Emostatici in chirurgia

Le anastomosi intestinali: principi di tecnica 189

anastomosi o quando il paziente è in una situazione emodinamica instabile e si vogliono accorciare i tempi dell’intervento.

Va ricordato infine che le anastomosi meccaniche comportano un maggiore rischio di sanguinamento rispetto a quelle manuali e che non è sempre possibile accertare questa complicanza durante la confezione dell’anastomosi.

Fattori di rischio per la deiscenza anastomotica

La deiscenza rappresenta la più temibile complicanza dell’anastomosi intestinale. Essa può avvenire in qualunque tratto intestinale, ma è più frequente nelle anastomosi eseguite sul terzo inferiore del retto. Il fenomeno può raggiungere percentuali così alte da indurre a eseguire routinariamente una stomia protettiva per impedire che la fuoriuscita del contenuto intestinale determini gravi complicanze quali una peritonite, un ascesso o una fistola enterica. I fattori di rischio via via chiamati in causa sono molteplici: la malnutrizione, l’immunodeficienza, l’età avanzata, l’obesità, il genere maschile, il fumo, l’alcool, il diabete, l’uso di corticosteroidi, la radioterapia o la chemioterapia, la perdita di sangue pre o intraoperatoria, l’urgenza dell’intervento, la contaminazione peritoneale, la preparazione meccanica intestinale, il tipo di antibioticoprofilassi, il tipo di malattia, quelle infiammatorie o neoplastiche in primo luogo, etc. Visto questo lungo elenco di possibili cause è impossibile una reale prevenzione della deiscenza. Numerosi accorgimenti sono stati proposti per diminuire le deiscenze; il rischio può essere diminuito soltanto se siamo in grado di correggere almeno alcuni di questi fattori o se dilazioniamo la parte ricostruttiva dell’intervento a un momento più favorevole. La prudenza deve regolare il nostro operato, al pari della perizia.

Negli ultimi anni si è cercato di spiegare il motivo di deiscenze anastomotiche insorte senza precisi fattori di rischio, studiando la componente microbica intestinale. Le moderne tecniche di biologia molecolare permettono di sequenziare il DNA batterico e di caratterizzarne la componente. Si è così messo in evidenza che la deiscenza può dipendere da modificazioni nella struttura del microbioma. Dopo l’intervento chirurgico il microbioma subisce variazioni nel numero totale di batteri, nella composizione e nello sviluppo di germi patogeni. La virulentazione di alcuni batteri patogeni quali l’Enterococcus faecalis e lo Pseudomonas aeruginosa può favorire la deiscenza anastomotica colo-rettale. Questi batteri infatti aumentano l’attività collagenasica nel tessuto anastomizzato attraverso la produzione di proteasi e di metalloproteinasi (5). Sappiamo come il microbioma possa alterarsi sia per la presenza di una malattia intestinale, il cancro in primo luogo, sia per procedure quali la preparazione meccanica intestinale, sia per i farmaci, gli antibiotici, gli oppiacei, i PPI, etc., sia per la stessa procedura chirurgica. In un prossimo futuro potremmo disporre di un monitoraggio del microbioma

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Fondamentali in Chirurgia

inteso a segnalarci l’insorgenza di una disbiosi o patobiosi e anche la possibilità di ristabilire una situazione di normalità attraverso l’uso di probiotici o simbiotici.

Bibliografia

1. Tonelli F. I protagonisti della chirurgia fiorentina, Ediz. Polistampa, Firenze, 2011. 2. Ryu HS, et al. Intraoperative perfusion assessment of the proximal colon by a visual grading system for safe anastomosis after resection in left-sided colorectal cancer patients. Scientifc Reports 11: 2746-54, 2021 3. Halsted WS. Circular structure of the intestine: an experimental study. Am J Med

Sci 94: 436-461, 1887 4. Nemeth ZH, et al. Experience of general surgery residents in the creation of small bowel and colon anastomoses. J Surg Educ 73:844-856. 5. Shogan BD, et al. Collagen degradation and MMP9 activation by Enterococcus faecalis contributes to intestinal anastomotic leakage. Sci Transl Med 7: 286ra68.

Capitolo 12

Emostatici in chirurgia

Maria Morena Morelli Specialista in Chirurgia Generale, Ospedale Sant’Eugenio – ASL Roma 2

“All bleedings stops, eventually”

NormaN E. Shumway

Il sanguinamento è da considerare uno degli eventi più temibili per il chirurgo, essendo associato ad alta morbilità e mortalità. Ottenere l’emostasi, ovvero il controllo del sanguinamento, è di fondamentale importanza. Negli ultimi decenni, la tecnologia biomedica ha messo in commercio prodotti emostatici riassorbibili, sia di origine naturale che sintetica, che garantiscono il controllo del sanguinamento in modo efficace e rapido.

Nel XVII secolo il primo a intuire che “la coagulazione del sangue è causata dalla precipitazione di una sostanza” fu Marcello Malpighi (1624-1694), medico, anatomista e fisiologo, considerato il padre dell’osservazione microscopica in medicina.

Nel XVIII secolo Jean Antoine Chaptal (1756-1832), chimico francese, asseriva che “al di fuori dell’organismo il sangue coagula rapidamente e che del processo coagulativo è responsabile un componente proteico, denominato fibrina, fluido nel sangue ma insolubile al di fuori dei vasi sanguigni”.

Agli inizi del XX secolo furono approfonditi gli studi sui diversi fattori della coagulazione e nel 1905 Morowitz descrisse il meccanismo di conversione del fibrinogeno in fibrina a opera della trombina, una proteasi. Nel 1911 Harvey Williams Cushing (1869-1939), chirurgo statunitense, utilizzò la fibrina, ovina, in neurochirurgia sotto forma di coaguli ematici solidificati come tampone e ne descrisse, nel 1915, l’utilizzo nel controllo dell’emostasi locale.

Nel 1938 il chimico Walter Henry Seegers (Blood Coagulation – Collected Papers 1938-1953) riuscì a isolare la protrombina, ricavandone la trombina.

Negli anni ’40 del XX secolo John Zachary Young (1907-1997), neurofisiologo inglese, e Peter Medawar (1915-1987), premio Nobel per la medicina nel 1960, descrissero l’utilizzo di fibrinogeno e fibrina di derivazione animale, ovina, in neurochirurgia per anastomosi nervose periferiche nei conigli. Nel 1943 Virginia Kneeland Frantz (1896-1967), patologo-chirurgo statunitense, inizia l’applicazione sperimentale a fini emostatici della cellulosa ossidata.

Durante la Seconda Guerra Mondiale si osserva l’utilizzo dei primi preparati a base di cellulosa ossidata rigenerata, Oxygel, e collagene, Gelfoam da gelatina porcina, misti a fibrinogeno e trombina. Otto Loewi, farmacologo tedesco e premio Nobel per la medicina nel 1936, isola all’inizio del 1961 il

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fattore XIII: il fattore XIIIa permette la precipitazione della fibrina e la formazione del coagulo.

