UNA CURIOSA ASOCIACIÓN

Autora

Dra. Elisa Martínez-Besteiro

Hospital Universitario de La Princesa. Madrid

Anamnesis

Mujer de 48 años, fumadora activa de un paquete diario durante 15 años, sin datos de exposición previa a neumotóxicos ni otros antecedentes relevantes. Sin antecedentes familiares de interés, ni tratamiento habitual.

En el año 2007, consultó en Urgencias por cuadro de 2 días de evolución de disnea de leves esfuerzos y hemoptisis franca leve. Además, presentaba desde hacía un mes odinofagia, tos con expectoración blanquecina, fiebre vespertina de hasta 38,2ºC, dolor e inflamación en el pabellón auricular izquierdo y en el dorso de la nariz, artralgias migratorias en rodillas, tobillos, muñecas y dedos de las manos, y lesiones cutáneas eritematosas y abultadas en ambos codos, de pequeño tamaño y nodulares, que en los últimos días habían adquirido aspecto costroso. La paciente había recibido tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos y amoxicilina-clavulánico durante 7 días, con persistencia de los síntomas.

Exploraci N F Sica

Presentaba taquipnea (26 respiraciones por minuto) y saturación de oxígeno de 83% respirando aire ambiente por pulsioximetría, por lo que se inició oxigenoterapia a 2 litros por minuto. Hemodinámicamente estable y afebril. En la auscultación pulmonar, presentaba crepitantes secos en campos medio e inferior del hemitórax derecho. La auscultación cardiaca y el resto de la exploración física eran normales.

Pruebas Complementarias

– Destacaba en la analítica hemoglobina 7,8g/dl, leucocitosis 18,03 miles/mm3 con neutrofilia 87%, creatinina 4,5mg/dl, proteína C reactiva 14,2 mg/dl, VSG 96 mm/h. INR 1,4.

– En la radiografía de tórax, presentaba infiltrados alveolares con broncograma aéreo, que afectaban a todos los lóbulos del pulmón derecho.

– En la tomografía computarizada (TC) de tórax, se observaba una afectación difusa con infiltrados alveolares extensos en pulmón derecho, más densos en región perihiliar, con broncograma aéreo, y áreas de vidrio deslustrado en las regiones más periféricas (figura 1).

– Serologías para virus hepatotropos e infecciones de transmisión sexual: negativas.

– Determinación de quantiferón: negativa.

– Broncoscopia con lavado broncoalveolar: se observaban hemosiderófagos, y el líquido recuperado en las sucesivas alícuotas era cada vez más hemático. Era diagnóstico, por tanto, de hemorragia alveolar difusa.

– Autoinmunidad: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo con especificidad por la proteinasa 3 (ANCA anti-PR3) positivos.

– Biopsia de lesiones cutáneas en codos: vasculitis leucocitoclástica granulomatosa. En resumen, se trata de un cuadro de vasculitis ANCA anti-PR3 positiva, con policondritis nasal y auricular, hemorragia alveolar difusa y fracaso renal agudo no oligúrico. Con todo ello, se estableció el diagnóstico de granulomatosis con poliangeitis (GPA) con afectación sistémica grave.

Diagn Stico

GRANULOMATOSIS CON POLIANGEITIS (GPA) CON AFECTACIÓN SISTÉMICA GRAVE.

Tratamiento Y Evoluci N

Se inició tratamiento con corticoide (bolos de metilprednisolona 500mg y posteriormente pauta descendente), plasmaféresis (6 ciclos en total), y ciclofosfamida vía oral.

Desde el inicio del tratamiento, la paciente evolucionó favorablemente. Al alta no precisaba oxígeno, presentó resolución radiológica, y las cifras de creatinina fueron mejorando lentamente.

