ANTECEDENTES PERSONALES

Mujer de 76 años derivada desde el Servicio de cardiología por hallazgos radiológicos en el TC torácico sugestivos de enfermedad intersticial. Actualmente vive en Santander, no tiene contacto con animales, no tiene almohada ni edredón de pluma natural. Trabajó como cocinera en un colegio, niega exposición a productos neumotóxicos, nunca fumadora, tiene antecedente de fibrilación auricular, estenosis mitral reumática en seguimiento en consultas de Cardiología, síncope en el contexto de torsade de pointes por hipopotasemia severa, ictus isquémico de perfil embólico en territorio de la arteria cerebral media izquierda e hipotiroidismo subclínico en relación con la toma de amiodarona.

Datos Cl Nicos

La paciente refería un cuadro de tos seca de más de un año de evolución, empeoramiento de su grado funcional con una disnea grado 2 según la MRC en el momento de la valoración. Niega raynaud, artralgias, mialgias, episodios de artritis o perdida de fuerza muscular, xerostomía y xeroftalmia, ulceras bocales o lesiones en la piel sugestivas de alguna enfermedad del tejido conectivo.

Exploraci N F Sica

Eupneica en reposo, auscultación pulmonar murmullo vesicular en ambos campos pulmonares, sin ruidos sobreañadidos, auscultación cardiaca ruidos cardiacos arrítmicos, soplo en foco mitral, a nivel de extremidades no presenta signos de conectivopatía o acropaquías.

Pruebas Complementarias

TC DE TÓRAX DE ALTA DEFINICION: La vía aérea está permeable. Ganglios mediastínicos e hiliares derechos e izquierdos, algunos de ellos calcificados en probable relación con secuelas de antigua TBC. Tractos cicatriciales en ambos hemitórax con alguna bronquiectasia a aislada. Patrón en mosaico en todos los lóbulos pulmonares. Granulomas calcificados como secuelas de antigua TBC. Múltiples nódulos milimétricos distribuidos en todos los lóbulos de ambos hemitórax (figura 1).

PROTEINOGRAMA: normal.

AUTOANTICUERPOS: Ac Anti-Nucleares Negativo Ac Anti-DNA Nativo <9.8 Ac Anti-DNA

Nativo Negativo Ac Anti-SSa Negativo Ac Anti-SSb Negativo Ac Anti-Mieloperoxidasa

<3.2 Ac Anti-Mieloperoxidasa Negativo Ac Anti-Proteinasa 3 <2.3 Ac Anti-Proteinasa 3

Negativo Factor Reumatoide 8.73 Ac Anti-Péptidos Citrulinados <4.6

INMUNOQUÍMICA: C3 144.77 C4 44.39 IgG 900.31 IgA 147.67 IgM 140.12

MICROBIOLOGÍA Hepatitis B, HBs Ag Negativo Hepatitis B, anti-HBc Negativo Hepatitis

B, anti-HBs 0.55 Hepatitis B, anti-HBs Negativo Parotiditis, IgG (QLIA) Positivo Varicela

Zoster virus, IgG Positivo Rubeola, IgG Positivo, anti-VHC Negativo VIH1 / VIH2 (Ag+Ac) Negativo IGRA-MTB Negativo.

INFORME DE PET CON FDG: Múltiples micronódulos en ambos campos pulmonares sin actividad metabólica asociada.

ANATOMÍA PATOLÓGICA DE BIOPSIA DE PULMÓN OBTENIDA MEDIANTE VATS:

Carcinoides maduros (típicos) múltiples. Hiperplasia neuroendocrina difusa. Enfisema.

Neumonía granulomatosa con NINE celular. Las técnicas para la detección de BAAR y hongos han resultado negativas. Se realiza técnica para la detección de Mycobacterium tuberculosis por métodos de amplificación genómica negativo.

PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIA: Espirometría basal: COC. 74.60. FVC 2020 ml (79%). FEV1 1510 ml (77%), MMEF 69%.