È nel 1960 l’introduzione in commercio del Surgicel, cellulosa ossidata.

Negli anni ’70 inizia la sperimentazione della prima colla di fibrina umana come ‘sutura’ di nervi periferici sezionati (Matras H. Effect of various fibrin preparations on reinplantations in rat skin. Osterr Z Stomatol. 1970 Sep;67(9):338-59). Nello stesso decennio si perfeziona l’utilizzo del fibrinogeno e della trombina come emostatici locali. Nel 1978 la colla di fibrina viene ritirata per rischio di trasmissione virale, virus epatite da parte della Food and Drug Administration (FDA). Negli anni successivi si è cercato di migliorare la biocompatibilità dei materiali emostatici e nel 1998 si ottiene l’approvazione definitiva dalla FDA e la ripresa dell’uso commerciale della colla di fibrina negli Stati Uniti. La prima colla di fibrina virus-inattivata approvata dalla FDA è il Tisseel, Tissucol – prodotto da Baxter. Nel 2003 compare una colla di fibrina di seconda generazione il Crosseal, commercializzata al di fuori degli Stati Uniti come Quixil, prodotto Johnson&Johnson.

I prodotti attualmente in commercio sono sottoposti a uno o più processi di sterilizzazione e inattivazione virale che garantiscono la pressoché assenza di rischio di trasmissione di agenti virali, come ad esempio il virus dell’epatite e dell’HIV. Persiste il rischio di immunizzazione nei confronti di uno o più componenti delle colle di fibrina. Tali rischi sono legati alla presenza, in alcune formulazioni, di aprotinina di origine bovina.

Classicamente distinguiamo emostatici di origine: – Biologica: emoderivati; – Naturale: collagene, gelatina e cellulosa; – Sintetica: polimeri.

Suddivisi in tre categorie: – Emostatici Emoderivati: farmaci a base di trombina e fibrinogeno, di origine animale o umana. Attivano le ultime fasi della coagulazione e sono indicati nei pazienti con coagulopatie. Il processo di polimerizzazione dei monomeri di fibrina ne determina una azione adesiva e allo stesso tempo un’azione sigillante. Riassorbibili per fibrinolisi; – Emostatici Topici: svolgono un’azione meccanica compressiva sul sito di sanguinamento, per riassorbimento del sangue con conseguente rigonfiamento. Possono essere di origine vegetale, animale o minerale; favoriscono adesione e aggregazione piastrinica, sono riassorbibili; – Sigillanti: colle chirurgiche di natura sintetica o semisintetica, agiscono per azione meccanica e sono a lenta degradazione.

Le caratteristiche ideali dei biomateriali con azione emostatica sono: – Compatibilità; – Atossicità; – Resistenza; – Sterilità; – Assenza di capacità immunogena;

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– Assenza di reazione da corpo estraneo; – Riassorbibilità; – Biodegradabilità.

Emostatici Emoderivati

Gli emoderivati con effetto emostatico riproducono la fase finale della coagulazione, trovando indicazione prioritaria in pazienti affetti da coagulopatie, eparinizzati e nel trauma, condizioni determinanti una triade killer.

Tali prodotti sono preparati a base di fibrina, colle di fibrina, e risultano costituiti da concentrato a base di fibrinogeno, trombina e proteine plasmatiche attive, ad esempio il fattore XIII, di origine plasmatica umana. Oltre a possedere capacità emostatica, risultano altresì utili come adesivi e sigillanti; inoltre, alcune formulazioni commerciali posseggono azione biostimolante, riempitiva e antiaderenziale.

Le colle di fibrina agiscono attraverso un meccanismo che riproduce (fibrinogeno – trombina) la fase finale della cascata coagulativa con la formazione di un coagulo stabile. Il riassorbimento avviene attraverso il fisiologico processo di fibrinolisi.

L’azione adesiva e sigillante è da correlare al processo di polimerizzazione dei monomeri di fibrina, con formazione del plug di fibrina, e dipende anche dalla concentrazione di fibrinogeno, fattore XIII e fibronectina. Subito dopo la formazione del coagulo, la proliferazione dei fibroblasti, l’infiltrazione dei granulociti e l’attivazione del processo di granulazione tissutale ne condizionano l’effetto riempitivo-biostimolante.

Le colle di fibrina possono, inoltre, essere usate come mezzo di rilascio topico di farmaci, con azione carrier. Controindicato ne è l’uso endovascolare, in quanto possono essere responsabili di complicanze tromboemboliche per fibrinolisi del coagulo. I preparati in commercio, contenenti acido tranexamico, sono controindicati all’uso in neurochirurgia per neurotossicità.

Le colle di fibrina rientrano nella definizione di farmaco (decreto legistrativo n° 219/2006) in quanto appartengono alla classe dei medicinali ottenuti mediante lavorazione del sangue umano.

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Attualmente in commercio esistono vari prodotti emoderivati che si differenziano tra loro per: – Tipologia del processo produttivo; – Composizione chimica; – Modalità di inattivazione virale; – Presentazione del prodotto; – Conservazione; – Praticità d’uso.

Prodotti commerciali – Beriplast: prodotto da Behring. Distribuito in Italia da Nycomed; polvere e solvente.

Combi set I = fibrinogeno, fattore XIII e aprotinina bovina;

Combi set II = trombina 500 U.I. liofilizzata e calcio cloruro; – Quixil: prodotto da J&J; destinato all’applicazione mediante nebulizzazione o a goccia, anche in chirurgia videoassistita.

Soluzione I = fibrinogeno, fibronectina, fattore XIII, fattore von Willebrand, acido tranexamico 85-105 mg/ml;

Soluzione II = trombina umana 800-1200 UI/ml, calcio cloruro, non più in commercio in Italia; – Evicel: prodotto da J&J;

Componente 1 = fibrinogeno + fibronectina;

Componente 2 = trombina umana; – Tachosil: prodotto da Takeda; spugna di collagene equino rivestita su un lato da fibrinogeno e trombina di origine umana. Il lato attivo della spugna (fibrinogeno e trombina) è riconoscibile dal colore giallo; – Tissucol: prodotto da Baxter; applicazione mediante nebulizzazione o a goccia, anche in chirurgia videoassistita. Due siringhe inserite nel dispositivo. Siringa I = fibrinogeno, fibronectina, fattore XIII, plasminogeno, aprotinina bovina. Siringa II = trombina umana, cloruro di calcio; – Tisseel: prodotto da Baxter; fibrinogeno, aprotinina sintetica + trombina umana e calcio cloruro; è il prodotto sostitutivo del Tissucol.

Emostatici Topici

Vengono definiti come dispositivi applicabili direttamente nel sito chirurgico, in grado di arrestare il sanguinamento ed essere riassorbiti dall’organismo per via enzimatica o idrolitica.

Il loro meccanismo di azione si attua attraverso la riproduzione di fasi della coagulazione; facilitano l’adesione e l’attivazione piastrinica e favoriscono la concentrazione della parte ematica corpuscolata.