Al mes de tratamiento, se encontraba completamente asintomática, se negativizaron los anticuerpos ANCA, y como única secuela persistía enfermedad renal crónica leve (grado 2, creatinina 1,3 basal). Tras 6 meses de tratamiento con ciclofosfamida, se cambió el tratamiento inmunosupresor por azatioprina, y ante estabilidad de la enfermedad durante más de 3 años, se suspendió finalmente en 2011. En las analíticas sucesivas realizadas desde entonces, los anticuerpos ANCA se han mantenido invariablemente negativos, y la enfermedad renal crónica ha continuado estable.

En 2020, la paciente comenzó a percibir disnea de grandes esfuerzos (grado 1 mMRC), por lo que se realizó estudio completo con pruebas funcionales respiratorias (PFR), test de la marcha de los 6 minutos, y TC de tórax de alta resolución (TACAR). En las PFR, presentaba un patrón restrictivo, con FVC levemente disminuida (77,7%) y disminución moderada de la DLCO (55%). El test de la marcha mostraba desaturación al esfuerzo, con SatO2 78% al final de la prueba, tras recorrer 300 metros. En la TACAR de tórax, se objetivaba afectación intersticial fibrosante difusa, con reticulación subpleural y bronquiectasias por tracción de distribución preferentemente periférica y mayor afectación en lóbulos inferiores, y áreas de panalización subpleurales extensas, todo ello compatible con patrón NIU (figura 2).

Discusi N

Las vasculitis sistémicas ANCA + constituyen un grupo de enfermedades autoinmunes caracterizadas por inflamación leucocitaria necrotizante en las paredes de los vasos sanguíneos, preferentemente de pequeño calibre. Dentro de este grupo, se incluyen la poliangeitis microscópica (PAM), la granulomatosis con poliangeitis (GPA) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeitis.

La GPA, previamente conocida como granulomatosis de Wegener, afecta principalmente a personas entre 40 y 55 años, y en la mayoría de los casos muestra afectación otorrinolaringológica, pudiendo ser ésta la primera manifestación. Asocia compromiso pulmonar hasta en un 90% de los casos (más frecuentemente en forma de nódulos cavitados, aunque en un 10% de los casos se presenta como hemorragia alveolar difusa), y afectación renal en un 80% de los casos¹.

Aunque no es esencial para el diagnóstico, es típica en la GPA la presencia de anticuerpos ANCA anti-PR3, que se emplean tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de la enfermedad porque se correlacionan muy bien con su actividad, especialmente en las formas sistémicas.

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a vasculitis ANCA se ha documentado fundamentalmente en el contexto de PAM, y en particular en relación con anticuerpos ANCA antimieloperoxidasa (anti-MPO), siendo los hallazgos más comunes opacidades en vidrio deslustrado, reticulación, engrosamiento septal, consolidación y panalización²,³. La patogenia de la EPI asociada a vasculitis ANCA continúa siendo poco conocida a día de hoy; se han sugerido varias hipótesis, entre ellas los episodios repetidos de hemorragia alveolar, y el papel de los anticuerpos ANCA anti-MPO per se. En concreto, la EPI con patrón fibrótico se ha descrito en series de casos en relación con ANCA anti-MPO, no así en relación con anti-PR3⁴,5

Nuestra paciente al diagnóstico tenía una forma de GPA sistémica ANCA positiva con hemorragia alveolar e insuficiencia renal, pero tras el tratamiento inicial, no presentó recidiva o datos de actividad. Tras más de 10 años del diagnóstico inicial, ha desarrollado afectación intersticial bilateral fibrótica que no ha sido posible filiar, dado que la paciente no desea realizarse pruebas diagnósticas invasivas. En la discusión multidisciplinar de nuestra Unidad de EPID, se diagnosticó de EPI fibrótica inclasificable, ya que por sus características y tiempo de aparición, no parecía claro que fuese secundaria a su enfermedad autoinmune sistémica, y se planteó que pudiera tratarse de una EPI coexistente de reciente diagnóstico. La paciente ha presentado empeoramiento clínico, funcional y radiológico progresivo, por lo que se inició tratamiento antifibrótico. A día de hoy, está pendiente de reevaluación para valorar la necesidad o el beneficio de reiniciar tratamiento inmunosupresor.