Pletismografía: TLC: 92. RV/TLC 135% RV: 126

Difusión: DLCOc 93. KCOc 111.

DIAGNÓSTICO

SÍNDROME DE HIPERPLASIA DIFUSA IDIOPÁTICA DE CELULAS NEUROENDOCRINAS

PULMONARES.

NEUMONÍA GRANULOMATOSA Y NINE CELULAR.

Tratamiento: Se valora en consultas externas y se decide iniciar tratamiento con corticoide sistémico e inhalado y broncodilatador con LAMA.

Evoluci N

Al iniciar el tratamiento, la paciente presenta una notable mejoría de los síntomas (sin presencia de disnea durante el seguimiento), pero nuevo empeoramiento tras la reducción de la dosis de corticoide sistémico. Se decide comentar nuevamente a la paciente en Sesión multidisciplinar para valorar el inicio de análogos de somatostatina.

Discusi N

Se presenta el caso de una paciente con síntomas respiratorios de varios años de evolución y que durante mucho tiempo fueron atribuidos a su patología cardiaca. No es hasta que se realiza el TAC torácico cuando se inicia el proceso de diagnóstico diferencial para llegar al diagnóstico de síndrome de DIPNECH, patología ya descrita desde hace muchos años, pero poco conocida por los neumólogos, sobre todo lo relacionado con el tratamiento. Aunque nuestra paciente presentaba escasa repercusión funcional en cuanto a pruebas de función respiratoria, tras haber iniciado tratamiento con broncodilatadores y corticoides sistémicos, la paciente presento notable mejoría en cuanto a síntomas, mejoría que no había experimentado desde hace muchos años.

En este caso la histología fue esencial para el diagnóstico, sobre todo poque también se describían hallazgos sugestivos de neumonía granulomatosa y NINE celular, motivo por el cual se solicitó estudio completo de autoinmunidad que fue negativo y estudio microbiológico negativo. Los hallazgos de NINE pueden acompañar a este grupo de pacientes y sabemos hoy en día que esta asociación está bien descrita en la literatura.

En 1992, aguayo fue el primer autor que describe por primera vez una serie de seis pacientes que presentaban en el análisis histológico una hiperplasia multifocal de células neuroendocrinas pulmonares con fibrosis peribronquiolar, esto combinado con hallazgos clínicos y radiológicos sugestivos de una enfermedad de pequeña vía aérea. Esta entidad fue nombrada hiperplasia difusa de células neuroendocrinas pulmonares¹.

El DIPNECH se presenta mayormente en mujeres, con una edad media entre los 60 y 70 años y no está asociada al tabaco. Típicamente se caracteriza por el inicio de tos crónica no productiva que es el síntoma más frecuente, pero también puede asociar disnea de esfuerzo y sibilancias (muchas veces atribuidas a un diagnóstico previo de asma o reflujo gastroesofágico), dolor abdominal y palpitaciones¹.

La enfermedad en si es bastante estable y solo menos del 10% de los pacientes presentan un deterioro clínico que condicionan un empeoramiento del pronóstico que conlleva a trasplante pulmonar².

Los hallazgos radiológicos incluyen la presencia de nódulos, como el hallazgo más frecuente o único hallazgo, un patrón que indica afectación de la vía aérea, atenuación en mosaico, engrosamiento de la pared bronquial. Los hallazgos histológicos incluyen la presencia hiperplasia de células neuroendocrinas pulmonares, tumorlets o la presencia de tumores carcinoides, junto con bronquiolitis obliterante acompañado de una fibrosis peribronquiolar³.

La ERS propone que este síndrome acompañe a pacientes que presentan síntomas respiratorios, obstrucción de la vía aérea, atenuación en mosaico con atrapamiento aéreo en la TAC y bronquiolitis obliterante, algunas veces acompañados de nódulos. El gold standard sigue siendo la biopsia abierta para el diagnóstico, sin embargo, dentro de un contexto clínico y radiológico adecuado la biopsia transbronquial podría darnos un diagnóstico de certeza³.