Emostatici topici di origine vegetale: cellulosa ossidata e cellulosa ossidata e rigenerata: – Sono derivati di fibre vegetali, come fibre di cotone, polpa di legno rayon, che svolgono azione emostatica fornendo una ‘matrice’ per la coesione

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piastrinica, azione elettrostatica per cariche opposte tra cellulosa e piastrine, che favorisce adesione e aggregazione piastrinica, vasocostrizione per pH acido, formazione di coagulo gelatinoso con ossidazione di emoglobina e azione meccanica.

Prodotti commerciali – Equicel: prodotto da Equimedical e distribuito da Assut Europe; cellulosa ossidata e rigenerata a pH neutro. In formato gel e in formato polvere; – Equitamp – Oxitamp: distribuito da Assut Europe; cellulosa ossidata rigenerata. Commercializzato in formato standard, fibrillare, Knitted, fibrillare thin; – Gelitacel: prodotto da Gelital Medical e distribuito da Distrex; cellulosa ossidata riassorbibile a pH acido 3, ad azione batteriostatica/battericida; – Tabotamp – Surgicel: prodotto da J&J; cellulosa ossidata e rigenerata, rayon, a pH acido 2.5, ad azione battericida;

Formato standard: velocità di emostasi 6-8 minuti;

Ad alta densità – Nu Knit: velocità di emostasi 4-6 minuti;

Fibrillare: velocità di emostasi 4-6 minuti;

Snow: struttura in forma fibrillare non tessuta, adatto per chirurgia laparoscopica con velocità di emostasi 4-5 minuti;

Powder: in siringa reimpostata, indicato per sanguinamento a nappo su superfici estese.

Emostatici topici di origine animale: gelatine e collageni suini, bovini ed equini

La gelatina deriva da un processo di purificazione del derma suino che permette di ottenere una sostanza schiumosa che, mediante essiccazione, può essere modellata in vario modo come spugna, cilindri, polveri, etc. La gelatina di origine bovina è stata agevolmente miscelata con pro-coagulanti per una migliore efficacia emostatica. Tali prodotti determinano emostasi per compressione meccanica con capacità di assorbire, con rigonfiamento, i liquidi, come il sangue, e fornire una matrice per l’adesione e l’attivazione piastrinica.

Prodotti commerciali gelatine – Spongostan: prodotto da J&J; modellata come spugna o polvere, gelatina suina; – Gelitaspon: prodotto da Gelita Medical; modellata come spugna, gelatina suina. pH neutro; – Equispon: prodotto da Equimedical e distribuito da Assut Europe; modellata come spugna, gelatina suina; – Gelfoam: prodotto da Pharmacia&Upjohn; modellata come spugna o polvere, gelatina suina; – Gelita tampone: prodotto da B/Braun; modellata come tampone, gelatina pura; – Surgiflo: prodotto da J&J; matrice di gelatina suina + trombina (8ml);

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– Floseal: prodotto da Baxter; gelatina bovina e trombina bovina (5ml) da miscelare e diluire con soluzione fisiologica. Miscelabile anche con antibiotico.

I collageni sono costituiti da collagene di origine bovina, corion, o equina, tendine di achille, con compatibilità tissutale e capacità di riassorbimento. Le fibre di collagene facilitano l’aggregazione e l’attivazione piastrinica, con innesco della cascata coagulativa, stabilizzano il coagulo diventandone fibre integranti, con capacità assorbente e di concentrazione delle proteine plasmatiche con azione meccanica compressiva. Azione biostimolante sul tessuto di granulazione. Possiedono inoltre azione carrier e vengono utilizzati come vettori topici di farmaci come antibiotici, ad esempio gentamicina solfato, e colle di fibrina, con falde di collagene come ‘supporto’.

Prodotti commerciali collageni

Collagene Equino – Tissuefleece: prodotto da Baxter; modellato a falde, collagene equino; – Condress: prodotto da Abiogen; modellato come spugne, collagene equino; – Tissudura: prodotto da Baxter; modellato a falde, specifico per neurochirurgia, collagene equino.

Collagene Equino con Antibiotico – Collatamp G: prodotto da Syntacoll, modellato come spugna, collagene equino con gentamicina solfato; – Gentafleece: prodotto da Baxter; modellato a falde, collagene equino con gentamicina.

Collagene Bovino – Avitene: prodotto da Bard; modellato in polvere, foglie, spugne, collagene micro fibrillare di origine bovina; – Lyostypt: prodotto da Braun; modellato a falda di collagene bovino.

Emostatici topici di origine minerale o polisaccaridi vegetali

Agiscono per disidratazione ematica concentrando piastrine/fattori della coagulazione e attivazione diretta delle piastrine attraverso un meccanismo “di contatto”, glass effect, correlato alla diversa carica elettrica che si crea tra piastrine e materiale usato. Attualmente la maggior parte degli emostatici minerali ha indicazione terapeutica nelle emorragie esterne, in quanto ne è richiesta la rimozione una volta raggiunta l’emostasi.

Prodotti commerciali – HemCon / Chitosano: polisaccaride presente nell’esoscheletro dei crostacei. Wafer compatto da applicare sotto forma di medicazione. Uso extracorporeo. Effetto indipendente da eventuali coagulopatie. Adatto a uso intracavitario; – Celox / Chitosano. Preparato in polvere; composto finale mucillaginoso da asportare;

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– Arista: polisaccaride di origine vegetale, sotto forma di microsfere porose, estratto dall’amido purificato delle patate. Azione idrofila rapida, 2 minuti. Effetto indipendente da eventuali coagulopatie. Assenza di reazioni allergiche. Assorbimento enzimatico.

Sigillanti

Liquidi a bassa viscosità che agiscono per polimerizzazione, determinando adesione tra i tessuti con conseguente barriera nei confronti di liquidi e/o gas.

Questa proprietà li rende agenti efficaci sia come sigillanti che come emostatici.

Vengono classicamente suddivisi in: – Sintetici: cianoacrilato, Histoacryl adesivo cutaneo (Braun), e polimeri di

PoliEtilenGlicole; – Semisintetico: sigillanti derivati dall’albumina e glutaraldeide.

I sigillanti semisintetici presentano possibile reazione infiammatoria per la presenza di formaldeide; nel 2001 è stata approvata dalla FDA la Bioglue, priva di formaldeide.

I sigillanti non sono riassorbibili e subiscono una lunga degradazione idrolitica, con possibile reazione da corpo estraneo.

Prodotti commerciali – Hemopatch: prodotto da Baxter; cuscinetto flessibile in collagene, rivestito con NHS-PEG; – Veriset: prodotto da Covidien; PEG e cellulosa ossidata; – Glubran 2: prodotto da GEM; N-Butil 2 cianoacrilato; – Dermabond 2-Octyl Cianoacrilato: prodotto da J&J; – Coseal: prodotto da Baxter;

Componente A = PEG + fosfato di Na;

Componente B = PEG + carbonato di sodio – antiossidante – per anastomosi vascolari; – Bioglue: prodotto da CryoLife; albumina bovina + glutaraldeide sintetica.