Bibliograf A

1. Greco A. et al. Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016 Jun;29(2):151-9.

2. Hernández Muniz S. et al. Enfermedad intersticial asociada a conectivopatías y vasculitis. Radiología. 2022 Oct.

3. Kadura S. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated interstitial lung disease: a review. Eur Respir Rev. 2021 Nov 8;30(162):210123.

4. Sacoto G. et al. Lung involvement in ANCA-associated vasculitis. Presse Med. 2020 Oct;49(3):104039.

5. Maillet T. et al. Usual interstitial pneumonia in ANCA-associated vasculitis: A poor prognostic factor. J Autoimmun. 2020 Jan;106:102338.

Figuras

El D A A D A En La Consulta De Epid

La Importancia Del Color

En Las Enfermedades Intersticiales

Autora

Dra. Alba Mulet Arabí

Hospital Clínico Universitario. Valencia

Anamnesis

Se presenta el caso de un paciente de 63 años ingresado para estudio de síndrome constitucional de meses de evolución. Como antecedentes de interés era fumador desde los 16 años y consumía diariamente 1 litro de cerveza. Como historia laboral, trabajaba desde los 17 años en una fundición. Había estado ingresado en Neumología por hemoptisis en 2016 con diagnóstico de sobreinfección de bronquiectasias y estaba siendo controlado en consultas externas por un patrón micronodular con adenopatías mediastínicas con sospecha diagnóstica de sarcoidosis estadio II, con resultados de fibrobroncoscopia y EBUS sin granulomas ni linfocitosis y ECA dentro de la normalidad; pero desafortunadamente en 2018 el paciente pierde el seguimiento sin acabar de completar estudio.

Durante el ingreso refería clínica de astenia, hiporexia y pérdida de peso de 15 kg en 10 meses. Asociaba además disfagia a sólidos, que atribuía a xerostomía, dispepsia y sensación de ocupación mesogátrica. También presentaba acorchamiento ocasional de manos y pies y episodios de hipotensión ortostática. A nivel respiratorio solo destacaba escasa tos con expectoración blanquecina habitual que relacionaba con sensación de ocupación en vía aérea superior.

Exploraci N F Sica

El paciente estaba eupneico en reposo, saturando a aire ambiente 99%. Pesaba aproximadamente 55 kg (IMC 17,35). En la auscultación pulmonar murmullo vesicular conservado sin otros ruidos sobreañadidos.

Pruebas Complementarias

En cuanto a las pruebas complementarias, se solicitó un panel de autoinmunidad que resultó negativo a excepción de ANA positivo a título 1/160 patrón AC-2, 4, 5, moteado, marcadores tumorales que resultaron normales y, NTproBNP 4.297 pg/mL y troponina 71,7 pg/mL, siendo el resto del laboratorio anodino. Se realizó endoscopia digestiva alta para filiar molestias abdominales que mostró esofagitis infecciosa por Candida, sospecha de gastritis crónica atrófica y metaplasia intestinal antral. En cuanto a las pruebas radiográficas se realizó una ecografía abdominal que evidenció hepatomegalia homogénea cuyo lóbulo hepático alcanzaba epigastrio, sin otras alteraciones; y TAC cérvico-toraco-abdomino-pélvico que evidenció empeoramiento del patrón intersticial micronodular y crecimiento de numerosas adenopatías mediastínicas, con calcificacio- nes en su interior. Se descartó neoformación primaria a ningún nivel (figura 1). Ante estabilidad clínica, se decide alta para continuar estudio de forma ambulatoria, y se deja solicitada fibrobroncoscopia, EBUS y biopsia transbronquial. Durante el estudio broncoscópico se extrae broncoaspirado y lavado bronquioalveolar, y se toman biopsias transbronquiales. Se analizaron varias adenopatías obteniendo finalmente como diagnóstico anatomopatológico de estas últimas amiloidosis ganglionar (figura 2).