No existen estudios prospectivos con estos pacientes debido a lo poco frecuente de la enfermedad, pero los análogos de la somatostatina son ampliamente utilizados en pacientes que tienen una hiperplasia difusa de células neuroendocrinas en estadio avanzado o metastásico. En ambos casos por su efecto antiprofilerativo y como tratamiento de los síntomas hormonales alguna vez asociado a los nets⁴ .

En un estudio multinstitucional donde se evaluó el rol del octeotride y del lareotide en los pacientes con DIPNECH, el estudio retrospectivo con mayor número de pacientes hasta la fecha (42 pacientes en total) aunque el endpoint inicial fue la mejoría clínica, 15 pacientes presentaron mejoría en cuanto FEV1 y más del 50 % de los pacientes presentaron mejoría en cuanto a síntomas².

Finalmente, y esto no está orientado en ninguna guía clínica, pero más en la experiencia de otros centros, vemos como se han utilizado otros tratamientos como los b2 agonistas, corticoides inhalados y sistémicos, antimuscarínicos, inhibidores de la mtor como parte del tratamiento de estos pacientes5,6

Bibliograf A

1. Aguayo SM, Miller YE, Waldron JA, Jr., Bogin RM, Sunday ME, Staton GW, Jr., et al. Brief report: idiopathic diffuse hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells and airways disease. N Engl J Med. 1992;327(18):1285-8.

2. Samhouri BF, Azadeh N, Halfdanarson TR, et al. Constrictive Bronchiolitis in Diffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia. ERJ Open Res 2020; 6: 00527-2020; DOI: 10.1183/23120541.00527-2020.

3. Al-Toubah T, Strosberg J, Halfdanarson T, Oleinikov K, Gross DJ, Haider M, Sonbol MB, Almquist D, Grozinsky-Glasberg S, Somatostatin analogs (SSA) improve respiratory symptoms in patients with diffuse idiopathic neuroendocrine cell hyperplasia (DIPNECH), CHEST (2020).

4. Shah MH, Goldner WS, Halfdanarson TR, Bergsland E, Berlin JD, Halperin D, et al. NCCN Guidelines Insights: Neuroendocrine and Adrenal Tumors, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(6):693-702

5. Rossi G, Cavazza A, Spagnolo P, Sverzellati N, Longo L, Jukna A, Montanari G, Carbonelli C, Vincenzi G, Bogina G, Franco R, Tiseo M, Cottin V, Colby TV. Diffuse idiopathic pulmonary

6. Neuroendocrine cell hyperplasia syndrome. Eur Respir J. 2016 Jun;47(6):1829-41. doi: 10.1183/13993003.01954-2015.

7. Chauhan A, Ramirez RA. Diffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia (DIPNECH) and the Role of Somatostatin analogs: A Case Series. Lung. 2015;193(5):653-7.

Figuras

EL DÍA A DÍA EN LA CONSULTA DE EPID

Compa Era

ANATONOMO-PATOLÓGA

¿PUEDES REVISAR DE NUEVO

LA MUESTRA QUIRÚRGICA?

Autora

Dra. Dolores del Puerto García

Hospital San Pedro. Logroño

Antecedentes Personales

Varón de 42 años, natural de Mali. Conocido en el servicio de neumología en noviembre 2016. Nunca fumador, sin antecedentes respiratorios de interés. Trabaja en el campo. No realiza tratamiento activo.

Datos Cl Nicos

Consulta por disnea ante moderados esfuerzos sin más síntomas acompañantes.

Exploraci N F Sica

No acropaquias. Saturación basal de oxígeno: 96-98%. Auscultación pulmonar: crepitantes bibasales.