Analisi della letteratura

In letteratura viene stimato che in circa il 30% delle procedure chirurgiche insorgono complicanze emorragiche [1].

Gli agenti emostatici rappresentano un supporto fondamentale nei casi in cui risulti difficoltoso ottenere emostasi con tecniche standard. Consideriamo comunque che gli emostatici attualmente in commercio sono prodotti alquanto diversi per origine, meccanismo d’azione e con precise indicazioni d’uso [2].

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Fondamentali in Chirurgia

Spotnitz WD. Am Surg. 2012

Pertanto, la conoscenza delle proprietà di ogni singolo agente dovrebbe far parte del bagaglio culturale del chirurgo al fine di selezionare il prodotto adeguato al singolo caso; va scelto l’emostatico più appropriato in base alle caratteristiche del prodotto, al problema chirurgico e allo stato di coagulazione del paziente.

La ricerca della letteratura dell’ultimo decennio fornisce molto materiale in merito all’uso di singoli prodotti, ma non altrettanti studi randomizzati di confronto tra i diversi agenti emostatici. Un lavoro pubblicato nel 2018 [3], attraverso una revisione della letteratura, ci fornisce un approccio basato sull’evidenza, con grado di raccomandazione e livello di evidenza, per selezionare accuratamente gli emostatici disponibili in commercio.

In letteratura il livello di evidenza si riferisce alla qualità delle evidenze scientifiche disponibili:

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La scala, suggerita dal Programma Nazionale Linee Guida (PNLG), è la seguente: 1A – Evidenze ottenute da più studi controllati randomizzati e/o da rassegne sistematiche di studi randomizzati; 1B – Evidenze ottenute da un solo studio controllato randomizzato di buona qualità metodologica; 2A – Evidenze ottenute da studi di coorte non randomizzati, con controlli contemporanei o storici e/o loro meta-analisi; 2B – Evidenze ottenute da studi retrospettivi caso-controllo e/o loro meta-analisi; 3 – Evidenze ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo; 4 – Raccomandazione basata sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti o del gruppo di lavoro, in assenza delle evidenze suddette.

La forza delle raccomandazioni integra il giudizio sul livello di evidenze con considerazioni relative all’applicabilità della raccomandazione.

Il PNLG adotta la seguente classificazione: A. L’esecuzione dell’intervento è fortemente raccomandata. L’intervento è potenzialmente molto utile, rilevante per pazienti reali e le prove scientifiche a sostegno sono di buona qualità o accettabili; B. Vi sono dubbi sul fatto che la raccomandazione debba essere applicata sempre, ma si ritiene che la sua applicazione debba essere considerata sempre con attenzione; C. Vi è una sostanziale incertezza a favore o contro; D. L’esecuzione dell’intervento non è raccomandata; E. L’esecuzione dell’intervento è fortemente sconsigliata.

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Emostatici Emoderivati

Gli emostatici emoderivati, con azione emostatica e di tenuta dei tessuti, come già in precedenza affermato, sono agenti attivi che partecipano alla fase finale della cascata della coagulazione per formare un coagulo di fibrina. Vengono metabolizzati per fibrinolisi e fagocitosi.

Sono costituiti da due componenti base: fibrinogeno umano e/o trombina purificati.

Ai due componenti vengono aggiunte proteine plasmatiche, come il fattore XIII e la fibronectina, e un agente anti-fibrinolitico, come l’aprotinina o acido tranexamico. A causa di reazioni di ipersensibilità, aprotinina animale, e neurotossicità, acido tranexamico [4,5], sono attualmente in commercio preparati privi di aprotinina animale e acido tranexamico: infatti l’acido tranexamico ha indotto ipereccitabilità e convulsioni, probabilmente causate dal blocco inibizione mediata da GABA nel sistema nervoso centrale. Tali reazioni possono essere riscontrate, in particolare, in caso di ripetuta applicazione dei preparati o in caso di somministrazione a pazienti ipersensibili ai componenti del prodotto. La rimozione dell’acido tranexamico non ha influenzato l’efficacia emostatica o la longevità dei coaguli di fibrina e ha permesso al sigillante di ottenere un’indicazione estesa con un potenziale ridotto di reazioni di ipersensibilità [5b].

L’accidentale iniezione in sede intravascolare degli emostatici può causare eventi tromboembolici e una coagulazione intravascolare generalizzata.

Gli emoderivati sono disponibili sia in formulazioni liquide (Evicel, Floseal, Surgiflo, Tisseel, Beriplast) che sotto forma di spugna medicata/cerotto (Tachosil).

Il loro meccanismo di azione prevede l’azione della trombina, che divide il fibrinogeno in monomeri di fibrina per formare una matrice solubile, e

Emostatici in chirurgia 201

l’attivazione del fattore XIII, fattore XIIIa, che collega in modo incrociato la matrice di fibrina per formare un coagulo stabile; durante tale meccanismo d’azione è necessaria la presenza di ioni di calcio [7].

Achneck HE 2010

Dei diversi preparati sono state eseguite valutazioni delle proprietà meccaniche, cinetiche e biochimiche dei coaguli di fibrina prodotti; sono state valutate altresì la rigidità, l’elasticità e la resistenza dei coaguli di fibrina formati ed è stato anche valutato il contenuto del fattore XIII dei coaguli di fibrina. È stato valutato inoltre il tempo medio di formazione iniziale del coagulo, velocità dell’emostasi, e il tempo medio al livello predefinito di formazione del coagulo, Evicel vs. Tisseel [8]. I prodotti a base di fibrina liquida differiscono l’uno dall’altro anche in base alla facilità d’uso, al tempo di preparazione, alla conservazione e composizione. Una maggiore concentrazione di fibrinogeno tende a produrre un coagulo più forte, ma lento nella formazione, mentre una maggiore concentrazione di trombina caratterizza una velocità di emostasi maggiore, ma il coagulo formato non è altrettanto forte [8,9].

Gli adesivi con fibrina liquida vengono applicati per mezzo di un sistema a singola o doppia siringa, che consente l’applicazione attraverso un ago smussato o punte spray. La punta dello spray è particolarmente utile quando la superficie di applicazione è ampia. Le formulazioni fluide o in schiuma sono preferibili se la superficie sanguinante coinvolge la profondità dei parenchimi.

Tuttavia, l’utilizzo di un dispositivo spray durante la chirurgia videoassistita può aumentare la pressione intraperitoneale con rischio di embolia gassosa, in particolare quando si applica l’emostatico a pressioni più elevate ( > 20-25 psi) o a distanze più brevi ( < 10-15 cm) [10].

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Nel novembre 2012, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha fornito nuove indicazioni sull’impiego di sigillanti a base di fibrina. Per minimizzare il rischio di comparsa di embolia l’EMA raccomanda di usare per la nebulizzazione l’anidride carbonica piuttosto che l’aria compressa perché più solubile nel sangue. Sono in corso studi sperimentali su nuovi dispositivi per l’applicazione degli emostatici in formulazione spray [11]; sono già in commercio degli applicatori Airless spray venduti separatamente, utili sia per applicazione videoassistita che in chirurgia open.