En la consulta monográfica en Neumología de enfermedades intersticiales se realizan pruebas funcionales respiratorias mostrando FVC 3,66 (91%) y DLCO 5.44 (59%), y, para ampliar el estudio, se solicita ecocardiografía transesofágica que describía miocardio con hipertrofia concéntrica de aspecto hiperecoico, con FEVI en el límite bajo y alteración de la relajación, altamente sugestivo de miocardiopatía infiltrativa, compatible con amiloidosis cardiaca. No se evidenciaron signos indirectos de hipertensión pulmonar (HTP).

Ante amiloidosis alveolo-septal difusa y ganglionar, con la sospecha de enfermedad sistémica, se deriva a Hematología, diagnosticando al paciente finalmente de amiloidosis

AL secundaria a traslocación (11;14) y ganancia 1q+ con mieloma múltiple Ig-D (14% células plasmáticas en médula ósea sin otros síntomas).

Diagn Stico

AMILOIDOSIS ALVEOLO-SEPTAL DIFUSA Y GANGLIONAR.

Discusi N

La amiloidosis es un grupo heterogéneo de trastornos que resultan de un fallo en el plegamiento de determinadas proteínas, lo que provoca que se depositen de forma anormal en los tejidos, produciendo su disfunción. Existen varios subgrupos, y constituye una complicación poco frecuente que puede presentarse en los pacientes con mieloma múltiple. El aparato respiratorio suele estar afectado en aproximadamente el 50% de estos pacientes, aunque la expresión radiográfica no es frecuente¹,².

La amiloidosis AL es un trastorno proliferativo monoclonal de las células plasmáticas en el que las cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales se depositan en los tejidos. Puede ser precedida por una gammapatía monoclonal de significado incierto y puede ocurrir en asociación con otras discrasias de células plasmáticas, como el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström. Los pacientes característicos son varones de edad avanzada.

La amiloidosis tipo alvéolo-septal constituye el tipo menos frecuente de amiloidosis pulmonar y se caracteriza por la presencia de depósitos de amiloide en los septos al- veolares y en los vasos. Se suele manifestar con opacidades difusas parenquimatosas y asociarse típicamente a amiloidosis sistémica AL, aunque también se puede presentar de forma más rara en otros tipos³. Una característica distintiva de este subtipo es su forma más severa de presentación, como en nuestro caso, debido a que los depósitos afectan al intersticio y al intercambio de gases⁴. Otras formas de amiloidosis pulmonar incluyen la amiloidosis nodular (subtipo más frecuente), traqueobronquial, quística o la afectación pleural¹.

Clínicamente se suele presentar con disnea y síndrome asténico de difícil caracterización, ya que estos pacientes también suelen presentar en grado variable afectación cardiaca. La clínica extrapulmonar depende de los órganos afectados, pero puede incluir como en nuestro caso cardiomiopatía restrictiva y hepatomegalia con elevación de enzimas hepáticas; pero también síndrome nefrótico, macroglosia, neuropatía periférica, púrpura y diátesis con sangrados.

La prueba de imagen de elección para la aproximación al diagnóstico es el TACAR, pero tiene baja sensibilidad ya que los patrones pueden ser variables (reticular, reticulonodular, vidrio deslustrado e incluso panalización subpleural, de predominio en campos medios y basales), y no difieren de otras enfermedades intersticiales pulmonares¹. En las pruebas de imagen pueden identificarse adenopatías mediastínicas, como en nuestro caso², y puede haber un signo no patognomónico pero frecuente, ya que lo depósitos de material amiloideo se asocian a calcificación5 .