Pruebas Complementarias

TAC noviembre 2016: Pequeñas adenopatías inespecíficas a nivel axilar y mediastino. Patrón intersticial difuso de forma bilateral, leve en lóbulos superiores, salvo pequeños infiltrados en segmentos anteriores, predominando los hallazgos en vidrio deslustrado en lóbulo medio, língula y lóbulos inferiores. Sin alteraciones significativas del árbol traqueobronquial principal. No patología pleural.

Análisis noviembre/16: ECA 11, Cr 1.02, PCR 11, FR < 10, ANA 0.56.

PFR: noviembre/16: FEV1/FVC 89%, FEV1 2230 (57%), FVC 2500 (52%). DLCO 56%, KCO 104%.

FBC: BTB: diciembre/16: Fragmentos de parénquima pulmonar que muestran arquitectura conservada, con importante artefacto de colapso. Se identifica un patrón de neumonía en organización con distribución parcheada en todos los fragmentos y uniformidad temporal de la afectación parenquimatosa. Se observa ocupación de los espacios alveolares por agregados polipoides de morfología serpiginosa revestidos por neumocitos y constituidos por fibroblastos inmersos en un estroma conectivo-mixoide laxo. No se observa engrosamiento significativo de los septos alveolares, los cuales se encuentran tapizados por neumocitos hiperplásicos. Presencia de un leve infiltrado inflamatorio linfocitario en el intersticio. No se observan granulomas, vasculitis, inflamación aguda, fibrosis evolucionada, ni micropanalización. Diagnóstico de biopsia pulmonar transbronquial: compatible con patrón de neumonía en organización.

TAC mayo 2017: Se compara con estudio previo observando una evidente mejoría en su patrón en vidrio deslustrado descrito en estudio previo observando únicamente tenue afectación basal en lóbulo medio y língula mucho menos significativa.

TAC abril 2018: Se visualiza un infiltrado en vidrio deslustrado bilateral y prácticamente simétrico, afectando a todos los lóbulos pulmonares, con claro predominio en campos medios e inferiores.

VATS mayo/18: Histológicamente, se advierte un parénquima pulmonar que muestra una arquitectura remodelada y parcheada, con engrosamiento subpleural de septos alveolares tapizados por neumocitos hiperplásicos y con algunos macrófagos en la luz, ligera inflamación crónica inespecífica intersticial y cierta metaplasia bronquiolar. Se advierte fibrosis colágena leve-moderada, sin presencia de nidos fibroblásticos, con muy ocasionales microquistes de contenido mucinoso y focos de colapso del parénquima pulmonar. No se observan granulomas, signos de vasculitis, ni inflamación aguda.

Diagnóstico: Punta de língula pulmonar: compatible con patrón morfológico de neumonía intersticial de tipo usual.

Análisis agosto/18: ECA 42, Cr 1.01. FR <10, ANA 0.68.

PFR abril/19: FEV1/FVC 82%, FEV1 2340 (60%), FVC 2840 (60%). DLCO 46%, KCO 102%.

TAC tórax junio/19: persisten las opacidades en vidrio deslustrado en ambos pulmones y de predominio basal que se observaban en el estudio previo. Se acompañan de cierto patrón intersticial reticular ya presente en el estudio anterior sin observar signos de panalización ni bronquiectasias de tracción.

Análisis mayo/20: ECA 18, Cr 1.21, FR < 10, ANA 21.58, Ac. Antinucleares (IFI) positivo 1/640. Anticuerpos anti-Sintetasa Glicina ARNt: Positivo.

TAC tórax junio/21: Infiltrados en vidrio deslustrado junto con un patrón reticular fino, todo ello de predominio en lóbulos inferiores de forma simétrica, con distribución peribroncovascular y subpleural, de predominio basal y posterior con mínimas bronquiectasias por tracción en bases, LM y língula. Patrón sugestivo de EPID tipo NINE. Mínima progresión respecto al previo.

Análisis junio/21: Cr 0.97, FR< 10. ANA 9.34, Ac. Antinucleares (IFI) positivo 1/640. Inmunoblot de esclerodermia: Anticuerpos anti-RNA Polimerasa III: positivo.