Ulteriori raccomandazioni includono la non somministrazione della trombina per via intramuscolare, in quanto aumenta il rischio di trombosi, ipotensione e mortalità [12].

Diversi sono gli studi randomizzati multicentrici che confrontano i tempi di emostasi tra gli emostatici liquidi a base di fibrina e gli emostatici topici, documentando una percentuale più alta di pazienti che raggiungono in minor tempo l’emostasi dopo l’applicazione dell’emostatico fibrinico liquido [3,13].

Particolarmente indicati ed efficaci tali emostatici risultano esserlo per il controllo del sanguinamento in pazienti con disturbi emorragici congeniti, emofilia, o acquisiti, ad esempio traumi e/o uso di anticoagulanti. Il controllo del sanguinamento intraoperatorio, con ridotto tempo d’emostasi, e postoperatorio, un minore uso di trasfusioni e minori perdite ematiche si ottengono nei pazienti emofiliaci o coagulopatici [3,14].

Nonostante questi vantaggi, il costo degli emostatici emoderivati, classificati come farmaci, non è trascurabile e può condizionarne l’utilizzo.

WD Spotnitz, 2010

Emostatici in chirurgia 203

Il costo medio varia in base alla formulazione e tipologia di emostatico (Tabella 1).

Gli emostatici a base di fibrina liquida sono efficaci anche come sigillanti, misura aggiuntiva che potrebbe migliorare la chiusura stagna della linea di sutura.

Rimangono comunque dati contrastanti per quanto riguarda la loro efficacia nella prevenzione delle fistole pancreatiche, perdite biliari, leakage intestinale e bronchiale.

La Review Cochrane del 2018 sull’uso delle colle di fibrina per la prevenzione di fistole pancreatiche (applicazione di sigillanti di fibrina come rinforzo della chiusura del moncone pancreatico dopo pancreasectomia distale) ha documentato poca o nessuna differenza nell’incidenza di fistola pancreatica postoperatoria (sigillante a base di fibrina 19.3% vs. controllo 20.1%); poca o nessuna differenza nella mortalità postoperatoria (0.3% vs. 0.5%) e nella morbilità postoperatoria complessiva (28.5% vs. 23.2%). Nessuna certezza in merito alla riduzione del tasso di reintervento (2.0% vs. 3.8%); poca o nessuna differenza nella durata della degenza ospedaliera (12.1 giorni vs. 11.4 giorni). In uno studio sono stati riportati eventi avversi gravi: un numero maggiore di partecipanti ha sviluppato diabete mellito quando sono stati applicati sigillanti di fibrina all’occlusione del dotto pancreatico. Pertanto gli Autori concludono che, sulla base delle evidenze attualmente disponibili, i sigillanti a base di fibrina possono avere un effetto scarso o nullo sulla fistola pancreatica postoperatoria nelle persone sottoposte a pancreatectomia distale [15].

Risultati contrastanti sono disponibili anche in merito agli effetti biliostatici degli emoderivati.

Una meta-analisi del 2016 [16] documenta un tempo di emostasi inferiore nel gruppo di pazienti in cui sono stati usati emostatici emoderivati (differenza media -2.33 min; P = 0.00001), ma il rischio di ricevere trasfusioni di sangue, lo sviluppo di raccolte e la perdita di bile non ne sono stati influenzati. Concludendo, nella chirurgia epatica l’emostatico riduce significativamente il tempo di emostasi, ma non diminuisce trasfusioni, raccolta postoperatoria e perdita di bile.

Uno studio sperimentale su modello animale ha dimostrato che è comunque necessaria una pressione biliare media significativamente più elevata per indurre perdite nel gruppo di animali in cui era stato usato il ’sigillante’ rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, gli effetti biliostatici erano eterogenei tra i sigillanti utilizzati. I sigillanti con efficacia dalla più alta alla più bassa erano Tachosil, Coseal, Tissucol e Floseal. Conclusione: le proprietà biliostatiche sono notevolmente migliorate con l’uso di sigillanti moderni rispetto all’utilizzo di nessun sigillante. Tuttavia, i vantaggi e gli svantaggi dell’utilizzo di sigillanti dovrebbero essere attentamente considerati in ogni situazione clinica. L’efficacia dei sigillanti dovrebbe essere ulteriormente valutata [17].

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Fondamentali in Chirurgia

Recente è una revisione sistematica della letteratura [18] nella valutazione delle perdite anastomotiche, in cui è stata condotta un’analisi comparativa dei costi dei pazienti sottoposti a chirurgia colo-rettale con applicazione di sigillante a base di fibrina, Tisseel, sulla sutura rispetto a non trattare l’anastomosi effettuata. Sono stati calcolati: incidenza di fistola, tempo di sala operatoria, giorni di ricovero, necessità di un intervento chirurgico di revisione, emotrasfusioni e interventi radiologici per il trattamento della fistola anastomotica.

Il costo medio nei casi trattati con colla a base di fibrina (10 ml di Tisseel) rispetto a quelli non trattati con un sigillante è stato di € 3233 vs € 4130. Questo suggerirebbe un potenziale risparmio di € 897. Gli Autori concludono che l’applicazione di ‘sigillante’ sull’anastomosi nella chirurgia colo-rettale inferiore ha comportato una riduzione di fistola postoperatoria e risparmio sui costi basati su una riduzione di giorni di ricovero ospedaliero, riduzione di reintervento e intervento radiologico.

In chirurgia toracica la perdita d’aria prolungata è la complicazione più comune dopo la resezione polmonare. Diversi sigillanti chirurgici sono stati utilizzati per testarne una eventuale riduzione di incidenza. Uno studio retrospettivo del 2019 [19] non ha documentato alcun effetto positivo sull’uso, in chirurgia robotica, dei sigillanti nel prevenire le perdite aeree. Tuttavia ha evidenziato la necessità di razionalizzarne l’uso.

Sempre nel 2019 è stato pubblicato uno studio randomizzato condotto da due centri italiani [20] al fine di stabilire la fattibilità e l’efficacia dell’uso preventivo routinario di un sigillante a base di fibrina al fine di ridurre l’incidenza di perdite prolungate d’aria. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo “Colla”, 90, o al gruppo “Controllo”, 99. Gli endpoint primari erano l’incidenza di perdite prolungate d’aria, il numero di giorni con tubo toracico e degenza ospedaliera media. Nel gruppo “Colla” si è riscontrata 1 perdita d’aria prolungata (1.1%), mentre nel gruppo “Controllo” si sono verificate 8 perdite (8.1%). I pazienti hanno mantenuto in media il drenaggio toracico per 4.15 giorni nel primo gruppo e 4.45 nel secondo. La degenza media è stata rispettivamente di 7.4 giorni e di 9.1 giorni. Gli Autori concludono consigliando l’uso routinario preventivo di un sigillante a base di fibrina per una minore incidenza di perdite d’aria, una degenza ospedaliera più breve e costi ospedalieri più bassi.