El diagnóstico diferencial es amplio e incluye entidades como la neumoconiosis, otras enfermedades intersticiales pulmonares y linfangitis carcinomatosa², aunque también debemos incluir otras más específicas como la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, que es también un trastorno proliferativo monoclonal de las células plasmáticas y que puede imitar la amiloidosis alvéolo-septal clínica, radiográfica y anatomopatológicamente con tinciones de hematoxilina-eosina, pero no suele mostrar birrefringencia en la luz polarizada; y el depósito de colágeno en las neumonías intersticiales fibrosantes crónicas, que también puede mostrarse de forma similar, pero en este caso suele tener birrefringencia blanca a la luz polarizada¹. Para el diagnóstico definitivo es necesario una confirmación histológica donde se visualicen depósitos de amiloide con la característica birrefringencia verde manzana a la luz polarizada tras tinción rojo Congo¹.

Tratamiento

El tratamiento se basa en el de la enfermedad de base, y derivan de los esquemas de quimioterapia desarrollados para el mieloma múltiple. Sin embargo, los pacientes con amiloidosis sistémica tienen más riesgo de muerte en los primeros meses de tratamiento debido a su mayor fragilidad, por lo que muchas veces hay que adaptar estos esquemas. También es posible el trasplante autólogo, pero en múltiples ocasiones se ve limitado por la DLCO baja que suelen tener estos pacientes5. En caso de fracaso terapéutico, el trasplante pulmonar no suele ser una opción debido a la enfermedad subyacente, aunque hay descrito algún caso en pacientes muy seleccionados¹. Actualmente el paciente se encuentra en tratamiento de segunda línea del mieloma múltiple.

Bibliograf A

1. L Berk J. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2022 [cited 10 October 2022].

2. Liu Y, Jin Z, Zhang H, Zhang Y, Shi M, Meng F et al. Diffuse parenchymal pulmonary amyloidosis associated with multiple myeloma: a case report and systematic review of the literature. BMC Cancer. 2018;18(1).

3. Khoor A, Colby TV. Amyloidosis of the Lung. Arch Pathol Lab Med. 2017 Feb;141(2):247254. doi: 10.5858/arpa.2016-0102-RA.

4. Milani P, Basset M, Russo F, Foli A, Palladini G, Merlini G. The lung in amyloidosis. European Respiratory Review. 2017;26(145):170046.

5. Guasch M, Ojanguren A, Gómez J. Amiloidosis pulmonar: un desafío diagnóstico. Cirugía Española. 2020;98(1):50-52.

Figuras

El D A A D A En La Consulta De Epid

Una Causa Infrecuente

DE NEUMOMEDIASTINO:

DERMATOMIOSITIS ASOCIADA A ANTICUERPOS ANTI-MDA5

Autor

Dr. Juan Margallo Iribarnegaray

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Anamnesis Y Exploraci N F Sica

Mujer de 56, originaria de Guinea, sin hábitos tóxicos ni antecedentes de interés. Ingresó en su hospital de referencia por un cuadro de un mes de evolución de artralgias y edema en ambas manos, así como fiebre intermitente de hasta 38ºC.

En la exploración física presentaba engrosamiento palmar bilateral y uñas con onicolisis y pitting distal.

Pruebas Complementarias Y Evoluci N

Analíticamente presentaba una anemia de trastorno crónico, leucopenia leve, elevación de la creatinkinasa (CK) y de la velocidad de sedimentación glomerular (VSG), siendo normal el resto de determinaciones incluyendo la autoinmunidad.

Se realizó una tomografía computarizada (TC) torácica en la que presenta reticulación periférica, opacidades en vidrio deslustrado y bronquiectasias de tracción, sin panalización (figura 1).

Ante la sospecha de una patología autoinmune, se inició prednisona 30 mg/día y se recomendó una pauta descendente que finaliza un mes después.

A los treinta días acude a Urgencias por disnea progresiva de 15 días de evolución y artralgias en grandes articulaciones. Analíticamente persiste la elevación de la CK (140 UI/l) y, en este caso, presenta anticuerpos antinucleares (ANA) positivos a título 1/160, con el resto de anticuerpos negativo. Se realizó una gasometría arterial basal en la que presentaba una insuficiencia respiratoria parcial (pH 7.4, pO2 59 mmHg, pCO2 36 mmHg).

Se repitió la TC en la que presenta opacidades en vidrio deslustrado y áreas de consolidación, junto a engrosamiento septales y bronquiectasias de tracción, con claro empeoramiento respecto al estudio previo. Se realizó una broncoscopia con biopsia transbronquial con escasa muestra de parénquima pulmonar, no valorable. Se decidió intensificar el tratamiento inmunosupresor con pulsos de 500 mg de metilprednisolona durante cinco días y bolos de ciclofosfamida. Se produjo mejoría radiológica y clínica, resolviéndose la insuficiencia respiratoria y la paciente fue dada de alta manteniendo el tratamiento con ciclofosfamida durante dos meses más.

Un mes después presentó un cuadro súbito de disnea por el que acudió a Urgencias. A su llegada se encontraba taquipneica, con uso de musculatura accesoria y con una saturación basal del 87%.

Se realizó una radiografía de tórax en la que presentaba enfisema subcutáneo y neumomediastino. Se decidió ingresar a la paciente y realizar una TC torácica que confirmaba los hallazgos.

Se realizó una nueva broncoscopia en la que no había datos sugestivos de fístula y un esofagograma sin fuga de contraste a mediastino. Se repitió una autoinmunidad que es negativa.

Dados los hallazgos se trasladó a la paciente al servicio de cirugía torácica del hospital terciario de referencia. Se mantuvo a la paciente en observación durante 72 horas y, dada la buena evolución, se decidió alta hospitalaria.

A las 12 horas presentó un deterioro respiratorio brusco, por lo que acudió nuevamente a urgencias. La paciente se encontraba taquipneica y con una saturación basal del 85%. Se realizó una TC torácica en la que presentaba un neumotórax espontáneo secundario en el hemitórax derecho (figura 2).

Se colocó un drenaje endotorácico apical derecho a pesar de lo cual presentaba fuga aérea persistente, por lo que finalmente se decidió realizar una intervención quirúrgica. Durante el mismo acto se realizan resecciones atípicas de lóbulo superior e inferior derecho, que fueron enviadas a anatomía patológica. La paciente presentó buena evolución, pudiéndose retirar el drenaje y con mejoría progresiva en el enfisema subcutáneo.

A los seis días la paciente refería mayor disnea y empeoramiento del enfisema subcutáneo. Fue valorada por otorrinolaringología y se realizaron nueva broncoscopia y esofagograma, descartando patología a otro nivel.

Los resultados de las biopsias obtenidas durante la cirugía fueron compatibles con un patrón histológico de neumonía organizada.

En ese momento se solicitó valoración por neumología y reumatología. Se repitió la autoinmunidad básica que fue nuevamente negativa, completándose el estudio con un blot de miositis, siendo positivos los anticuerpos anti-MDA5. Se realizó una capilaroscopia en la que presentaba un patrón esclerodérmico.

La paciente fue diagnosticada de dermatomiositis asociada a anticuerpos anti-MDA5 y se decidió reiniciar el tratamiento inmunosupresor con bolos de metilprednisolona y ciclofosfamida. No obstante, presentó un empeoramiento progresivo en el enfisema subcutáneo y en la situación respiratoria hasta que desarrolló un fracaso ventilatorio agudo y bajo nivel de conciencia por lo que fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos y conectada a ventilación mecánica invasiva.

Se intensificó la inmunosupresión añadiendo al tratamiento tacrolimus e inmunoglobulinas intravenosas. A pesar de ello la paciente presentó un fracaso multiorgánico, decidiéndose finalmente una limitación del esfuerzo terapéutico