bibliograf A

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [internet]. Madrid: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios; 2022 [acceso 21 de noviembre de 2022]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es

2. Fabien Maldonado, MD. “Pulmonary toxicity associated with antineoplastic therapy: Molecularly targeted agents”. In: UpToDate, Kevin R Flaherty (Ed), Uptodate, (Accessed on november 22, 2022).

3. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of Health, National Cancer Institute. Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010).

Figuras

El D A A D A En La Consulta De Epid

Agudizaci N En Paciente Fpi

Conocido Asintom Tico

Autor

Dr. Walther Girón Matute

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Anamnesis

Paciente de 78 años, antecedente de Hipertensión Arterial tratada con Losartán 50mg cada 24 horas y en seguimiento por Neumonía intersticial Usual secundario a Fibrosis Pulmonar Idiopática desde marzo del 2018, asintomático previamente sin ningún tratamiento dado que no tenia síntomas y presentaba espirometría con capacidad vital forzada del 106% y test de difusión (DLCO) del 114% sin ningún cambio en sus seguimientos semestrales.

Se presenta a consulta de forma urgente presentando cuadro de disnea de mínimos esfuerzos desde hace 2 semanas, junto con disminución de la saturación de oxígeno hasta del 72%, medido por pulsioximetría.

Exploraci N F Sica

Al examen físico presenta TA: 95/62 FC: 120lpm FR: 30 rpm junto con cianosis acral y perioral. Conjuntamente presentaba crepitantes bilaterales en ambos campos pulmonares inferiores. Dadas las características clínicas y la gravedad del cuadro, se envió a Urgencias para manejo.

Evoluci N Y Tratamiento

Estando en Urgencias, se realizó analítica completa incluyendo hemograma, estudio de coagulación, bioquímica con función renal y hepática sin alteraciones significativas salvo Proteína C reactiva de 3,2mg/dL y elevación de LDH de 455 U/L junto con insuficiencia respiratoria con pO2 de 34mmHg en la gasometría arterial basal. Inicio tratamiento con oxigenoterapia a 8 Litros por minuto junto con Antibioterapia empírica con Amoxicilina acido clavulánico 2000/200mg intravenoso cada 8 horas. Se realizó una tomografía computarizada de forma urgente que se puede observar en la Figura 1 y 2. Dada la gravedad del cuadro, se realizó en esos momentos una Fibrobroncoscopia con Lavado Broncoalveolar con estudio citológico y microbiológico y posteriomente inició tratamiento con Metilprednisolona 1g intravenoso cada 24 horas por 3 días. El cuadro del paciente empeoro a pesar del tratamiento mientras estaba hospitalizado requiriendo oxigenoterapia de alto flujo a 80L pero dada la gravedad del cuadro falleció al quinto día de hospitalización.