Grado di raccomandazione degli emoderivati, fibrina liquida, [3]: – 1A: gli adesivi con fibrina liquida sono utili nei casi di disturbo della coagulazione. Tuttavia, poiché costosi, il loro uso dovrebbe essere riservato ai pazienti anticoagulati o con coagulopatia spontanea; – 1A: gli adesivi a base di fibrina liquida, contenenti acido tranexamico, non devono essere usati in caso di perdita di liquido cerebrospinale a causa della loro neurotossicità; – 1B: gli adesivi a base di fibrina possono essere usati per ridurre il sanguinamento residuo, lieve o moderato;

Emostatici in chirurgia 205

– 1B: la somministrazione intravascolare di fibrina liquida deve essere evitata a causa dell’alto rischio tromboembolico; – 1B: gli adesivi con fibrina liquida sono utili per il controllo del sanguinamento residuo sulle anastomosi vascolare; – 1B: gli adesivi con fibrina liquida non sono efficaci nella prevenzione delle perdite pancreatiche, biliari, urinarie, intestinali e aeree; – 2C: gli emostatici con fibrina fluida sono più efficaci per il controllo del sanguinamento residuo su superfici grezze ampie e regolari; – 2C: gli emostatici in schiuma di fibrina sono più efficaci per il controllo del sanguinamento residuo su superfici grezze irregolari e profonde.

Oltre alla formulazione fluida, ci sono in commercio emostatici con fibrina disponibili come patch, ad esempio Tachosil. Questi prodotti hanno composizione diversa, con un supporto meccanico offerto dal collagene o da matrice ossidata di cellulosa, ma uguali vantaggi rispetto alle formulazioni fluide. Presentano un’adeguata aderenza ai tessuti sanguinanti, indipendentemente dal sanguinamento rapido, prevenendo l’ “effetto streaming” osservato con adesivi fluidi [21,22]. Modelli di studio su animale hanno valutato la capacità di aderenza alla ferita e l’emostasi. Il fallimento nella capacità adesiva del prodotto era la principale causa di insuccesso del patch [23].

Tali combinazioni emostatiche presentano il vantaggio di essere pronte all’uso.

Controverso rimane il ruolo delle spugne/patch di fibrina nel prevenire le perdite aeree in chirurgia toracica e dibattuto anche l’utilizzo standardizzato in chirurgia epatica-bilio-pancratica, con una pletora di studi a supporto di entrambe le opzioni. Comunque, Cheng, et al. [24] in una revisione Cochrane del 2016 dichiarano che, considerando la mancanza di effetti sulla prevenzione di fistola, i costi elevati e il potenziale danno per la funzione pancreatica endocrina, il cerotto fibrinico dovrebbe non essere raccomandato di routine per la chirurgia pancreatica.

Stesse conclusioni vengono riportate da Kwon J in uno studio prospettico randomizzato del 2019 che ha coinvolto tre chirurghi pancreatici [25], in cui si è cercato di valutare l’efficacia del “cerotto sigillante” a base di fibrina applicato all’anastomosi pancreatico-enterica per ridurre le complicanze postoperatorie. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata registrata nell’insorgenza di fistole pancreatiche postoperatorie o di altre complicanze postoperatorie. La degenza ospedaliera e i giorni di rimozione del drenaggio non erano statisticamente differenti tra i due gruppi.

Grado di raccomandazione dei patch di fibrina [3]: – 1B: il cerotto/patch con fibrina è efficace anche in presenza di gravi emorragie, impedisce infatti ”effetto streaming” di sangue; – 1B: il cerotto/patch con fibrina non ha effetto nel prevenire le perdite d’aria quindi il suo uso preventivo routinario non dovrebbe essere raccomandato;

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Fondamentali in Chirurgia

– 1B: sono disponibili prove deboli sul ruolo del cerotto/patch con fibrina nella prevenzione delle perdite pancreatiche, biliari e urinarie. Pertanto, il loro uso di routine non dovrebbe essere raccomandato; – 1C: il cerotto/patch con fibrina è efficace per controllare il sanguinamento residuo sull’anastomosi vascolare.

Emostatici topici

Gli emostatici topici sono prodotti assorbibili, di origine vegetale o animale, in grado di determinare l’attivazione e l’aggregazione piastrinica quando applicati direttamente sulla superficie sanguinante. Il riassorbimento dei fluidi presenti determina la formazione di una matrice, con conseguente attivazione della via estrinseca della coagulazione. Per tale motivo il loro uso è strettamente raccomandato nei pazienti con cascata coagulativa normale [26], non riuscendo a indurre attivazione piastrinica, in assenza di fattore VIII e XII, e con pressione diretta e adeguata sul sito del sanguinamento.

Tra i più noti prodotti in commercio con composizioni di origine vegetale riscontriamo prodotti a base di cellulosa ossidata: Tabotamp, Tabotamp Fibrillare, Surgicel Nu-Knit, Tabotamp Snow, Tabotamp Powder, tutti prodotti dalla J&J, caratterizzati da facilità d’uso, biocompatibilità e proprietà battericide (N.B.: in Italia il nome commerciale è Tabotamp mentre nel resto del mondo è Surgicel).

La cellulosa ossidata può essere rigenerata (ORC), in cui le fibre si formano prima dell’ossidazione, o non rigenerata (OC). La OC ha fibre sfilacciate, mentre la ORC ha fibre condensate. Lewis et al. [27] hanno descritto emostasi superiore per OC, con equivalente efficacia battericida rispetto all’ORC.

La cellulosa ossidata viene generalmente riassorbita in 2-5 settimane, a seconda della quantità utilizzata e della superficie d’uso; nella scheda tecnica del Tabotamp vengono indicate in 1-2 settimane il tempo per il totale assorbimento, ma l’eccesso di materiale utilizzato può andare incontro a processi di granulazione e condizionare eventuali diagnosi differenziali radiologiche [28]; inoltre, il materiale residuo può favorire la crescita di microrganismi con formazioni di ascessi e sono stati descritti danni alle strutture quando utilizzato in neurochirurgia [29].

Altri emostatici topici sono rappresentati da dispositivi di origine animale, a base di gelatina, preparati con carne di maiale purificata, gelatina cutanea o gelatina di derivazione bovina o a base di collagene di derivazione bovina o equina. Hanno alta capacità assorbente e forniscono una adeguata matrice meccanica per la formazione del coagulo. In commercio sono disponibili preparati in polvere, in granuli e spugne.

Tali preparati si adattano all’uso emostatico per superfici irregolari o cavità.

Una volta applicati, gli agenti a base di gelatina sono completamente riassorbiti entro 4-6 settimane per quelli di origine suina e 6-8 settimane per

Emostatici in chirurgia 207

quelli di origine bovina; ne è comunque raccomandato l’utilizzo in minima quantità per raggiungere emostasi ed è raccomandata la rimozione prodotto in eccesso.

Il pH di tali prodotti è neutro; ciò ne facilita la combinazione con la trombina, Floseal e Surgiflo.

Nel 2016, in uno studio randomizzato eseguito da Xu et al. [30], gli Autori hanno concluso che i prodotti a base di collagene determinano un migliore effetto emostatico rispetto ai prodotti a base di gelatina.

Tra gli agenti emostatici topici di ultima generazione rientra una polvere emostatica polisaccaridica microporosa, a base vegetale, assorbibile (Arista). Agisce mediante assorbimento della quota ematica liquida determinando concentrazione piastrinica e potenziamento dei processi di coagulazione endogena.

Uno studio retrospettivo del 2014 [31] ha analizzato i risultati di 240 pazienti sottoposti a cardiochirurgia con o senza l’uso di Arista. Gli endpoint includevano il tempo di emostasi, il tempo di bypass cardiopolmonare, la quantità di Arista applicata, l’uso di prodotti ematici intraoperatori, la perdita di sangue intraoperatoria, la rimozione del tubo toracico 48 ore dopo l’intervento, i prodotti sanguigni richiesti 48 ore dopo l’intervento, la durata della permanenza in unità di terapia intensiva, morbilità a 30 giorni e mortalità a 30 giorni.

L’applicazione di Arista ha comportato una riduzione significativa del tempo di emostasi rispetto al gruppo di controllo non trattato. Anche l’output del tubo toracico postoperatorio nelle prime 48 ore e le emotrasfusioni sono stati significativamente ridotti. Non ci sono state differenze significative nella mortalità a 30 giorni o complicanze postoperatorie.

Tali componenti emostatici polisaccaridi sono completamente riassorbibili in pochi minuti e non sembrerebbero rappresentare un rischio per la formazione di granulomi o foci di infezione.

I problemi di sicurezza includono il rischio di embolia, se iniettato o inserito accidentalmente nei vasi sanguigni, e il suo uso su pazienti diabetici. Non dovrebbero essere utilizzati più di 50g di prodotto, poiché quantità in eccesso potrebbero influire sul carico di glucosio.

Gli emostatici in polvere sono stati ampiamente adottati per la loro facilità d’uso; tuttavia, la loro efficacia è stata limitata con conseguente riduzione delle applicazioni a sanguinamenti di basso livello. Nel 2019, Singh R [32] ha confrontato l’azione emostatica di particelle di gelatina di origine bovina, Flosorb, con emosfere di polisaccaridi microporosi, Arista. Le polveri sono state studiate per la loro efficacia emostatica limitata a sanguinamenti di grado 1 e 2 su una scala di sanguinamento intraoperatoria convalidata. Dopo 10 minuti, il successo emostatico delle lesioni trattate con Flosorb è stato del 78%, mentre Arista era del 22%. Ciò indica che Flosorb è superiore a Arista (p < 0.001). Il tempo mediano all’emostasi per la Flosorb era di 1.6 minuti e la Arista era di 14.5 minuti, a dimostrazione che Flosorb raggiunge

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Fondamentali in Chirurgia

in un tempo significativamente più rapido l’emostasi (p < 0.001). Inoltre, la caratterizzazione dell’ultrastruttura del tessuto, la dimensione delle particelle e il gonfiore hanno rivelato differenze nei materiali. Flosorb, oltre ad assorbire il fluido, concentrare i fattori di coagulazione e le piastrine, si integra nel coagulo e stabilizza la matrice di fibrina; presenta vantaggi rispetto a Arista in termini di velocità ed efficacia.

Grado di raccomandazione emostatici topici [3]: – 1A: gli emostatici topici sono adatti solo per pazienti con un sistema di coagulazione intatto; – 1A: come emostatico dovrebbe essere usata la quantità minima efficace di cellulosa ossidata e il materiale in eccesso, che non contribuisce all’emostasi, dovrebbe essere rimosso a causa del rischio di reazioni da corpo estraneo; – 1A: l’uso di emostatici topici a base di cellulosa ossidata non è indicato per il controllo del leakage biliare, urinario, pancreatico o perdite d’aria; – 2A: per i polisaccaridi di origine vegetale, nei pazienti diabetici, l’uso di più di 50g di prodotto potrebbe influenzare il carico di glucosio; – 1B: gli emostatici topici a base di cellulosa ossidata non rigenerata (OC) sono più efficaci rispetto a quelli rigenerati (ORC); – 1C: gli emostatici topici a base di cellulosa ossidata dovrebbero non essere utilizzati o lasciati in prossimità di nervi, ureteri, strutture intestinali o vascolari, a causa del rischio di ischemia dovuta a compressione o reazione infiammatoria locale; – 1C: le gelatine possono indurre, a causa del loro gonfiore, compressione di strutture anatomiche vicine; quindi per ottenere l’emostasi dovrebbe essere usata la minima quantità di agente utile; – 1C: si deve usare cautela con emostatici di collagene bovino durante le procedure chirurgiche che coinvolgono dispositivi di recupero sangue, perché gli agenti possono passare attraverso i filtri; – 2C: emostatici topici a base di cellulosa ossidata possono essere usati a controllo del sanguinamento da lesioni parenchimali, packing.

Sigillanti

I sigillanti vengono generalmente definiti come prodotti con capacità polimerizzanti.

Anche gli adesivi a base di fibrina hanno un effetto sigillante dovuto alla polimerizzazione dei monomeri di fibrina, ma l’effetto emostatico è predominante, perché dipende interamente dalla concentrazione del fibrinogeno, del fattore XIII e della fibronectina. I sigillanti, contrariamente alla colla di fibrina, polimerizzano attraverso una reazione chimica, polimerizzazione

Emostatici in chirurgia 209

covalente tra loro e tessuti adiacenti, non enzimatica e, come gli emostatici emoderivati, risultano efficaci in pazienti con deficit della coagulazione [33].

Tali prodotti differiscono tra loro per il meccanismo di azione, il campo di applicazione e le controindicazioni. Il sigillante ideale dovrebbe essere forte, flessibile, rapido ad aderire, sterile, senza tossicità, biologicamente inerte, completamente biocompatibile, con possibilità di utilizzo in un ambiente relativamente umido e con bassa trombogenicità.

In commercio sono presenti sigillanti a base di polietilenglicole (PEG), sia sotto forma di cuscinetti di diverse dimensioni sia come prodotti fluenti, DuraSeal, Progel. I cuscinetti disponibili possono essere composti da un supporto di collagene sintetico e un monomero proteico-reattivo (NHSPEG), Hemopatch, o da un supporto di cellulosa ossidata impregnato di sali tampone, trilisina e PEG derivato da fonti non animali, Veriset.

Negli ultimi due anni sono stati pubblicati in letteratura lavori di confronto tra sigillanti e patch di fibrina. Nel 2018 [34] in uno studio randomizzato controllato su 90 pazienti presso 12 Istituti Europei è stato monitorato il tempo di emostasi, con Veriset come dispositivo sperimentale e Tachosil come controllo. Il follow-up si è verificato fino a 90 giorni dopo l’intervento. Il tempo mediano d’emostasi è stato di 1.5 minuti con cerotto emostatico Veriset vs. 3.0 minuti con Tachosil (p < 0.0001). Eventi avversi gravi entro 30 giorni dall’intervento sono stati riscontrati in 12/44 (27.3%) pazienti trattati con cerotto emostatico Veriset e in 10/45 (22.2%) nel gruppo Tachosil (p = 0.6295). Nessuno di questi eventi avversi era correlato al dispositivo e non è stato necessario alcun reintervento, per sanguinamento, entro 5 giorni dalla chirurgia in entrambi i gruppi di trattamento.

Questo studio rafforza la differenza nel tempo minimo di applicazione raccomandato tra cerotto emostatico Veriset e Tachosil, rispettivamente 30 sec vs. 3 min. Se confrontato direttamente a 3 minuti, Veriset non ha mostrato differenze significative, mostrando emostasi e profili di sicurezza simili nei siti di sanguinamento cardiovascolare inclusi in questo studio.

Nel 2019 [35] sigillante e patch di fibrina sono stati testati per il controllo del sanguinamento nella resezione epatica. Lo studio ha confrontato l’efficacia e le complicanze tra due agenti emostatici, Tachosil vs. Hemopatch. Sono stati inclusi un totale di 92 pazienti, 50 nel gruppo Tachosil e 42 nel gruppo Hemopatch. Non sono state rilevate differenze nei pazienti che hanno richiesto sangue intraoperatorio, Tachosil 6 (12%) vs. Hemopatch 2 (4.8%); p = 0.28 e postoperatorio, Tachosil 4 (8%) vs Hemopatch 3 (7.1%); p = 0.87. Non ci sono state differenze nella durata della degenza ospedaliera (Tachosil 7.02 ± 4.1 giorni vs. Hemopatch 7.63 ± 9.; p = 0.67). Nessuna differenza è stata trovata in complicanze specifiche, tuttavia Hemopatch ha mostrato una maggiore incidenza di ascesso intraaddominale (5 (11.9%) vs. 0 (0%); p = 0.01).

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Fondamentali in Chirurgia

Per i sigillanti rimane, inoltre, il rischio di compressione nervosa dovuta al rigonfiamento del PEG dopo l’applicazione [36]. Per questo motivo, un nuovo idrogel PEG a basso rigonfiamento, Duraseal, è ora disponibile [37]. Altri rischi legati all’uso di sigillanti a base di PEG includono il rischio di compromissione della funzionalità renale, a causa della clearance renale del PEG. Per questo motivo, non bisogna utilizzare sigillanti a base di PEG in casi di insufficienza renale nota. Inoltre, formulazioni basate su PEG contenente albumina sierica possono indurre reazioni allergiche in pazienti sensibili all’albumina sierica umana.

Nel gruppo dei cianoacrilati che polimerizzano in presenza di acqua che agisce da catalizzatore, adatti all’uso topico per via cutanea, sono disponibili: – 2-Octyl-cianoacrilato: Dermabond, prodotto da J&J; – N-butil-2 cianoacrilato: Indermil, prodotto da Covidien; – Monomero di metacriloxisolfolano: Glubran 2, prodotto da GEM.

L’applicazione sottocutanea di tali prodotti può determinare reazione da corpo estraneo o generare calore, processo di polimerizzazione, con conseguente danno termico [38].

Altre applicazioni dei cianoacrilati sono state riportate in endoscopia [39], radiologia interventistica [40] o chiusura di fistole urinarie [41].

Il sigillante semisintetico a base di albumina glutaraldeide-bovina, BioGlue, agisce mediante “reticolazione” tra le proteine tissutali e l’albumina bovina.

Sono stati pubblicati studi che ne dimostrano l’efficacia in cardiochirurgia, neurochirurgia e chirurgia toracica, ma studi randomizzati e controllati sono attualmente scarsi.

Grado di raccomandazione dei sigillanti [3]: – 1A: i sigillanti comprendono una varietà di prodotti eterogenei, ma non equivalenti; – 1A: i sigillanti sono efficaci, indipendentemente dallo stato coagulativo del paziente; – 1A: non utilizzare sigillanti a base di PEG in caso di allergia nota, o sospetta, all’albumina umana o in caso di insufficienza renale; – 1A: l’uso di adesivi a base di cianoacrilato deve essere evitato a contatto con il tessuto cerebrale, per reazione da corpo estraneo, o all’interno dei vasi, per rischio trombotico, ad eccezione di metodiche endoscopiche o radiologia interventistica; – 1B: i sigillanti a base di PEG sono efficaci come misura aggiuntiva, per migliorare l’emostasi su anastomosi vascolari o perdite aeree o di liquor; – 1B: i sigillanti a base di albumina sono efficaci per migliorare emostasi sull’anastomosi vascolare, ma l’applicazione circonferenziale deve essere evitata per il rischio di stenosi;

Emostatici in chirurgia 211

– 1B: i sigillanti a base di albumina sono efficaci per il controllo della perdita di liquor;

Tabella 1

Composizione Prodotto Nome commerciale

Produttore Costo (*da letteratura)

Collagene bovino Avitene Davol Inc 84 euro Collagene equino Condress Euroresearch srl 2.54 Euro Collagene equino Tissufleece 19,30 euro

Gelatina bovina con trombina Floseal Baxter 260 +/- euro

Gelatina suina Gelitaspon Gelita Medical 1.62 euro

Gelatina suina Spongostan 4.24 euro Gelatina suina con trombina Surgiflo 254 +/- euro

Cellulosa Tabotamp fibrillare J&J 88 euro

Cellulosa Tabotamp standard J&J 18 euro

Cellulosa Tabotamp snow J&J 96 euro

Polimero polietilen glicole (PEG) Coseal 2 ml Baxter 193 euro

Polimero polietilen glicole (PEG) Coseal 4 ml Baxter 397 euro

Cianoacrilato Glubran2 85 euro

Enbucrilato Histoacryl Da 9.68 euro a 17.50

Gluteraldeide + albumina bovina Bioglue 5 ml Cryolife INC 403 euro

Tissucol 1 ml Baxter 111 euro Tissucol 2 ml Baxter 197 euro Tesseel 10 ml Baxter 493 euro Evicel 1 ml J&J 197 euro Evicel 5 ml J&J 468 euro – Quixil 2 fl 5 ml J&J 507 euro

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Composizione Prodotto Nome commerciale Produttore Costo (*da letteratura)

Fondamentali in Chirurgia

Tachosil 1 spugna (9.5 x 4.8 cm) Tachosil 2 spugne (4.8 x 4.8 cm) Evicel 2 fl da 1 ml + applicatore Evicel 2 fl da 2 ml + applicatore Evicel 2 fl da 5 ml + applicatore Takeda 347 euro

Takeda 211 euro

J&J 100.59 euro

J&J 177.79 euro

J&J 452.77

Evarrest J&J Crosseal J&J Beriplast Behring

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