Revisión anatomo patológica 6/2021: además del patrón descrito, existen agregados linfoides linfo plamocitarios intersticiales, que en el contexto clínico radiológico sugieren una neumopatía intersticial con características autoinmunes (IPAF).

PFR junio/22: FEV1/FVC 86%, FEV1 2170 (58%), FVC 2520 (54%). DLCO 64%, KCO 119%.

Tratamiento y evolución: En resumen, se trata de un paciente de 48 años actualmente, nunca fumador, sin exposición a tóxicos, sin clínica de enfermedad del tejido conectivo que realizó tratamiento con corticoides con inicio en febrero 2017 por NOC. Tras buena respuesta clínica y radiológica, se asume recidiva radiológica en febrero 2018 por lo que se aumenta corticoides sin buena evolución radiológica en abril de 2018. Se comenta en sesión clínica y se decide realizar VATS con resultado histológico de NIU. A nivel radiológico no existe un patrón típico de NIU que, junto con la histología y contexto clínico, permita diagnosticar una FPI. Tras aumento de anticuerpos sin afectación clínica, se solicita consulta en reumatología y se valora en comité multidisciplinar de enfermedades intersticiales difusas (CMEPID). Además, se solicita revisión de la muestra quirúrgica por lo que se concluye un diagnóstico multidisciplinar de IPAF. Actualmente el paciente está en tratamiento con micofenolato y prednisona, encontrándose asintomático desde el punto de vista respiratorio y sistémico.

Diagn Stico

IPAF.

Discusi N

Entre las causas de EPID se encuentran las asociadas a enfermedades autoinmunes y del tejido conectivo¹. En ocasiones, la evolución clínica y pruebas complementarias realizadas sobre el paciente no permiten aclarar un juicio diagnóstico. La valoración de un caso en el CMEPID puede ser relevante cuando el patrón radiológico e histológico no es concordante con el contexto clínico². En la guía del 2018 sobre el diagnóstico de FPI³ abalada por las sociedades ATS/ERS/JRS/ALAT, se recomienda pruebas serológicas para descartar afectación asociada a enfermedad del tejido conectivo. De forma menos clara, es recomendable según qué contexto la repetición de serología durante el seguimiento del paciente. La clave de este caso es que en ocasiones el diagnóstico de las EPID es dinámico, siendo necesario durante el seguimiento la revisión de pruebas para dar un nuevo enfoque. Desde el punto de vista clínico, el paciente no cumple criterios de enfermedad autoinmune, sin embargo, si cumple criterios serológicos de overlap esclerodermia- síndrome antisintetesa⁴. A nivel histológico repasar la muestra donde se encuentra tres o más agregados linfoides por campo de bajo aumento, permite cumplir criterios histológicos de IPAF5 .

Bibliograf A

1. Ahmed S, Handa R. Management of connective tissue disease- related interstitial lung disease. Current Pulmonology Reports 2022. [DOI: 10. 1007/s13665-022-00290-w].

2. Cottin V, Martinez FJ, Smith V, et al. Multidisciplinary teams in the clinical care of fibrotic interstitial lung disease: current perspectives. Eur Respir Rev 2022; 31: 220003 [DOI: 10.1183/16000617.0003-2022].

3. Raghu G, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2018;198(5), pp. e44-e68.

4. Mackintosh JA, Wells AU, Cottin V, et al. Interstitial pneumonia with autoimmune features: challenges and controversies. Eur Respir Rev 2021; 30: 210177 [DOI:10.1183/16000617.0177- 2021].

5. Adegunsoye A, Oldham JM et al. Interstitial pneumonia with autoinmune features, value of histopathology. Arch Pathol Lab Med. 2017; 141:960-969; doi:10.5858/arpa.2016-0427OA.

Figuras

El D A A D A En La Consulta De Epid

La Evoluci N De Los Fenotipos En Sarcoidosis

Autora

Dra. María Churruca Arróspide

Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid